RORΓT的苯基连接的喹啉基调节剂.pdf

本发明包括式I的化合物。其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如说明书中所定义。本发明还包括治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为类风湿性关节炎或牛皮癣。本发明还包括通过施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物而调节哺乳动物中RORγt活性的方法。

1.式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、二唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；R2为三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH3基团取代；R3为H、OH、OCH3或NH2；R4为H或F；R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；R6为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、二唑基、噻二唑基或苯基，它们中的任一者任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自哌啶基、吡咯烷基、吖丁啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、CO2H、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基、N(C(1-2)烷基)2、SONH2、SON(CH3)2、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、SCH3、OCH2CF3、SO2CH3、CF3、Cl、F、OH和OCF3；R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3；A1为H或C(1-4)烷基；A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；R8为H、C(1-3)烷基、OC(1-3)烷基、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；R9为H或F；前提条件是权利要求不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(唑-2-基)(苯基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、4-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物、1-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在手性OD柱上纯化时）。2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或喹啉基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；R6为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或苯基，它们中的任一者任选地被-CN、CH3、OC(1-4)烷基、N(C(1-2)烷基)2、SONH2、SON(CH3)2、OCH2CF3、SO2CH3、CF3、Cl、F或OCF3取代；R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；A1为H或C(1-4)烷基；A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F或OH；Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；R8为H、CH3、OCH3或F。3.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；R6为吡啶基或苯基，它们中的任一者任选地被-CN、CH3、OCH3、N(CH3)2、SONH2、SO2CH3、CF3、Cl、F或OCF3取代；R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；A1为H或C(1-4)烷基；A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：Ra为H、F、OC(1-4)烷基或OH；Rb为C(1-4)烷基、C(O)CH3或苯基；前提条件是权利要求不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(唑-2-基)(苯基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、4-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物、1-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在手性OD柱上纯化时）。4.根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基和所述异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2或4-羟基-哌啶基；R6为吡啶基或苯基，它们中的任一者任选地被Cl、F、CF3、SO2CH3、-CN或OCF3取代；R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；A1为H或C(1-4)烷基；A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基、OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：Ra为H、F、OCH3或OH；Rb为CH3或苯基；前提条件是权利要求不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、4-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物、1-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在手性OD柱上纯化时）。5.根据权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1为吡咯基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、苯基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、吡唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的CH3基团或一个另外的氯基团取代；并且其中所述三唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、异唑-4-基、异唑-5-基、N-乙酰基哌啶-3-基、N-乙酰基哌啶-4-基、1-H-哌啶-3-基、1-H-哌啶-4-基、N-Boc-哌啶-3-基、N-Boc-哌啶-4-基、N-C(1-2)烷基-哌啶-3-基、N-C(1-2)烷基-哌啶-4-基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基、异唑-4-基和异唑-5-基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；R6为吡啶基或苯基，其中所述苯基任选地被Cl、F、CF3、SO2CH3或OCF3取代；R7为H、Cl、-CN、C(1-3)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2-N-吖丙啶基、OCH2CH2NHC(O)CH3、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；A1为H或C(1-4)烷基；A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：Ra为H、OCH3或OH；Rb为CH3或苯基；R8为H、CH3或F；前提条件是权利要求不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在手性OD柱上纯化时）。6.根据权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1为吡咯基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、苯基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、苯基、噻吩基和苯并唑基任选地被C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、OCH3、N(CH3)2、OH或OCH2OCH3取代；并且任选地被CH3取代；并且其中所述三唑基、咪唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；R5为H、Cl、-CN、CF3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、NH(CH3)、N(C(1-2)烷基)2或4-羟基-哌啶基；R6为苯基或吡啶基，其中所述苯基任选地被Cl、F或OCF3取代；R7为H、Cl、-CN、C(1-2)烷基、CF3、NA1A2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、OC(1-3)烷基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；A1为C(1-2)烷基；A2为C(1-4)烷基或CH2CH2OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：Ra为OCH3或OH；Rb为CH3或苯基。7.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：。8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。9.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体混合来制备。10.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体混合。11.一种用于治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏疾病、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为类风湿性关节炎。15.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为溃疡性结肠炎。16.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为克罗恩氏疾病。17.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为多发性硬化症。18.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为中性粒细胞性哮喘。19.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为类固醇抵抗型哮喘。20.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣性关节炎。21.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为强直性脊柱炎。22.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为系统性红斑狼疮。23.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为慢性阻塞性肺病。24.一种在对其有需要的受试者中治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物或其组合物或药物与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的组合治疗，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。

RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂

技术领域

本发明涉及为核受体RORγt的调节剂的取代的喹啉化合物、其药物组合物和使用方法。更具体地，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。

背景技术

视黄酸相关的核受体γt（RORγt）是核受体，在免疫系统的细胞中唯一表达，并且为驱动Th17细胞分化的关键转录因子。Th17细胞为CD4+T细胞的子集，在它们表面上表达CCR6以介导它们迁移至炎症部位，并且根据IL-23对IL-23受体的刺激进行它们的维持和扩展。Th17细胞产生若干促炎性细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22（Korn，T.，E.Bettelli等人（2009），“IL-17andTh17Cells。”AnnuRevImmunol27:485-517），其刺激组织细胞产生一组炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并且促进粒细胞的募集（Kolls，J.K.和A.Linden（2004）“Interleukin-17familymembersandinflammation。”Immunity21（4）:467-76；Stamp，L.K.，M.J.James等人（2004）“Interleukin-17:themissinglinkbetweenT-cellaccumulationandeffectorcellactionsinrheumatoidarthritis”ImmunolCellBiol82（1）:1-9）。已知Th17细胞在自体免疫炎症的若干模型中为主要病原群，包括胶原蛋白诱发的关节炎（CIA）和实验性自体免疫脑脊髓炎（EAE）（Dong，C.（2006）“DiversificationofT-helper-celllineages:findingthefamilyrootofIL-17-producingcells。”NatRevImmunol6（4）:329-33；McKenzie，B.S.，R.A.Kastelein等人（2006）“UnderstandingtheIL-23-IL-17immunepathway。”TrendsImmunol27（1）:17-23）。RORγt缺乏的小鼠是健康的，并且正常繁殖，但显示出Th17的细胞分化在体外减弱，体内的Th17细胞群显著减少，并且对EAE的易感性下降（Ivanov，II，B.S.McKenzie等人（2006）“TheorphannuclearreceptorRORγtdirectsthedifferentiationprogRamofproinflammatoryIL-17+Thelpercells。”Cell126（6）:1121-33）。IL-23（Th17细胞存活所需的细胞因子）缺乏的小鼠无法产生Th17细胞，并且对EAE、CIA和炎性肠病（IBD）具有抗性（Cua，D.J.，J.Sherlock等人（2003）“Interleukin-23ratherthaninterleukin-12isthecriticalcytokineforautoimmuneinflammationofthebrain。”Nature421（6924）:744-8；Langrish，C.L.，Y.Chen等人（2005）“IL-23drivesapathogenicTcellpopulationthatinducesautoimmuneinflammation。”JExpMed201（2）:233-40；Yen，D.，J.Cheung等人（2006）“IL-23isessentialforTcell-mediatedcolitisandpromotesinflammationviaIL-17andIL-6。”JClinInvest116（5）:1310-6）。与这些发现一致的是，在鼠类的疾病模型中抗-IL23-专一性单株抗体阻止牛皮癣类炎症的发展（Tonel，G.，C.Conrad等人“Cuttingedge:AcriticalfunctionalroleforIL-23inpsoriasis。”JImmunol185（10）:5688-91）。

在人体中，许多观察结果支持IL-23/Th17途径在炎性疾病的发病机制中所扮演的角色。由Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17在各种过敏性和自体免疫疾病中的表达量升高（Barczyk，A.，W.Pierzchala等人（2003）“Interleukin-17insputumcorrelateswithairwayhyperresponsivenesstomethacholine。”RespirMed97（6）:726-33；Fujino，S.，A.Andoh等人（2003）“Increasedexpressionofinterleukin17ininflammatoryboweldisease。”Gut52（1）:65-70；Lock，C.，G.Hermans等人（2002）“Gene-microarrayanalysisofmultiplesclerosislesionsyieldsnewtargetsvalidatedinautoimmuneencephalomyelitis。”NatMed8（5）:500-8；Krueger，J.G.，S.Fretzin等人“IL-17Aisessentialforcellactivationandinflammatorygenecircuitsinsubjectswithpsoriasis。”JAllergyClinImmunol130（1）:145-154e9）。此外，人体基因的研究显示出Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多型性与对IBD、多发性硬化症（MS）、类风湿性关节炎（RA）和牛皮癣的易感性有关（Gazouli，M.，I.Pachoula等人“NOD2/CARD15,ATG16L1andIL23Rgenepolymorphismsandchildhood-onsetofCrohn'sdisease。”WorldJGastroenterol16（14）:1753-8；Nunez，C.，B.Dema等人（2008）“IL23R:asusceptibilitylocusforceliacdiseaseandmultiplesclerosis?”GenesImmun9（4）:289-93；Bowes，J.和A.Barton“Thegeneticsofpsoriaticarthritis:lessonsfromgenome-wideassociationstudies。”DiscovMed10（52）:177-83；Kochi，Y.，Y.Okada等人“AregulatoryvariantinCCR6isassociatedwithrheumatoidarthritissusceptibility。”NatGenet42（6）:515-9）。

阻断IL-12和IL-23的抗p40单株抗体Ustekinumab（Stelara?）已被批淮用于治疗具有中度至重度斑块型牛皮癣的成年患者（18岁以上），他们是光疗或全身治疗的候选者。当前，专一性仅针对IL-23以更选择性地抑制Th17子集的单株抗体也正临床发展用于牛皮癣（GarberK.（2011）“Psoriasis:frombedtobenchandback”NatBiotech29，563-566），进一步表明IL-23和RORγt驱动的Th17途径在该疾病中扮演着重要的角色。最近第II期临床研究结果强力支持该假设，因为抗IL-17受体与抗IL-17的治疗性抗体在慢性牛皮癣患者中均证实具有高度疗效（Papp，K.A.，“Brodalumab,ananti-interleukin-17-receptorantibodyforpsoriasis。”NEnglJMed2012366（13）:1181-9；Leonardi，C.，R.Matheson等人“Anti-interleukin-17monoclonalantibodyixekizumabinchronicplaquepsoriasis.”NEnglJMed366（13）:1190-9）。抗IL-17的抗体也证实在RA和葡萄膜炎的早期试验中具有临床相关的响应（Hueber，W.，Patel，D.D.，Dryja，T.，Wright，A.M.，Koroleva，I.，Bruin，G.，Antoni，C.，Draelos，Z.，Gold，M.H.，Durez，P.，Tak，P.P.，Gomez-Reino，J.J.，Foster，C.S.，Kim，R.Y.，Samson，C.M.，Falk，N.S.，Chu，D.S.，Callanan，D.，Nguyen，Q.D.，Rose，K.，Haider，A.，DiPadova，F.（2010）“EffectsofAIN457,afullyhumanantibodytointerleukin-17A,onpsoriasis,rheumatoidarthritis,anduveitis。”SciTranslMed2，5272）。

上文所有证据均支持经由调节RORγt活性来抑制Th17途径为治疗免疫介导的炎性疾病的有效策略。

发明内容

本发明包括式I的化合物及其药学上可接受的盐，

其中：

R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、二唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3（包括-(CH2)3OCH3）、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；

R2三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH3基团取代；

R3为H、OH、OCH3或NH2；

R4为H或F；

R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；

R6为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、二唑基、噻二唑基或苯基，它们中的任一者任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自哌啶基、吡咯烷基、吖丁啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、-CN、C(1-4)烷基（包括CH3）、OC(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、CO2H、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基、N(C(1-2)烷基)2、SONH2、SON(CH3)2、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、SCH3、OCH2CF3、SO2CH3、CF3、Cl、F、OH和OCF3；

R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基N-A1A2（包括CH2NA1A2)、CH2OC(2-3)烷基N-A1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基N-A1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基N-A1A2、NHC(2-3)烷基N-A1A2、N(CH3)C(2-4)烷基N-A1A2、OC(2-4)烷基N-A1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3；

A1为H或C(1-4)烷基；

A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：

Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；

Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；

R8为H、C(1-3)烷基（包括CH3）、OC(1-3)烷基、（包括OCH3）CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；

R9为H或F；

前提条件是实施例不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(唑-2-基)(苯基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、4-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物、1-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在手性OD柱上纯化时）。

具体实施方式

本发明包括式I的化合物。

其中：

R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、二唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3（包括-(CH2)3OCH3）、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；

R2三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH3基团取代；

R3为H、OH、OCH3或NH2；

R4为H或F；

R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；

R6为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、二唑基、噻二唑基或苯基，它们中的任一者任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自哌啶基、吡咯烷基、吖丁啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、-CN、C(1-4)烷基（包括CH3）、OC(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、CO2H、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基、N(C(1-2)烷基)2、SONH2、SON(CH3)2、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、SCH3、OCH2CF3、SO2CH3、CF3、Cl、F、OH和OCF3；

R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基N-A1A2（包括CH2NA1A2)、CH2OC(2-3)烷基N-A1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基N-A1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基N-A1A2、NHC(2-3)烷基N-A1A2、N(CH3)C(2-4)烷基N-A1A2、OC(2-4)烷基N-A1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3；

A1为H或C(1-4)烷基；

A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：

Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；

Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；

R8为H、C(1-3)烷基（包括CH3）、OC(1-3)烷基、（包括OCH3）CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；

R9为H或F；

及其药学上可接受的盐；

前提条件是实施例不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(唑-2-基)(苯基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、4-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物、1-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在手性OD柱上纯化时）。

在本发明的另一个实施例中：

R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或喹啉基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基（包括CH3）、SCH3、OC(1-2)烷基（包括OCH3）、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基（包括CH3）；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3（包括-(CH2)3OCH3）、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；

R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基（包括N-C(1-2)烷基-哌啶基）、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(1-2)烷基（包括CH3）、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基（包括OCH3）、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基（包括CH3）；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基（包括CH3）；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；

R3为H、OH、OCH3或NH2；

R4为H或F；

R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；

R6为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或苯基，它们中的任一者任选地被-CN、CH3、OC(1-4)烷基（包括OCH3）、N(C(1-2)烷基)2（包括N(CH3)2）、SONH2、SON(CH3)2、OCH2CF3、SO2CH3、CF3、Cl、F或OCF3取代；

R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2-3)烷基N-A1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基N-A1A2、OC(2-4)烷基N-A1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；

A1为H或C(1-4)烷基；

A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：

Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F或OH；

Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基（包括C(O)CH3）、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；

R8为H、CH3、OCH3或F；

R9为H或F；

及其药学上可接受的盐；

前提条件是权利要求不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(唑-2-基)(苯基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、4-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物、1-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在手性OD柱上纯化时）。

在本发明的另一个实施例中：

R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基（包括C(O)CH3）、C(O)NH2、C(1-4)烷基（包括CH3和CH2CH3）、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基（包括OCH3）、N(C(1-4)烷基)2（包括N(CH3)2）、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基（包括SCH3）、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基（包括CO2C(CH3)3）、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；

R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；

R3为H、OH、OCH3或NH2；

R4为H或F；

R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基（包括SCH3）、OC(1-4)烷基（包括OC(1-3)烷基）、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)（包括NH(C(1-2)烷基)）、N(C(1-4)烷基)2（包括N(C(1-2)烷基)2）或4-羟基-哌啶基；

R6为吡啶基或苯基，它们中的任一者任选地被-CN、CH3、OCH3、N(CH3)2、SONH2、SO2CH3、CF3、Cl、F或OCF3取代；

R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3（包括OCH2CF3）、OCH2CH2OC(1-4)烷基（包括OCH2CH2OCH3）、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2（包括C(O)NHCH3）、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2（包括N(CH3)CH2CH2NA1A2）、OC(2-4)烷基NA1A2（包括OCH2CH2NA1A2）、OC(1-4)烷基（包括OC(1-3)烷基）、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；

A1为H或C(1-4)烷基；

A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基（包括C(O)C(1-2)烷基）或OC(1-4)烷基（包括OCH3）；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：

Ra为H、F、OC(1-4)烷基（包括OCH3）或OH；

Rb为C(1-4)烷基（包括CH3）、C(O)CH3或苯基；

R8为H、CH3、OCH3或F；

R9为H或F；

及其药学上可接受的盐；

前提条件是权利要求不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(唑-2-基)(苯基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、4-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物、1-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在手性OD柱上纯化时）。

在本发明的另一个实施例中：

R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基，三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；

R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基（包括1-乙基咪唑-5-基和1-甲基咪唑-5-基）；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基（包括1-甲基咪唑-5-基）任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基和所述异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；

R3为H、OH、OCH3或NH2；

R4为H或F；

R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2或4-羟基-哌啶基；

R6为吡啶基或苯基，它们中的任一者任选地被Cl、F、CF3、SO2CH3、-CN或OCF3取代；

R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基（包括C(1-3)烷基）、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；

A1为H或C(1-4)烷基；

A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：

Ra为H、F、OCH3或OH；

Rb为CH3或苯基；

R8为H、CH3、OCH3或F；

R9为H或F；

及其药学上可接受的盐；

前提条件是实施例不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、4-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物、1-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在手性OD柱上纯化时）。

在本发明的另一个实施例中：

R1为吡咯基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、苯基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、吡唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的CH3基团或一个另外的氯基团取代；并且其中所述三唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；

R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、异唑-4-基、异唑-5-基、N-乙酰基哌啶-3-基、N-乙酰基哌啶-4-基、1-H-哌啶-3-基、1-H-哌啶-4-基、N-Boc-哌啶-3-基、N-Boc-哌啶-4-基、N-C(1-2)烷基-哌啶-3-基、N-C(1-2)烷基-哌啶-4-基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基、异唑-4-基和异唑-5-基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；

R3为H、OH、OCH3或NH2；

R4为H、F；

R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)（包括NH(CH3)）、N(C(1-2)烷基)2或4-羟基-哌啶基；

R6为苯基或吡啶基，其中所述苯基任选地被Cl、F、CF3、SO2CH3或OCF3取代；

R7为H、Cl、-CN、C(1-3)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2-N-吖丙啶基、OCH2CH2NHC(O)CH3、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；

A1为H或C(1-4)烷基；

A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：

Ra为H、OCH3或OH；

Rb为CH3或苯基；

R8为H、CH3或F；

R9为H、F；

及其药学上可接受的盐；

前提条件是实施例不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在手性OD柱上纯化时）。

在本发明的另一个实施例中：

R1为吡咯基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、苯基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、苯基、噻吩基和苯并唑基任选地被C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、OCH3、N(CH3)2、OH或OCH2OCH3取代；并且任选地被CH3取代；并且其中所述三唑基、咪唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；

R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、异唑-4-基、异唑-5-基、N-乙酰基哌啶-3-基、N-乙酰基哌啶-4-基、1-H-哌啶-3-基、1-H-哌啶-4-基、N-Boc-哌啶-3-基、N-Boc-哌啶-4-基、N-C(1-2)烷基-哌啶-3-基、N-C(1-2)烷基-哌啶-4-基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基、异唑-4-基和异唑-5-基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；

