用于控制线虫的组合物和方法 背景技术 线虫 ( 来源于希腊语 “线” ) 是活性、 柔性、 长条形的生物体， 其生活在潮湿表面上 或液体环境中， 包括土壤内的水膜和其他生物体内的潮湿组织。然而仅识别了 20,000 种线 虫， 据估计实际上存在 40,000 到 1 千万种。许多种线虫已进化成很成功的植物和动物寄 生虫， 造成农业和家畜极大的经济损失， 以及造成人类发病和死亡 (Whitehead(1998)Plant Nematode Control.CAB International， New York)。
植物的线虫寄生虫可以寄生于植物的所有部分， 包括根、 生育中的花蕾、 叶和茎。 植物寄生虫基于其食性分成大类迁徙的体外寄生虫、 迁徙的体内寄生虫和固着的体内寄 生虫。包括根结线虫 (root knot nematode)( 根结线虫属 (Meloidogyne)) 和胞囊线虫 (Globodera and Heterodera) 的固着的体内寄生虫诱发觅食位点并在根内形成长期感染， 这通常对农作物具有极大破坏 (Whitehead， 同上 )。据估计寄生线虫在世界范围内使园艺 和农业产业每年损失超过 780 亿美元， 基于遍及所有主要农作物的估计的 12％年度损失。 例如， 据估计在世界范围内线虫每年引起大约 32 亿美元的大豆损失 (Barker 等人 (1994) Plant and Soil Nematodes ： Societal Impact and Focus for the Future.The Committee on National Needs and Priorities in Nematology.Cooperative State Research Service， US Department of Agriculture and Society of Nematologists)。 几种因素使
得需要安全且有效的紧急线虫控制。持续的人口增长、 饥荒和环境退化越来越多地关注农 业的可持续性， 新的政府法规可以阻止或严格限制使用许多有用的农艺驱虫药。
可 用 于 有 效 控 制 线 虫 的 化 学 药 品 系 列 非 常 少 (Becker(1999)Agricultural Research Magazine 47(3) ： 22-24 ； 美国专利 6,048,714)。通常， 化学杀线虫药是已知 引起实质上的环境损害的高毒性化合物， 并在它们能被使用的数量和场所受到越来越多 的限制。例如， 已经用于有效减少多种专业农作物中线虫侵扰的土壤熏蒸剂溴甲烷根据 U.N. 蒙特利尔协定调整为消耗臭氧层物质， 并在美国和全世界逐步淘汰 (Carter(2001) California Agriculture， 55(3) ： 2)。如果没有找到溴甲烷的适当替代品， 预期草莓及 其他商品作物工业将受显著影响。类似地， 广谱杀线虫药例如 Telone(1， 3- 二氯丙烯的 多种制剂 ) 的使用因为毒理学利害关系而有着极大的限制 (Carter(2001)California Agriculture， 55(3) ： 12-18)。有机磷酸酯和氨基甲酸酯杀虫剂是另一种经历调整的重要 杀线虫药， 这些化合物中的几种目前被逐步淘汰 ( 例如， 苯线磷 (fenamipho)、 特丁硫磷 (terbufo)、 硫线磷 (cadusafo))。
迄今为止， 在发现毒性但是有效的传统杀线虫药的安全有效的替代品方面实现 的成就甚微。有机磷酸酯和氨基甲酸酯的许多较新的潜在替代品的效果极差的最新例子 是用于处理狗牙根中的植物寄生线虫的苯线磷替代品的研究。在这些试验中， 没有一个 实验性处理减少了植物寄生线虫的种群密度， 或可靠地促进草皮可见性能或草皮根生成 (Crow(2005)Journal of Nematology， 37(4) ： 477-482)。因此仍然急需开发用于控制植物 寄生线虫的环境安全的有效方法。
已知一些植物品种非常抗线虫。这些植物的最佳记载包括万寿菊 (Tagetesspp.)、 猪屎豆 (Crotalaria spectabilis)、 菊花 (Chrysanthemum spp.)、 蓖麻籽 (Ricinus communis)、 楝树 (Azardiracta indica)， 以及菊科族的许多种类 (family Compositae) (Hackney&Dickerson.(1975)J Nematol 7(1) ： 84-90)。对于菊科， 光力学化合物 α- 三噻 吩已显示是根的强大杀线虫活性的原因。 在种子作物播种前， 蓖麻籽作为绿肥耕在地下。 然 而， 蓖麻植物的一个显著缺点是种子含有毒性化合物 ( 例如蓖麻毒 )， 其可以杀死人、 宠物 和家畜， 而且是高度引起过敏的。然而， 在大多数情况下， 没有发现植物杀线虫活性的活性 成分， 这仍然难以从这些抗性植物衍生出商业上成功的杀线虫产品， 或将这种抗性转移到 农艺学重要农作物 ( 例如大豆和棉花 ) 上。
对某些线虫的遗传抗性可用于一些商业栽培变种 ( 例如， 大豆 ) 中， 但是这些在数 量上是受限制的， 且具有所需农艺学特征和抗性的栽培变种的有效性是受限制的。 此外， 由 常用植物育种基于遗传重组通过有性杂交生产抗线虫的商业品种是一个缓慢过程， 且经常 由于缺少适当的种质而被进一步阻碍。
控制植物寄生线虫的化学方法对缺乏足够的天然抗性或转基因抗性的许多农作 物而言仍是必要的。 在特殊市场， 由线虫侵扰导致的经济困难在草莓、 香蕉及其他高价值蔬 菜和水果中特别严重。在大面积农作物市场， 大豆和棉花中的线虫损害是最大的。然而， 存 在许多遭受严重线虫侵扰的其他农作物， 包括马铃薯、 胡椒、 洋葱、 柑橘属植物、 咖啡、 甘蔗、 温室观赏植物和高尔夫球场草皮草。 为了能用于现代农业， 杀线虫药必须具有高效能、 抗不同种类线虫的广谱活性， 且 应该对非目标生物体无毒。
脊椎动物 ( 例如， 人、 家畜和伴侣动物 ) 的线虫寄生虫包括内脏蛔虫、 钩虫、 蛲虫、 鞭虫和丝虫。 它们可以以多种方式传播， 包括水污染、 皮肤渗透、 昆虫叮咬或摄取污染食物。
在驯养动物中， 线虫控制或 “驱虫” 对养畜经营者的经济能力而言是必要的， 且是 伴侣动物的兽医学护理的必要部分。寄生线虫引起动物死亡 ( 例如， 狗和猫中的犬恶丝 虫 ) 和发病， 因为寄生虫抑制感染动物吸取营养的能力。寄生虫诱导的养分缺乏导致家畜 和伴侣动物的疾病和生长受阻。 例如， 在牛和乳牛群中， 未经治疗的单一感染褐色捻转胃虫 (brown stomach worm) 可以永久限制将饲料转化为肌肉块或牛奶的能力。
两种因素有助于新的驱虫药和疫苗控制动物寄生线虫的需要。第一， 家畜的一 些更普遍种类的寄生线虫对目前使用的驱虫药形成抗性， 意味着这些产品正在丧失其功 效。这些发展并不意外， 因为很少数驱虫药是有效的， 且大部分是连续使用的。一些寄生 149-151 ； 种类对大多数驱虫药形成抗性 (Geents 等人 (1997)Parasitology Today 13 ： Prichard(1994)Veterinary Parasitology 54 ： 259-268)。许多驱虫药具有相似作用方 式的事实使问题变得麻烦， 因为寄生虫对一种药物丧失敏感性通常伴随着副抗性， 也就是 说， 对相同种类的其他药物的抗性 (Sangster&Gill(1999)Parasitology Today 15(4) ： 141-146)。第二， 目前使用的主要化合物具有一些毒性问题。
寄生线虫感染也导致显著的人口死亡率和发病率， 特别是非洲的热带地区、 亚洲 和美国。世界卫生组织估计 29 亿人受感染， 在一些区域， 85％人口携带蠕虫。虽然死亡率 很少与感染成比例， 发病率是显著的且与全世界的伤残调整寿命年 (DALY) 测定中的糖尿 病和肺癌相当。
人寄生线虫的例子包括钩虫、 丝虫和蛲虫。钩虫 (13 亿人感染 ) 是数百万儿童贫血的主要原因， 导致生长迟缓和削弱的认知发展。丝虫侵袭淋巴腺， 导致持久的肿胀和 变形的四肢 ( 象皮病 )， 以及侵袭眼睛， 引起非洲河盲症。大的内脏蛔虫人蛔虫 (Ascaris lumbricoides) 在全世界感染超过十亿人并引起营养失调和肠梗阻疾病。 在发达国家， 蛲虫 是常见的且通常通过托儿所的儿童传播。
即使在无征状寄生感染中， 线虫仍可以剥夺寄主宝贵的营养成分并增加其他生物 体形成继发感染的能力。在一些情况下， 感染可以引起衰弱疾病， 可以导致贫血、 腹泻、 脱 水、 食欲不振或死亡。
尽管在药物有效性和公共卫生基础结构方面有着一些进展， 以及一种热带线虫 ( 水生丝虫 ) 的几乎消除， 大多数线虫病仍然是难处理的问题。例如， 用驱虫药治疗钩虫病 在高发病率地区没有提供足够的控制， 因为治疗后迅速发生再感染。事实上， 在过去的 50 年中， 当线虫感染率在美国、 欧洲和日本降低时， 全世界感染总数与增长的世界人口同步。 目前， 通过地区政府、 世界卫生组织、 基金会和医药公司的大规模主动行动正在用现用工具 努力控制线虫感染， 包括用伊维菌素和虫媒控制 (vector control) 控制非洲和美国的盘尾 丝虫病 ( 河盲 ) 的三种规划 ； 用 DEC、 阿苯达唑和伊维菌素去除淋巴腺丝虫病的全球联盟 ； 以及非常成功的丝虫根除规划。在发现预防寄生线虫感染的安全且有效的疫苗之前， 驱虫 药将继续用于控制和治疗人和家畜的线虫寄生感染。
现有技术公开了某些杀虫噁唑类 (US 4,791,124) 和噻唑类 (US4,908,357) 和杀 线虫吡唑类 (US 6,310,049)。本发明公开其他的具有意外的有效杀线虫活性的噁唑类、 噁 二唑类和噻二唑类， 其活性可比拟商用标准。 之前没有说明噁唑类、 噁二唑类和噻二唑类具 有商业水平的杀线虫效能。 重要的是， 这些化合物具有杀线虫的广谱活性， 然而对非目标生 物体安全。
US 4,791,124 公开某些具有在 10ppm 水平抗南方根结线虫 ( 根结线虫 ) 的杀线虫 活性的噁唑类和噻唑类。然而， 化合物没有滴定至较低剂量且没有显示具有可比拟商用标 准的功效。
US 6,310,049 公开了具有抗根结线虫活性的杀线虫吡唑类。几种吡唑化合物在 100ppm 在体外试验显示具有活性， 一小部分所述化合物在 50ppm 水平在土壤基温室中具有 活性。公开了一种在 20ppm 水平具有温室活性的化合物， 以及在 5ppm 水平具有温室活性的 单个化合物。不清楚这些化合物是否的任一种具有可比拟商用标准的功效。
一些具有取代的呋喃或噻吩环而不是未取代的呋喃或噻吩环的噁二唑类化合物 被公开作为细胞凋亡诱导物， 并用作对抗某些癌症的化学疗法 (Zhang 等人 2005 J Med Chem.48(16) ： 5215-23)。
尽管具有一些表面化学相似性， 本发明的杀线虫类似物不诱导哺乳动物细胞的 细胞凋亡， 且在没有细胞凋亡的情况下具有抗野生型秀丽隐杆线虫 (C.elegans) 线虫和 ced-3 或 ced-4 秀丽隐杆线虫突变体的相等功效。因此这些类似物在结构上和功能上有别 于 Cai 等人在 US 7,041,685 中公开的诱导细胞调亡的噁二唑类。
发明简述
本发明描述用于控制线虫 ( 例如， 感染植物或植物场所的线虫 ) 的组合物和方法。 使用本发明描述的方法和化合物也可以控制寄生于动物的线虫。
本发明描述含有有效量的化合物或化合物的混合物的杀线虫组合物， 所述化合物具有本发明描述的任何通式， 例如如下显示的化合物。
本发明描述式 I 的化合物及其盐，
其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 ) 或任选被取代的芳氧基或任选被取代的芳硫基、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基或杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 ) 或任选被取代的杂芳氧基或任选被取代的杂芳 硫基， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和
C 是任选被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 或任选 被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 氧基或任选被取代的吡咯基 ( 包括吡 咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 硫基或任选被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基或吡 咯 -3- 基 ) 烷基 ( 例如， 吡咯基 C1 烷基或吡咯基 C2 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 甲 基、 烷基、 环基、 杂环基、 羟基烷基和卤素。
式 Ia 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3 和 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br 和 CF3 ；R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN 和 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 CH3、 烷基、 环烷基、 杂环基和卤素 (Cl、 F) ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是键。 在一些情况下， X 是 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 II 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括 吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂芳基烷基， 其中所述取代基选自下 组： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔 基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
B 是 C(H) 或 C(CH3) ；
C 是杂芳基， 包括噻吩基、 呋喃基、 噁唑基或异噁唑基， 每个可以任选独立地被一个 或多个选自下组的取代基取代 ： 氟、 氯、 CH3 和 OCF3 ； 和
X 是 O 或 S。
式 IIa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3 和 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ；R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN 和 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； E是O或S； 和 X 是 O 或 S。 式 IIb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H)、 C(CH3) ； 和 E是O或S； X 是 O 或 S。 式 III 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 )、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂 芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、