R3为H、OH、OCH3或NH2；

R4为H或F；

R5为H、Cl、-CN、CF3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、NH(CH3)、N(C(1-2)烷基)2或4-羟基-哌啶基；

R6为苯基或吡啶基，其中所述苯基任选地被Cl、F或OCF3取代；

R7为H、Cl、-CN、C(1-2)烷基、CF3、NA1A2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、OC(1-3)烷基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；

A1为C(1-2)烷基；

A2为C(1-4)烷基或CH2CH2OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：

Ra为OCH3或OH；

Rb为CH3或苯基；

R8为H、CH3或F；

R9为H或F；

及其药学上可接受的盐；

前提条件是实施例不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在手性OD柱上纯化时）。本发明的另一个实施例是选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：

本发明的另一个实施例包括式I的化合物和药学上可接受的载体。

本发明还提供了用于治疗或改善RORγt介导的炎性综合症、障碍或疾病的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏疾病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊肿性纤维化、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病微血管病变、肺结核、慢性阻塞性肺病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、固态肿瘤和癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏疾病和溃疡性结肠炎。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏疾病和溃疡性结肠炎，所述方法包含向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏疾病、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了在对其有需要的受试者中治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者实施有效量的式I的化合物或其组合物或药物与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的组合治疗，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为类风湿性关节炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为牛皮癣，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为慢性阻塞性肺病，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为牛皮癣性关节炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为强直性脊柱炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为克罗恩氏疾病，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为溃疡性结肠炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为中性粒细胞性哮喘，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为类固醇抵抗型哮喘，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为多发性硬化症，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为系统性红斑狼疮，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中RORγt活性的方法。

本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病为克罗恩氏疾病，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

本发明提供了治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

定义

就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式I的化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。此类方法包括在治疗期间以不同的次数施用有效量的所述化合物、配混物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应被理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。

术语“受试者”是指患者，其可为动物，通常为哺乳动物，通常为人类，其为治疗、观察或实验的对象并且有危险（或易于）患有与异常RORγt表达或RORγt过度表达有关的综合征、障碍或疾病，或具有炎性病症的患者，所述炎性病症伴有与异常RORγt表达或RORγt过度表达有关的综合征、障碍或疾病。

术语“有效量”是指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及任何由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的产物。

除非另外指明，否则术语“烷基”是指至多12个碳原子（优选至多6个碳原子）的直链和支链基，并且其包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。任何烷基基团可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。

术语“C(a-b)”（其中a和b为表示指定数目的碳原子的整数）是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或是指基中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b（包括a和b）个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基。

术语“环烷基”是指通过从单个环碳原子中去除一个氢原子而衍生的饱和或部分饱和的单环或二环烃环原子团。典型的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。其它例子包括C(3-6)环烷基、C(5-8)环烷基、十氢萘基和2,3,4,5,6,7-六氢-1H-茚基。任何环烷基基团可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。

如本文所用，术语“噻吩基”旨在描述从具有以下结构的分子中移除氢原子而形成的基团：。

药学上可接受的盐

药学上可接受的酸式/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘化物。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。

药用的碱式/阳离子盐包括但不限于铝、2-氨基-2-羟基甲基-丙-1,3-二醇（还称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷或“TRIS”）、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾（含水）、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。

使用方法

本发明涉及用于预防、治疗或改善预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合症、障碍或疾病的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。

因为RORγt为RORγ的N-末端异构物，已经认识到，为RORγt的调节剂的本发明化合物还可能为RORγ的调节剂。因此，“RORγt调节剂”的机制描述也旨在涵盖RORγ调节剂。

当用作RORγt调节剂时，本发明化合物可以约0.5mg至约10g的剂量范围内，优选约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效量，以单次施用或分次的日剂量施用。施用的剂量将受诸如施用途径，受体的健康状态、体重和年龄，治疗频率以及同步治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。

对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域的技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和病症的进展而变化。另外，与待治疗的具体受治疗者相关联的因素（包括受治疗者年龄、体重、饮食和施用时间）将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的例子。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围有利的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。

可将式I的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。还可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。

式I的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。还可将碱性含氮基团用例如烷基卤化物进行季铵化。

本发明的药物组合物可通过任何能实现其指定用途的方式施用。例子包括通过肠胃外、皮下、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射、透皮、口腔或眼等途径施用。另选地或同时地，可通过口服途径施用。适用于非肠胃施用的制剂包括水溶性形式的活性化合物（例如，水溶性盐）的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。

本发明还包括制备药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与本发明的任何化合物混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与本发明的任何化合物混合而制备的药物组合物。

多晶型物和溶剂化物

此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，这些多晶型或无定形结晶形式旨在包括在本发明的范围内。此外，化合物可例如与水（即水合物）形成溶剂化物或与普通有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在（例如）一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在涵盖溶液相溶剂化物和可分离溶剂化物两者。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。

本发明旨在包括在其范围内的本发明化合物的多晶型物和溶剂化物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用本发明的化合物或其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，其虽然没有被具体公开，但这将明显包括在本发明的范围内。

在另一个实施例中，本发明涉及用作药物的如式I所述的化合物。

在另一个实施例中，本发明涉及如式I所述的化合物在药物制备中用途，所述药物用于治疗与RORγT活性升高或异常相关的疾病。

本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药将为化合物的官能团衍生物，其可在体内容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物或用可能未具体公开的化合物（但该未具体公开的化合物在向患者施用后，在体内转化为具体公开的化合物）来治疗所述的多种障碍。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序在（例如）“DesignofProdrugs”,H.Bundgaard（编辑），Elsevier,1985中有所描述。

此外，预期在本发明范畴中，任何元素（尤其是相对于式（I）的化合物提及时）应包含所述元素的所有同位素和同位素的混合物，无论是天然存在的或合成产生的，无论为自然丰度或是同位素富集的形式。例如，对氢的标引在其范畴内包括1H、2H（D）和3H（T）。相似地，对碳和氧的标引在它们范畴内分别包括12C、13C和14C，以及16O和18O。同位素可以是放射性的或非放射性的。放射性标记的式（I）的化合物可包含放射性同位素，所述放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。放射性同位素优选选自3H、11C和18F。

本发明的一些化合物可以阻转异构体形式存在。阻转异构体是围绕单键的受阻旋转产生的立体异构体，其中旋转的立体应变阻隔足够高，以允许构象异构体分离。应当理解，所有此类构象异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范畴内。

根据本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们可因此作为对映体或非对映体存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。

在制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术（诸如制备色谱）来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，诸如通过与光学活性的酸（诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸）成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并去除手性助剂而拆分化合物。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。

在任何用于制备本发明化合物的过程中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可借助于常规保护基团来实现，例如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，编辑J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons，1991的文献中找到。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。

缩写

在本文与整个申请中可使用下列缩写。

一般方案：

本发明的式I的化合物可根据本领域技术人员已知的一般合成方法来合成。以下反应方案仅意在表示本发明的实例且绝不意在限制本发明。

方案1描述了经由各种方法（途径1至4）制备式IV的6-溴或6-碘-喹啉。在途径1中，可在回流的三氯氧磷中实施4-卤代苯胺II与2-取代的丙二酸III的环化，获得6-卤代喹啉IV，其中R5和R7为Cl。在热MeOH或甲苯中用甲醇钠进行2-氯取代的亲核取代，获得6-卤代-2-甲氧基喹啉IV。途径2示出在热三氯氧磷中，在DMF存在下，由4-卤代苯胺II酰化衍生的酰胺VI与取代的酰氯V环化，生成6-卤代喹啉IV，其中R5为H并且R7为Cl。在途径3中，2-氨基苯甲酸甲酯VII可经历与酰氯V的酰化以形成酰胺中间体，这可用碱如乙醇钠或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂进一步处理，以获得6-卤代-4-羟基喹啉-2(1H)-酮VIII。可在回流的三氯氧磷中，实施羟基喹啉-2(1H)-酮VIII至2,4-二氯喹啉IV的转变。途径4描述了苯胺II和醛IX在乙醇中缩合形成化合物X，其可在高温下，在多磷酸中进一步环化，获得喹啉酮XI。可如前所述，在三氯氧磷中实现至4-氯喹啉IV的转变，其中R7为H。

方案2示出获得式IV的6-溴或6-碘喹啉的合成，其中R5为Cl并且R7为CF3（途径1），以及式XVIII的6-碘喹啉的合成，其中R5和R7为CF3（途径2）。在途径1中，在高温下2-氨基苯甲酸XII与1,1,1-三氟丙2-酮XIII在伊顿试剂中环化，获得4-羟基-2-三氟甲基喹啉XIV，其在介于100-120℃之间的温度下，在三氯氧磷中加热后，获得6-溴或6-碘喹啉IV，其中R5为Cl并且R7为CF3。6-碘-2,4-双(三氟甲基)喹啉IV可由途径2中示出的反应序列形成。在-78℃下用二异丙基氨基锂处理1-溴-4-氟苯XV，然后加入三氟乙酸乙酯，获得2-氟苯基-2,2,2-三氟乙酮XVI。可通过用叠氮化钠取代XVI中的2-氟，然后用氯化锡（II）二水合物还原，制备苯胺XVII。在高温下，在极性溶剂如DMF或DMSO中，XVII与1,1,1-三氟丙2-酮XIII在三丁胺存在下环化，可获得6-溴-2,4-双(三氟甲基)喹啉IV。然后通过在t-BuOH中，用NaI、CuI和N,N’-二甲基乙二胺在高温下，将6-溴喹啉IV在微波条件下转化，其中R5和R7为CF3，随后获得6-碘-2,4-双(三氟甲基)喹啉XVIII。

方案3示出式XXI酮的合成途径（途径1至6）。在途径1中，Weinreb酰胺XX可由酸XIX通过与N,O-二甲基羟胺盐酸盐和1,1-羧基二咪唑反应，或与N,O-二甲基羟胺盐酸盐在碱如三乙胺或Hunig碱以及偶联剂如EDCI存在下反应制得。酰胺XX可用格利雅试剂如R2MgX（X为Br或Cl）进一步处理，所述格利雅试剂可商业获得，或通过在THF中用有机金属试剂如i-PrMgCl或EtMgCl处理R2Z而预形成。另选地，Weinreb试剂XX可通过使用三乙胺或吡啶作为碱，由酰氯XXII和N,O-二甲基羟胺盐酸盐获得。1-甲基-1H-咪唑可用一当量n-BuLi和一当量三乙基氯硅烷在-78℃下处理，然后用又一当量n-BuLi处理，可向其中加入Weinreb酰胺XX，获得酮XXI，其中R2为咪唑基（途径2）。

在途径3中，溴化物或碘化物XXIV与i-PrMgCl.LiCl或n-BuLi进行卤素和金属交换，然后加入醛XXIII，获得醇XXV。用戴斯-马丁过碘烷或MnO2氧化XXV，可获得酮XXI。在途径4中，可通过用n-BuLi处理1-甲基-1H-1,2,3-三唑，然后与醛XXIII反应获得醇XXV，其可经历戴斯-马丁过碘烷或MnO2氧化，制得酮XXI，其中R2为三唑基。途径5示例了对称酮XXI的制备，其中R1和R2相同。如所示，包含酸性质子的芳基或杂芳基XXXIX（Y=R1或R2）在介于0和-78℃之间的温度下溶于优选的溶剂如四氢呋喃后，可在强碱如正丁基锂存在下去质子化，然后以过量加入到甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯中，获得酮XXI，其中R1和R2相同。芳基或杂芳基溴化物或碘化物XL也可通过与正丁基锂进行锂/卤素交换来锂化，然后如前所述以过量加入到甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯中，获得对称的酮XXI。可采用途径6生成酮XXI，其在高沸点非极性溶剂如甲苯中，使用K3PO4作为碱并且使用(Ph3P)2PdCl2作为催化剂，采用芳基硼酸XXXVII与酰氯XXXVIII的钯催化交叉偶联。

可经由方案4中所示的化学途径，实现获得中间体酮XXVII的合成。在途径1中，用n-BuLi在-78℃下处理6-溴或6-碘喹啉IV，然后加入醛XXIII，获得仲醇喹啉XXVI，其可被戴斯-马丁过碘烷或MnO2氧化成酮XXVII。另选地，酮XXVII也可通过用n-BuLi在-78℃下处理6-卤代喹啉IV，然后用DMF淬灭，获得醛XXVIII而制得。酮XXVII可以两步方法获得，将醛XXVIII加入到芳基碘化物或溴化物XXIX与i-PrMgCl·LiCl的反应混合物中，然后用MnO2氧化（途径2）。

如途径3中所示，醛XXX与格利雅试剂如R1-MgClXVIII进行单釜反应，然后用i-PrMgCl处理，并且加入2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，获得羟基化合物XXXI。羟基基团可使用漂白剂和TEMPO氧化。然后可在热DMSO中用氨取代氟，获得苯胺XXXII。在苯磺酸存在下，苯胺XXXII和2-(甲基亚氨基)丁酰胺XXXIII在热DMSO中缩合，获得酮基喹啉XXVII，其中R5为CF3并且R7为CONHMe。

方案5示出获得式I的化合物的合成途径（途径1至3）。如途径1中所示，适宜溶剂如THF中的6-溴或6-碘喹啉IV的混合物可在-78℃下与酮XXI预混，然后加入BuLi，或可在-78℃下用BuLi预处理，然后加入酮XXI，以获得式I叔醇，其中R3为OH。在途径2中，6-碘喹啉IV可用i-PrMgCl处理，然后加入酮XXI，获得式I的化合物，其中R3为OH。如途径3中所示，芳基卤化物（碘化物或溴化物）XXIV与有机金属试剂如n-BuLi、i-PrMgCl.LiCl或EtMgCl在适宜温度如-78℃或0℃下进行卤素-金属交换，然后与酮XXVII反应，可获得式I叔醇喹啉。

方案6示出用于合成式I的化合物的方法，其中R7或R5和R7二者位点上的氯被氮、氧、硫或烷基基团取代。在途径1和4中，高温下用NaO(烷基)、NaS(烷基)如NaOMe、NaSMe、NaOEt或NaOiPr在适宜溶剂如MeOH、EtOH、i-PrOH或DMF中对2,4-二氯喹啉I（R5和R7为Cl）亲核取代，或在碱如氢化钠存在下，在非极性溶剂如甲苯中用取代的羟基试剂如2-甲氧基乙醇亲核取代，获得式I的化合物（其中R5为Cl并且R7为O(烷基)、O(CH2)2OCH3或S(烷基)）和式I的化合物（其中R5和R7为O(烷基)或S(烷基)）。同样，在极性溶剂如MeOH、EtOH或Et2NCHO或DMF中用伯或仲烷基胺、杂环胺或N,O-二甲基羟胺对2,4-二氯喹啉I（R5和R7为Cl）进行亲核取代，获得式I喹啉（途径2），其中R5为NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3或Cl，并且R7为NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3、NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2或N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2，其中A1和A2如上文定义。可使用Zn(烷基)2，在K2CO3和钯催化剂如PdCl2(dppf)存在下，实施烷基基团对喹啉I（R5和R7为Cl）的2位和4位上的氯的取代，获得2-烷基和2,4-二烷基喹啉I（途径3）。

方案7中示出式I的化合物的合成途径，其中R5为Cl或CN，并且R7为CN或芳基。在途径1中，在Zn、钯催化剂如Pd2dba3和配体如dppf或X-phos存在下，高温下2,4-二氯喹啉I与Zn(CN)2的氰化反应可获得2-CN和2,4-二CN喹啉I。2,4-二氯喹啉I可经历与ARB(OH)2或ARB(OR)2以及钯催化剂如PdCl2(dppf)的Suzuki反应，获得式I的化合物，其中R7为苯基、取代的苯基、以及五元或六元杂芳基如呋喃、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、吡唑或咪唑（途径2）。

如方案8中所示，式I的化合物（其中R5为氯）可通过在Suzuki反应条件下用烷基硼酸或酯处理（途径1），用醇钠处理（途径2），或采用前述条件用氰化锌处理（途径3）而进一步取代，获得式I的化合物，其中R5为烷基、O(烷基)或CN，并且R7如上所述。

在方案9中，叔醇I可用碱如NaH处理，并且在DMF中用MeI烷基化，获得式I的化合物，其中R3为OMe。

方案10中示出式I的化合物的合成途径，其中R3为NH2。可通过回流THF中由Ti(OEt)4介导的酮XXI与2-甲基丙-2-亚磺酰胺的缩合，制得酮亚胺XXXV。在-78℃下将n-BuLi加入到酮亚胺XXXV和6-溴或6-碘喹啉IV的反应混合物中，然后在MeOH中用HCl裂解叔丁亚磺酰基，释放出胺I。

如方案11中所示，式I喹啉（其中R7为CN可如US20080188521中所述，通过用碳酸钠和过氧化氢处理而水解，获得式I化合物（其中R7为CONH2）（途径1），或可用强酸如HCl处理以将CN转变成羧酸XXXIV（途径2）。形成后，所述酸可使用适宜的偶联剂如EDCI或HATU，在碱如三乙胺或Hunig碱存在下进一步与取代的胺偶联，获得式I的化合物，其中R7为CONA1A2。

如方案12中所示，可由2-甲基喹啉制备式I的化合物，其中R7为氨基烷基氨基亚甲基或氨基烷氧基亚甲基。可如WO2010151740中所述，高温下在乙酸中用N-溴琥珀酰胺实施式I的2-甲基喹啉的溴化，获得甲基溴化物中间体XXXVI。采用本领域已知的方法，在碱性条件下对所述溴化物亲核取代，可获得式I的化合物，其中R7为-CH2NHC(2-3)烷基NA1A2或CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2（途径1），或CH2OC(2-3)烷基NA1A2（途径2），并且A1和A2如上文所定义。

式I的化合物（其中R1、R2或R6为吡啶基）可在环境温度至40℃下，在氯化溶剂中用间氯苯甲酸处理，形成式I吡啶基-N-氧化物。

如方案13中所示，式I的化合物（其中R3为H）可在溶剂如二氯甲烷中，在室温下或在加热下（WO2009091735）通过用酸如三氟乙酸处理式I的化合物（其中R3为OH）而制得。

实例

本发明的化合物可通过本领域的技术人员已知的方法制备。以下实例仅意在表示本发明的实例且绝不意在限制本发明。

中间体1：步骤a

5-溴-2-(2-苯基乙酰胺基)苯甲酸甲酯

在4℃下向2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯（9.00g，39.1mmol）和Et3N（7.6mL，54.8mmol）的混合物的CH2Cl2（90mL）溶液中，滴加2-苯基乙酰氯（7.26g，46.9mmol）。加料完成后，移除冷却浴，并且将混合物搅拌27小时。TLC显示仍存在一些原料2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯。加入更多的2-苯基乙酰氯（1.88g，12.2mmol）和Et3N（2.2mL，15.9mmol），并且将混合物搅拌过夜。加入K2CO3（水溶液），分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并且真空浓缩。加入CH3CN（100mL），并且将沉淀出的固体过滤，用Et2O洗涤并且干燥，获得标题化合物。将滤液真空浓缩，并且将固体过滤，用Et2O洗涤并且干燥，获得更多的标题化合物。