C(H)O ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ；
C 是杂芳基， 包括噻吩基、 呋喃基、 噁唑基或异噁唑基， 每个可以任选独立地被一个 或多个选自下组的取代基取代 ： 氟、 氯、 CH3 和 OCF3 ；
和
X 是 CH2、 O 或 S。
在一些情况下， X 是 CH2。
在一些情况下， X 是 O 或 S。
式 IIIa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 IIIb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H)、 C(CH3) ； E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 IV 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 ) 或任选被取代的芳氧基或任选被取代的芳硫基、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 ) 或任选被取代的杂芳氧基或任选被取代的杂芳硫基， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧 基和羧基、 C(H)O ；
B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和
C 是任选被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 或任选 被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 氧基或任选被取代的吡咯基 ( 包括吡
咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 硫基或任选被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基或吡 咯 -3- 基 ) 烷基 ( 例如， 吡咯基 C1 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 甲基、 烷基、 环基、 杂 环基、 羟基烷基和卤素。
式 IVa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3 和 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br 和 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN 和 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 CH3、 烷基、 环烷基、 杂环基和卤素 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是键。 在一些情况下， X 是 CH2。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 式 V 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 )、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂 芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
B 是 C(H) 或 C(CH3) ；
C 是杂芳基， 包括噻吩基、 呋喃基、 噁唑基或异噁唑基， 每个可以任选独立地被一个 或多个选自下组的取代基取代 ： 氟、 氯、 CH3 和 OCF3 ；
和
X 是 O 或 S。
式 Va 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； E是O或S； 和 X 是 O 或 S。 式 Vb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H)、 C(CH3) ；E是O或S； 和 X 是 O 或 S。 式 VI 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷基 )、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代 的杂芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷 基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
B 是 C(H) 或 C(CH3) ；
C 是杂芳基， 包括噻吩基、 呋喃基、 噁唑基或异噁唑基， 每个可以任选独立地被一个 或多个选自下组的取代基取代 ： 氟、 氯、 CH3 和 OCF3 ；
和
X 是 CH2、 O 或 S。
在一些情况下， X 是 O 或 S。
在一些情况下， X 是 CH2。
式 VIa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ；B 是 C(H) 或 C(CH3) ； E是O或S； X 是 O 或 S。 式 VIb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H)、 C(CH3) ； E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 式 VII 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 ) 或任选被取代的芳氧基或任选被取代的芳硫基、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 ) 或任选被取代的杂芳氧基或任选被取代的杂芳硫基， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6
羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧 基和羧基、 C(H)O ； 和
C 是任选被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 或任选 被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 氧基或任选被取代的吡咯基 ( 包括吡 咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 硫基或任选被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基或吡 咯 -3- 基 ) 烷基 ( 例如， 吡咯基 C1 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 甲基、 烷基、 环基、 杂 环基、 羟基烷基和卤素。
式 VIIa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3 和 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br 和 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN 和 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 CH3、 烷基、 环烷基、 杂环基和卤素 ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是键。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 VIII 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括 吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂芳基烷基， 其中所述取代基选自下 组： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6
炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔 基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
B 是 C(H) 或 C(CH3) ；
C 是杂芳基， 包括噻吩基、 呋喃基、 噁唑基或异噁唑基， 每个可以任选独立地被一个 或多个选自下组的取代基取代 ： 氟、 氯、 CH3 和 OCF3 ；
和
X 是 O 或 S。
式 VIIIa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 O 或 S。 式 VIIIb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ；R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 O 或 S。 式 IX 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 )、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂 芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
B 是 C(H) 或 C(CH3) ；
C 是杂芳基， 包括噻吩基、 呋喃基、 噁唑基或异噁唑基， 每个可以任选独立地被一个 或多个选自下组的取代基取代 ： 氟、 氯、 CH3 和 OCF3 ；
和
X 是 CH2、 O 或 S。
在一些情况下， X 是 O 或 S。
在一些情况下， X 是 CH2。
式 IXa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ；R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 IXb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 X 的化合物或其盐，A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 ) 或任选被取代的芳氧基或任选被取代的芳硫基、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基
C2 烷基 ) 或任选被取代的杂芳氧基或任选被取代的杂芳硫基， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧 基和羧基、 C(H)O ；
和
C 是任选被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 或任选 被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 氧基或任选被取代的吡咯基 ( 包括吡 咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 硫基或任选被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基或吡 咯 -3- 基 ) 烷基 ( 例如， 吡咯基 C1 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 甲基、 烷基、 环基、 杂 环基、 羟基烷基和卤素。
式 Xa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3 和 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br 和 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN 和 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 CH3、 烷基、 环烷基、 杂环基和卤素 ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XI 的化合物或其盐，
其中， A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂芳基烷基， 其中所述取代基选自下 组： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔 基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
C 是杂芳基， 包括噻吩基、 呋喃基、 噁唑基或异噁唑基， 每个可以任选独立地被一个 或多个选自下组的取代基取代 ： 氟、 氯、 CH3 和 OCF3 ；
和
X 是 O 或 S。
式 XIa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 O 或 S。 式 XIb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ；R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 O 或 S。 式 XII 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 )、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂 芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
C 是杂芳基， 包括噻吩基、 呋喃基、 噁唑基或异噁唑基， 每个可以任选独立地被一个 或多个选自下组的取代基取代 ： 氟、 氯、 CH3 和 OCF3 ；
和
X 是 CH2、 O 或 S。
在一些情况下， X 是 O 或 S。
在一些情况下， X 是 CH2。