中间体1：步骤b

6-溴-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮

-78℃下向5-溴-2-(2-苯基乙酰胺基)苯甲酸甲酯（7.71g，22.1mmol，中间体1，步骤a）的THF（50mL）溶液中缓慢加入1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的己烷（48.7mL，48.7mmol）溶液，并且颜色从澄清变至澄清的红色。在-78℃至室温下将混合物搅拌4小时，期间颜色变至浑浊的黄色。用水将反应淬灭，并且用37%HCl酸化，直至pH~5。将沉淀出的固体过滤，用水和Et2O洗涤，并且风干，获得标题化合物。静置过夜后，从滤液中沉淀出更多的固体。通过过滤收集固体，用水和Et2O洗涤，并且风干，以获得更多的标题化合物。

中间体1：步骤c

6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉

将6-溴-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮（8.50g，26.9mmol，中间体1，步骤b）的三氯氧磷（51mL，547mmol）溶液在107℃下加热3.5小时，然后冷却至室温。真空蒸发POCl3后，在4℃下滴加浓NH4OH（水溶液），直至pH9。将沉淀出的固体过滤，用水洗涤，并且在50℃下真空干燥过夜，获得标题化合物。

标题化合物也可采用以下方法制备：

将4-溴苯胺（10.0g，58.1mmol）、2-苯基丙二酸（11.0g，61.0mmol）和三氯氧磷（54.0mL，581mmol）的混合物在90℃油浴中加热20小时。使混合物冷却至室温，并且在大烧杯（约200mL最终体积）中用CH2Cl2稀释。加入冰（约100mL），并且搅拌混合物，同时监测内部温度；当内部温度达到35℃时，使用冰浴冷却混合物。当混合物温度下降时，相分离，并且用CH2Cl2将水相萃取一次。将有机萃取物浓缩于硅胶上，并且经由快速柱层析（硅胶，20-55%CH2Cl2-庚烷）分离标题化合物。

中间体2：步骤a

5-溴-2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯

使用2-氯苯基乙酰氯替代苯基乙酰氯，采用中间体1步骤a所述方法，制备标题化合物。

中间体2：步骤b

6-溴-3-(2-氯苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮

使用5-溴-2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯（中间体2，步骤a）替代5-溴-2-(2-苯基乙酰胺基)苯甲酸酯，采用中间体1步骤b所述方法，制备标题化合物。

中间体2：步骤c

6-溴-2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉

使用6-溴-3-(2-氯苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮（中间体2，步骤b）替代6-溴-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮，采用中间体1步骤c所述方法，制备标题化合物。

中间体3：步骤a

3-((4-溴苯基)亚氨基)-2-苯基丙酸乙酯

将3-氧代-2-苯基丙酸乙酯（3.50g，18.2mmol）和4-溴苯胺（2.60g，15.1mmol）的EtOH（25mL）溶液在室温下搅拌过夜并且浓缩，获得油状标题化合物。

中间体3：步骤b

6-溴-3-苯基喹啉-4(1H)-酮

将3-((4-溴苯基)亚氨基)-2-苯基丙酸乙酯（6.18g，17.8mmol，中间体3，步骤a）和多磷酸（8.90g）的混合物在150℃下加热1.5小时。冷却至室温后，在4℃下加入3NNaOH，直至碱性。将固体过滤，用水洗涤，并且真空干燥过夜，获得标题化合物。

中间体3：步骤c

6-溴-4-氯-3-苯基喹啉

使用6-溴-3-苯基喹啉-4(1H)-酮（中间体3，步骤b）替代6-溴-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮，根据中间体1步骤c中所述方法，制备标题化合物，不同的是快速柱层析纯化（硅胶，5-10%EtOAc的庚烷溶液）。

中间体4：步骤a

N-(4-溴苯基)-2-苯基乙酰胺

在250mL圆底烧瓶中放入4-溴苯胺（6.90g，40.1mmol）、三乙胺（16.8g，166mmol）、4-二甲基氨基吡啶（200mg，1.64mmol）和2-苯基乙酰氯（6.50g，42.1mmol）的混合物的二氯甲烷（150mL）溶液。将所得混合物在25℃下搅拌12小时。然后通过加入50mL水，将反应淬灭。分离有机层，并且将水层用2×50mL二氯甲烷萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶柱，100:1至10:1CH2Cl2/MeOH），获得浅黄色固体状标题化合物。

中间体4：步骤b

6-溴-2-氯-3-苯基喹啉

将N,N-二甲基甲酰胺（2.10g，28.7mmol）放置于100mL圆底烧瓶中，并且加入POCl3（20.3g，132mmol）。搅拌30分钟后，加入N-(4-溴苯基)-2-苯基乙酰胺（5.50g，19.0mmol，中间体4，步骤a）。将所得混合物在80℃下搅拌12小时。然后通过加入50mL水，将反应淬灭。分离有机层，并且将水层用3×200mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物经由层析纯化（硅胶柱，1:10EtOAc/石油醚），获得白色固体状标题化合物。

中间体4：步骤c

6-溴-2-甲氧基-3-苯基喹啉

在100mL圆底烧瓶中放入6-溴-2-氯-3-苯基喹啉（550mg，1.73mmol，中间体4，步骤b）和NaOCH3（931mg，17.2mmol）的混合物的甲醇（50mL）溶液。将所得混合物回流5小时并且真空浓缩。残余物经由层析纯化（硅胶柱，1:5EtOAc/石油醚），获得白色固体状标题化合物。

中间体5：步骤a

6-碘-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇

在密闭管中将2-氨基-5-碘苯甲酸（5.20g，19.8mmol）、1,1,1-三氟-3-苯基丙-2-酮（3.95g，21.0mmol）和伊顿试剂（12mL）的混合物在100℃下加热2小时。加入更多的1,1,1-三氟-3-苯基丙-2-酮（1.60g，8.50mmol），并且将混合物再加热2小时。然后将反应冷却至室温，加入冰水，并且将混合物剧烈搅拌约20分钟。加入50%NaOH和浓NH4OH溶液，直至pH为9。形成一些胶粘的深褐色材料。加入CH2Cl2后，胶粘的材料变成松软的固体。将该固体过滤，用水和Et2O洗涤，并且风干，获得标题化合物。

中间体5：步骤b

4-氯-6-碘-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉

将6-碘-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇（1.54g，3.71mmol，中间体5，步骤a）的三氯氧磷（5mL，53.8mmol）溶液在110℃下加热1小时45分钟，然后冷却至室温。加入冰水，并且在4℃下用50%NaOH和浓NH4OH将混合物碱化，直至pH9。将沉淀出的固体过滤，用水和Et2O洗涤，并且干燥，获得标题化合物。将滤液分离，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由快速柱层析纯化（80g硅胶柱，0-5%EtOAc的庚烷溶液），获得约8:1比率的标题化合物与脱碘副产物的混合物，所述混合物为稠厚的油，过夜固化。

中间体6

6-溴-2,4-二氯-7-氟-3-苯基喹啉

将4-溴-3-氟苯胺（6.54g，34.4mmol）、2-苯基丙二酸（7.44g，41.3mmol）和POCl3（32.0mL，344mmol）的混合物在回流（130℃铝块温度）下搅拌3小时。然后使深色溶液冷却至室温，并且用DCM（70mL）稀释。将其用100mL冰处理并且在冰浴上搅拌~5分钟，然后滴加15MNH4OH（6mL）处理，并且从冰浴上移除。在室温下搅拌致使反应升至温和回流（42℃），并且将反应间歇在冰浴上冷冻。在室温下搅拌~10分钟后，适度放热，水层用DCM（30mL）萃取，并且将合并的深色澄清有机层浓缩，获得褐色固体。将其干载快速层析，使用20%DCM/庚烷至100%DCM梯度，以获得~2:1摩尔比的标题化合物与浅黄色固体状5-氟区域异构体。将其一部分干载快速层析，使用20%甲苯/庚烷至100%甲苯梯度，以60-70%甲苯/庚烷洗脱获得标题化合物。

中间体7

6-溴-2,4-二氯-5-氟-3-苯基喹啉

成功快速层析分离中间体6后，以80-95%甲苯/庚烷进一步洗脱，获得标题化合物。

中间体8：步骤a

1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮

在氩气下将二异丙基胺（22.1mL，157mmol）的140mLTHF溶液在-68℃下搅拌，同时以细流形式在6分钟内分两份加入n-BuLi（57.9mL，2.59M的己烷溶液，150mmol）。将所得浅黄色均匀溶液从丙酮/干冰浴上移除，并且在环境条件下搅拌9分钟，然后冷却回至-68℃，并且在5分钟内快速滴加1-溴-4-氟苯（15.6mL，143mmol）的THF（30mL）溶液。然后将反应在冷浴中再搅拌6分钟，然后在~8分钟内快速滴加三氟乙酸乙酯（18.7mL，157mmol）的THF（30mL）溶液来处理所述浅黄色反应（内部温度升至-47℃）。然后将浅黄色反应搅拌过夜，同时丙酮/干冰浴失效（15小时）。将所得黄色均匀溶液用5MNH4Cl（2×50mL）洗涤，并且将有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩，获得澄清深黄色油状粗制标题化合物。

中间体8：步骤b

1-(2-氨基-5-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮

将1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮（6.67g，24.6mmol，中间体8，步骤a）的DMSO（6.2mL）溶液用NaN3（1.76g，27.0mmol）处理，并且在空气（略微盖封）中，在95℃下搅拌1小时。然后在冰浴上将褐红色不透明反应冷却至室温，用EtOAc（49mL）稀释，在~30秒内用分成若干份的SnCl2·二水合物（6.66g，29.5mmol）处理，然后用水（1.33mL，73.8mmol）处理，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将具有重质灰白色颗粒的红色溶液用无水Na2SO4（~6g；~40mmol；~400mmol水容量）处理，并且剧烈搅拌几分钟。然后将混合物在Celite?床上过滤，并且将浑浊的橙色滤液干载快速层析（~60g硅胶），使用庚烷至50%DCM/庚烷梯度，获得橙色油状标题化合物，其在静置后结晶。

中间体8：步骤c

6-溴-3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉

将1-(2-氨基-5-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮（1.32g，4.94mmol，中间体8，步骤b）和1,1,1-三氟-3-苯基丙-2-酮（0.980g，5.21mmol）的DMF（4.95mL）黄色溶液用三丁胺（1.23mL，5.19mmol）处理，并且在空气中（盖封），在130℃下搅拌2小时。然后将均匀的橙色溶液冷却至室温，并且用醚（8mL）和1MNaH2PO4（8mL）分配。将有机层用1MNaH2PO4（1×8mL）洗涤，干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，并且将残余物快速层析，使用庚烷至30%DCM/庚烷梯度，获得几乎无色的油状标题化合物。

中间体8：步骤d

6-碘-3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉

将6-溴-3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉（273mg，0.650mmol，中间体8，步骤c）、CuI（14mg，0.074mmol）、N,N’-二甲基乙二胺（0.0158mL，0.147mmol）、t-BuOH（0.65mL）和NaI（200mg，1.33mmol）的混合物在150℃下微波30分钟（Biotage）。将反应用DCM（10mL）稀释，过滤通过Celite?和0.45um过滤器，并且浓缩。将残余物快速层析，使用庚烷至20%EtOAc/庚烷梯度，以获得浅黄色油状标题化合物，其在静置后结晶。

中间体9：步骤a

N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺

将4-吡啶甲酸（3.00g，24.4mmol）和1,1-羧基二咪唑（4.74g，29.2mmol）的CH2Cl2（35mL）悬浮液搅拌~40分钟，并且变成澄清的溶液。加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐（2.85g，29.2mmol）后，将混合物在室温下搅拌22小时。加入水，分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用水洗涤一次，并且将水层用CH2Cl2反萃取。将有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由快速柱层析纯化（80g硅胶柱，100%EtOAc），获得澄清油状标题化合物。

中间体9：步骤b

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮

在-78℃下向包含1-甲基-1H-咪唑（2.2mL，27.7mmol）和THF（13mL）的热风枪干燥的烧瓶中，加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液（18.5mL，29.6mmol）。在-78℃下搅拌40分钟后，缓慢加入纯三乙基氯硅烷（4.9mL，29.2mmol）。将混合物在-78℃下搅拌1小时。加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液（18mL，28.8mmol），并且搅拌变得非常困难。移除冷却浴，并且在温度达到约10℃之前将搅动持续一会。将混合物再次冷却至-78℃，经由管道加入N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺（3.82g，23.0mmol，中间体9，步骤a）的THF（28mL）溶液，并且停止搅拌。移除冷却浴，并且在达到室温之前将搅拌持续40分钟。反应用几滴MeOH淬灭。加入盐水，分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由快速柱层析纯化（硅胶，50-100%EtOAc的庚烷溶液，然后5-10%MeOH的CH2Cl2溶液），获得灰白色固体状标题化合物。

中间体10：步骤a

N-甲氧基-N-甲基烟酰胺

使用烟酸替代4-吡啶甲酸，使用中间体9步骤a所述的方法，制备标题化合物。

中间体10：步骤b

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲酮

在-78℃下向包含1-甲基-1H-咪唑（1.55mL，19.5mmol）和THF（20mL）的热风枪干燥的烧瓶中，加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液（12.8mL，20.5mmol）。在-78℃下搅拌30分钟后，缓慢加入纯三乙基氯硅烷（3.3mL，19.7mmol）。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液（12.8mL，20.5mmol），并且将混合物搅拌45分钟。经由管道加入N-甲氧基-N-甲基烟酰胺（2.70g，16.2mmol，中间体10，步骤a）的THF（20mL）溶液，并且将混合物在-78℃至室温下搅拌2小时。用NH4Cl（水溶液）淬灭反应，分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由快速柱层析纯化（40g硅胶柱，50-100%EtOAc的庚烷溶液，然后5-10%MeOH的CH2Cl2溶液），获得灰白色固体状标题化合物。

中间体11：步骤a

N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺

使用吡啶甲酸替代4-吡啶甲酸，使用中间体9步骤a所述的方法，制备标题化合物。

中间体11：步骤b

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮

使用N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺（中间体11，步骤a）替代N-甲氧基-N-甲基烟酰胺，采用中间体10步骤b所述的方法，制备标题化合物。

中间体11：步骤c

(2-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)亚甲基)丙-2-亚磺酰胺

向(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮（202mg，1.08mmol，中间体11，步骤b）和Ti(OEt)4（0.45mL，2.2mmol）的混合物的THF（3mL）溶液中，加入2-甲基丙-2-亚磺酰胺（145mg，1.20mmol），然后在70℃下加热4.5天。冷却至室温后，加入NH4Cl（水溶液）。滤出沉淀出的固体。将滤液分离，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA）。将收集的TFA盐在NaHCO3水溶液与CH2Cl2之间分配。将有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，以获得黄色油状标题化合物。

中间体12：步骤a

2-氯-N-甲氧基-N,6-二甲基异烟酰胺

使用2-氯-6-甲基异烟酸替代4-吡啶甲酸，采用中间体9步骤a所述方法，制备标题化合物。

中间体12：步骤b

(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮

使用2-氯-N-甲氧基-N,6-二甲基异烟酰胺（中间体12，步骤a）替代N-甲氧基-N-甲基烟酰胺，采用中间体10步骤b所述方法，制备标题化合物。

中间体13：步骤a

2-氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺

使用2-氟异烟酸替代4-吡啶甲酸，采用中间体9步骤a所述方法，制备标题化合物。

中间体13：步骤b

(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮

在室温下向5-溴-1-甲基-1H-咪唑（0.964g，5.99mmol）的CH2Cl2（6mL）溶液，滴加3.0M乙基溴化镁的Et2O溶液（2.0mL，6.00mmol）。混合物短暂变成白色悬浮液，然后变成澄清的黄色。搅拌15分钟后，将混合物冷却至4℃。将2-氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺（1.05g，5.70mmol，中间体13，步骤a）的CH2Cl2（6mL）溶液经由管道加入，并且形成一些硬质固体。移除冷却浴，并且将混合物搅拌2天。加入NH4Cl（水溶液），分离有机层，并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。残余物用少量CH2Cl2稀释。将未溶解的固体过滤，用Et2O洗涤，并且真空干燥，获得白色固体状标题化合物。将滤液浓缩并且经由快速柱层析纯化（40g硅胶柱，100%EtOAc），获得更多标题化合物。

中间体14

(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮

使用2-氯-N-甲氧基-N,6-二甲基异烟酰胺（中间体12，步骤a）替代2-氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺，采用中间体13步骤b所述方法，制备标题化合物。

中间体15：步骤a

6-(三氟甲基)烟酰氯

向配备有顶置式搅拌器、Claisen适配器、氮气鼓泡器、60mL加料漏斗和热电偶的1L3颈烧瓶中，加入6-(三氟甲基)烟酸（45g，235.5mmol）、二氯甲烷（540mL），并且经由注射器加入DMF（0.910mL，11.77mmol）。向该溶液中加入草酰氯（24.51mL，282.56mmol），并且使反应在环境温度下搅拌过夜。然后将反应过滤，并且将澄清滤液真空浓缩，获得褐色半固体状标题化合物。

中间体15：步骤b

N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺

向配备有顶置式搅拌器、Claisen适配器、氮气鼓泡器、125mL加料漏斗和热电偶的1L3颈烧瓶中，加入6-(三氟甲基)烟酰氯（49.3g，235.2mmol，中间体15，步骤a）、二氯甲烷（493mL）和N,O-二甲基羟胺盐酸盐（25.63g，258.8mmol）。在混合物冷却至7℃后，加入二异丙基乙胺（90.263mL，517.6mmol），使得加料温度不超出16℃。加料后，使反应升至室温。然后将反应转移至分液漏斗中，并且有机层用饱和NaHCO3（2×100mL）洗涤，然后用水（100mL）洗涤，接着在硫酸钠上干燥，并且过滤。移除溶剂，获得褐色油状标题化合物。

中间体15：步骤c

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮

向配备有顶置式搅拌器、氮气鼓泡器和热电偶的3L4颈烧瓶中，加入5-溴-1-甲基-1H-咪唑（47.96g，297.9mmol），然后加入THF（537mL）。向该室温溶液中，加入异丙基氯化镁/氯化锂复合物[1.3M]（246.8mL，320.8mmol）（加料温度保持介于16.6和25℃之间），获得乳状悬浮液，并且将反应搅拌60分钟，然后在冰浴中冷却至5.3℃。向该混合物中加入N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺（53.66g，229.14mmol，中间体15，步骤b）的THF（268.3mL）溶液（加料温度介于5.3和5.6℃之间），获得橙色混合物。加料后，使反应在2小时内升至室温。在室温下搅拌18小时后，加入THF（200mL），并且将反应搅拌2小时。然后用冰浴将反应冷却至4℃，并且小心地用2NHCl淬灭至pH=7，淬灭温度达到12℃。混合物用乙酸乙酯（500mL）稀释，相分离，并且有机层用盐水（2×200mL）洗涤，并且在硫酸钠上干燥，过滤，并且移除溶剂。加入热醚，然后过滤，获得固体状标题化合物。