式 XIIa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ；R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XIIb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XIII 的化合物或其盐，A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 ) 或任选被取代的芳氧基或任选被取代的芳硫基、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂芳基烷基或任选被取代的杂芳氧基或任选 被取代的杂芳硫基， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7
环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨 基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
和
C 是任选被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 或任选 被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 氧基或任选被取代的吡咯基 ( 包括吡 咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 硫基或任选被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基或吡 咯 -3- 基 ) 烷基， 其中所述取代基选自下组 ： 甲基、 烷基、 环基、 杂环基、 羟基烷基和卤素。
式 XIIIa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3 和 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br 和 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN 和 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 CH3、 烷基、 环烷基、 杂环基和卤素 ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是键。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XIV 的化合物或其盐，式 XIV
其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 )、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂
芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
C 是杂芳基， 包括噻吩基、 呋喃基、 噁唑基或异噁唑基， 每个可以任选独立地被一个 或多个选自下组的取代基取代 ： 氟、 氯、 CH3 和 OCF3 ；
和
X 是 O 或 S。
式 XIVa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 O 或 S。 式 XIVb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ；R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 O 或 S。 式 XV 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 )， 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂 芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
C 是杂芳基， 包括噻吩基、 呋喃基、 噁唑基或异噁唑基， 每个可以任选独立地被一个 或多个选自下组的取代基取代 ： 氟、 氯、 CH3 和 OCF3 ；
和
X 是 CH2、 O 或 S。
在一些情况下， X 是 O 或 S。
在一些情况下， X 是 CH2。
式 XVa 的化合物或其盐，
其中，R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XVb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。 式 XVI 的化合物或其盐，A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 ) 或任选被取代的芳氧基或任选被取代的芳硫基、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基
C2 烷基 ) 或任选被取代的杂芳氧基或任选被取代的杂芳硫基， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧 基和羧基、 C(H)O ；
和
C 是任选被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 或任选 被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 氧基或任选被取代的吡咯基 ( 包括吡 咯 -2- 基或吡咯 -3- 基 ) 硫基或任选被取代的吡咯基 ( 包括吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基或吡 咯 -3- 基 ) 烷基， 其中所述取代基选自下组 ： 甲基、 烷基、 环基、 杂环基、 羟基烷基和卤素。
式 XVIa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3 和 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br 和 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN 和 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 CH3、 烷基、 环烷基、 杂环基和卤素 ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是键。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XVII 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 )、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂 芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
C 是杂芳基， 包括噻吩基、 呋喃基、 噁唑基或异噁唑基， 每个可以任选独立地被一个 或多个选自下组的取代基取代 ： 氟、 氯、 CH3 和 OCF3 ；
和
X 是 O 或 S。
式 XVIIa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 O 或 S。 式 XVIIb 的化合物或其盐，
其中，R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 O 或 S。 式 XVIII 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 )、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂 芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 )， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
C 是杂芳基， 包括噻吩基、 呋喃基、 噁唑基或异噁唑基， 每个可以任选独立地被一个 或多个选自下组的取代基取代 ： 氟、 氯、 CH3 和 OCF3 ；
和
X 是 CH2、 O 或 S。
在一些情况下， X 是 O 或 S。
在一些情况下， X 是 CH2。
式 XVIIIa 的化合物或其盐，
其中，R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XVIIIb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XIX 的化合物或其盐，A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 ) 或任选被取代的芳氧基或任选被取代的芳硫基、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、
吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂芳基烷基或任选被取代的杂芳氧基或任选 被取代的杂芳硫基， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨 基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧基和羧基、 C(H)O ；
B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和
C 是 任 选 被 取 代 的 杂 芳 基， 包 括 噻 吩 基、 呋 喃 基、 噁 唑 基、 异噁唑基和吡咯基 (-1、 -2 或 -3) ； 或任选被取代的杂芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 )， 包 括吡咯基烷基 ( 例如， 吡咯基 C1 烷基 )、 呋喃基烷基、 噻吩基烷基、 噁唑基烷基或异噁唑基烷 基； 或任选被取代的杂芳氧基， 包括吡咯基氧基、 呋喃基氧基或噻吩基氧基 ； 任选被取代的 杂芳硫基， 包括吡咯基硫基、 呋喃基硫基或噻吩基硫基 ； 其中所述取代基选自下组 ： 甲基、 烷基、 环基、 杂环基、 羟基烷基和卤素 (F 或 Cl) 和 OCF3。
式 XIXa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3 和 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br 和 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN 和 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 CH3、 烷基、 环烷基、 杂环基和卤素 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是键。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XIXb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。 式 XIXc 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； E是O或S； X 是键、 CH2、 O 或 S。 式 XIXd 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是键。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XIXe 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和 E是O或S； X 是键、 CH2、 O 或 S。 式 XX 的化合物或其盐，其中，
A 是任选被取代的芳基或任选被取代的芳基烷基 ( 例如， 芳基 C1 烷基或芳基 C2 烷 基 ) 或任选被取代的芳氧基或任选被取代的芳硫基、 或任选被取代的杂芳基 ( 包括吡啶基、 吡嗪基、 噁唑基或异噁唑基 ) 或任选被取代的杂芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 ) 或任选被取代的杂芳氧基或任选被取代的杂芳硫基， 其中所述取代基选自下组 ： 卤素、 C1-C6 卤代烷基、 C6-C10 芳基、 C4-C7 环烷基、 C2-C6 烷基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C6-C10 芳基 (C1-C6) 烷基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C10 芳基 (C2-C6) 炔基、 C1-C6 羟基烷基、 氨基、 脲基、 氰基、 C1-C6 酰氨基、 羟基、 硫羟基、 C1-C6 酰氧基、 叠氮基、 C1-C6 烷氧 基和羧基、 C(H)O ；
B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和
C 是 任 选 被 取 代 的 杂 芳 基， 包 括 噻 吩 基、 呋 喃 基、 噁 唑 基、 异噁唑基和吡咯基 (-1、 -2 或 -3) ； 或任选被取代的杂芳基烷基 ( 例如， 杂芳基 C1 烷基或杂芳基 C2 烷基 )， 包 括吡咯基烷基 ( 例如， 吡咯基 C1 烷基 )、 呋喃基烷基、 噻吩基烷基、 噁唑基烷基或异噁唑基烷 基； 或任选被取代的杂芳氧基， 包括吡咯基氧基、 呋喃基氧基或噻吩基氧基 ； 任选被取代的 杂芳硫基， 包括吡咯基硫基、 呋喃基硫基或噻吩基硫基 ； 其中所述取代基选自下组 ： 甲基、 烷基、 环基、 杂环基、 羟基烷基和卤素 (F 或 Cl) 和 OCF3。
式 XXa 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3 和 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br 和 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN 和 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 CH3、 烷基、 环烷基、 杂环基和卤素 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。在一些情况下， X 是键。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XXb 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是键。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XXc 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ；E是O或S； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。 在一些情况下， X 是键。 在一些情况下， X 是 O 或 S。 在一些情况下， X 是 CH2。 式 XXd 的化合物或其盐，
式 XXd 其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 C(H)O ； R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； E是O或S； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和 X 是原子、 CH2、 O 或 S。 式 XXe 的化合物或其盐，
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； E是O或S； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。在一些实施方式中 ： 所述化合物为式 Ia 且 X 是键 ； 所述化合物为式 VIIIb 且 X 和 E 都是 O ； 所述化合物为式 XIXb 且 X 是键， E 是 O。
本发明还描述用于控制有害线虫的方法， 所述方法包括将含有有效量的式 I、 Ia、 II、 IIa、 IIb、 III、 IIIa、 IIIb、 IV、 IVa、 V、 Va、 Vb、 VI、 VIa、 VIb、 VII、 VIIa、 VIII、 VIIIa、 VIIIb、 IX、 IXa、 IXb、 X、 Xa、 XI、 XIa、 XIb、 XII、 XIIa、 XIIb、 XIII、 XIIIa、 XIV、 XIVa、 XIVb、 XV、 XVa、 XVb、 XVI、 XVIa、 XVII、 XVIIa、 XVIIb、 XVIII、 XVIIIa、 XVIIIb、 XIX、 XIXa、 XIXb、 XIXc、 XIXd、 XIXe、 XX、 XXa、 XXb、 XXc、 XXd 和 XXe 的任意化合物的组合物施用于哺乳动物、 禽、 或其 食物、 植物、 种子或土壤。
在一些情况下， 本方法需要控制植物寄生线虫并包括施用于遭受这种线虫攻击的 植物、 这种植物的种子或这种植物生长或将要栽种的土壤。
本发明也描述杀线虫组合物， 其含有浓度足以减少寄生线虫的生存能力的式 I、 Ia、 II、 IIa、 IIb、 III、 IIIa、 IIIb、 IV、 IVa、 V、 Va、 Vb、 VI、 VIa、 VIb、 VII、 VIIa、 VIII、 VIIIa、 VIIIb、 IX、 IXa、 IXb、 X、 Xa、 XI、 XIa、 XIb、 XII、 XIIa、 XIIb、 XIII、 XIIIa、 XIV、 XIVa、 XIVb、 XV、 XVa、 XVb、 XVI、 XVIa、 XVII、 XVIIa、 XVIIb、 XVIII、 XVIIIa、 XVIIIb、 XIX、 XIXa、 XIXb、 XIXc、 XIXd、 XIXe、 XX、 XXa、 XXb、 XXc、 XXd 和 XXe 的任意化合物。
在一些情况下， 所述杀线虫组合物还包括水性表面活性剂。可以使用的表面活性 剂的例子包括 Span 20、 Span 40、 Span 80、 Span 85、 Tween20、 Tween 40、 Tween 80、 Tween 85、 Triton X 100、 Makon 10、 Igepal CO630、 Brij 35、 Brij 97、 Tergitol TMN 6、 Dowfax 3B2、 Physan 和 ToximulTA 15。 在一些情况下， 所述杀线虫组合物还包括渗透促进剂 ( 例如， 环糊精 )。在一些情况下， 所述杀线虫组合物还包括助溶剂。可使用的助溶剂例子包括乳 酸乙酯、 大豆油脂肪酸甲酯 (methyl soyate)/ 乳酸乙酯助溶剂混合物 ( 例如， Steposol)、 异丙醇、 丙酮、 1， 2- 丙二醇、 n- 烷基吡咯烷酮类 ( 例如， Agsolex 系列 )、 石油基油 ( 例如， aromatic200) 或矿物油 ( 例如， 石蜡油 )。在一些情况下， 所述杀线虫组合物还包括其他 农药 ( 例如， 杀线虫剂、 杀虫剂或杀真菌剂 )， 例如除虫菌素 ( 例如， 伊维菌素 )、 密比霉素 (milbemycin)、 吡虫啉、 涕灭威、 氨基乙二酰、 苯线磷、 噻唑磷、 威百亩、 土菌灵、 五氯 - 硝基 苯 (PCNB)、 氟酰胺、 甲霜灵、 甲霜灵 -M(mefonoxam) 和三乙膦酸 - 铝。有用的杀真菌剂包括 但不限于硅噻菌胺、 咯菌腈、 腈菌唑、 嘧菌酯、 百菌清、 丙环唑、 戊唑醇和唑菌胺酯。 所述组合 物也可包含除草剂 ( 例如， 三氟啶磺隆、 草甘膦、 氯吡嘧磺隆 ) 及其他用于疾病控制的化学 品 ( 例如， 壳聚糖 )。
本发明也描述一种杀线虫组合物， 其含有选自以下化合物的噁唑、 噁二唑或 噻二唑类似物或类似物的混合物 ： 3-(4- 氯苯基 )-5-( 呋喃 -2- 基甲基 )-1， 2， 4- 噁二 唑、 3-(3- 氯 苯 基 )-5-( 呋 喃 -2- 基 甲 基 )-1， 2， 4- 噁 二 唑、 3-(4- 氯 苯 氧 基 )-5-( 呋 喃 -2- 基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(3- 氯苯氧基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(4- 氯苄 基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1， 2， 4- 噻二唑、 4-(2， 4- 二氯苯基 )-2-( 呋喃 -2- 基 ) 噁唑、 4-(2， 4- 二甲苯基 )-2-( 呋喃 -2- 基 ) 噁唑、 4-(4- 氯苯基 )-2-( 呋喃 -2- 基 ) 噁唑、 5-(4- 氯苯 基 )-2-( 噻吩 -2- 基硫 ) 噁唑、 5-(4- 氯苯基 )-2-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 噁唑。
在各种实施方式中， 所述组合物还含有水性表面活性剂。可以使用的表面活性剂 的例子包括 Span 20、 Span 40、 Span 80、 Span 85、 Tween 20、 Tween 40、 Tween 80、 Tween 85、 Triton X 100、 Makon 10、 Igepal CO 630、 Brij 35、 Brij 97、 Tergitol TMN 6、 Dowfax3B2、 Physan 和 Toximul TA 15。在一些情况下， 所述杀线虫组合物还包括渗透促进剂 ( 例 如， 环糊精 )。在一些情况下， 所述杀线虫组合物还包括助溶剂。可使用的助溶剂例子包括 乳酸乙酯、 大豆油脂肪酸甲酯 / 乳酸乙酯助溶剂混合物 ( 例如， Steposol)、 异丙醇、 丙酮、 1， 2- 丙二醇、 n- 烷基吡咯烷酮 ( 例如， Agsolex 系列 )、 石油基油 ( 例如， aromatic200) 或矿物 油 ( 例如， 石蜡油 )。在一些情况下， 所述杀线虫组合物还包括其他农药 ( 例如， 杀线虫剂、 杀虫剂或杀真菌剂 )， 例如除虫菌素 ( 例如， 伊维菌素 )、 密比霉素、 吡虫啉、 涕灭威、 氨基乙 二酰、 苯线磷、 噻唑磷、 威百亩、 土菌灵、 五氯 - 硝基苯 (PCNB)、 氟酰胺、 甲霜灵、 甲霜灵 -M 和 三乙膦酸 - 铝。有用的杀真菌剂包括但不限于硅噻菌胺、 咯菌腈、 腈菌唑、 嘧菌酯、 百菌清、 丙环唑、 戊唑醇和唑菌胺酯。所述组合物也可包含除草剂 ( 例如， 三氟啶磺隆、 草甘膦、 氯吡 嘧磺隆 ) 及其他用于疾病控制的化学品 ( 例如， 壳聚糖 )。
本发明也描述用于控制有害寄生线虫 ( 例如， 除秀丽隐杆线虫之外的线虫 ) 的方 法， 所述方法包括将在本发明描述的任何杀线虫组合物中含有本发明描述的任何通式化合 物的杀线虫组合物施用于脊椎动物、 植物、 种子或土壤。
在一些情况下， 线虫感染植物， 所述杀线虫组合物施用于土壤或施用于植物。 在一 些情况下， 所述杀线虫组合物在栽种前施用于土壤。 在一些情况下， 所述杀线虫组合物在栽 种后施用于土壤。在一些情况下， 所述杀线虫组合物用滴灌系统施用于土壤。在一些情况 下， 所述杀线虫组合物用喷淋系统施用于土壤。 在一些情况下， 所述杀线虫组合物施用于植 物根部或植物叶部 ( 例如， 叶片、 茎 )。 在一些情况下， 所述杀线虫的组合物耕入土壤或施用 在犁沟。在一些情况下， 所述杀线虫组合物施用于种子。在一些情况下， 线虫寄生虫感染脊 椎动物。在一些情况下， 所述杀线虫组合物施用于非人类脊椎动物。在一些情况下， 所述杀 线虫组合物施用于人。 在一些情况下， 所述杀线虫组合物配制成喷淋剂施用于非人类动物。 在一些情况下， 所述杀线虫组合物配制成口服施用的药物。 在一些情况下， 所述杀线虫组合 物配制成可注射的药物。 在一些情况下， 所述杀线虫组合物配制成局部施用剂型， 例如浇泼 剂 (pour-ons)， 或配制成用于标签或衣领。
本发明也描述治疗受试者 ( 例如寄主植物、 动物或人 ) 中由寄生线虫 ( 例如南方 根结线虫 (M.incognita)、 囊线虫 (H.glycines)、 长尾刺线虫 (B.longicaudatus)、 捻转血 矛线虫 (H.contortus)、 猪蛔虫 (A.suum)、 马来丝虫 (B.malayi)) 所引起的疾病 ( 例如， 传 染病 ) 的方法。所述方法包括将有效量的式 I、 Ia、 II、 IIa、 IIb、 III、 IIIa、 IIIb、 IV、 IVa、 V、 Va、 Vb、 VI、 VIa、 VIb、 VII、 VIIa、 VIII、 VIIIa、 VIIIb、 IX、 IXa、 IXb、 X、 Xa、 XI、 XIa、 XIb、 XII、 XIIa、 XIIb、 XIII、 XIIIa、 XIV、 XIVa、 XIVb、 XV、 XVa、 XVb、 XVI、 XVIa、 XVII、 XVIIa、 XVIIb、 XVIII、 XVIIIa、 XVIIIb、 XIX、 XIXa、 XIXb、 XIXc、 XIXd、 XIXe、 XX、 XXa、 XXb、 XXc、 XXd 或 XXe 的 化合物施用于受试者。 所述化合物可通过几种方法递送， 包括预植入、 后植入和作为饲料添 加剂、 喷淋剂、 外用、 丸剂或通过注射。
在再另一方面， 提供抑制寄生线虫 ( 例如南方根结线虫 (M.incognita)、 囊线虫 (H.glycines)、 长 尾 刺 线 虫 (B.longicaudatus)、 捻 转 血 矛 线 虫 (H.contortus)、 猪蛔虫 (A.suum)、 马来丝虫 (B.malayi)) 的方法。 这种方法可包括使线虫 ( 在任何生长期 ) 和化合 物接触， 例如式 I、 Ia、 II、 IIa、 IIb、 III、 IIIa、 IIIb、 IV、 IVa、 V、 Va、 Vb、 VI、 VIa、 VIb、 VII、 VIIa、 VIII、 VIIIa、 VIIIb、 IX、 IXa、 IXb、 X、 Xa、 XI、 XIa、 XIb、 XII、 XIIa、 XIIb、 XIII、 XIIIa、 XIV、 XIVa、 XIVb、 XV、 XVa、 XVb、 XVI、 XVIa、 XVII、 XVIIa、 XVIIb、 XVIII、 XVIIIa、 XVIIIb、 XIX、XIXa、 XIXb、 XIXc、 XIXd、 XIXe、 XX、 XXa、 XXb、 XXc、 XXd 或 XXe 的化合物。
在另一方面， 提供用杀线虫化合物降低线虫的生存能力或生殖能力、 或减缓线虫 的生长或发育、 或抑制线虫的感染性的方法， 所述化合物例如为式 I、 Ia、 II、 IIa、 IIb、 III、 IIIa、 IIIb、 IV、 IVa、 V、 Va、 Vb、 VI、 VIa、 VIb、 VII、 VIIa、 VIII、 VIIIa、 VIIIb、 IX、 IXa、 IXb、 X、 Xa、 XI、 XIa、 XIb、 XII、 XIIa、 XIIb、 XIII、 XIIIa、 XIV、 XIVa、 XIVb、 XV、 XVa、 XVb、 XVI、 XVIa、 XVII、 XVIIa、 XVIIb、 XVIII、 XVIIIa、 XVIIIb、 XIX、 XIXa、 XIXb、 XIXc、 XIXd、 XIXe、 XX、 XXa、 XXb、 XXc、 XXd 或 XXe 的化合物。这种方法可包括使线虫和特定的化合物接触， 例如式 I、 Ia、 II、 IIa、 IIb、 III、 IIIa、 IIIb、 IV、 IVa、 V、 Va、 Vb、 VI、 VIa、 VIb、 VII、 VIIa、 VIII、 VIIIa、 VIIIb、 IX、 IXa、 IXb、 X、 Xa、 XI、 XIa、 XIb、 XII、 XIIa、 XIIb、 XIII、 XIIIa、 XIV、 XIVa、 XIVb、 XV、 XVa、 XVb、 XVI、 XVIa、 XVII、 XVIIa、 XVIIb、 XVIII、 XVIIIa、 XVIIIb、 XIX、 XIXa、 XIXb、 XIXc、 XIXd、 XIXe、 XX、 XXa、 XXb、 XXc、 XXd 或 XXe 的化合物 ； (c) 降低线虫寄生虫的生存能力或生殖能力。
本发明也描述用于降低线虫寄生虫的生存能力、 生长或生殖能力的方法， 所述方 法包括使线虫暴露于式 I、 Ia、 II、 IIa、 IIb、 III、 IIIa、 IIIb、 IV、 IVa、 V、 Va、 Vb、 VI、 VIa、 VIb、 VII、 VIIa、 VIII、 VIIIa、 VIIIb、 IX、 IXa、 IXb、 X、 Xa、 XI、 XIa、 XIb、 XII、 XIIa、 XIIb、 XIII、 XIIIa、 XIV、 XIVa、 XIVb、 XV、 XVa、 XVb、 XVI、 XVIa、 XVII、 XVIIa、 XVIIb、 XVIII、 XVIIIa、 XVIIIb、 XIX、 XIXa、 XIXb、 XIXc、 XIXd、 XIXe、 XX、 XXa、 XXb、 XXc、 XXd 或 XXe 的化合物下， 以及 保护植物免受线虫感染的方法， 所述方法包括将式 I、 Ia、 II、 IIa、 IIb、 III、 IIIa、 IIIb、 IV、 IVa、 V、 Va、 Vb、 VI、 VIa、 VIb、 VII、 VIIa、 VIII、 VIIIa、 VIIIb、 IX、 IXa、 IXb、 X、 Xa、 XI、 XIa、 XIb、 XII、 XIIa、 XIIb、 XIII、 XIIIa、 XIV、 XIVa、 XIVb、 XV、 XVa、 XVb、 XVI、 XVIa、 XVII、 XVIIa、 XVIIb、 XVIII、 XVIIIa、 XVIIIb、 XIX、 XIXa、 XIXb、 XIXc、 XIXd、 XIXe、 XX、 XXa、 XXb、 XXc、 XXd 或 XXe 的化合物施用于植物、 土壤、 或植物的种子。