中间体16：步骤a

N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)异烟酰胺

向2-(三氟甲基)异烟酸（1.03g，5.39mmol）、N,O-二甲基羟胺盐酸盐（0.800g，8.20mmol）、N'(乙基碳酰亚胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺盐酸盐（EDCI，1.35g，7.04mmol）和CH2Cl2的悬浮液中，加入Et3N（1.90mL，13.7mmol），并且所述混合物立即变澄清。在室温下搅拌过夜后，加入NH4Cl（水溶液）。将混合物剧烈搅拌一会，并且滤除白色固体。分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。合并的有机相用盐水洗涤，并且将水层用CH2Cl2反萃取。将有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由快速柱层析纯化（40g硅胶柱，40-70%EtOAc的庚烷溶液），获得澄清油状标题化合物。

中间体16：步骤b

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮

使用N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)异烟酰胺（中间体16，步骤a）替代2-氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺，采用中间体13步骤b所述方法，制备标题化合物。

中间体17

(3-氯苯基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮

在4℃下向N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺（1.23g，5.25mmol，中间体15，步骤b）的THF（12mL）溶液中，加入0.5M(3-氯苯基)溴化镁的THF溶液（12.7mL，6.35mmol）。将混合物在4℃至室温下搅拌过夜，并且用NH4Cl（水溶液）淬灭。分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由快速柱层析纯化（40g硅胶柱，0-70%EtOAc的庚烷溶液），获得油状标题化合物，其在静置后固化。

中间体18：步骤a

4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

将吡啶（27.6mL，343mmol）加入到N,O-二甲基羟胺盐酸盐（16.7g，172mmol）的DCM（400mL）溶液中。然后加入4-氯苯甲酰氯（20mL，156mmol），并且将混合物在室温下搅拌3天。通过真空过滤移除固体，用DCM洗涤。滤液用1NHCl洗涤，然后用水洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩，获得无色液体状粗制标题化合物，其无需纯化即可用于下一步。

中间体18：步骤b

(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮

在几分钟内，在氮气氛下经由注射器将溴化乙基镁（3.0M的乙醚溶液，21.5mL，64.4mmol）加入到冰浴内的5-溴-1-甲基-1H-咪唑（10.4g，64.4mmol）的THF（100mL）澄清无色溶液中。加入期间形成白色沉淀。将混合物从冰浴中取出，并且搅拌20分钟，然后再次冷却于冰浴中，接着加入4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（10.7g，53.6mmol，中间体18，步骤a）。将所得白色悬浮液在室温下搅拌过夜。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并且用水稀释。将混合物部分浓缩，以移除THF，并且用DCM稀释。用1NHCl水溶液将混合物酸化至pH1，然后用饱和NaHCO3水溶液中和。相分离，并且用DCM进一步萃取水相。有机萃取物用水洗涤，然后干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩，获得白色固体。粗产物用EtOAc：庚烷（1:1，150mL）的混合物研磨。沉淀出的固体经由真空过滤收集，用庚烷洗涤，获得标题化合物。

中间体19

2-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶

在50mL圆底烧瓶中放入Na（260mg，11.3mmol）的甲醇（15mL）溶液，并且将所述溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入2-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶（250mg，1.13mmol，中间体22，步骤c）。将所得混合物在75℃下搅拌4小时，并且真空浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶柱，100:0-20:1CH2Cl2/MeOH），获得浅黄色固体状标题化合物。

中间体20

N,N-二甲基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶-2-胺

在50mL圆底烧瓶中放入2-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶（250mg，1.13mmol，中间体22，步骤c）、二甲基胺盐酸盐（96mg，1.2mmol）和Et3N（342mg，3.39mmol）的甲醇（15mL）溶液。将所得混合物在75℃下加热过夜并且真空浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶柱，100:0-20:1CH2Cl2/MeOH），获得浅黄色固体状标题化合物。

中间体21：步骤a

6-氟吡啶-3-酰氯

在100mL圆底烧瓶中加入6-氟吡啶-3-羧酸（5.0g，35.4mmol）的亚硫酰氯（20mL）溶液。将所得溶液在80℃下加热2小时，并且真空浓缩，获得黄色油状标题化合物。

中间体21：步骤b

6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-酰胺

向包含N,O-二甲基羟胺盐酸盐（3.5g，35.9mmol）和三乙胺（15.0mL，108mmol）的250mL圆底烧瓶中，滴加6-氟吡啶-3-酰氯（5.70g，35.7mmol，中间体21，步骤a）的二氯甲烷（200mL）溶液。将所得混合物在室温下搅拌12小时，并且加入20mL水。分离有机层，并且将水层用2×100mL二氯甲烷萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物经由层析纯化（硅胶柱，100:1CHCl3/MeOH），获得白色固体状标题化合物。

中间体21：步骤c

(6-氟吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮

在-78℃和氮气下，向包含1-甲基-1H-咪唑（1.74g，21.2mmol）和THF（50mL）的250mL圆底烧瓶中，滴加n-BuLi的己烷溶液（2.5M，9.8mL，24.5mmol）。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，加入Et3SiCl（3.20g，21.2mmol）。将混合物在-78℃下再搅拌1小时，并且加入第二份n-BuLi（2.5M，8.5mL，21.3mmol）。在-78℃下再搅拌1小时后，加入6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-酰胺（3.00g，16.3mmol，中间体21，步骤b）。将混合物在-78℃下搅拌，然后使其升至室温。在室温下持续搅拌1小时，然后通过加入20mL水将反应淬灭。混合物用100mL水稀释。分离有机层，并且将水层用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物经由层析纯化（硅胶柱，1:4EtOAc/石油醚），获得白色固体状标题化合物。

中间体22：步骤a

6-氯吡啶-3-酰氯

使用6-氯吡啶-3-甲酸替代6-氟吡啶-3-甲酸，根据中间体21步骤a所述方法，制备标题化合物。

中间体22：步骤b

6-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-酰胺

使用6-氯吡啶-3-酰氯（中间体22，步骤a）替代6-氟吡啶-3-酰氯，根据中间体21步骤b所述的方法，制备标题化合物。

中间体22：步骤c

2-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶

使用6-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-酰胺（中间体22，步骤b）替代6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-酰胺，根据中间体21步骤c所述的方法，制备标题化合物。

中间体23

(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮

分别使用1-乙基-1H-咪唑和4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（中间体18，步骤a）替代1-甲基-1H-咪唑和6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-酰胺，根据中间体21步骤c所述的方法，制备标题化合物。

中间体24：步骤a

5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑

将1,2-二甲基-1H-咪唑（2.80g，29.1mmol）和NBS（5.40g，30.3mmol）的混合物的二氯甲烷（100mL）溶液在0℃下搅拌2小时，并且用100mL二氯甲烷稀释。混合物用3×200mLH2O洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶柱，10:1CH2Cl2/MeOH），获得粉红色固体状标题化合物。

中间体24：步骤b

5-[(4-氯苯基)羰基]-1,2-二甲基-1H-咪唑

氮气下向包含5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑（440mg，2.51mmol，中间体24，步骤a）和THF（20mL）的溶液的50mL圆底烧瓶中，滴加异丙基氯化镁的THF溶液（2.0M，1.2mL，2.4mmol）。将混合物在室温下搅拌0.5小时，并且加入4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（500mg，2.50mmol，中间体18，步骤a）的THF（5mL）溶液。在室温下搅拌7.5小时后，通过加入10mLEtOH淬灭反应，并且真空浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，50%EtOAc的石油溶液，0-10%MeOH的CH2Cl2溶液），获得白色固体状标题化合物。

中间体25

4-烟酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将哌啶-4-基(吡啶-3-基)甲酮盐酸盐（397mg，1.75mmol）、二碳酸二叔丁酯（710mg，3.25mmol）、N,N-二甲基吡啶-4-胺（28mg，0.23mmol）和Et3N（1.2mL，8.6mmol）的混合物的THF（15mL）和CH2Cl2（5mL）的溶液搅拌3天并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（40g硅胶柱，50-70%EtOAc的庚烷溶液），获得澄清油状标题化合物。

中间体263-烟酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用哌啶-3-基(吡啶-3-基)甲酮盐酸盐替代哌啶-4-基(吡啶-3-基)甲酮盐酸盐，采用中间体25所述的方法，制备标题化合物。

中间体27

1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮

在氩气下，将苯基(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐（743mg，3.29mmol，ApolloScientific）在DCM（13.2mL）和TEA（1.10mL，7.90mmol）中的混合物于冰浴中，在1分钟内滴加Ac2O（0.373mL，3.95mmol）进行处理，并且将所得半透明的混合物立即从冰浴中取出，并且在室温下搅拌过夜。然后将反应用1MHCl（1×8mL）和1MNaOH（1×8mL）分配溶液，并且将有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，获得半透明米色油状标题化合物，其在静置后结晶。

中间体28：步骤a

N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-酰胺

将1,1’-羧基二咪唑（1.23g，7.57mmol）加入到嘧啶-5-甲酸（783mg，6.31mmol）的DCM（20mL）悬浮液中，并且将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐（739mg，7.57mmol）。将混合物在室温下搅拌5天，然后用饱和NH4Cl水溶液和水稀释，并且用DCM萃取。有机相用水洗涤，并且将水相用DCM反萃取。将有机相干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，获得浅黄色油状粗制标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一反应。

中间体28：步骤b

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(嘧啶-5-基)甲酮

在-78℃下将n-BuLi（1.6M的己烷溶液，3.71mL，5.94mmol）加入到1-甲基咪唑（0.452mL，5.7mmol）的THF（10mL）溶液中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。缓慢加入三乙基氯硅烷（0.957mL，5.7mmol）。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。加入第二份n-BuLi（1.6M的己烷溶液，3.71mL，5.94mmol）。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。经由管道加入THF（5mL）溶液形式的粗制N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-酰胺（794mg，4.75mmol，中间体28，步骤a）。将混合物在-78℃下搅拌5分钟，并且从冷浴中取出，并且在室温下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液，并且相分离。水相用DCM萃取两次。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，10-100%EtOAc-庚烷梯度，然后0-10%MeOH-EtOAc梯度），以获得不纯的标题化合物，其经由快速柱层析进一步纯化（硅胶，4-5%MeOH-DCM）。

中间体29：步骤a

N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-酰胺

使用哒嗪-4-甲酸替代嘧啶-5-甲酸，采用中间体28步骤a所述的方法，制备标题化合物，不同的是使反应进行2天，并且将粗产物经由快速柱层析纯化（硅胶，0-3%MeOH-DCM梯度）。

中间体29：步骤b

(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(哒嗪-4-基)甲酮

在-78℃下将n-BuLi（1.6M的己烷溶液，3.65mL，5.84mmol）加入到1-甲基咪唑（0.452mL，5.7mmol）的THF（30mL）溶液中。将混合物在-78℃下搅拌15分钟。缓慢加入三乙基氯硅烷（0.955mL，5.7mmol）。将混合物从干冰/丙酮浴中取出，并且搅拌30分钟。将混合物再次冷却于干冰/丙酮浴中，然后加入第二份n-BuLi（1.6M的己烷溶液，3.65mL，5.84mmol）。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后转移至冰浴中，并且搅拌10分钟。将混合物再次冷却于干冰/丙酮浴中，然后经由管道加入N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-酰胺（793mg，4.74mmol，中间体29，步骤a）的THF（15mL）溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后转移至CH3CN/干冰浆液，并且搅拌15分钟。通过加入水（50mL）将反应淬灭，并且将混合物用EtOAc萃取三次。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，第一柱0-4%MeOH-DCM梯度，第二柱75-100%EtOAc-庚烷梯度），以获得标题化合物。

中间体30：步骤a

N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-酰胺

使用吡嗪-2-甲酸替代嘧啶-5-甲酸，采用中间体28步骤a所述的方法，制备标题化合物，不同的是使反应进行1天，并且将粗产物经由快速柱层析纯化（硅胶，第一柱0-3%MeOH-DCM梯度，第二柱50-70%EtOAc-庚烷梯度）。

中间体30：步骤b

(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(吡嗪-2-基)甲酮

使用N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-酰胺（中间体30，步骤a）替代N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-酰胺，采用中间体29步骤b所述方法，制备标题化合物，不同的是标准相层析期间所用的梯度（第一柱75-100%EtOAc-庚烷，第二柱25-55%丙酮-DCM）。

中间体31

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡嗪-2-基)甲酮

标题化合物也从形成中间体30步骤b的反应中分离出来。

中间体32

(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲酮

0℃下将4-氯苯基溴化镁（1M的Et2O溶液，4.53mL，4.53mmol）加入到粗制N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-酰胺（505mg，3.02mmol，中间体28，步骤a）的THF溶液中。使反应混合物升至室温并且搅拌过夜。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用水稀释，并且用EtOAc萃取三次。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。将残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，1-5%MeOH-DCM梯度），获得不纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。

中间体33

(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(嘧啶-5-基)甲酮

在氮气氛下将乙基溴化镁（3M的Et2O溶液，1.05mL，3.14mmol）滴加到2-溴-1-甲基-1H-咪唑（505mg，3.14mmol）的DCM（6mL）溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在冰浴中冷却，接着加入N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-酰胺（419mg，2.51mmol，中间体28，步骤a）的DCM（1mL）溶液。将所得悬浮液在室温下搅拌24小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用水稀释，并且用DCM萃取三次。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，0-60%CH3CN-DCM梯度），获得标题化合物。

中间体34：步骤a

6-溴-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇

在密闭管中将2-氨基-5-溴苯甲酸（3.01g，13.9mmol）、1,1,1-三氟-3-苯基丙-2-酮（3.11g，16.5mmol）和伊顿试剂（9.3mL）的混合物在100℃下加热4小时。然后使反应混合物冷却至室温，缓慢加入水，并且将混合物剧烈搅拌约15分钟。将沉淀出的固体过滤，用水洗涤，并且干燥，获得标题化合物。

中间体34：步骤b

6-溴-4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉

将6-溴-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇（8.29g，22.5mmol，中间体34，步骤a）的三氯氧磷（25mL，269mmol）溶液在110℃下加热2小时，并且真空浓缩。加入二氯甲烷和冰-水，并且在4℃下用浓NH4OH将混合物碱化，直至pH~10。分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由快速柱层析纯化（120g硅胶柱，2-9%EtOAc的庚烷溶液），获得浅黄色固体状标题化合物。

中间体35

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(哒嗪-4-基)甲酮

在氮气氛下将乙基溴化镁（3M的Et2O溶液，1.04mL，3.11mmol）滴加到5-溴-1-甲基-1H-咪唑（500mg，3.11mmol）的DCM（6mL）溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后在冰浴中冷却，接着加入N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-酰胺（419mg，2.51mmol，中间体29，步骤a）。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用水稀释，并且用EtOAc萃取三次。水相用NaCl饱和，并且用DCM反萃取（三次）。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，30-100%CH3CN-DCM梯度，然后5%MeOH-丙酮恒溶剂），获得被1-甲基-1H-咪唑污染的标题化合物，其混合物无需进一步纯化即可用于下一反应。

中间体36

(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3,5-二甲基异唑-4-基)甲酮

在氮气氛下将THF（5mL）加入到6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（363mg，1.03mmol，中间体1，步骤c）和3,5-二甲基异唑-4-甲醛（180mg，1.44mmol）的混合物中。将所得无色溶液在干冰/丙酮浴中冷却。滴加n-BuLi（1.6M的己烷溶液，0.771mL，1.23mmol），并且将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后移至冰浴中并且搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取三次。将有机相干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，以获得粗制(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3,5-二甲基异唑-4-基)甲醇，其无需进一步纯化即可用于下一步。

将1,4-二烷（7.5mL）和二氧化锰（IV）（447mg，5.14mmol）加入到得自上一步的粗制醇中。在密闭管中，将所得黑色悬浮液在100℃油浴中加热过夜。使混合物冷却，用DCM稀释，并且过滤通过Celite?。将滤液浓缩，并且将残余物经由快速柱层析纯化-（硅胶，3-15%EtOAc-庚烷），以分离出标题化合物。

中间体37：步骤a

(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲基异唑-5-基)甲醇

在-78℃下向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（363mg，1.03mmol，中间体1，步骤c）和3-甲基异唑-5-甲醛（149mg，1.34mmol）的混合物的THF（5mL）溶液中，滴加n-BuLi（1.6M的己烷溶液，0.707mL，1.13mmol）。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后移至冰浴中并且搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取三次。将有机相干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，以获得粗制标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。

中间体37：步骤b

(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲基异唑-5-基)甲酮

将1,4-二烷（7.5mL）和二氧化锰（IV）（447mg，5.14mmol）加入到粗制(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲基异唑-5-基)甲醇（中间体37，步骤a，1.03mmol，假定上一步为理论收率）中。在密闭管中，将所得黑色悬浮液在100℃油浴中加热3小时。使混合物冷却，用DCM稀释，并且过滤通过Celite?。将滤液浓缩并且将残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，3-15%EtOAc-庚烷），以获得稍不纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。

中间体38：步骤a

N-甲氧基-N,2-二甲基噻唑-4-酰胺

与“J.Med.Chem.”，（2005），48（6），2134-2153中所述通法类似。向包含2-甲基噻唑-4-甲酸（1.10g，7.68mmol）的烧瓶中加入DCM（30mL），并且在加入羧基二咪唑（1.30g，8.02mmol）时，在室温下搅拌均匀溶液。获得白色不透明悬浮液。将混合物在室温下搅拌2.25小时后，获得无色均匀溶液，然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐（820mg，8.41mmol），这致使再次获得不透明的溶液。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用水和1NNaOH（至pH~9）稀释，并且用DCM（4×50mL）萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩，获得无色的油，将其通过硅胶塞，洗脱（20%THF-DCM），获得无色油状标题化合物。

中间体38：步骤b

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-甲基噻唑-4-基)甲酮

向包含5-溴-1-甲基-1H-咪唑（345mg，2.14mmol）的烧瓶中加入THF（8mL），并且使溶液冷却至0℃。向该澄清均匀溶液中加入异丙基氯化镁-LiCl复合物（1.3M，2.0mL，2.6mmol），这获得白色悬浮液。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后加入N-甲氧基-N,2-二甲基噻唑-4-酰胺（250mg，1.34mmol，中间体38，步骤a）的THF（2mL）溶液，并且混合物变得更加粘稠，并且使其升至室温。3小时后，用饱和NH4Cl溶液将混合物淬灭，并且用EtOAc（4×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上快速层析（20-40%EtOAc-DCM，增加梯度至5%MeOH-DCM），获得灰白色固体状标题化合物。