本发明也描述保护脊椎动物 ( 例如， 禽或哺乳动物 ) 免受线虫感染的方法， 所述 方法包括将式 I、 Ia、 II、 IIa、 IIb、 III、 IIIa、 IIIb、 IV、 IVa、 V、 Va、 Vb、 VI、 VIa、 VIb、 VII、 VIIa、 VIII、 VIIIa、 VIIIb、 IX、 IXa、 IXb、 X、 Xa、 XI、 XIa、 XIb、 XII、 XIIa、 XIIb、 XIII、 XIIIa、 XIV、 XIVa、 XIVb、 XV、 XVa、 XVb、 XVI、 XVIa、 XVII、 XVIIa、 XVIIb、 XVIII、 XVIIIa、 XVIIIb、 XIX、 XIXa、 XIXb、 XIXc、 XIXd、 XIXe、 XX、 XXa、 XXb、 XXc、 XXd 或 XXe 的化合物施用于脊椎动物。所 述禽可以是驯养家禽 ( 例如， 鸡、 火鸡、 鸭或鹅 )。所述哺乳动物可以是驯养动物， 例如伴侣 动物 ( 例如， 猫、 狗、 马或兔 ) 或家畜 ( 例如， 母牛、 绵羊、 猪、 山羊、 羊驼或美洲驼 ) 或可以是 人。
本发明描述了通过施用本发明描述的化合物来控制线虫寄生虫的方法。 所述方法 包括将杀线虫组合物施用于脊椎动物、 植物、 种子或土壤， 所述组合物含有 ：
(a) 有效量的本发明描述的任何通式的化合物或化合物的混合物， 例如以下通式 之一 ：
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3 和 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br 和 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN 和 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 CH3、 烷基、 环烷基、 杂环基和卤素 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； E是O或S； 和 X 是 O 或 S。
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ；B 是 C(H)、 C(CH3) ； E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； E是O或S； X 是 CH2、 O 或 S。 所述组合物还包括水性表面活性剂。 可以使用的表面活性剂的例子包括 Span 20、Span 40、 Span 80、 Span 85、 Tween 20、 Tween 40、 Tween80、 Tween 85、 Triton X 100、 Makon 10、 Igepal CO 630、 Brij 35、 Brij 97、 Tergitol TMN 6、 Dowfax 3B2、 Physan 和 Toximul TA 15。在一些情况下， 所述杀线虫组合物还包括渗透促进剂 ( 例如， 环糊精 )。在一些情 况下， 所述杀线虫组合物还包括助溶剂。 可使用的助溶剂例子包括乳酸乙酯、 大豆油脂肪酸 甲酯 / 乳酸乙酯助溶剂混合物 ( 例如， Steposol)、 异丙醇、 丙酮、 1， 2- 丙二醇、 n- 烷基吡咯 烷酮 ( 例如， Agsolex 系列 )、 石油基油 ( 例如， aromatic 200) 或矿物油 ( 例如， 石蜡油 )。 在一些情况下， 所述杀线虫组合物还包括其他农药 ( 例如， 杀线虫剂、 杀虫剂或杀真菌剂 )， 例如除虫菌素 ( 例如， 伊维菌素 )、 密比霉素、 吡虫啉、 涕灭威、 氨基乙二酰、 苯线磷、 噻唑磷、 威百亩、 土菌灵、 五氯 - 硝基苯 (PCNB)、 氟酰胺、 甲霜灵、 甲霜灵 -M(mefonoxam) 和三乙膦 酸 - 铝。有用的杀真菌剂包括但不限于硅噻菌胺、 咯菌腈、 腈菌唑、 嘧菌酯、 百菌清、 丙环唑、 戊唑醇和唑菌胺酯。 所述组合物也可包含除草剂 ( 例如， 三氟啶磺隆、 草甘膦、 氯吡嘧磺隆 ) 及其他用于疾病控制的化学品 ( 例如， 壳聚糖 )。
本发明的特征也在于控制有害线虫的方法， 包括将杀线虫组合物施用于脊椎 动物、 植物、 种子或土壤， 所述组合物含有有效量的 ： (a) 选自下组的化合物 ： 3-(4- 氯苯 基 )-5-( 呋喃 -2- 基甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(3- 氯苯基 )-5-( 呋喃 -2- 基甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(4- 氯苯氧基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(3- 氯苯氧基 )-5-( 呋 喃 -2- 基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(4- 氯苄基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1， 2， 4- 噻二唑、 4-(2， 4- 二 氯苯基 )-2-( 呋喃 -2- 基 ) 噁唑、 4-(2， 4- 二甲苯基 )-2-( 呋喃 -2- 基 ) 噁唑、 4-(4- 氯 苯 基 )-2-( 呋 喃 -2- 基 ) 噁 唑、 5-(4- 氯 苯 基 )-2-( 噻 吩 -2- 基 硫 ) 噁 唑、 5-(4- 氯 苯 基 )-2-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 噁唑。
本发明的特征也在于控制有害线虫的方法， 包括将杀线虫组合物施用于脊椎动 物， 所述组合物含有有效量的 ： (a) 选自下组的化合物 ： 3-(4- 氯苯基 )-5-( 呋喃 -2- 基甲 基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(3- 氯苯基 )-5-( 呋喃 -2- 基甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(4- 氯苯氧 基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(3- 氯苯氧基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(4- 氯苄基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1， 2， 4- 噻二唑、 4-(2， 4- 二氯苯基 )-2-( 呋喃 -2- 基 ) 噁唑、 4-(2， 4- 二甲苯基 )-2-( 呋喃 -2- 基 ) 噁唑、 4-(4- 氯苯基 )-2-( 呋喃 -2- 基 ) 噁唑、 5-(4- 氯苯基 )-2-( 噻吩 -2- 基硫 ) 噁唑、 5-(4- 氯苯基 )-2-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 噁唑。
在本方法的某些实施方式中， 所述组合物还含有水性表面活性剂。可以使用的表 面活性剂的例子包括 Span 20、 Span 40、 Span 80、 Span 85、 Tween 20、 Tween 40、 Tween 80、 Tween 85、 Triton X 100、 Makon 10、 Igepal CO 630、 Brij 35、 Brij 97、 Tergitol TMN 6、 Dowfax 3B2、 Physan 和 Toximul TA 15。在一些情况下， 所述杀线虫组合物还包括渗透促进 剂 ( 例如， 环糊精 )。 在一些情况下， 所述杀线虫组合物还包括助溶剂。 可使用的助溶剂例子 包括乳酸乙酯、 大豆油脂肪酸甲酯 / 乳酸乙酯助溶剂混合物 ( 例如， Steposol)、 异丙醇、 丙 酮、 1， 2- 丙二醇、 n- 烷基吡咯烷酮 ( 例如， Agsolex 系列 )、 石油基油 ( 例如， aromatic200) 或矿物油 ( 例如， 石蜡油 )。在一些情况下， 所述杀线虫组合物还包括其他农药 ( 例如， 杀 线虫剂、 杀虫剂或杀真菌剂 )， 例如除虫菌素 ( 例如， 伊维菌素 )、 密比霉素、 吡虫啉、 涕灭威、 氨基乙二酰、 苯线磷、 噻唑磷、 威百亩、 土菌灵、 五氯 - 硝基苯 (PCNB)、 氟酰胺、 甲霜灵、 甲霜 灵 -M 和三乙膦酸 - 铝。有用的杀真菌剂包括但不限于硅噻菌胺、 咯菌腈、 腈菌唑、 嘧菌酯、 百菌清、 丙环唑、 戊唑醇和唑菌胺酯。所述组合物也可包含除草剂 ( 例如， 三氟啶磺隆、 草甘膦、 氯吡嘧磺隆 ) 及其他用于疾病控制的化学品 ( 例如， 壳聚糖 ) ； 线虫感染植物， 所述杀线 虫组合物施用于土壤或施用于植物 ； 所述杀线虫组合物在栽种前施用于土壤 ； 所述杀线虫 组合物在栽种后施用于土壤 ； 所述杀线虫组合物用滴灌系统施用于土壤 ； 所述杀线虫组合 物用喷淋系统施用于土壤 ； 所述杀线虫组合物施用于植物根部 ； 所述杀虫组合物施用于种 子； 所述杀线虫组合物施用于植物叶部 ； 线虫感染脊椎动物 ； 所述杀线虫组合物施用于禽 或非人类哺乳动物 ； 所述杀线虫组合物施用于人 ； 所述杀线虫组合物配制成喷淋剂施用于 非人类动物 ； 所述杀线虫组合物配制成口服施用的药物 ； 以及所述杀线虫组合物配制成可 注射的药物。
本发明描述的方法尤其可用于控制线虫攻击期望的作物、 观赏植物和草皮草的根 部。 期望的作物例如可以是大豆、 棉花、 玉米、 烟草、 小麦、 草莓、 番茄、 香蕉、 糖甘蔗、 糖甜菜、 马铃薯或柑橘。
本发明也描述用于非人类脊椎动物的杀线虫饲料， 其包括 ：
(a) 饲料 ； 和
(b) 杀线虫组合物， 包括本发明描述的杀线虫组合物。
在一些情况下， 所述饲料选自下组 ： 大豆、 小麦、 玉米、 高粱、 粟、 苜蓿、 三叶草和黑 麦。
本发明也描述补充以包括一种或多种本发明描述的化合物的饲料。
用于非人类脊椎动物的杀线虫饲料可包括 ： (a) 动物饲料 ； 和 (b) 有效量的本发明 描述的任意通式的杀线虫化合物或化合物的混合物， 所述化合物例如具有下式 ：
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3 和 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br 和 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN 和 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 CH3、 烷基、 环烷基、 杂环基和卤素 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； 和 X 是键、 CH2、 O 或 S。
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； E是O或S； 和 X 是 O 或 S。
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ；E是O或S； 和 X 是 CH2、 O 或 S。
其中， R1 和 R5 独立地选自氢、 CH3、 F、 Cl、 Br、 CF3、 OCF3 ； R2 和 R4 独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CF3 ； R3 选自氢、 CH3、 CF3、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 OCH3、 CN、 CO ； R6、 R7、 R8 和 R9 独立地选自氢、 F、 Cl、 CH3、 OCF3 ； B 是 C(H) 或 C(CH3) ； E是O或S； X 是键、 CH2、 O 或 S。 所述饲料选自下组 ： 大豆、 小麦、 玉米、 高粱、 粟、 苜蓿、 三叶草和黑麦。 如本发明所使用， 具有 “驱虫或驱肠虫或驱蠕虫活性” 的试剂是这样一种试剂， 当测试时， 其具有可测量的杀线虫活性， 或导致线虫的生育力降低或不育， 这样形成较少存活 或无后代结果， 或破坏线虫在其寄主中感染或复制的能力， 或干扰线虫的生长或发育。 所述 试剂也可以具有线虫排斥性。 在该试验中， 所述试剂例如在微量测定盘的孔中、 在液体或固 体培养基中或在含有所述试剂的土壤中与线虫混合。将分阶段的线虫置于培养基中。测 定线虫的存活时间、 后代生存能力和 / 或移动性。具有 “驱虫或驱肠虫或驱蠕虫活性” 的试 剂例如可以相对于未接触的类似阶段的成虫减少成年线虫的存活时间， 例如， 减少约 20％、 40％、 60％、 80％或更多。或者， 具有 “驱虫或驱肠虫或驱蠕虫活性” 的试剂也可以使得线虫 停止复制、 再生和 / 或产生能存活的后代， 例如， 停止约 20％、 40％、 60％、 80％或更多。 该效 果可以立即显现或在连续世代中显现。
术语 “卤” 或 “卤素” 指氟、 氯、 溴或碘的任何基团。
本发明独立使用或作为其他基团的一部分使用的术语 “烷基” 指至多 10 个碳的 直链和支链基团。典型的 C1-10 烷基包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 仲丁基、 叔丁基、 3- 戊基、 己基和辛基， 其可被任选地取代。
本发明独立使用或作为其他基团的一部分使用的术语 “链烯基” 指 2-10 个碳原子 ( 除非其链长受限 ) 的直链或支链基团， 包括至少一个在链的两个碳原子之间的双键。 典型 的链烯基包括乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基、 2- 甲基 -1- 丙烯基、 1- 丁烯基和 2- 丁烯基。
本发明使用的 “炔基” 指 2-10 个碳原子 ( 除非其链长受限 ) 的直链或支链基团， 其中该链有至少一个在两个碳原子之间的三键。典型的炔基包括乙炔基、 1- 丙炔基、 1- 甲 基 -2- 丙炔基、 2- 丙炔基、 1- 丁炔基和 2- 丁炔基。
烷氧基包含被上述 C1-10 烷基之一取代的氧， 其可任选被取代。
烷硫基包含被上述 C1-10 烷基之一取代的硫， 其可任选被取代。也包括这种烷硫 基的亚砜类和砜类。
氨基包括 -NH2、 -NHR15 和 -NR15R16， 其中 R15 和 R16 是 C1-10 烷基或环烷基， 或 R15 和 R16 和 N 结合在一起形成环状结构 ( 例如哌啶 )， 或 R15 和 R16 和 N 以及其他基团结合在一起 形成环 ( 例如哌嗪 )。所述烷基可任选被取代。
本发明独立使用或作为其他基团的一部分使用的术语 “芳基” 指环中含有 6 到 14 个碳的单环、 二环或三环芳基。
常见的芳基包括 C6-14 芳基， 优选 C6-10 芳基。 典型的 C6-14 芳基包括苯基、 萘基、 菲基、 蒽基、 茚基、 薁基、 联苯基、 亚联苯基 (biphenylenyl) 和芴基。