中间体39

(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮

由“J.Org.Chem.”2004，69（23），8115中所述方法制备标题化合物。

中间体40：步骤a

N-甲氧基-N,2,6-三甲基烟酰胺

向包含2,6-二甲基烟酸（2.80g，18.5mmol）的烧瓶中加入CH2Cl2和DMF（6mL）。将悬浮液在室温下搅拌，同时加入羰基二咪唑（3.50g，21.6mmol）。悬浮液保持整天，并且使其在室温下搅拌过夜。18小时后，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐（3.00g，30.8mmol），并且将混合物在室温下再次搅拌24小时。用水和1NNaOH将反应混合物淬灭，并且用CH2Cl2（4×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩，获得无色的油。在硅胶上快速层析（50%EtOAc-己烷），获得无色油状标题化合物。

中间体40：步骤b

(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮

向包含5-溴-1-甲基-1H-咪唑（360mg，2.24mmol）的烧瓶中，加入THF，并且将溶液冷却至0℃。向该澄清均匀溶液中加入异丙基氯化镁-LiCl复合物（1.3M，2.3mL，2.98mmol），这获得白色悬浮液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并且加入N-甲氧基-N,2,6-三甲基烟酰胺（522mg，2.69mmol，中间体40，步骤a）的THF（2mL）溶液，并且使混合物升至室温3小时，然后在50℃下加热20小时。将内容物冷却至室温，倒入到饱和NH4Cl溶液中，并且用EtOAc（4×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上快速层析（25-50%乙腈-DCM，增加梯度至5%MeOH-DCM），获得浅黄色固体状标题化合物。

中间体41：步骤a

N-甲氧基-N,2,4-三甲基噻唑-5-酰胺

向包含2,4-二甲基噻唑-5-甲酸（2.50g，15.9mmol）的烧瓶中加入DCM（75mL）和DMF（3mL），以获得均匀溶液。然后加入羧基二咪唑（2.84g，17.5mmol），并且将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐（1.90g，19.9mmol），并且将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水和1NNaOH稀释，并且用DCM（4×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上快速层析（10-40%EtOAc-DCM），获得无色油状标题化合物。

中间体41：步骤b

(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮

向包含5-溴-1-甲基-1H-咪唑（390mg，2.42mmol）的烧瓶中加入THF（8mL），并且将溶液冷却至0℃。向该澄清均匀溶液中加入异丙基氯化镁-LiCl复合物（1.3M的THF溶液，2.5mL，3.25mmol），这获得白色悬浮液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入N-甲氧基-N,2,4-三甲基噻唑-5-酰胺（550mg，2.75mmol，中间体41，步骤a）的THF（2mL）溶液，并且使混合物升至室温。在室温下3小时后，将混合物在50℃下加热18小时，然后用NH4Cl溶液淬灭。含水部分用DCM（4×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上快速层析（25-50%EtOAc-DCM，增加梯度至5%MeOH-DCM），获得琥珀色固体状标题化合物。

中间体42：步骤a

1-甲基-1H-1,2,3-三唑

由WO2008/98104中所述方法制备标题化合物。

中间体42：步骤b

(4-氯苯基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇

与“J.Org.Chem.”2004，69，8115和“Chem.Pharm.Bull”，1997，1145中所述通法类似。向包含1-甲基-1H-1,2,3-三唑（1.00g，12.0mmol，中间体42，步骤a）的2颈烧瓶中，加入THF（75mL），并且将溶液在-40至-20℃之间冷却。向该无色均匀溶液中滴加n-BuLi（2.5M的己烷溶液，5.0mL，11.4mmol），这获得深褐色粘稠的混合物。在0℃下搅拌1小时后，加入4-氯苯甲醛（1.60g，11.4mmol）的THF（10mL）溶液，并且反应混合物开始不受限制地搅拌，并且保持褐色。3小时后，通过倒入到饱和NH4Cl溶液中将反应混合物淬灭，并且用EtOAc（4×50mL）萃取含水部分。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得褐色的油，其静置后固化。粗料用Et2O研磨，获得褐色固体状标题化合物。

中间体42：步骤c

(4-氯苯基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮

与“J.Am.Chem.Soc.”1991，7277中所述方法类似，将包含戴斯-马丁试剂（1.50g，3.54mmol）的DCM（30mL）溶液的烧瓶冷却至0℃，然后加入(4-氯苯基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇（500mg，2.24mmol，中间体42，步骤b）的10mLDCM溶液。5分钟后，移除冰浴，并且使混合物在室温下搅拌45分钟，此时TLC（20%EtOAc-DCM）显示反应完全。混合物用饱和NaHCO3溶液和2mL1NNaOH淬灭，并且用DCM（3×75mL）萃取含水部分（pH~9）。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得浅琥珀色固体。在硅胶上快速层析（10%EtOAc-DCM），获得白色固体状标题化合物。

中间体43：步骤a

N-甲氧基-N,2-二甲基苯并[d]唑-5-酰胺

向包含2-甲基苯并[d]唑-5-甲酸（1.00g，5.64mmol）的烧瓶中加入DCM（40mL），获得悬浮液。加入羧基二咪唑（1.01g，6.21mmol），并且混合物保持均匀，并且在室温下搅拌17小时，然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐（688mg，7.06mmol），并且将混合物在室温下搅拌18小时。内容物用水和1NNaOH稀释，并且用DCM（4×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上快速层析（10-40%EtOAc-DCM），获得琥珀色油状标题化合物。

中间体43：步骤b

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-甲基苯并[d]唑-5-基)甲酮

向包含5-溴-1-甲基-1H-咪唑（700mg，4.35mmol）的烧瓶中加入THF（14mL），并且使溶液冷却至0℃。向该澄清均匀溶液中加入异丙基氯化镁-LiCl复合物（1.3M的THF溶液，3.4mL，4.38mmol），这获得白色悬浮液。将反应在0℃下搅拌25分钟，然后加入(N-甲氧基-N,2-二甲基苯并[d]唑-5-酰胺（700mg，3.20mmol，中间体43，步骤a）的THF溶液（5mL），并且使混合物升至室温。将反应在40℃下加热20小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。含水部分用EtOAc（4×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。粗料用DCM-Et2O（1:10）研磨，以获得琥珀色固体状标题化合物。将母液浓缩，并且再次用Et2O研磨，获得第二批材料。最后，将母液浓缩并且在硅胶上层析（10-50%丙酮-DCM，增加梯度至5%MeOH-DCM），获得浅黄色固体标题化合物。

中间体44：步骤a

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(喹啉-4-基)甲醇

与“J.Org.Chem.”2004，69，8115和“Chem.Pharm.Bull”1997，1145中所述通法类似。向包含5-溴-1-甲基-1H-咪唑（2.05g，12.7mmol）的2颈烧瓶中加入THF（50mL），并且将溶液冷却至0℃。向该澄清均匀溶液中加入异丙基氯化镁-LiCl复合物（1.3M，10.5mL，13.6mmol），这初始获得白色悬浮液，但是在格利雅试剂加料完成后变成浅灰色。将反应在冰浴中搅拌30分钟，然后加入喹啉-4-甲醛（1.00g，6.36mmol）的THF溶液（20mL），并且反应混合物变为绿灰色，随后使其升至室温。2小时后，反应混合物变为褐色并且仍保持异质。2小时后用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并且用EtOAc（4×75mL）萃取含水部分。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得琥珀色油，其在静置后固化为白色固体。粗料用DCM研磨，然后用MeOH研磨，留下白色固体状标题化合物。将母液浓缩并且在硅胶上层析（30%EtOAc-DCM，增加梯度至10%MeOH-DCM），获得更多的灰白色固体状标题化合物。

中间体44：步骤b

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(喹啉-4-基)甲酮

向包含1-甲基-1H-咪唑-5-基)(喹啉-4-基)甲醇（525mg，2.19mmol，中间体44，步骤a）的烧瓶中加入1,4-二烷（10mL），然后加入二氧化锰（700mg，6.84mmol）。使用铝制加热罩将深黑色混合物加热至回流。1.5小时后，TLC（10%MeOH-DCM）显示反应完成。将反应混合物过滤通过Celite?垫，并且用THF和EtOAc淋洗。将滤液浓缩，获得浅琥珀色泡沫状产物。通过硅胶短柱纯化（10%MeOH-DCM），获得浅棕褐色泡沫/凝胶状标题化合物。真空2天后，凝胶固化。

中间体45：步骤a

(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇

向包含1-甲基-1H-1,2,3-三唑（1.60g，19.3mmol，中间体42，步骤a）的烧瓶中，加入THF（200mL），并且将溶液冷却至-40℃。向该无色均匀溶液中滴加n-BuLi（2.5M的己烷溶液，7.7mL，19.2mmol），这立即获得深褐色粘稠的混合物。使混合物在-10与-20℃之间保持60分钟，然后加入2,4-二甲基噻唑-5-甲醛（3.03g，21.5mmol）的THF（5mL）溶液，并且反应混合物开始更易搅拌，但仍保持褐色。加入醛后，将反应放置于冰浴中，并且保持，直至其升至室温。3小时后，通过在室温下倒入到饱和NH4Cl溶液中，将反应淬灭。含水部分用EtOAc（5×100mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得褐色油-泡沫。在硅胶上快速层析（10-30%丙酮，增加梯度至10%MeOH-DCM），获得浅橙色泡沫状标题化合物。

中间体45：步骤b

(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮

将包含戴斯-马丁试剂（7.50g，17.7mmol）的DCM（200mL）溶液的烧瓶冷却至0℃，然后加入(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇（3.00g，13.4mmol，中间体45，步骤a）的100mLDCM溶液。5分钟后，移除冰浴，并且使反应在室温下搅拌45分钟，此时TLC（30%丙酮-DCM）显示反应完全。反应用饱和NaHCO3溶液和约2mL1NNaOH淬灭，并且用DCM（3×75mL）萃取含水部分（pH~9）。合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得琥珀色油。在硅胶上快速层析（10-40%EtOAc-DCM），获得黄色固体状标题化合物。

中间体46：步骤a

6-溴-2,4-二氯-8-氟-3-苯基喹啉

将4-溴-2-氟苯胺（6.53g，34.4mmol）、2-苯基丙二酸（7.43g，41.2mmol）和POCl3（31.9mL，344mmol）的混合物在回流（130℃铝块温度）下搅拌45分钟。将所得均匀深色溶液在冰浴上冷冻，用DCM（50mL）和冰（100mL）稀释，并且在冰浴上搅拌，同时在~5分钟内加入15MNH4OH（30mL），间歇旋摇（延迟放热）。水层用DCM（1×25mL）萃取，并且将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩。将残余物快速层析，使用20%至50%DCM/庚烷梯度，获得浅黄色固体状标题化合物。

中间体46：步骤b

2,4-二氯-8-氟-3-苯基喹啉-6-甲醛

在-72℃下搅拌6-溴-2,4-二氯-8-氟-3-苯基喹啉（1.01g，2.72mmol，中间体46，步骤a）的THF（10mL）黄色溶液，同时在氩气下滴加n-BuLi（1.15mL，2.59M的己烷溶液，2.99mmol）。将所得均匀深色溶液在-72℃下搅拌20分钟，然后滴加DMF（0.273mL，3.53mmol）进行处理。将均匀的深色反应在-72℃下搅拌25分钟，然后从冷浴中取出，并且在环境条件下搅拌30分钟。用5MNH4Cl（10mL）淬灭深色均匀溶液，并且用EtOAc（3×8mL）萃取水层。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，并且将残余物快速层析，使用20%DCM/庚烷至100%DCM梯度，获得黄色粉末状标题化合物。

中间体46：步骤c

(2,4-二氯-8-氟-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮

将5-溴-1-甲基-1H-咪唑（95.7mg，0.594mmol）的DCM（0.6mL）溶液在冰浴上搅拌，同时在氩气下，在2.5分钟内滴加iPrMgCl-LiCl（0.495mL，1.2M的THF溶液，0.593mmol）。在室温下搅拌15分钟后，在2.5分钟内将格利雅溶液滴加到冰浴上的2,4-二氯-8-氟-3-苯基喹啉-6-甲醛（140mg，0.436mmol，中间体46，步骤b）的LaCl3-2LiCl（0.779mL，0.56M的THF溶液，0.436mmol）浆液中。加入格利雅后将红色反应立即从冰浴中取出，并且在环境条件下搅拌15分钟后，用DCM（5mL）和1MNaHCO3（0.6mL）分配反应。将混合物过滤，并且用3mLDCM洗涤滤饼。将合并的澄清黄色滤液干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，并且将粗制仲醇溶于DCM（2mL）中，用MnO2（379mg，4.36mmol）处理，并且在40℃下搅拌2小时。然后用DCM（4mL）稀释反应并且过滤，并且将澄清黄色滤液浓缩并且快速层析，使用5%丙酮/庚烷至100%丙酮梯度，获得白色固体状标题化合物。

中间体47：步骤a

6-溴-2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉

将2-苯基丙二酸（7.62g，42.3mmol）和POCl3（32.8mL，352mmol）的混合物回流（130℃铝块温度）搅拌10分钟，并且将所得均匀黄色溶液在冰浴上冷却。一次性加入4-溴-2-甲基苯胺（6.56g，35.2mmol），并且将混合物回流2小时。使深色溶液冷却至室温，并且用DCM（70mL）和冰（100mL）稀释，并且在环境条件下搅拌~5-10分钟。此时开始发生放热的POCl3水解（冰浴冷却），然后在室温下再搅拌30分钟。用DCM（1×30mL）萃取浅黄色水层，并且将合并的深色均匀有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且与硅胶一起浓缩。将二氧化硅吸附的残余物进行干载快速层析，使用20%DCM/庚烷至100%DCM梯度，获得灰白色固体状标题化合物。

中间体47：步骤b

2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-甲醛

氩气下，在28分钟内将-71℃的n-BuLi（6.14mL，1.59M的己烷溶液，9.77mmol）溶液用间歇细流形式的6-溴-2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉（3.26g，8.81mmol，中间体47，步骤a）的THF（27mL）溶液处理。几分钟后，在2分钟内将DMF（1.38mL，17.8mmol）滴加到红褐色反应中，并且将所得绿黑色混合物在-72℃下搅拌30分钟。将反应从冷浴上移除，并且使其在环境条件下搅拌10分钟，然后一次性用5MNH4Cl（7mL）淬灭，用4:1EtOAc/庚烷（50mL）和5:3的4MNaCl/5MNaBr（40mL）分配并且过滤。将滤饼溶于9:1的DCM/MeOH（15mL）中，并且将其与澄清黄色有机层滤液合并，并且干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩。将残余物干载快速层析，使用20%DCM/庚烷至100%DCM梯度，以获得白色固体状标题化合物。

中间体47：步骤c

(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮

将5-溴-2-甲基吡啶（380mg，2.21mmol）的DCM（2.2mL）溶液在冰浴上搅拌，同时在氩气下，在1-2分钟内滴加iPrMgCl-LiCl（1.84mL，1.2M的THF溶液，2.21mmol）。在室温下搅拌30分钟后，在氩气下，在1-2分钟内将深褐色格利雅溶液滴加到冰浴上的2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-甲醛（460mg，1.46mmol，中间体47，步骤b）的LaCl3-2LiCl（2.60mL，0.56M的THF溶液，1.46mmol）浆液中。格利雅加料后将均匀的红-琥珀色反应立即从冰浴中取出，并且在室温下搅拌过夜。所得均匀的褐琥珀色溶液用9:1DCM/MeOH（14mL）和5MNH4Cl（0.72mL）稀释，与Celite?一起摇晃并且过滤，并且将滤饼用9:1DCM/MeOH（1×5mL）洗涤。将合并的澄清琥珀色滤液干燥（Na2SO4），过滤，并且反复从DCM中浓缩。将残余物置于DCM（15mL）中，并且使所得浆液在空气（盖封）下，在40℃下与MnO2（1.27g，14.5mmol）一起搅拌32小时。反应用9:1DCM/MeOH（10mL）和Celite?稀释，并且在Celite?床上过滤。将滤液浓缩并且快速层析，使用DCM至30%EtOAc/DCM梯度，获得无色膜状标题化合物。

中间体48：步骤a

(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇

将5-溴-1-甲基-1H-咪唑（342mg，2.12mmol）的DCM（2.2mL）溶液在冰浴上搅拌，同时在氩气下，在1-2分钟内滴加iPrMgCl-LiCl（1.77mL，1.2M的THF溶液，2.1mmol）。在室温下搅拌10分钟后，在1-2分钟内将均匀的琥珀色反应滴加到冰浴上的2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-甲醛（460mg，1.46mmol，中间体47，步骤b）的LaCl3-2LiCl（7.60mL，0.56M的THF溶液，1.46mmol）浆液中。格利雅加料后将反应立即从冰浴中取出，并且在环境温度下搅拌45分钟，然后用9:1DCM/MeOH（14mL）和5MNH4Cl（0.72mL）分配。将其在Celite?上过滤，并且用9:1DCM/MeOH（1×5mL）洗涤滤饼。将合并的澄清深黄色滤液干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，获得米色泡沫。将其从DCM（3×15mL）中浓缩，然后开始MnO2氧化。

中间体48：步骤b

(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮

将粗制(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇（801mg，假定1.46mmol，中间体48，步骤a）的DCE（15mL）悬浮液在70℃下搅拌，直至获得不具有可见颗粒的乳状混合物。将其冷却至室温，并且用MnO2（1.27g，14.5mmol）处理，并且在空气（盖封）中，在70℃下搅拌35小时。反应用9:1DCM/MeOH（10mL）和Celite?稀释，在Celite?床上过滤，并且浓缩，获得油。将其快速层析，使用DCM至100%EtOAc梯度，以获得白色泡沫状标题化合物。

中间体49：步骤a

4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

向N,O-二甲基羟胺盐酸盐（27.7g，284mmol）的DCM（660mL）溶液中加入吡啶（45.8mL，569mmol），然后加入4-氟苯甲酰氯（31.0mL，258mmol）。将所得悬浮液在室温下搅拌20小时，然后过滤以移除白色固体沉淀。固体用DCM洗涤，并且将滤液用1NHCl水溶液洗涤（2X），然后用水洗涤。将有机相干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，获得粗制标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。

中间体49：步骤b

(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮

将5-溴-N-甲基-咪唑（47.7g，296mmol）的THF（500mL）澄清无色溶液放置于冰浴中，并且经由注射器，在17分钟内较快加入乙基溴化镁的乙醚溶液（3.0M，98.7mL，296mmol）。将稠厚的悬浮液在室温下搅拌20分钟。将混合物再次冷却于冰水浴中，然后加入纯4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（45.2g，247mmol，中间体49，步骤a）。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和NH4Cl（100mL）水溶液，然后加入水（200mL）。通过加入1NHCl水溶液将pH调节至7，将混合物部分浓缩以移除THF，并且用EtOAc萃取（3X）。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。粗产物用EtOAc:庚烷（1:1,150mL）研磨，以获得白色结晶固体状标题化合物。

中间体50：步骤a

2-(3-氟苯基)丙二酸二乙酯

向圆底烧瓶中加入碘化铜（I）（571mg，3.0mmol）、2-吡啶甲酸（739mg，6.0mmol）和Cs2CO3（58.6g，180mmol）。将烧瓶抽空并且用氩气再填充（三次）。然后依序加入1,4-二烷（60mL）、丙二酸二乙酯（18.2mL，120mmol）和3-氟碘苯（7.05mL，60mmol）。将所得黄色悬浮液在室温下搅拌过夜。向混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并且用EtOAc（3X）萃取混合物。有机相用水洗涤一次。将有机相干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，获得无色液体状粗制标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。