环烷基是 C3-8 环烷基。典型的环烷基包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基和环庚 基。
本发明使用的术语 “芳基烷基” 指被任何上述 C6-14 芳基取代的任何上述 C1-10 烷基。优选芳基烷基是苯甲基、 苯乙基或萘基甲基。优选的芳基烷基是芳基 C1 烷基和芳基 C2 烷基。
本发明使用的术语 “芳基链烯基” 指被任何上述 C6-14 芳基取代的任何上述 C2-10 链烯基。
本发明使用的术语 “芳基炔基” 指被任何上述 C6-14 芳基取代的任何上述 C2-10 炔 基。
本发明使用的术语 “芳氧基” 指被上述 C6-14 芳基之一取代的氧， 其可任选被取代。常见的芳氧基包括苯氧基和 4- 甲基苯氧基。
本发明使用的术语 “芳基烷氧基” 指被任何上述芳基取代的任何上述 C1-10 烷氧 基， 其可任选被取代。芳基烷氧基的例子包括苄氧基和苯乙氧基。
卤代烷基的例子包括被一个或多个氟、 氯、 溴或碘原子取代的 C1-10 烷基， 例如氟 甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 五氟乙基、 1， 1- 二氟乙基、 氯甲基、 氯氟甲基和三氯甲基。
酰氨基 ( 酰胺基 (acylamido)) 包括与氨基氮结合的任何 C1-6 酰基 ( 烷酰基 )， 例如， 乙酰胺基、 氯乙酰胺基、 丙酰胺基、 丁酰胺基、 戊酰胺基和己酰胺基， 以及芳基取代的 C1-6 酰氨基， 例如， 苯甲酰氨基和五氟苯甲酰氨基。
常见的酰氧基是与氧 (-O-) 基相连的任何 C1-6 酰基 ( 烷酰基 )， 例如， 甲酰氧基、 乙酰氧基、 丙酰氧基、 丁酰氧基、 戊酰氧基和己酰氧基。
本发明使用的杂环指饱和或部分饱和的 3-7 元单环或 7-10 元双环体系， 其由碳原 子和 1 至 4 个独立地选自 O、 N 和 S 的杂原子组成， 其中所述氮和硫杂原子可被任选氧化， 且 氮可被任选季铵化， 并包括任何二环基团， 其中任何以上定义的杂环与苯环稠合， 且如果所 得化合物稳定时， 所述杂环的碳或氮原子可被取代。
常见的饱和或部分饱和的杂环基团包括四氢呋喃基、 吡喃基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡 咯烷基、 咪唑烷基、 咪唑啉基、 吲哚啉基、 异二氢氮杂茚基、 奎宁环基、 吗啉基、 异苯并二氢吡 喃基、 苯并二氢吡喃基、 吡唑烷基、 吡唑啉基、 tetronoyl 和四唑基 (tetramoyl)。
本发明使用的术语 “杂芳基” 指具有 5 到 14 个环原子的基团 ； 环形阵列共用 6、 10 或 14 个 π 电子 ； 并含有碳原子和 1、 2 或 3 个氧、 氮或硫杂原子。
杂芳基的例子包括噻吩基、 苯并 [b] 噻吩基、 萘并 [2， 3-b] 噻吩基、 噻蒽基、 呋喃 基、 吡喃基、 异苯并呋喃基、 苯并吡喃基、 呫吨基、 吩噁噻基 (phenoxanthiinyl)、 吡咯基， 包括但不限于 2H- 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 吡啶基， 包括但不限于 2- 吡啶基、 3- 吡啶基 和 4- 吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒嗪基、 中氮茚基、 异氮杂茚基、 3H- 吲哚基、 吲哚基、 吲唑 基、 嘌呤基、 4H- 喹嗪基、 异喹啉基、 喹啉基、 酞嗪基、 萘啶基 (naphthyridinyl)、 喹唑啉基 (quinozalinyl)、 噌啉基、 喋啶基、 咔唑基、 β- 咔啉基、 菲啶基、 吖啶基 (acrindinyl)、 啶基、 菲咯啉基、 吩嗪基、 异噻唑基、 吩噻嗪基、 异噁唑基、 呋咱基 (furazanyl)、 吩噁嗪基、 1， 4- 二氢喹喔啉 -2， 3- 二酮、 7- 氨基异香豆素、 吡啶并 [1， 2-α] 嘧啶 -4- 酮、 吡唑并 [1， 5-α] 嘧啶基， 包括但不限于吡唑并 [1， 5-α] 嘧啶 -3- 基、 1， 2- 苯并异噁唑 -3- 基、 苯并咪 唑基、 2- 羟吲哚基和 2- 氧代苯并咪唑基。其中所述杂芳基环包含氮原子， 这种氮原子可以 是 N- 氧化物形式， 例如， 吡啶基 N- 氧化物、 吡嗪基 N- 氧化物和嘧啶基 N- 氧化物。
本发明的术语 “杂芳氧基” 指被上述杂芳基中的一种取代的氧， 其可任选被取代。 有用的杂芳氧基包括吡啶基氧基、 吡嗪基氧基、 吡咯基氧基、 吡唑基氧基、 咪唑基氧基和噻 吩基氧基。
本发明所使用的 “杂芳基烷氧基” 指被任何上述杂芳基取代的任何上述 C1-10 烷 氧基， 其可被任选取代。
优选的吡咯基烷基是吡咯基 C1 烷基。
优选的呋喃基烷基、 噻吩基烷基、 噁唑基烷基和异噁唑基烷基分别是呋喃基 C1 烷 基、 噻吩基 C1 烷基、 噁唑基 C1 烷基和异噁唑基 C1 烷基。
通常渗透促进剂是促进本发明活性化合物的试剂。助溶剂 ( 即， 潜溶剂或间接溶剂 ) 是在存在活性溶剂的情况下变成有效溶剂并可 以改善主要 ( 活性 ) 溶剂的性质的试剂。
所述组合物可以制成几乎不含水或不含水的浓缩形式。 在用于处理植物、 种子、 土 壤或脊椎动物前， 所述组合物可用水或一些其他溶剂稀释。
本发明的一种或多种实施方式的细节列于附图并描述于下文。本发明的其他特 征、 目的和优点将从说明书和附图以及从权利要求书明显看出。
发明详述
本发明描述的是某些化合物， 它们中的一些是具有有效广谱杀线虫活性的噁唑、 噁二唑和噻二唑类似物。
所述杀线虫化合物可以例如通过喷雾外部地提供给植物。 这些化合物也可以作为 种子涂覆物施用。所述化合物可以施用于需要控制线虫的植物或植物的环境， 或施用于需 要控制线虫寄生虫的动物或动物的食物。可以通过例如喷淋或滴灌技术施用所述组合物。 对于滴灌施用， 所述化合物可直接施用于植物基部或直接与植物邻接的土壤。可通过现有 的滴灌系统施用所述组合物。该过程尤其可用于棉花、 草莓、 番茄、 马铃薯、 蔬菜和观赏植 物。 或者， 可以使用喷淋施用， 施用足够量的杀线虫组合物时， 使得其流入植物的根部区域。 喷淋技术可用于多种农作物和草皮草。喷淋技术也可用于动物。优选地， 所述杀线虫组合 物经由口服施用， 以促进抗体内寄生线虫的活性。 在一些情况下， 杀线虫组合物也可经由向 寄主动物注射或通过局部应用来施用。
所述杀线虫组合物的浓度应该足以控制寄生虫， 但对所需植物不引起明显的植物 毒性或对动物寄主不引起过度毒性。本发明公开的化合物具有良好的治疗窗。
我们意外地发现某些噁唑、 噁二唑和噻二唑类似物 ( 例如， 3-(4- 氯苯基 )-5-( 呋 喃 -2- 基甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(3- 氯苯基 )-5-( 呋喃 -2- 基甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(4- 氯苯氧基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(3- 氯苯氧基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1， 2， 4- 噁二唑、 3-(4- 氯苄基 )-5-( 呋喃 -2- 基 )-1， 2， 4- 噻二唑、 4-(2， 4- 二氯苯基 )-2-( 呋 喃 -2- 基 ) 噁 唑、 4-(2， 4- 二 甲 苯 基 )-2-( 呋 喃 -2- 基 ) 噁 唑、 4-(4- 氯 苯 基 )-2-( 呋 喃 -2- 基 ) 噁 唑、 5-(4- 氯 苯 基 )-2-( 噻 吩 -2- 基 硫 ) 噁 唑、 5-(4- 氯 苯 基 )-2-(1H- 吡 咯 -1- 基 ) 噁唑 ) 具有可与有机磷酸酯和氨基甲酸酯标准相当的杀线虫效果， 还相对于植 物和动物内对线虫显示优异选择性。因此， 这些类似物可为线虫寄生虫控制提供有用的化 合物。
本发明描述的杀线虫剂可以和其他农药试剂一起使用。 第二试剂例如可以是同时 或相继施用。这种农药试剂例如可以包括用于动物施用的除虫菌素。
上述杀线虫组合物可用于治疗由以下非限制性、 示例性种类的线虫所引起的疾病 或侵扰 ： 瘿线虫属 (Anguina)、 茎线虫属 (Ditylenchus)、 矮化线虫属 (Tylenchorhynchus)、 草 地 垫 刃 线 虫 属 (Pratylenchus)、 内 侵 线 虫 属 (Radopholus)、 小赫希曼线虫属 (Hirschmanniella)、 真 珠 线 虫 属 (Nacobbus)、 纽 带 线 虫 属 (Hoplolaimus)、 盾状线虫属 (Scutellonema)、 盘旋线虫属 (Rotylenchus)、 螺旋线虫属 (Helicotylenchus)、 肾形线虫属 (Rotylenchulus)、 针刺线虫属 (Belonolaimus)、 异皮线虫属 (Heterodera)、 其他胞囊线虫、 根结线虫属 (Meloidogyne)、 轮线虫属 (Criconemoides)、 鞘线虫属 (Hemicycliophora)、 针线虫属 (Paratylenchus)、 柑桔线虫属 (Tylenchulus)、 滑刃线虫属 (Aphelenchoides)、囊 滑 刃 线 虫 属 (Bursaphelenchus)、 细 杆 滑 刃 线 虫 属 (Rhadinaphelenchus)、 长囊线虫 属 (Longidorus)、 剑 线 虫 属 (Xiphinema)、 毛 刺 线 虫 属 (Trichodorus) 和 拟 毛 刺 线 虫 属 (Paratrichodorus)、 心 丝 虫 属 (Dirofiliaria)、 盘 尾 丝 虫 属 (Onchocerca)、 布鲁格丝 虫 属 (Brugia)、 棘 唇 线 虫 属 (Acanthocheilonema)、 猫 圆 线 虫 属 (Aelurostrongylus)、 钩 虫 线 虫 属 (Anchlostoma)、 血 管 圆 线 虫 属 (Angiostrongylus)、 蛔 虫 属 (Ascaris)、 仰 口 属 (Bunostomum)、 毛 细 线 虫 属 (Capillaria)、 夏 柏 线 虫 属 (Chabertia)、 古柏线虫属 (Cooperia)、 环体线虫属 (Crenosoma)、 网尾属 (Dictyocaulus)、 肾圆虫属 (Dioctophyme)、 双 板 线 虫 属 (Dipetalonema)、 龙 线 虫 属 (Dracunculus)、 蛲 虫 属 (Enterobius)、 类丝虫 属 (filaroides)、 血 矛 线 虫 属 (Haemonchus)、 兔 唇 蛔 属 (Lagochilascaris)、 罗阿丝虫 属 (Loa)、 曼森线虫属 (Manseonella)、 缪勒属 (Muellerius)、 板口线虫属 (Necator)、 细 颈 线 虫 属 (Nematodirus)、 结 节 线 虫 属 (Oesophagostomum)、 棕 色 胃 虫 属 (Ostertagia)、 副丝虫属 (Parafilaria)、 副蛔虫属 (Parascaris)、 泡翼线虫属 (Physaloptera)、 原圆属 (Protostrongylus)、 狗尾草属 (Setaria)、 血色食道虫 (Spirocerca)、 Stephanogilaria、 类 圆 虫 属 (Strongyhides)、圆 线 虫 (Strongylus)、吸 吮 线 虫 属 (Thelazia)、弓 蛔 线 虫 属 (Toxascaris)、 弓 蛔 虫 属 (Toxocara)、 毛 线 虫 属 (Trichinella)、 毛圆线虫 属 (Trichostrongylus)、鞭 虫 属 (Trichuris)、钩 虫 属 (Uncinaria) 和 吴 策 线 虫 属 (Wuchereria)。尤其优选的线虫包括恶丝虫属 (Dirofilaria)、 盘尾丝虫属 (Onchocerca)、 布鲁格丝虫属 (Brugia)、 棘唇线虫属 (Acanthocheilonema)、 双板线虫属 (Dipetalonema)、 罗 阿 丝 虫 属 (Loa)、 曼 森 氏 线 虫 属 (Mansonella)、 副 丝 虫 属 (Parafilaria)、 狗尾草 属 (Setaria)、 冠 丝 虫 属 (Stephanofilaria) 和 吴 策 线 虫 属 (Wucheria)、 草地垫刃线 虫 属 (Pratylenchus)、 异 皮 线 虫 属 (Heterodera)、 根 结 线 虫 属 (Meloidogyne)、 针线虫 属 (Paratylenchus)。 特 别 优 选 的 种 类 是 ： 犬 钩 虫 (Ancylostoma caninum)、 捻转血矛 线 虫 (Haemonchus contortus)、旋 毛 虫 (Trichinella spiralis)、 Trichurs muris、 犬 恶 丝 虫 (Dirofilaria immitis)、 细 弱 恶 丝 虫 (Dirofilaria tenuis)、 匐行恶丝虫 (Dirofilaria repens)、 厄 氏 恶 丝 虫 (Dirofilari ursi)、 猪 蛔 虫 (Ascaris suum)、 犬 弓蛔虫 (Toxocara canis)、 猫弓蛔线虫 (Toxocara cati)、 鼠类圆线虫 (Strongyloides ratti)、 Parastrongyloides trichosuri、囊 线 虫 (Heterodera glycines)、马 铃 薯 金 线 虫 (Globodera pallida)、 爪 哇 根 结 线 虫 (Meloidogyne javanica)、 南方根结线 虫 (Meloidogyne incognita) 和 花 生 根 结 线 虫 (Meloidogyne arenaria)、 普通穿孔 线 虫 (Radopholus similis)、 延 伸 长 囊 线 虫 (Longidorus elongatus)、 南方根结线虫 (Meloidogyne hapla) 和具尾草地垫刃线虫 (Pratylenchus penetrans)。
因此， 以下实施例对任何方式的本发明其余部分而言仅是说明性而不是限定性 的。本发明引用的所有公开文本以引用方式全部合并于此。 具体实施方式
实施例 1 ： 小型化温室试验中几种杀线虫化合物的南方根结线虫测试。
综述 ：
将测试化合物溶解在丙酮溶液中并加入水中。 将发芽的黄瓜幼苗放置在装有干沙 的小瓶中， 立即加入水 - 化学溶液。24 小时后将南方根结线虫卵加入小瓶中， 10 到 12 天后评价根部的线虫瘿。
过程 ：
黄瓜种子在潮湿的纸巾中发芽 3 天。可接受的芽应该为 3 到 4cm 长， 仅出现几个 侧根。在丙酮和 Triton X100 的混合物 (500mL 中 412mg) 中制备化学原液， 使得最终浓度 为 5mg/mL。然后将化学原液加入到 10mL 的去离子水和 0.015％ Triton X100 中并彻底混 合。 这些足够用于一式三份地测试各种情况。 将 10mL 干沙加入各小瓶中。 这时目视确定化 学溶解度， 并记录为 ppt( 大的沉淀 ) 或浑浊的 ( 细的沉淀物 )。倾斜小瓶并以正确的方向 放置幼苗来栽种幼苗， 以使子叶正好在沙子上面， 然后倾斜回去以用沙覆盖胚根。将 3.3ml 水 / 化学品混合物加入各小瓶中， 并将小瓶放置在荧光灯下的支架中。栽种之后两天， 通过 将 50μL 的去离子水或矿泉水中的 500 条蠕虫状的南方根结线虫卵加到各小瓶中来接种小 瓶。然后在环境室温下将小瓶置于荧光灯下， 根据需要用 1mL 去离子水浇水， 通常在试验期 间浇两次水。 接种后 10 到 12 天， 通过将根部的沙洗去从而收获黄瓜植物。 使用以下比例指 定根瘿等级和可见的植物毒性等级 ： 瘿等级表 ( 瘿 ： ％根瘿重量 ) ： 0 ＝ 0-5％； 1 ＝ 6-20％； 2 ＝ 21-50％ ； 和 3 ＝ 51-100％。然后计算三份瘿等级的平均值 ： 绿色＝ 0.00-0.33( 没有 瘿) ； 黄色＝ 0.67-1.33( 轻微的瘿 ) ； 橙色＝ 1.67-2.33( 中等的瘿 ) ； 红色＝ 2.67-3.00( 严 重的瘿 )。也指定可见植物毒性比例 (Vis.tox ； 相对于对照根重量的可见减少 ) ： rs1 ＝轻 微萎缩 ； rs2 ＝中等萎缩 ； rs3 ＝严重萎缩。
表 1A ： 显示与高活性一致的取代基例子的有效的杀线虫的噁二唑、 噻二唑和噁唑 2- 噻吩和 2- 呋喃类似物
带相同字母的数据收集自相同试验。
苯基 -2- 呋喃和苯基 -2- 噻吩噁二唑类及噁唑类的六元芳环上的多种单或双取代 与高杀线虫活性一致。优选的单取代基的例子包括但不限于卤素、 CH3、 CF3、 OCF3 和 OCH3， 尤 其取代在苯环的对位 (4- 位 )。所述苯环也可被以与高杀线虫功效一致的方式多取代。环 编号系统显示如下。
*
表 1B ： 显示高的杀线虫活性的例子的有效的杀线虫的噁唑、 吡咯类似物苯基 -N- 吡咯类似物的杀线虫功效和市售氨基甲酸酯杀线虫药氨基乙二酰相等， 并和杀线虫药苯线磷类似。氨基乙二酰和苯线磷是高毒性化合物， 被美国环境保护局归类 为一级毒性化学品。
实施例 2 ： 常规温室试验方法
大豆栽种和生长 ：
将大豆种子栽种在两平方英寸塑料盆的 100％沙中。 栽种后大约 10 到 12 天， 当大 豆的第一个三叶开始出现时， 进行化学处理。 施用化学品后至少四小时， 施加线虫大豆异皮 线虫 (SCN) 卵， 卵接种后 28 天， 收获该测试品。
黄瓜栽种和生长 ：
将黄瓜种子栽种在两平方英寸塑料盆的沙质土中。通常栽种后 7 天， 当子叶完全 展开且正如第一片叶片开始出现时， 进行 7 天的化学处理。一周以后， 进行第 0 天的化学处 理。分离的植物用于各处理。通常该植物目前处于 1-2 叶期。化学处理至少四小时后， 用 根结线虫 (RKN) 卵接种盆。卵接种后 14 天， 评估植物的瘿。
化学制剂和施用
每四盆一毫克的化学处理等于每公顷一千克的化学制品。标准试验重复四次。对 于大于 2kg/ha 的施用率， 将所需量的化学品称重到 30ml 的小瓶中 ( 例子 ： 8kg/ha 施用率 ＝ 30ml 小瓶中 8mg 化学品 )。将化学品溶解在 2ml 适当溶剂中， 通常是丙酮中。对于低于 2kg/ha 的施用率， 将 2 毫克化学品称重到该小瓶中， 并溶解在 2ml 所述溶剂中。 然后将适当 量的化学浓缩物通过移液管移入单独的 30ml 小瓶中， 加入溶剂使体积为 2ml( 例子 ： 0.5kg/ ha ＝ 0.5ml 的浓缩物 +1.5ml 溶剂 )。然后用 0.05％ Triton X100 表面活性剂溶液使各溶
解的浓缩物的总体积为 20 毫升。
化学品和线虫应用
待处理盆是潮湿的但不是湿透的。用移液管向四盆的每盆中加入 5 毫升适当化学 溶液， 加在介质表面， 确保避免接触植物基部。用喷雾嘴施用化学品后， 盆表面立即被充分 湿润， 以使盆吸收化学品。在早晨进行化学品施用。
向线虫卵 (SCN 或 RKN) 加入蒸馏水， 以生成每公升水 1000 个蠕虫样卵的浓度。化 学处理后至少四小时， 将卵施加于处理的盆以及非处理的对照植物。 在盆表面打一个约 1cm 深的小孔。用移液管将一毫升的线虫卵浆移入该孔。然后立即轻轻地覆盖该孔。然后根据 需要， 测试植物的浇水仅局限于水， 以防止在 24 小时期间枯萎。 24 小时的限制性浇水后， 在 测试期间进行正常的亚 - 灌溉浇水。
表 2A ： 黄瓜植物的 RKN 温室土壤试验
数据显示相对于对照空白处理的控制百分比 ( 即， 瘿减少 )。带有相同字母的数 据收集自相同试验。
表 2B ： 大豆植物的 RKN 温室土壤试验
*数据显示相对于对照空白处理的控制百分比 ( 即， 胞囊减少 )。带有相同字母的 数据收集自相同试验。
某些噁唑、 噁二唑和噻二唑在生物活性土壤中是高效杀线虫药， 其功效可与苯线 磷和氨基乙二酰相当。
实施例 3 ： 长尾刺线虫 (Belonalaimus longicaudatus)( 细刺线虫 ) 测试方案
使细刺线虫 ( 长尾刺线虫 ) 群生长在 15-cm 盆中的土壤的 St.Augustine 草皮草 上。 测试开始时， 将草皮从盆中移去， 将含有线虫卵、 幼虫和成虫的土壤再分到各盆中， 每盆 3 含有体积 125cm 。将待测试的化合物溶解在 3ml 丙酮中， 使用 3、 6 或 15mg 以分别达到 2、 4 或 10kg/ha 的相等表面积施用率。3ml 丙酮原液加入 30ml 水中， 用 5ml 该溶液喷淋如上制 备的 6 个重复测试盆中的每一个。含有线虫的经处理的盆在实验室中在大约 25℃的环境 温度下孵化。3 天后， 将来自各盆的土壤洗在改良的 Baermann 装置上， 所述 Baermann 装置 由支持滤纸层的筛子组成， 将土壤样品放置在滤纸层上， 并将筛子固定在一盘水中。 然后在 25℃下孵化样品 24 小时， 使活线虫移动通过滤纸和筛子并进入贮水池， 从而收集并用光学 显微镜计数。已经被测试化合物杀死或丧失活动能力的线虫不能移入贮水池。
实施例 4 ： 秀丽隐杆线虫测试方案
在孔中用接触试验测试各种化合物对秀丽隐杆线虫的杀线虫活性。 按如下描述进 行该试验。将测试化合物以 10mg/ml 溶解在 DMSO 中以生成 100X 原液。用 DMSO 稀释该原 液生成稀释系列。对各孔试验， 将 4ul 的适当稀释液加入测试板的孔中。
将 400ul 的等分细菌原料 ( 在含有氨苄青霉素和制霉菌素的 M9 缓冲液中 ) 加入 测试板的各孔中。加入蠕虫， 将测试板放在旋转摇床上并保持在 20℃。在 4 小时、 24 小时、 48 小时和 72 小时对蠕虫进行检测并记分。
L1 蠕虫和 L4 蠕虫用于该试验。 通过将卵栽种在不含细菌饲料层的板上制备 L1 蠕 虫。所述卵孵出并停滞在 L1 阶段。然后该 L1 阶段的群用于形成实验原料。为形成 L4 阶
90*102307873 A CN 102307880说明书60/67 页段原料， 从生长过度并挨饿的蠕虫板中采集少量蠕虫并用细菌饲养层接种在板上。将 25ul 的等分蠕虫加入该试验的各孔中。
为说明这些化合物不通过诱导细胞凋亡影响线虫， 在 NGM 琼脂板上评估细胞 凋 亡 通 道 有 缺 陷 的 秀 丽 隐 杆 线 虫 突 变 体 ced-3(n717) 和 ced-4(N1162) 突 变 体 (Ellis HM， Horvitz HR.Genetic control of programmed cell death in the nematode C.elegans.1986 Cell 44 ： 817-829) 对 10μg/mlDC5823 的敏感度。没有观察到野生型秀 丽隐杆线虫菌株 (N2 Bristol) 和 ced-3 及 ced-4 突变株之间的敏感度表型差异， 包括死亡 时间。
这些数据显示， 所要求保护的结构不影响哺乳动物细胞或线虫的细胞凋亡。
实施例 5 ： 小鼠急性毒性测试
根据测试法 P203.UDP， 由 Eurofins/Product Safety Laboratories(Dayton， New Jersey) 实施， 在小鼠中进行急性口服毒性测试。获得 CD-1/Swiss 来源的白化小鼠并群居 在悬挂的固体底笼框中。以啮齿类动物食物喂养小鼠并不限量供给过滤的自来水。适应实 验室环境后， 将食物从笼中移除， 使一组动物禁食过夜。禁食期后， 基于生活力和初始体重 选择三只雌性小鼠。由这些体重计算各个化合物的剂量。
测试化合物在 0.5 ％ w/w 的羧甲基纤维素 (CMC) 的蒸馏水溶液中制备成 1 ％ (50mg/kg) 或 5％ (500mg/kg) 重量比重量 (w/w) 的混合物。组织匀浆器用于生成均匀混合 物。用和注射器连接的球头灌胃针将 50 或 500mg/kg 的剂量的每剂量水平通过经口插管法 施用于三只健康小鼠。施用后， 动物返回它们的笼， 给药后立即替换饲料。
在给药后的前几个小时的期间观察动物的死亡、 总毒性信号和行为变化， 然后至 少每天观察一次， 直到 14 天。开始之前、 第 7 天和第 14 天或死亡后尽快记录体重。
实施例 6 ： 高级温室测试方法
栽种前结合测试 (PPI)
PPI 测试检查化合物和土壤的预结合效果以及模拟田间施用杀线虫药的沟灌方法 的较长老化的效果。PPI 测试使化合物和高体积的土壤接触， 且干燥可导致更严重的土结。 化合物也老化较长时期， 这可导致更广泛的进一步限制活性的生物和无生物的退化。
将经过全部处理天数 ( 例如， 7 天、 14 天、 21 天 ) 处理的化学处理的土壤 ( 沙质土 混合物 ) 装入其适当的盆中。在同一天接种处理 7 天的盆。一周以后接种卵， 在卵接种后 14 天， 收获该测试品。第一次栽种后 7 天栽种处理 14 天的盆。14 天栽种和 7 天接种发生 在同一天。一周以后用卵接种处理 14 天的盆。接种后 14 天收获这些。第一次栽种后 14 天， 栽种处理 21 天的盆。14 天接种和 21 天栽种在同一天进行。一周以后用卵接种 21 天植 物。在与接种 21 天的同一天收获处理 7 天的盆。接种后 14 天收获 21 天植物。
处理 栽种 接种 收获
7天 第0天 第7天 第 21 天
14 天 第7天 第 14 天 第 28 天
21 天 第 14 天 第 21 天 第 35 天
对于各化合物， 用 4mg 原料在 4ml 的丙酮中制备原液。在塑料袋中放置 80ml 的 田间土壤和 320ml 的沙， 并充分混合获得混合土壤。通过添加 2.13ml(8kg/ha 施用率 )、 1.06ml(4kg/ha 施用率 ) 或 0.53ml(2kg/ha 施用率 ) 到小瓶中并用 0.05％ X100 加至 10ml来制备处理制剂。然后将全部 10ml 加入 400ml 的塑料袋混合物中来处理土壤。经处理的 土壤立即在密封袋中充分混合以均匀分布所述化合物。约 95ml 用于装满每个 2 平方英寸 的盆， 直到顶部用一些土壤压实并压平。对于每种化合物和对照处理， 装 4 个盆。对所有的 盆浇水， 直到潮湿， 但是不流出底部。
PPI 测试模拟结合的田间 15cm 深的 8、 4 和 2kg/ha 施用率， 且相当于标准 2 英寸盆 黄瓜温室试验中的 2、 1 和 0.5kg/ha 喷淋施用率。
实施例 9 ： 黄瓜植物中根结线虫和大豆植物中大豆异皮线虫的种子处理测试
对于给定浓度， 将化学品溶解在 500ul 的丙酮中， 并加入 1 克黄瓜种子 (RKN 测试 ) 或大豆种子 (SCN 测试 )( 例如， 500ul 丙酮中 20mg 的活性成分加上 1 克种子 )。搅拌种子 溶液直到全部种子彻底被化学溶液覆盖。然后通过风干种子使丙酮蒸发。将种子栽种在含 有沙质土的 2 英寸盆中， 并在栽种后三天每盆用 1000 条南方根结线虫 (RKN) 或 1000 条囊 线虫 (SCN) 卵接种。对于 RKN， 卵接种后 14 天评估植物的瘿 ； 对于 SCN， 卵接种后 28 天评估 植物的瘿。
实施例 10 ： 式 I 到 XX 的化合物的合成说明
本发明的式 I 到 XX 的化合物可使用本领域已知的方法制备。 具体地， 本发明式 Ia 的化合物可如路线 1 的典型反应所示而制备。
路线 1 ： 式 Ia 的化合物的合成路线
α- 氨基酮 1 在碳酸钠于乙醇中的存在下与二硫化碳反应生成相应的噁唑 -2- 硫 醇 2， 该反应收率良好， 并具有下一步骤可接受的纯度。 在三乙胺存在下， 在高温下用磷酰氯 (POCl3) 完成化合物 2 的硫羟基转化为氯。然后， 化合物 3 与适当的吡咯衍生物 ( 用氢化钠 处理后 ) 在高温下反应生成所需的 2- 吡咯 -5- 取代的噁唑类似物 5。
具体地， 本发明的式 IIIa 的化合物可如路线 2 的典型反应所示而制备。
路线 2 ： 式 IIIa 的化合物的合成路线
适当的 α 胺酮 1 在碱的存在下与酰氯 2 反应生成乙酰氨基酮 3。用三氯氧化磷完 成线型前体 3 环化为相应的噁唑化合物 4， 收率良好。
具体地， 本发明的式 VIIIa 的化合物可如路线 3 的典型反应所示而制备。
路线 3 ： 式 VIIIa 的化合物的合成路线
首先， 于四氯甲烷中的溴化氰在三乙胺存在下与适当的苯酚类似物反应生成相应 的氰酸酯 2， 其在下一步骤中通过在 DIEA 存在下与甲醇中的羟胺反应转化为相应的偕胺肟 3。然后， 偕胺肟 3 与适当的酰氯类似物反应生成线型前体 4， 其环化后生成所需的 3， 5- 二 取代 -1， 2， 4- 噁二唑 5。
具体地， 本发明的式 IXa 的化合物可如路线 4 的典型反应所示而制备。苄腈 1 在 DIEA 于甲醇中的存在下与于甲醇中的盐酸羟胺反应过夜转化为相应的羟基亚胺酸酯 (hydroxyimidate)2。然后在 DIEA 存在下用适当的呋喃或噻吩乙酰氯酰化苯并羟基亚胺酸 酯 (benzohydroxyimidate)2 生成线型前体 3， 其环化后生成所需的 3， 5- 二取代 1， 2， 4- 噁 二唑 4。
路线 4 ： 式 IXa 的化合物的合成路线
具体地， 本发明的式 XIIIa 的化合物可如路线 5 的典型反应所示而制备。适当的 苯甲脒 (benzimidamine) 与硫代次氯酸三氯甲酯 (trichloromethyl hypochlorothioite) 反应生成相应的 5- 氯 -3- 取代 -1， 2， 4- 噻二唑 2。在 DMSO 中实现用适当的吡咯衍生物取 代中间体 2 的氯， 以得到所需的 5- 吡咯基噻二唑类似物 4。
路线 5 ： 式 XIIIa 的化合物的合成路线
具体地， 本发明的式 XVa 的化合物可如路线 6 的典型反应所示而制备。该合成开 始于适当的苯甲酰胺底物 1 和氯羰基硫氯 (chlorocarbonylsulfenyl chloride) 反应生成 噁噻唑酮 (oxathiazolone) 化合物 2。 在下一步骤中， 所述噁噻唑酮中间体 2 在微波条件下 与适当的 2-( 呋喃基 ) 或 ( 苯硫基 ) 乙腈的甲苯溶液反应以生成所需的 3， 5- 二取代 -1， 2， 4- 噻二唑产物 4。
路线 6 ： 式 XVa 的化合物的合成路线