中间体50：步骤b

2-(3-氟苯基)丙二酸酯

将粗制2-(3-氟苯基)丙二酸二乙酯（19.8g，中间体50，步骤a）加入到20重量%的NaOH（600mL）水溶液中，并且将混合物在65℃油浴中加热并且有力的搅动10分钟，然后在冰水浴中冷却。将冰加入到反应混合物中，并且通过加入6NHCl水溶液将其酸化至pH2，按需要通过加入冰，保持内部温度低于30℃。将混合物用EtOAc萃取（3X）。将有机相干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩，获得白色固体状标题化合物。

中间体50：步骤c

6-溴-2,4-二氯-3-(3-氟苯基)-8-甲基喹啉

将2-(3-氟苯基)丙二酸酯（9.84g，49.7mmol，中间体50，步骤b）和POCl3（44mL，473mmol）的混合物在70℃下加热1小时。将混合物冷却10分钟，然后在5分钟内分批加入2-甲基-4-溴苯胺（8.80g，47.3mmol）。将混合物在105℃下搅拌3小时。将混合物浓缩并且加入到烧瓶内搅拌的冰水中，所述烧瓶浸没于冰水浴中。通过加入浓NH4OH水溶液将混合物碱化至pH9，并且过滤收集黄色沉淀。通过从甲苯中浓缩，然后从庚烷中浓缩，来干燥固体，并且进一步真空干燥，接着经由快速柱层析纯化（硅胶，30-60%DCM-庚烷梯度，干载），以获得标题化合物。

中间体51：步骤a

5-溴-2-[2-(吡啶-3-基)乙酰胺基]苯甲酸甲酯

在250mL圆底烧瓶中放入2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯（5g，21.73mmol，1.00当量）、2-(吡啶-3-基)乙酸盐酸盐（4.5g，25.92mmol，1.20当量）、HATU（10g，26.30mmol，1.20当量）和DIEA（8.5g，65.77mmol，3.00当量）的N,N-二甲基甲酰胺（100mL）溶液。20℃下搅拌过夜后，用100mL水将反应淬灭，并且用3×100mL二氯甲烷萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物施用于硅胶柱上并且用乙酸乙酯/石油醚（1:2-1:1）洗脱，获得黄色固体状标题化合物。

中间体51：步骤b

6-溴-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2,4-二酮

在100mL圆底烧瓶中放入5-溴-2-[2-(吡啶-3-基)乙酰胺基]苯甲酸甲酯（3g，7.73mmol，1.00当量，纯度90%，中间体51，步骤a）的四氢呋喃（30mL）溶液。然后加入2.38MMeONa的MeOH溶液（通过将2.74gNa溶于50mL无水MeOH溶液中而新鲜制得，11.7mL，27.85mmol，4.00当量）。将所得溶液在20℃下搅拌过夜，并且经由过滤收集沉淀，获得白色固体状标题化合物。

中间体51：步骤c

6-溴-2,4-二氯-3-(吡啶-3-基)喹啉

在100mL圆底烧瓶中放入6-溴-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2,4-二酮（700mg，1.99mmol，1.00当量，纯度90%，中间体51，步骤b）的POCl3（20mL）溶液。将所得溶液在120℃下搅拌3小时，然后真空浓缩。然后将其用20mL水稀释，并且用3×20mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且浓缩，获得白色固体状粗制标题化合物。

中间体52

6-溴-4-氯-3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-8-甲基喹啉

在压力管中，将甲醇钠（4.29g，79.5mmol）加入到6-溴-2,4-二氯-3-(3-氟苯基)-8-甲基喹啉（3.06g，7.95mmol，中间体50，步骤c）的甲苯（30mL）悬浮液中。将容器密封，并且在100℃油浴中加热24小时。向所述混合物中加入10重量%的NaHCO3（60mL）水溶液，将混合物搅拌几分钟，并且将相分离。用饱和NaCl水溶液将有机相洗涤一次。将有机相干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，获得浅黄色固体状标题化合物。

中间体53：步骤a

4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将5-溴-1-甲基-1H-咪唑（25.0g，155mmol；在3?MS上干燥，然后过滤）的DCM（310mL）溶液在冰浴上搅拌，同时在氩气下经由恒压滴液漏斗，快递滴加iPrMgCl（72mL，2.01M的THF溶液，145mmol）。残余的iPrMgCl用50mLTHF洗去，并且移除冰浴，并且使反应搅拌25分钟。在~5分钟内经由恒压滴液漏斗，在室温下滴加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯（27.6g，130mmol）（PharmaCore）的THF（65mL）溶液。在室温下搅拌1小时后，用5MNH4Cl（250mL）一次性淬灭黄色混合物。将有机层干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩，获得澄清浅琥珀色油状粗制标题化合物。

中间体53：步骤b

4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（32.2g，109mmol；中间体53，步骤a）的二烷（436mL）均相溶液用MnO2（47.6g，547mmol）处理，并且在空气中，在100℃下搅拌过夜（17小时）。由于经由NMR，反应仅完成~50%，将反应冷却至室温并且加入另外的MnO2（48.0g，552mmol），并且将反应在空气中，在100℃下搅拌6.5小时，然后在室温下搅拌18天，接着过滤通过Celite?滤垫，并且用EtOAc洗涤黑色滤饼。粗制滤液用第三份MnO2（28.5g，327mmol）处理，并且在室温下搅拌过夜。然后如上将反应过滤并且浓缩，获得澄清深黄色油状粗制标题化合物。将其快速层析，采用EtOAc至50%丙酮/EtOAc梯度，获得澄清深黄色油状标题化合物。

中间体53：步骤c

1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮

将4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（10.1g，34.4mmol；中间体53，步骤b）的DCM（172mL）均相黄色溶液用TFA（26.4mL，344mmol）处理，并且在室温下搅拌2.5小时。将反应浓缩，加入甲苯（2×100mL），并且将混合物再次浓缩，并且将所得澄清浅琥珀色残余物放置于DCM（344mL）和TEA（23.9mL，172mmol）中。滴加乙酸酐（3.91mL，41.3mmol），并且使反应在室温下搅拌1小时。将反应在高真空下浓缩，并且将残余物快速层析，采用95:5DCM/MeOH以及2%TEA作为洗脱液。将合并的级分浓缩，溶于DCM（200mL）中，并且用水（2×200mL）洗涤以移除TEA。将有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩，并且将残余物在回流下用MTBE（75mL）研磨15分钟，然后使其冷却至室温。将混合物过滤，并且将灰白色滤饼用MTBE（2×3mL）洗涤，以在100℃下风干后获得灰白色细粉状标题化合物。

中间体54：步骤a

2-氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺

使用2-氯异烟酸替代4-吡啶甲酸，采用中间体9步骤a所述方法，制备标题化合物。

中间体54：步骤b

(2-氯吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮

使用2-氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺（中间体54，步骤a）替代N-甲氧基-N-甲基烟酰胺，采用中间体10步骤b所述方法，制备标题化合物。

中间体55：步骤a

N-甲氧基-N,2-二甲基异烟酰胺

使用2-甲基异烟酸替代4-吡啶甲酸，采用中间体9步骤a所述方法，制备标题化合物。

中间体55：步骤b

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-甲基吡啶-4-基)甲酮

使用N-甲氧基-N,2-二甲基异烟酰胺（中间体55，步骤a）替代N-甲氧基-N-甲基烟酰胺，采用中间体10步骤b所述方法，制备标题化合物。

中间体56：步骤a

N,2-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺

使用2-甲氧基异烟酸替代4-吡啶甲酸，采用中间体9步骤a所述方法，制备标题化合物。

中间体56：步骤b

(2-甲氧基吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮

使用N,2-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺（中间体56，步骤a）替代N-甲氧基-N-甲基烟酰胺，采用中间体10步骤b所述方法，制备标题化合物。

中间体57

双(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮

在氩气下将1-甲基-1H-1,2,3-三唑（0.954g，11.4mmol）（PCT国际申请2008098104；还可从MatrixScientific商购获得）的THF（22mL）溶液在~-70℃下搅拌，同时在5分钟内滴加n-BuLi（2.56M的己烷溶液；4.29mL，11.0mmol）。再搅拌5分钟后，在5分钟内滴加甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯（0.665g，4.99mmol）（可从Aldrich商购获得）的THF（3mL）溶液。在~-70℃下再搅拌5分钟后，移除冷浴，并且使浅色浆液升至室温，并且搅拌1小时20分钟。然后在室温下用5MNH4Cl（3mL）淬灭反应，并且将水层用THF（1×6mL）萃取。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。将一部分残余物从~30mL甲苯中结晶，在用醚（1×3mL）和庚烷（1×3mL）洗涤滤饼后，获得钝针状标题化合物。

中间体58：步骤a

2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙二酸二乙酯

将CuI（0.26g，1.378mmol）、2-吡啶甲酸（0.24g，1.969mmol）和碳酸铯（19.24g，59.061mmol）混合，抽空并且用氩气填充（3次）。然后加入1,4-二烷，接着加入丙二酸二乙酯（6mL，39.374mmol）和1-碘-4-(三氟甲氧基)苯（3mL，19.687mmol）。将所得黄色悬浮液在室温下搅拌48小时，并且用饱和NH4Cl淬灭。将混合物用EtOAc萃取（2x）。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩，获得标题化合物。

中间体58：步骤b

2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙二酸

将2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙二酸二乙酯（5.6g，17.486mmol，中间体58，步骤a）和3MNaOH水溶液的混合物在100℃油浴中搅拌1小时，冷却至室温，倒入到冰水中，并且用6NHCl酸化。含水混合物用EtOAc萃取。EtOAc萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，并且真空蒸发，获得标题化合物。

中间体58：步骤c

6-溴-2,4-二氯-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉

将2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙二酸（3.1g，11.735mmol，中间体58，步骤b）、4-溴-2-甲基苯胺（2.18g，11.735mmol）和POCl3（10mL）的混合物在105℃下加热3小时，冷却至室温，减压浓缩，然后缓慢倒入到冰水中。加入NH4OH溶液至碱性pH（pH8-9）。经由过滤收集沉淀，用H2O淋洗，并且高真空压力下干燥。将所得固体溶于DCM中并且层析（庚烷/DCM），获得标题化合物。

中间体58：步骤d

6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉

在密闭管中，将6-溴-2,4-二氯-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉（1.97g，4.367mmol，中间体58，步骤c）和甲醇钠（1.18g，21.837mmol）的混合物的甲苯（20mL）溶液在110℃下加热24小时，冷却至室温，用DCM稀释，在室温下搅拌30分钟，并且过滤通过Celite?，用DCM淋洗若干次。将溶剂减压移除，并且从MeOH中沉淀灰白色固体产物，过滤并且干燥，获得标题化合物。

中间体59：步骤a

2-(4-氟苯基)丙二酸二乙酯

将CuI（0.13g，0.669mmol）、2-吡啶甲酸（0.16g，1.338mmol）和碳酸铯（13.1g，40.135mmol）混合，抽空并且用氩气填充（3次）。然后加入1,4-二烷（10mL），然后加入丙二酸二乙酯（2.8g，17.392mmol）和1-碘-4-氟苯（3g，13.378mmol）。将所得混合物在室温下搅拌24小时，并且用饱和NH4Cl淬灭。将混合物用EtOAc萃取（2x）。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩并且层析（庚烷/EtOAc），获得标题化合物。

中间体59：步骤b

2-(4-氟苯基)丙二酸

将2-(4-氟苯基)丙二酸二乙酯（2.98g，8.204mmol，中间体59，步骤a）和3MNaOH水溶液（5mL）的混合物在50℃油浴中搅拌48小时，冷却至室温，倒入到冰水中，并且用6NHCl酸化。含水混合物用EtOAc萃取。EtOAc萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，并且真空蒸发，获得标题化合物。

中间体59：步骤c

6-溴-2,4-二氯-3-(4-氟苯基)-8-甲基喹啉

将2-(4-氟苯基)丙二酸（1g，5.047mmol，中间体59，步骤b）、4-溴-2-甲基苯胺（0.608g，3.27mmol）和POCl3（3mL）的混合物在105℃下加热3小时，冷却至室温，减压浓缩，然后缓慢倒入到冰水中。加入NH4OH溶液至碱性pH（pH8-9）。经由过滤收集沉淀，用H2O淋洗，并且高真空压力下干燥。将所得固体溶于DCM中并且层析（庚烷/DCM），获得标题化合物。

中间体60：步骤a

5-溴-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯

将三乙胺（18mL，130mmol）加入到2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯（25g，110mmol）的DCM（150mL）溶液中。将混合物冷却至0℃，并且加入2-(3-氯苯基)乙酰氯（24.3g，130mmol）的DCM（100mL）溶液。使混合物在搅拌下升至室温过夜。加入K2CO3水溶液（10重量%），并且将混合物用DCM萃取。将有机相干燥（MgSO4），过滤，并且浓缩，获得标题化合物。

中间体60：步骤b

6-溴-3-(3-氯苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮

氮气下，将n-BuLi（1.6M的己烷溶液，79mL，126mmol）在-78℃下滴加到六甲基二硅氮烷（26.7mL，126mmol）的THF（150mL）混合物中。将混合物搅拌1小时，然后升至-40℃。加入5-溴-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯（21.1g，55mmol，中间体60，步骤a）的THF（150mL）溶液。使混合物升至室温并且加入冰。水相用6NHCl水溶液酸化。经由过滤收集沉淀，用DCM洗涤，并且风干，获得标题化合物。

中间体60：步骤c

6-溴-2,4-二氯-3-(3-氯苯基)喹啉

将6-溴-3-(3-氯苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮（35g，99mmol，中间体60，步骤b）和POCl3（100mL）的混合物回流2小时，然后浓缩。将残余物倒入到冰水中，用浓NH4OH水溶液碱化，并且用DCM萃取。将有机相干燥（MgSO4），过滤并且浓缩。残余物用CH3CN研磨，并且经由过滤收集沉淀，并且风干，以获得标题化合物。

中间体61：步骤a

5-溴-2-[2-(吡啶-2-基)乙酰胺基]苯甲酸甲酯

在250mL圆底烧瓶中放入2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯（5g，21.73mmol，1.00当量）、2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐（4.5g，25.92mmol，1.20当量）、HATU（10g，26.30mmol，1.20当量）和DIEA（8.5g，65.77mmol，3.00当量）的N,N-二甲基甲酰胺（100mL）溶液。20℃下搅拌过夜后，用100mL水将反应淬灭，并且用3×100mL二氯甲烷萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物施用在硅胶柱上，采用二氯甲烷/甲醇（1:50）洗脱，获得红色固体状标题化合物。

中间体61：步骤b

6-溴-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2,4-二酮

在250mL圆底烧瓶中放入5-溴-2-[2-(吡啶-2-基)乙酰胺基]苯甲酸甲酯（3g，7.73mmol，1.00当量，90%，中间体61，步骤a）的四氢呋喃（30mL）溶液。然后加入2.38MMeONa的MeOH溶液（通过将2.74gNa溶于50mL无水MeOH溶液中而新鲜制得，11.7mL，27.85mmol，4.00当量）将所得溶液在20℃下搅拌过夜，并且经由过滤收集沉淀，获得白色固体状标题化合物。

中间体61：步骤c

6-溴-2,4-二氯-3-(吡啶-2-基)喹啉

在100mL圆底烧瓶中放入6-溴-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2,4-二酮（2.54g，7.21mmol，1.00当量，纯度90%，中间体61，步骤b）的POCl3（50mL）溶液中。将所得溶液在120℃下搅拌3小时，然后用50mL水淬灭，并且用3×50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且浓缩，获得白色固体状标题化合物。

实例1：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇

在-78℃下经由注射器将n-BuLi溶液（2.5M的己烷溶液，0.34mL，0.85mmol）滴加到6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（305.4mg，0.865mmol，中间体1，步骤c）的无水THF（4.4mL）溶液中。1.5分钟后，滴加(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮（0.175g，0.936mmol，中间体11，步骤b）的无水THF（1.8mL）溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后将反应烧瓶放置于冰-水浴中。10分钟后，将混合物升至室温，并且用甲醇和水淬灭反应。使混合物在水与DCM之间分配。分离出的水相进一步用DCM萃取。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析（硅胶，0-10%MeOH-DCM）纯化，获得白色固体状标题化合物。1HNMR（500MHz，CDCl3）δ8.65（ddd，J=4.9，1.6，1.0Hz，1H），8.30（d，J=1.7Hz，1H），8.06（d，J=8.8Hz，1H），7.86（dd，J=8.8，2.0Hz，1H），7.73（td，J=7.7，1.7Hz，1H），7.55-7.47（m，4H），7.36-7.29（m，3H），7.23（d，J=8.0Hz，1H），6.37（d，J=1.1Hz，1H），3.44（s，3H）。MSm/e461.1[M+H]+。

实例2：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-3-基)甲醇

N2（g）下将6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（353mg，1.0mmol，中间体1，步骤c）的THF（15mL）溶液在-70℃下搅拌15分钟，然后加入n-BuLi（1.6M的己烷溶液，0.81mL，1.3mmol）。加料后，使反应混合物在-70℃下搅拌15分钟。加入苯基(吡啶-3-基)甲酮（183mg，1.00mmol）的THF（20mL）溶液，并且将所得反应混合物在低温下持续搅拌30分钟。移除冷浴，并且使反应混合物升至室温并且搅拌2小时。混合物用水淬灭，并且用CH2Cl2萃取。将有机相干燥，过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析纯化（硅胶，1:40CH3OH/CH2Cl2），获得标题化合物。1HNMR（300MHz，CD3OD）δ8.52（d，J=2.3Hz，1H），8.48（d，J=4.6Hz，1H），8.21（d，J=2.0Hz，1H），8.00（d，J=8.9Hz，1H），7.88-7.85（m，1H），7.81（dt，J=7.8，2.0Hz，1H），7.54-7.42（m，4H），7.38-7.31（m，7H）。MSm/e457.1[M+H]+。

实例3：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-4-基)甲醇

使用苯基(吡啶-4-基)甲酮替代苯基(吡啶-3-基)甲酮，根据实例2中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（300MHz，CD3OD）δ8.53-8.51（m，2H），8.21（d，J=2.0Hz，1H），8.00（d，J=8.9Hz，1H），7.86（dd，J=8.8，1.9Hz，1H），7.53-7.44（m，5H），7.38-7.31（m，7H）。MSm/e457.1[M+H]+。

实例4：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇

使用苯基(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮替代苯基(吡啶-3-基)甲酮，根据实例2中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（300MHz，CD3OD）δ8.25（d，J=1.9Hz，1H），7.96（dd，J=13.8，5.3Hz，2H），7.56-7.44（m，J=7.4Hz，3H），7.39-7.25（m，7H），3.68（s，3H），1.75（s，3H），1.64（s，3H）。MSm/e488.1[M+H]+。

实例5：3-((2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)(吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