具体地， 本发明的式 XIXb 的化合物可如路线 7 的典型反应所示而制备。 路线 7 ： 式 XIXb 的化合物的合成路线适当的 α- 溴苯乙酮 1 在 DIEA 存在下在高温下与 N- 甲基吡咯烷酮 (NMP) 中的相 应的酰胺类似物 2 反应生成所需的 2， 4- 二取代噁唑产物 3。
式 Ia 实施例 ： 5-(4- 氯苯基 )-2-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 噁唑
起始物 2- 氨基 -1-(4- 氯苯基 ) 乙酮盐酸盐按照以下步骤制备。将 1-(4- 氯苯 基 ) 乙酮 (1.0 当量 ) 溶解在冰醋酸 (1mL/mmol) 中。向该溶液中加入于乙酸 (1mL/mmol) 中的过溴化氢溴化吡啶 (pyridinium bromide perbromide)(1.03 当量 )。在环境温度下 搅拌该非均匀混合物 4 小时。大约 30 分钟后该混合物变得均匀。倒入冰水后， 滤去黄色沉 淀， 并用水洗 (2x1mL/mmol 起始酮 )。干燥沉淀物得到 2- 溴 -1-(4- 氯苯基 ) 乙酮， 产率约 为 90％。
将 2- 溴 -1-(4- 氯苯基 ) 乙酮 (1.0 当量 ) 和 NaN(CHO)2(1.1 当量 ) 于乙腈 (1.5mL/ mmol) 中的混合物在 105℃的外部温度下加热回流 4 小时。过滤去除形成的溴化钠， 滤液 在真空中浓缩。残余物溶解在乙醇 (2.5mL/mmol) 中并在环境温度下加入浓缩盐酸溶液 (0.9mL/mmol)。在室温下搅拌 72 小时后， 滤去固体， 并用乙醇 (1x0.5mL/mmol) 洗涤。干燥 该固体得到 2- 氨基 -1-(4- 氯苯基 ) 乙酮盐酸盐， 收率约为 50％， 其无需纯化地用于下一步 骤。
将 2- 氨基 -1-(4- 氯苯基 ) 乙酮盐酸盐 (0.80g， 3.88mmol) 和二硫化碳 (0.47mL， 0.59g， 7.76mmol) 悬浮在乙醇中 (10mL)。在环境温度下向其中缓慢加入碳酸钠 (0.44g， 4.08mmol) 的水 (4mL) 溶液。加热至 80 ℃的外部温度 18 小时后， 过滤冷的混合物。用 乙酸 (40mL) 稀释滤液并在室温下搅拌 15 分钟。在真空中蒸发溶剂， 得到 1.42g 粗制的 其纯度约为 61％ (HPLC-MS) 并用于下一步骤。将粗制的噁 5-(4- 氯苯基 ) 噁唑 -2- 硫醇， 唑 -2- 硫醇化合物 (1.42g， 最多 3.88mmol) 悬浮在三氯氧磷 (5mL) 中。向其中逐滴加入三 乙胺 (1.15mL， 0.84mg， 8.27mmol)， 并将混合物加热至 105℃外部温度 4 小时。将反应混合 物倒入水 (50mL) 中并用乙酸乙酯 (3x40mL) 萃取。用饱和碳酸氢盐水溶液 (100mL) 和水 (50mL) 洗涤合并的有机层。干燥 ( 硫酸钠 ) 并在真空中浓缩生成粗产物 (615mg)， 通过柱 层析法 (SiO2， 5-40％的乙酸乙酯于庚烷中 ) 纯化粗产物， 得到纯的 2- 氯 -5-(4- 氯苯基 ) 噁唑 (105mg， 0.49mmol， 13％， 纯度 96％， HPLC-MS)。在下一步中， 用氢化钠 (10mg， 0.22mmol， 55％被矿物油润湿 ) 处理吡咯 (2mL)， 然 后加入 75-(4- 氯苯基 )-2-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 噁唑 (45mg， 0.21mml)。加热混合物， 在 60℃ 的外部温度下加热 1 小时， 在 85℃下加热 6 小时， 并在 100℃下加热 6 小时。再加入氢化 钠 (10mg， 0.22mmol， 55％被矿物油润湿 )， 将反应混合物加热到 120℃的外部温度 6 小时。 分析 (HPLC-MS) 显示起始材料被消耗。混合物在真空中蒸发至干燥， 并在氯化铵水溶液和 乙酸乙酯中分配。用乙酸乙酯萃取水层 (3x50mL)， 在真空中蒸发合并的有机层， 得到粗产 物 (80mg)， 其通过柱层析法纯化 (SiO2， 0-20％的乙酸乙酯于庚烷中 )， 得到纯的 5-(4- 氯 苯 基 )-2-(1H- 吡 咯 -1- 基 ) 噁 唑 (18mg， 72.4mol， 产 率 35 ％， 纯 度 98.6 ％ (HPLC-MS))。 1 LC-MS[M+H]245(C13H9C1N2O+H， 理论值 245.04). H-NMR 光谱和化学结构一致。
式 IIIa 实施例 ： 5-(4- 氯苯基 )-2-( 噻吩 -2- 基甲基 ) 噁唑
剧烈搅拌胺 .HCl 1(1.0g， 4.85mmol)、 2- 噻吩 -2 基 - 乙酰氯 (0.80g， 5.0mmol) 和 NaHCO3(3.0g， 36mmol) 于 EtOAc(20mL) 和水 (20mL) 中的混合物 16 小时。用水 (50mL) 稀释 后分层。用 EtOAc 再萃取水层。用盐水冲洗合并的有机层， 干燥并浓缩至橙色固体 1.0g。 用 MTBE 研磨后， 获得酰胺 3， 为黄色固体 0.9g( 产率 64％ )。
将酰胺 3(0.76g， 2.6mmol) 和 POCl3(4.5g， 29mmol) 的混合物加热回流 2 小时。冷 却至室温后， 将混合物在真空下浓缩。残余物置于 CH2Cl2 中， 饱和 NaHCO3 水溶液冲洗， 干燥 并浓缩棕色油 600mg。在 SiO2 上柱层析 ( 用庚烷 /EtOAc 2/1 洗脱 ) 得到纯的 5-(4- 氯苯 基 )-2-( 噻吩 -2- 基甲基 ) 噁唑， 其为静置时凝固的油， 300mg， 产率 42％。 HPLC 纯度 99.6％ 1 (254nm) ； LC-MS[M+H]276(M+1)(C14H10C1NOS+H， 理论值 276.02)。 H-NMR 光谱和化学结构 一致。
式 VIIIa 实施例 ： 3-(4- 氯 - 苯氧基 )-5- 呋喃 -2- 基 -[1， 2， 4] 噁二唑
将溴化氰 (222mg， 2.1mmol， 1.05 当量 ) 的四氯甲烷 (1.5mL) 溶液冷却至 -5 ℃。 将 4- 氯酚 (256mg， 2mmol， 1 当量 ) 的四氯甲烷 (1.5mL) 溶液一次性加入混合物。剧烈搅拌 所得混合物， 同时逐滴加入 TEA(0.28mL， 2mmol， 1 当量 )。再搅拌 15 分钟后， 反应完成 ( 由 LCMS 监控 )。用水稀释反应混合物， 并用 CH2Cl2(2x50mL) 萃取产物。合并有机相， 用盐水 (2x50mL) 冲洗， 用无水 Na2SO4 干燥并在真空中蒸发得到所需氰酸酯 (200mg， 65％ )， 其无需 纯化， 用于下一步合成。
在 5℃下向 1- 氯 -4- 氰氧苯 (200mg， 1.3mmol， 1 当量 ) 的甲醇 (2mL) 溶液中加入 NH2OH 盐酸盐 (160mg， 2.3mmol， 1.8 当量 )， 然后加入 DIEA(0.45mL， 2.6mmol， 2 当量 )。在 室温下搅拌 15 分钟后反应完成 ( 由 LCMS 监控 )。用 2M HCl(30mL) 稀释反应混合物， 并用 EtOAc(2x30mL) 萃取。用 2M 氢氧化钠将合并水层的 pH 调节至 8， 用 EtOAc(2x40mL) 萃取产 物并用盐水 (2x40mL) 冲洗。用无水 Na2SO4 干燥有机层， 并在真空中浓缩得到目标 4- 氯苯 基羟基甲脒， 产率 70％。化合物无需纯化用于下一步合成。
在 5 ℃ 下 向 4- 氯 苯 基 羟 基 甲 脒 (4-chlorophenylhydroxy carbamimidate) (0.5mmol， 1 当 量 ) 和 DIEA(1.25mmol， 2.5 当 量 ) 于 二 噁 烷 中 的 混 合 物 逐 滴 加 入 呋 喃 -2- 碳酰氯 (0.53mmol， 1.05 当量 )。将混合物加热至室温， 然后搅拌 0.5-1 小时， 或 直到反应混合物反应完全 ( 由 LC-MS 分析确定 )。回流 (115-120 ℃ ) 过夜进行环化脱 水作用反应。冷却混合物， 在真空中去除溶剂。用 HPLC 纯化法纯化所得残余物， 得到 所 需 的 3-(4- 氯 - 苯 氧 基 )-5- 呋 喃 -2- 基 -[1， 2， 4] 噁 二 唑， 收 率 50 ％， 纯 度 99.9 ％。LC-MS[M+H]263.3(C12H7C1N2O3+H， 理 论 值 263.65)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(d， 1H， J＝ 1.75)， 7.63(d， 1H， J ＝ 3.5)， 7.55(d， 2H， J ＝ 8.8)， 7.46(d， 2H， J ＝ 8.8)， 6.87(m， 1H)。
式 IXa 实施例 ： 3-(4- 氯 - 苯基 )-5- 呋喃 -2- 基甲基 -[1， 2， 4] 噁二唑
向 4- 氯 苯 腈 (5mmol， 1 当 量 ) 的 EtOH(6mL) 溶 液 中 加 入 50 ％ 的 羟 胺 水 溶 液 (7.5mmol， 1.5 当量 )。反应混合物在 110℃加热过夜 (LCMS 显示反应完全 )。冷却至室温 后， 将反应物倒入 2M 盐酸 (100mL) 中， 并用 EtOAc(2x100mL) 萃取。用 2M 氢氧化钠将合并 水层的 pH 调至 8。用 EtOAc(2x100mL) 萃取产物。用盐水 (2x80mL) 冲洗有机提取物， 用无 水 Na2SO4 干燥并在真空中浓缩得到纯的目标偕胺肟， 为白色固体。
在室温下向 2- 呋喃基乙酸 (0.5mmol， 1 当量 )、 DIEA(1mmol， 2 当量 ) 和 1， 1′ - 羰 二咪唑 (0.6mmol， 1.2 当量 ) 于二噁烷中的混合物加入 4- 氯 -N- 羟基苄脒 (4-chloro-N-hy droxybenzimidamide)(0.5mmol， 1 当量 )。在室温下搅拌 30 分钟后使混合物在 115-120℃ 下加热过夜。冷却混合物并在真空中去除溶剂。残余物溶解在 DMSO(1-0.5mL) 中， 并通过 HPLC 纯化法纯化， 得到目标 3-(4- 氯 - 苯基 )-5- 呋喃 -2- 基甲基 -[1， 2， 4] 噁二唑， 为白 色固体， 收率 62％， HPLC 纯度 99.7％。LC-MS[M+H]261.4(C13H9C1N2O2+H， 理论值 261.68)。 1 H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d， 2H， J ＝ 8.5)， 7.64(d， 2H， J ＝ 8.5)， 7.62(s， 1H)， 6.46(s， 2H)， 4.58(s， 2H)。
式 XIIIa 实施例 ： 3-(4- 氯苯基 )-5-(1H- 吡咯 -1- 基 )-1， 2， 4- 噻二唑
向 4- 氯苄脒 (4-chlorobenzimidamide)(0.5g， 2.62mmol) 在 DCM(10mL) 的悬浮液 中加入硫代次氯酸三氯甲酯 (0.30mL， 0.54g， 2.74mmol)。将混合物冷却至 0℃的外部温度， 加入 6N NaOH 水溶液 (3mL)， 并搅拌溶液 30 分钟。 用水 (25mL) 稀释后， 用 DCM(2x50mL) 萃取 水层， 用硫酸钠干燥有机层并在真空中浓缩， 得到粗制的 5- 氯 -3-(4- 氯苯基 )-1， 2， 4- 噻 二唑 (630mg)。通过柱层析 (SiO2， 0-10％乙酸乙酯于庚烷中 ) 纯化得到 319mg(1.38mmol) 的纯产物， 产率 53％。
在室温下将 5- 氯 -1， 2， 4- 噻二唑化合物 (102mg， 0.445mmol) 溶解在 DMSO(2mL) 中 并加入吡咯 (300mg， 2.22mmol)。 将混合物加热 18 小时至 55℃的外部温度， 然而没有发现转 1 化 ( 通过 H NMR 测试样品 )。 加入氢化钠 (55％被矿物油润湿， 20mg， 0.467mmol)， 将混合物 1 加热至 80℃的外部温度 5 小时。由于转化不完全 ( 通过 H NMR 测试样品 )， 将混合物加热 到 100℃的外部温度 6 小时。将反应混合物倒入水 (10mL) 中， 过滤分离粗产物。通过柱层 析法纯化 (SiO2， 0-10％乙酸乙酯于庚烷中 )， 得到 3-(4- 氯苯基 )-5-(1H- 吡咯 -1- 基 )-1， 2， 4- 噻二唑 (52mg， 0.199mmol， 45％ )， 其纯度为 98％ (HPLC 254nm)。1H-NMR 光谱和化学 结构一致。
式 XVa 实施例 ： 3-(4- 氯苯基 )-5-( 噻吩 -2- 基甲基 )-1， 2， 4- 噻二唑
使机械搅拌的 4- 氯苯甲酰胺 (20.23g， 130mmol)、 甲苯 (150mL) 和氯羰基硫氯 (19g， 145mmol) 的混合物加热回流 3 小时。 冷却到室温后， 在真空下浓缩混合物得到黄色固 1 体泡沫 27.65g(100％ )。 H-NMR 显示这是几乎纯的噁噻唑化合物， 其用于下一步。
将噁噻唑酮 2(0.25g， 1.17mmol) 和 2- 噻吩乙腈 (3.5g， 27mmol) 的混合物在 190℃ 的微波中加热 20 分钟。在真空中 (170℃， 2mbar) 去除过量的呋喃甲酰腈和易挥发副产物。 通过 SiO2 柱层析 ( 庚烷 -EtOAc 3-1) 纯化残余的棕色油 (300mg)， 得到 30mg 不纯产物。通 过制备型 HPLC 进一步纯化， 得到 3-(4- 氯苯基 )-5-( 噻吩 -2- 基甲基 )-1， 2， 4- 噻二唑， 为棕色固体， 7mg( 产率 2％ )， HPLC 纯度 95％ (254nm)。 HPLC-MS(M+1) ＝ 293(C13H9C1N2S2+H， 1 理论值 293)。 H-NMR 光谱和化学结构一致。
式 XIXb 实施例 ： 4-(2， 4- 二氯 - 苯基 )-2- 呋喃 -2- 基 - 噁唑
向呋喃 -2- 甲酰胺 (56mg， 0.5mmol， 1 当量 ) 和 DIEA(0.13mL， 0.75mmol， 1.5 当量 ) 于 NMP 溶液中加入 2- 溴 -1-(2， 4- 二氯苯基 ) 乙酮 (0.6mmol， 1.2 当量 )。反应混合物在 130℃下加热 15 小时。冷却混合物， 用 1M HCl(30mL) 稀释并用 EtOAc(40mL) 萃取。用 1M HCl(30mL)、 5 ％ NaHCO3 溶液 (30mL)、 盐水 (2x40mL) 冲洗有机层， 用无水 Na2SO4 干燥并在 真空中浓缩。通过 HPLC 纯化法纯化所得残余物， 得到所需的 4-(2， 4- 二氯 - 苯基 )-2- 呋 喃 -2- 基 - 噁唑， 收率 55％， HPLC 纯度 99.9％。LC-MS[M+H]-280.4(C13H7C12NO2+H， 理论值 1 281.11)。 H NMR(DMSO-d6)δ8.84(s， 1H)， 8.13(d， 1H， J ＝ 8.5)， 8.01(s， 1H)， 7.78(s， 1H)， 7.58(d， 1H， J ＝ 8.5)， 7.29(d， 1H， J ＝ 3.5)， 6.77(m， 1H)。98