-78℃下向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（122mg，0.346mmol，中间体1，步骤c）和3-烟酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯（100mg，0.344mmol，中间体26）的THF（4mL）溶液中，加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液（0.33mL，0.53mmol）。将混合物在-78至0℃下搅拌3小时，并且用NH4Cl（水溶液）淬灭。分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.06（s，1H），8.57-8.77（m，3H），8.09-8.29（m，1H），7.99-8.09（m，1H），7.89（dd，J=5.31，8.34Hz，1H），7.44-7.63（m，3H），7.24-7.43（m，2H），4.00-4.22（m，1H），3.77-3.96（m，1H），2.85-3.00（m，1H），2.54-2.86（m，2H），1.69-1.84（m，1H），1.50-1.69（m，3H），1.30（br.s.，9H）；MSm/e564.4[M+H]+。

实例6：(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-3-基)甲醇

使用6-溴-2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉（中间体2，步骤c）替代6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉根据实例2中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（300MHz，CD3OD）δ8.55-8.45（m，2H），8.21（t，J=1.5Hz，1H），8.02（d，J=8.9Hz，1H），7.89（dd，J=8.9，2.1Hz，1H），7.84-7.76（m，1H），7.63-7.56（m，1H），7.54-7.30（m，9H）。MSm/e491.0[M+H]+。

实例7：(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(苯基)(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇

分别使用6-溴-2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉（中间体2，步骤c）和苯基(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮替代6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉和苯基(吡啶-3-基)甲酮，根据实例2中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（300MHz，CD3OD）δ8.25（dd，J=9.5，1.8Hz，1H），8.01-7.91（m，2H），7.60-7.44（m，3H），7.37-7.28（m，6H），3.67（s，3H），1.75（s，3H），1.64（s，3H）。MSm/e522.1[M+H]+。

实例8：(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇

在用氮气惰性气氛吹扫并且保持的100mL圆底烧瓶中，放入6-溴-4-氯-3-苯基喹啉（460mg，1.44mmol，中间体3，步骤c）、(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（266mg，1.21mmol，中间体18，步骤b）的四氢呋喃（20mL）溶液。将该溶液冷却至-78℃，然后滴加n-BuLi（0.624mL，1.56mmol，2.5M的己烷溶液）。使混合物逐渐升至室温。搅拌4小时后，加入1.0MHCl，直至pH6~7。真空移除溶剂后，将残余物经由快速柱层析纯化（硅胶柱，100:0~15:1EtOAc/石油醚），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（300MHz，MeOH-d4）δ=8.83（s，1H），8.39（d，J=1.5Hz，1H），8.12（d，J=9.0Hz，1H），7.88（dd，J=1.9，8.9Hz，1H），7.75（s，1H），7.46-7.62（m，5H），7.41（s，4H），6.35（s，1H），3.51（s，3H）；MSm/e460[M+H]+。

实例9：(3-苄基-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇

在用氮气惰性气氛吹扫并且保持的100mL圆底烧瓶中，放入6-溴-2-甲氧基-3-苯基喹啉（440mg，1.99mmol，中间体4，步骤c）的四氢呋喃（10mL）溶液，并且在-78℃下加入n-BuLi（0.67mL，1.68mmol，2.5M的己烷溶液）。在-78℃下搅拌10分钟后，加入(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（372mg，1.18mmol，中间体18，步骤b）。使所得混合物升至室温，并且再搅拌8小时，然后用20mL水淬灭。分离有机层，并且将水层用2×50mLEtOAc萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物经由快速层析纯化（硅胶柱，100:1二氯甲烷/甲醇），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δ=8.25（s，1H），7.73-7.85（m，2H），7.70（s，1H），7.56-7.67（m，3H），7.39-7.51（m，5H），7.29-7.36（m，2H），6.96（s，1H），6.15（s，1H），4.00（s，3H），3.34（s，3H）；MSm/e456[M+H]+。

实例10：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

在用氮气惰性气氛吹扫并且保持的50mL圆底烧瓶中，放入6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（340mg，0.96mmol，中间体1，步骤c）的四氢呋喃（10mL）溶液，并且在-78℃下加入n-BuLi（0.413mL，1.03mmol，2.5M的己烷溶液）。在-78℃下搅拌30分钟后，加入2-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶（140mg，0.64mmol，中间体19）的四氢呋喃（5mL）溶液。将所得混合物升至室温，并且再搅拌5小时，然后用1.0MHCl淬灭，直至pH6~7。真空移除溶剂后，将残余物经由制备HPLC纯化（水/乙腈/0.05%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ=8.60（br.s.，1H），8.30（s，1H），8.02-8.19（m，2H），7.77（d，J=9.0Hz，1H），7.70（d，J=8.0Hz，1H），7.46-7.60（m，3H），7.34（d，J=7.5Hz，2H），6.68-6.89（m，2H），3.95（s，3H），3.70（s，3H）；MSm/e491[M+H]+。

实例11：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

在用氮气惰性气氛吹扫并且保持的50mL圆底烧瓶中，放入6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（250mg，0.71mmol，中间体1，步骤c）的四氢呋喃（10mL）溶液，并且在-78℃下加入n-BuLi（0.304mL，0.76mmol，2.5M的己烷溶液）。在-78℃下搅拌30分钟后，加入N,N-二甲基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶-2-胺（109mg，0.47mmol，中间体20）的四氢呋喃（5mL）溶液。将所得混合物升至室温，并且搅拌5小时，然后用1.0MHCl淬灭，直至pH6~7。真空移除溶剂后，将残余物经由制备HPLC纯化（水/乙腈/0.05%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ=8.75（br.s.，1H），8.37（s，1H），8.31（s，1H），8.10（d，J=8.5Hz，1H），7.78（d，J=8.8Hz，2H），7.45-7.62（m，3H），7.33（d，J=6.0Hz，2H），7.11（br.s.，1H），6.87（d，J=9.5Hz，1H），3.66（s，3H），3.30（s，6H）；MSm/e504[M+H]+。

实例12：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(6-氟吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

在用氮气惰性气氛吹扫并且保持的100mL圆底烧瓶中，放入6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（675mg，1.91mmol，中间体1，步骤c）和THF，并且在-78℃下加入n-BuLi（0.80mL，2.0mmol，2.5M的己烷溶液）。将所得混合物在-78℃下搅拌10分钟，并且加入(6-氟吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（300mg，1.46mmol，中间体21，步骤c）的四氢呋喃（10mL）溶液。使混合物升至室温，并且再搅拌8小时，然后用40mL水淬灭。分离有机层，并且将水层用3×20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物经由制备HPLC纯化（水/乙腈/0.05%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ=9.04（br.s.，1H），8.31（s，1H），8.22（s，1H），8.14（d，J=9.0Hz，1H），7.99（t，J=8.2Hz，1H），7.89（s，1H），7.83（d，J=8.8Hz，1H），7.49-7.63（m，3H），7.41-7.50（m，2H），7.27（d，J=8.5Hz，1H），7.06（s，1H），3.55（s，3H）；MSm/e479[M+H]+。

实例13：(6-氯吡啶-3-基)(6,8-二氯-7-苯基萘-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

在用氮气惰性气氛吹扫并且保持的50mL圆底烧瓶中，放入6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（524mg，1.49mmol，中间体1，步骤c）的四氢呋喃（15mL）溶液。在-78℃下加入n-BuLi溶液（0.64mL，1.6mmol，2.5M的己烷溶液）。-78℃下搅拌30分钟后，加入2-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶（200mg，0.90mmol，中间体22，步骤c）的四氢呋喃（5mL）溶液。将混合物升至室温，并且再搅拌4小时，然后用1.0MHCl淬灭，直至pH6~7。真空移除溶剂后，将残余物经由制备HPLC纯化（水/乙腈/0.05%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ=8.62（br.s.，1H），8.54（br.s.，1H），8.32（s，1H），8.12（d，J=8.8Hz，1H），7.80（d，J=8.5Hz，1H），7.72（d，J=8.3Hz，1H），7.48-7.62（m，3H），7.30-7.40（m，3H），6.82（br.s.，1H），3.69（s，3H）；MSm/e495[M+H]+。

实例14：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

在用氮气惰性气氛吹扫并且保持的50mL圆底烧瓶中，放入6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（225mg，0.64mmol，中间体1，步骤c）的四氢呋喃（10mL）溶液。在-78℃下加入n-BuLi（0.28mL，0.70mmol，2.5M的己烷溶液）。在-78℃下搅拌20分钟后，加入(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮（100mg，0.43mmol，中间体23）的四氢呋喃（5mL）溶液。将混合物升至室温，并且再搅拌3小时，然后用1.0MHCl淬灭，直至pH6~7。真空移除溶剂后，将残余物经由制备HPLC纯化（水/乙腈/0.05%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ=8.39（br.s.，1H），8.22（s，1H），8.08（d，J=8.8Hz，1H），7.78（d，J=8.3Hz，1H），7.48-7.63（m，3H），7.31-7.45（m，6H），6.47（s，1H），4.05（m，2H），1.32（t，J=7.2Hz，3H）；MSm/e508[M+H]+。

实例15：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇

在用氮气惰性气氛吹扫并且保持的100mL圆底烧瓶中，放入6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（237mg，0.67mmol，中间体1，步骤c）的四氢呋喃（10mL）溶液。在-78℃下加入n-BuLi（0.54mL，0.86mmol，1.6M的己烷溶液）。搅拌30分钟后，加入5-[(4-氯苯基)羰基]-1,2-二甲基-1H-咪唑（130mg，0.55mmol，中间体24，步骤b）。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后用2mL水淬灭。真空移除溶剂后，将残余物在乙酸乙酯与H2O之间分配。将有机层干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由快速层析纯化（硅胶，0-10%MeOH/CH2Cl2），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ=8.33（s，1H），8.02（d，J=8.8Hz，1H），7.75（dd，J=1.6，8.9Hz，1H），7.48-7.61（m，3H），7.30-7.43（m，6H），6.19（s，1H），3.33（s，3H），2.32（s，3H）；MSm/e508[M+H]+。

实例16：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇

在-78℃下向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（500mg，1.42mmol，中间体1，步骤c）和THF（12mL）的溶液中，加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液（1.15mL，1.84mmol）。在-78℃下搅拌30分钟后，经由管道加入(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮（292mg，1.56mmol，中间体9，步骤b）的THF（13mL）溶液。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，并且移除冷却浴。在混合物达到室温后，将其用NH4Cl（水溶液）淬灭。分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由快速柱层析纯化（40g硅胶柱，100%EtOAc，然后5-10%MeOH的CH2Cl2溶液），以获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.42（d，J=4.65Hz，2H），8.35（d，J=1.96Hz，1H），8.01（d，J=9.05Hz，1H），7.75（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.48-7.57（m，3H），7.38（d，J=6.11Hz，2H），7.29-7.35（m，2H），7.26（s，1H），6.30（s，1H），3.45（s，1H），3.35（s，3H）；MSm/e461.1[M+H]+。

实例17：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇

使用(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮，根据实例16中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.54-8.60（m，2H），8.26（d，J=1.96Hz，1H），8.04（d，J=9.05Hz，1H），7.65-7.74（m，2H），7.47-7.56（m，4H），7.23-7.38（m，6H），3.28（br.s.，1H）；MSm/e491.0。

实例18：[2-氯-4-(甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇（28mg，0.0607mmol，实例16）、33%MeNH2的EtOH（0.8mL）溶液和三氟乙酸（0.050mL，0.653mmol）的混合物在80℃下加热17小时。冷却至室温后，将混合物用DMF稀释，并且经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.08（s，1H），8.74-8.83（m，2H），8.49（d，J=1.71Hz，1H），7.98（dt，J=1.93，6.91Hz，3H），7.86（d，J=8.80Hz，1H），7.47-7.55（m，3H），7.35-7.46（m，2H），7.25（d，J=1.47Hz，1H），3.69（s，3H），2.58（s，3H）；MSm/e456.1[M+H]+。

实例19：[4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇（28mg，0.0607mmol，实例16）和1-甲基哌嗪（35mg，0.35mmol）的混合物的MeOH（1mL）溶液在80℃下加热12.5小时。加入更多的1-甲基哌嗪（135mg，1.35mmol），并且将混合物在80℃下加热18小时。反应混合物的LCMS显示存在~1:1比率的原料和标题化合物。加入三氟乙酸（0.040mL，0.523mmol），并且将混合物在80℃下加热22小时。经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.09（s，1H），8.85（d，J=5.87Hz，2H），8.33（s，1H），8.08（d，J=5.87Hz，2H），7.96（d，J=9.05Hz，1H），7.77（d，J=8.80Hz，1H），7.52-7.61（m，2H），7.41-7.52（m，3H），7.22（s，1H），3.78（d，J=13.94Hz，2H），3.71（s，3H），3.35（d，J=11.98Hz，2H），3.09（t，J=13.20Hz，2H），2.87-3.00（m，2H），2.85（s，3H）；MSm/e525.2[M+H]+。

实例20：(4-氯-2-吗啉-4-基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

使用吗啉替代1-甲基哌嗪，根据实例19中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.08（s，1H），8.84（d，J=6.11Hz，2H），8.29（s，1H），8.04（d，J=6.11Hz，2H），7.94（d，J=8.80Hz，1H），7.70-7.77（m，1H），7.49-7.57（m，2H），7.42-7.49（m，3H），7.21（s，1H），3.70（s，3H），3.44-3.54（m，4H），3.14-3.21（m，4H）；MSm/e512.1[M+H]+。

实例21：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(二吡啶-4-基)甲醇·TFA

在-78℃下向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（200mg，0.567mmol，中间体1，步骤c）和THF（7mL）的溶液中，加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液（0.50mL，0.80mmol）。在-78℃下搅拌20分钟后，加入二(吡啶-4-基)甲酮（105mg，0.570mmol）。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，并且移除冷却浴。在混合物达到室温后，将其用NH4Cl（水溶液）淬灭。分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.74-8.82（m，4H），8.29（d，J=1.96Hz，1H），8.08（d，J=8.80Hz，1H），7.88-7.98（m，4H），7.84（dd，J=2.20，9.05Hz，1H），7.46-7.60（m，3H），7.28-7.37（m，2H）；MSm/e458.0[M+H]+。

实例22：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(4-氟苯基)吡啶-3-基甲醇

使用(4-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮，根据实例16中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.58（td，J=1.71，5.01Hz，2H），8.26（d，J=1.71Hz，1H），8.04（d，J=9.05Hz，1H），7.65-7.81（m，2H），7.43-7.58（m，3H），7.27-7.35（m，5H），7.03-7.10（m，2H）；MSm/e475.0[M+H]+。

实例23：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)[4-(甲氧基甲氧基)苯基]吡啶-3-基甲醇

使用(4-(甲氧基甲氧基)苯基)(吡啶-3-基)甲酮替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮，根据实例16中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.62（d，J=2.45Hz，1H），8.54-8.58（m，1H），8.31（d，J=1.96Hz，1H），8.03（d，J=8.80Hz，1H），7.72-7.76（m，1H），7.72（d，J=1.96Hz，1H），7.48-7.54（m，3H），7.27-7.36（m，3H），7.16-7.20（m，2H），7.01-7.05（m，2H），5.19（s，2H），3.48（s，3H）；MSm/e517.0[M+H]+。

实例24：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(二吡啶-3-基)甲醇·TFA

-78℃下向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（180mg，0.510mmol，中间体1，步骤c）和二(吡啶-3-基)甲酮（94mg，0.51mmol）的THF（7mL）溶液中，加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液（0.50mL，0.80mmol）。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，并且移除冷却浴。在混合物达到室温后，将其用NH4Cl（水溶液）淬灭。分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.92（br.s.，2H），8.82（d，J=4.89Hz，2H），8.45（dt，J=1.59，8.56Hz，2H），8.34（d，J=1.71Hz，1H），8.07（d，J=8.80Hz，1H），7.95（dd，J=5.38，8.31Hz，2H），7.88（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.48-7.57（m，3H），7.29-7.35（m，2H）；MSm/e458.0[M+H]+。

实例25：(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇

-78℃下向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（130mg，0.368mmol，中间体1，步骤c）和(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮（81mg，0.372mmol）的THF（8mL）溶液中，加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液（0.35mL，0.56mmol）。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，并且移除冷却浴。在混合物达到室温后，将其用NH4Cl（水溶液）淬灭。分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由快速柱层析纯化（24g硅胶柱，30-40%EtOAc的庚烷溶液），以获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.53（br.s.，2H），8.26（d，J=1.96Hz，1H），8.04（d，J=8.80Hz，1H），7.64-7.73（m，2H），7.49-7.54（m，3H），7.30-7.38（m，4H），7.27-7.30（m，2H），7.16（dt，J=1.80，7.09Hz，1H）；MSm/e491.0[M+H]+。

实例26：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)吡啶-3-基甲醇·TFA

使用吡啶-2-基(吡啶-3-基)甲酮替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.93（d，J=1.96Hz，1H），8.75（d，J=4.65Hz，1H），8.64（dt，J=1.77，8.44Hz，1H），8.58-8.62（m，1H），8.22（d，J=1.71Hz，1H），8.02（d，J=8.80Hz，1H），7.93-8.00（m，2H），7.89-7.93（m，1H），7.86（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.48-7.55（m，3H），7.41（ddd，J=1.47,4.89，7.34Hz，1H），7.30-7.36（m，2H）；MSm/e458.0[M+H]+。

实例27：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

使用吡啶-2-基(吡啶-4-基)甲酮替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.80（d，J=6.85Hz，2H），8.60（d，J=4.65Hz，1H），8.25（dd，J=2.32，4.52Hz，3H），8.02（d，J=8.80Hz，1H），7.93-8.00（m，1H），7.88-7.93（m，1H），7.85（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.47-7.57（m，3H），7.42（ddd，J=1.22，4.89，7.34Hz，1H），7.28-7.35（m，2H）；MSm/e458.0[M+H]+。

实例28：(2-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇·TFA

使用(2-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.86（s，1H），8.76（d，J=5.62Hz，1H），8.48-8.54（m，1H），8.35（d，J=2.20Hz，1H），8.06（d，J=9.05Hz，1H），7.97（dd，J=5.62，8.31Hz，1H），7.89（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.47-7.56（m，4H），7.36-7.48（m，3H），7.31-7.36（m，2H）；MSm/e491.0[M+H]+。

实例29：4-[(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)吡啶-3-基甲基]苯酚·HCl

在室温下将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)[4-(甲氧基甲氧基)苯基]吡啶-3-基甲醇（20mg，0.039mmol，实例23）的MeOH（2mL）溶液用37%HCl（1mL）处理18小时，并且浓缩。残余物经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得灰白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.85（d，J=2.20Hz，1H），8.75（d，J=4.89Hz，1H），8.48（dt，J=1.80，8.13Hz，1H），8.31（d，J=1.96Hz，1H），8.02（d，J=9.05Hz，1H），7.95（dd，J=5.62，8.31Hz，1H），7.86（dd，J=1.96，8.80Hz，1H），7.48-7.57（m，3H），7.33（dd，J=1.47，7.83Hz，2H），7.08-7.16（m，2H），6.77-6.84（m，2H）；MSm/e473.0[M+H]+。

实例30：(4-氯-2-乙基-3-苯基喹啉-6-基)(4-氟苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

用N2将包含(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(4-氟苯基)吡啶-3-基甲醇（30mg，0.063mmol，实例22）、PdCl2(dppf)2.CH2Cl2（6.0mg，0.0074mmol）、K2CO3（29mg，0.21mmol）和THF（1mL）的密闭管鼓泡3分钟，然后加入1.0MZn(Et)2的庚烷溶液（0.070mL，0.070mmol）。在66℃下加热16小时后，加入更多的PdCl2(dppf)2.CH2Cl2（4.6mg，0.0056mmol）和1.0MZn(Et)2的庚烷溶液（0.070mL，0.070mmol），并且将混合物再加热6小时。加入NH4Cl（水溶液），分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.83-8.88（m，1H），8.76（d，J=5.62Hz，1H），8.43-8.50（m，1H），8.30（d，J=1.71Hz，1H），8.12（d，J=8.80Hz，1H），7.95（dd，J=5.62，8.31Hz，1H），7.88（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.50-7.59（m，3H），7.36-7.43（m，2H），7.28-7.36（m，2H），7.11-7.20（m，2H），2.81（q，J=7.58Hz，2H），1.18（t，J=7.58Hz，3H）；MSm/e469.0[M+H]+。

实例31：1-(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-吡啶-2-基甲胺·HCl

-78℃下向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（112mg，0.317mmol，中间体1，步骤c）和(2-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)亚甲基)丙-2-亚磺酰胺（46mg，0.16mmol，中间体11，步骤c）的THF（5mL）溶液中，加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液（0.40mL，0.64mmol）。将混合物在-78℃至室温下搅拌过夜，并且用NH4Cl（水溶液）淬灭。分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。残余物用MeOH（3mL）稀释，用4MHCl的二烷（3mL）溶液处理过夜，并且浓缩。残余物经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.88（s，1H），8.77（d，J=4.89Hz，1H），8.26（d，J=2.20Hz，1H），8.15（d，J=8.80Hz，1H），7.97（td，J=1.71，7.83Hz，1H），7.87（dd，J=2.32，8.93Hz，1H），7.42-7.63（m，5H），7.34（dd，J=1.71，7.83Hz，2H），7.05（d，J=1.47Hz，1H），3.59（s，3H）；MSm/e460.0[M+H]+。

实例32：[4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](4-氯苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇（25mg，0.051mmol，实例17）和2MNHMe2的MeOH（0.8mL，1.6mmol）溶液的混合物在80℃下加热4.5天。真空蒸发溶剂后，将残余物经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.85（s，1H），8.79（d，J=5.38Hz，1H），8.47（dt，J=1.77，8.19Hz，1H），8.25（d，J=1.96Hz，1H），8.06（d，J=8.80Hz，1H），7.95-8.03（m，2H），7.83（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.51-7.61（m，4H），7.40-7.49（m，3H），7.32-7.39（m，2H），2.99（s，6H）；MSm/e499.8[M+H]+。

实例33：[2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](4-氯苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

从形成实例32的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.85（br.s.，1H），8.74-8.79（m，1H），8.44-8.49（m，1H），7.98（d，J=1.96Hz，2H），7.89（d，J=8.80Hz，1H），7.70（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.45-7.53（m，3H），7.41-7.45（m，2H），7.35-7.41（m，2H），7.29（d，J=7.58Hz，2H），2.53（s，6H）；MSm/e499.9[M+H]+。

实例34：[4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基甲醇·TFA

使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲醇（实例49）替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇，根据实例32中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.08（s，1H），8.91（s，1H），8.83（d，J=4.89Hz，1H），8.46（dt，J=1.59，8.56Hz，1H），8.37（d，J=1.96Hz，1H），8.15（d，J=8.80Hz，1H），7.95（dd，J=5.38，8.07Hz，1H），7.88（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.51-7.65（m，3H），7.40-7.50（m，2H），7.20（d，J=1.47Hz，1H），3.72（s，3H），3.01（s，6H）；MSm/e470.0[M+H]+。

实例35：[2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基甲醇·TFA

从形成实例34的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.03（s，1H），8.63-8.77（m，2H），8.07-8.14（m，2H），7.96（d，J=8.80Hz，1H），7.76（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.69（dd，J=5.14，8.07Hz，1H），7.41-7.56（m，3H），7.24-7.34（m，2H），7.07（d，J=1.47Hz，1H），3.72（s，3H），2.57（s，6H）；MSm/e470.0[M+H]+。

实例36：[4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基甲醇·TFA

使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇（实例1）替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇，根据实例32中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.96（s，1H），8.60（d，J=4.16Hz，1H），8.45（d，J=1.71Hz，1H），7.98-8.11（m，2H），7.92（td，J=1.83，7.76Hz，1H），7.79（d，J=7.83Hz，1H），7.50-7.65（m，3H），7.36-7.50（m，3H），7.08（d，J=1.71Hz，1H），3.62（s，3H），2.99（s，6H）；MSm/e470.0[M+H]+。

实例37：[4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](二吡啶-4-基)甲醇·TFA

使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(二吡啶-4-基)甲醇.TFA（实例21）替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇，根据实例32中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.85（d，J=5.87Hz，4H），8.25（d，J=1.96Hz，1H），8.10（d，J=8.80Hz，1H），8.05（d，J=6.60Hz，4H），7.81（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.51-7.60（m，3H），7.41-7.47（m，2H），2.99（s，6H）；MSm/e467.0[M+H]+。

实例38：[4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](4-氟苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(4-氟苯基)吡啶-3-基甲醇（实例22）替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇，根据实例32中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.85（d，J=1.96Hz，1H），8.84-8.84（m，1H），8.79（d，J=4.89Hz，1H），8.48（dt，J=1.74，8.25Hz，1H），8.25（d，J=1.96Hz，1H），8.06（d，J=9.05Hz，1H），7.98（dd，J=5.50，8.19Hz，1H），7.83（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.51-7.61（m，2H），7.42-7.47（m，2H），7.32-7.40（m，2H），7.11-7.19（m，2H），2.99（s，6H）；MSm/e483.9[M+H]+。

实例39：[2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](4-氟苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

从形成实例38的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.84（s，1H），8.74（s，1H），8.44（dt，J=1.71，8.31Hz，1H），7.97（d，J=1.96Hz，1H），7.94（dd，J=5.62，8.07Hz，1H），7.88（d，J=8.80Hz，1H），7.71（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.37-7.54（m，5H），7.25-7.32（m，2H），7.12-7.21（m，2H），2.52（s，6H）；MSm/e483.9[M+H]+。

实例40：[4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](二吡啶-3-基)甲醇·TFA

使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(二吡啶-3-基)甲醇·TFA（实例24）替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇，根据实例32中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.86-8.95（m，2H），8.82（d，J=3.42Hz，2H），8.44（d，J=8.31Hz，2H），8.28（d，J=1.96Hz，1H），8.11（d，J=8.80Hz，1H），7.95（dd，J=5.38，8.07Hz，2H），7.85（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.52-7.63（m，3H），7.41-7.49（m，2H），3.00（s，6H）；MSm/e467.0[M+H]+。

实例41：[4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](3-氯苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

使用(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇（实例25）替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇，根据实例32中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.84（s，1H），8.79（d，J=5.14Hz，1H），8.46（dt，J=1.62，8.50Hz，1H），8.24（d，J=1.96Hz，1H），8.07（d，J=9.05Hz，1H），7.97（dd，J=5.62，8.31Hz，1H），7.83（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.51-7.57（m，3H），7.42-7.46（m，3H），7.38-7.42（m，2H），7.23-7.28（m，1H），2.99（s，6H）；MSm/e499.8[M+H]+。

实例42：[2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](3-氯苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

从形成实例41的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.83（s，1H），8.75（d，J=4.89Hz，1H），8.38-8.44（m，1H），7.95（d，J=1.96Hz，1H），7.91-7.94（m，1H），7.89（d，J=9.05Hz，1H），7.70（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.43-7.53（m，4H），7.38-7.43（m，2H），7.26-7.32（m，3H），2.52（s，6H）；MSm/e499.9[M+H]+。

实例43：[4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](吡啶-2-基)吡啶-3-基甲醇·TFA

使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)吡啶-3-基甲醇·TFA（实例26）替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇，根据实例32中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.94（s，1H），8.78（d，J=5.38Hz，1H），8.63-8.70（m，1H），8.59（d，J=4.89Hz，1H），8.21（d，J=1.96Hz，1H），7.97-8.10（m，2H），7.89-7.97（m，2H），7.86（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.51-7.61（m，3H），7.37-7.48（m，3H），2.99（s，6H）；MSm/e467.0[M+H]+。

实例44：[4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](2-氯苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

使用(2-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇·TFA（实例28）替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇，根据实例32中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.85（d，J=1.96Hz，1H），8.78（d，J=4.89Hz，1H），8.50（dt，J=1.59，8.56Hz，1H），8.29（d，J=1.96Hz，1H），8.08（d，J=8.80Hz，1H），7.99（dd，J=5.62，8.31Hz，1H），7.87（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.47-7.60（m，4H），7.42-7.47（m，4H），7.35-7.42（m，1H），2.99（s，6H）；MSm/e499.8[M+H]+。

实例45：[2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](2-氯苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

从形成实例44的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.81-8.87（m，1H），8.73-8.79（m，1H），8.51（d，J=8.31Hz，1H），8.04（d，J=1.96Hz，1H），7.98（dd，J=5.62，7.83Hz，1H），7.91（d，J=8.80Hz，1H），7.77（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.37-7.53（m，7H），7.25-7.34（m，2H），2.53（s，6H）；MSm/e499.9[M+H]+。

实例46：(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇

使用(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮（中间体12，步骤b）替代(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.17（d，J=1.96Hz，1H），8.05（d，J=8.80Hz，1H），7.70（d，J=8.80Hz，1H），7.43-7.58（m，3H），7.28-7.37（m，2H），7.15（s，1H），7.08（s，1H），6.82-6.97（m，2H），3.37（s，3H），2.49（s，3H）；MSm/e508.8[M+H]+。

实例47：(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇（实例16）替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇，根据实例32中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.09（s，1H），8.86（d，J=6.60Hz，2H），8.24（d，J=1.96Hz，1H），8.07（d，J=6.85Hz，2H），7.95（d，J=9.05Hz，1H），7.78（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.43-7.57（m，3H），7.29（dd，J=1.96，5.62Hz，2H），7.24（d，J=1.47Hz，1H），3.72（s，3H），2.61（s，6H）；MSm/e470.0[M+H]+。

实例48a：(4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

从形成实例47的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH）δ9.07（s，1H），8.78（d，J=6.36Hz，2H），8.32（d，J=1.96Hz，1H），8.04（d，J=8.80Hz，1H），7.86-7.93（m，2H），7.79-7.85（m，1H），7.48-7.62（m，3H），7.40-7.46（m，2H），7.18（d，J=1.47Hz，1H），3.69（s，3H），2.93（s，6H）；MSm/e470.0[M+H]+。

实例48a经由手性HPLCJascoPrepaRativeSFC体系纯化（Lux-2纤维素，EtOH/0.2%异丙基胺，CO2），获得2种纯对映体实例48b和实例48c（洗脱顺序：首先实例48b，其次实例48c）。

实例48b：MSm/e470.0[M+H]+。

实例48c：MSm/e470.0[M+H]+。

实例49：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲醇

使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲酮（中间体10，步骤b）替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮，根据实例16中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.58（d，J=1.96Hz，1H），8.47（dd，J=1.34，4.77Hz，1H），8.34（d，J=1.96Hz，1H），8.02（d，J=8.80Hz，1H），7.73（dd，J=1.96，8.80Hz，1H），7.67（dt，J=1.96，8.07Hz，1H），7.48-7.54（m，3H），7.29-7.36（m，2H），7.21-7.26（m，2H），6.27（s，1H），3.36（s，3H）；MSm/e460.8[M+H]+。

实例50：{4-氯-2-[乙基(甲基)氨基]-3-苯基喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

分别使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇（实例16）和NHMeEt替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇和NHMe2，根据实例32中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.05（s，1H），8.72-8.82（m，2H），8.26（d，J=2.20Hz，1H），7.97（d，J=8.80Hz，1H），7.86（dd，J=1.47，5.14Hz，2H），7.77（dd，J=2.20，9.05Hz，1H），7.45-7.59（m，3H），7.34-7.45（m，2H），7.15（d，J=1.71Hz，1H），3.70（s，3H），3.26（q，J=7.09Hz，2H），2.90（s，3H），0.90（t，J=7.09Hz，3H）；MSm/e483.9[M+H]+。

实例51：(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基甲醇·TFA

分别使用6-溴-4-氯-3-苯基喹啉（中间体3，步骤c）和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲酮（中间体10，步骤b）替代6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉和二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.06（s，1H），8.90（s，1H），8.78（d，J=1.71Hz，1H），8.71（dd，J=1.47，5.13Hz，1H），8.49（d，J=2.20Hz，1H），8.10-8.28（m，2H），7.88（dd，J=2.20，9.05Hz，1H），7.73（dd，J=5.14，8.07Hz，1H），7.46-7.62（m，5H），7.13（d，J=1.47Hz，1H），3.73（s，3H）；MSm/e426.9[M+H]+。

实例52：(3-氯苯基)(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇

使用6-溴-4-氯-3-苯基喹啉（中间体3，步骤c）替代6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.79（s，1H），8.51-8.57（m，1H），8.49（dd，J=1.47，4.89Hz，1H），8.32（d，J=1.96Hz，1H），8.07（d，J=8.80Hz，1H），7.63-7.71（m，2H），7.46-7.53（m，4H），7.37-7.41（m，1H），7.23-7.31（m，4H），7.18（dt，J=1.74，7.27Hz，1H）；MSm/e456.7[M+H]+。

实例53：(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

分别使用6-溴-4-氯-3-苯基喹啉（中间体3，步骤c）和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮（中间体9，步骤b）替代6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉和二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.08（s，1H），8.90（s，1H），8.78-8.82（m，2H），8.53（d，J=1.96Hz，1H），8.21（d，J=9.05Hz，1H），7.93-7.96（m，2H），7.54-7.60（m，6H），7.21（d，J=1.71Hz，1H），3.71（s，3H）；MSm/e426.9[M+H]+。

实例54：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲醇

使用(3-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮替代(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.55（d，J=2.45Hz，1H），8.49（dd，J=1.59，4.77Hz，1H），8.30（d，J=1.96Hz，1H），8.01（d，J=8.80Hz，1H），7.67-7.77（m，2H），7.48-7.57（m，3H），7.30-7.37（m，2H），7.22-7.30（m，2H），6.83-6.91（m，2H），6.78-6.83（m，1H），3.74（s，3H）；MSm/e486.7[M+H]+。

实例55：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇

使用(4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮替代(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.58（d，J=2.20Hz，1H），8.51（dd，J=1.47，4.89Hz，1H），8.31（d，J=1.96Hz，1H），8.01（d，J=9.05Hz，1H），7.68-7.75（m，2H），7.48-7.56（m，3H），7.32（dd，J=1.71，7.58Hz，2H），7.24-7.30（m，1H），7.14-7.21（m，2H），6.84-6.91（m，2H），3.81（s，3H）；MSm/e486.7[M+H]+。

实例56：(3-氯苯基)(6-氯吡啶-3-基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)甲醇

使用(3-氯苯基)(6-氯吡啶-3-基)甲酮替代(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.37（d，J=2.69Hz，1H），8.25（d，J=1.96Hz，1H），8.06（d，J=9.05Hz，1H），7.68（dd，J=2.20，8.80Hz，2H），7.48-7.58（m，3H），7.30-7.39（m，6H），7.13-7.19（m，1H）；MSm/e526.7[M+H]+。

实例57：(6-氯吡啶-3-基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-氟苯基)甲醇

使用(3-氟苯基)(6-氯吡啶-3-基)甲酮替代(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.35（d，J=2.69Hz，1H），8.25（d，J=1.96Hz，1H），8.05（d，J=8.80Hz，1H），7.68（dt，J=2.26，8.68Hz，2H），7.48-7.55（m，4H），7.30-7.35（m，3H），7.05（d，J=8.80Hz，3H）；MSm/e508.8[M+H]+。

实例58：(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲醇

分别使用6-溴-4-氯-3-苯基喹啉（中间体3，步骤c）和(3-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮替代6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉和(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.83（s，1H），8.61-8.65（m，1H），8.53-8.57（m，1H），8.37（d，J=1.96Hz，1H），8.09（d，J=9.05Hz，1H），7.68-7.75（m，2H），7.50-7.55（m，5H），7.26-7.30（m，2H），6.83-6.91（m，3H），3.75（s，3H）；MSm/e452.9[M+H]+。

实例59：(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲醇

分别使用6-溴-4-氯-3-苯基喹啉（中间体3，步骤c）和(4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮替代6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉和(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.81（s，1H），8.60-8.68（m，1H），8.51-8.57（m，1H），8.38（d，J=1.96Hz，1H），8.08（d，J=8.80Hz，1H），7.67-7.78（m，2H），7.44-7.57（m，5H），7.25-7.32（m，1H），7.20（d，J=8.80Hz，2H），6.88（d，J=8.80Hz，2H），3.81（s，3H）；MSm/e452.9[M+H]+。

实例60：(3-氯苯基)(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(6-氯吡啶-3-基)甲醇

分别使用6-溴-4-氯-3-苯基喹啉（中间体3，步骤c）和(3-氯苯基)(6-氯吡啶-3-基)甲酮替代6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉和(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.81（s，1H），8.40（d，J=2.69Hz，1H），8.29（d，J=2.20Hz，1H），8.10（d，J=9.05Hz，1H），7.70（dd，J=2.69，8.31Hz，1H），7.65（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.47-7.54（m，5H），7.37（d，J=1.47Hz，1H），7.31-7.35（m，3H），7.18（dt，J=1.80，7.15Hz，1H）；MSm/e490.8[M+H]+。

实例61：(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(6-氯吡啶-3-基)(3-氟苯基)甲醇

分别使用6-溴-4-氯-3-苯基喹啉（中间体3，步骤c）和(3-氟苯基)(6-氯吡啶-3-基)甲酮替代6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉和(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.81（s，1H），8.40（d，J=2.69Hz，1H），8.30（d，J=2.20Hz，1H），8.10（d，J=8.80Hz，1H），7.68（ddd，J=2.20，8.62，17.55Hz，2H），7.46-7.54（m，5H），7.33（d，J=8.56Hz，2H），7.05-7.11（m，3H）；MSm/e474.9[M+H]+。

实例62：[4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇（实例55）替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇，根据实例32中所述方法，制备标题化合物，不同的是将反应混合物在80℃下加热16小时。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.91（s，1H），8.77-8.85（m，1H），8.74（d，J=4.55Hz，1H），8.68（d，J=5.56Hz，1H），8.57（d，J=8.08Hz，1H），8.41（d，J=8.59Hz，1H），8.24（d，J=2.02Hz，1H），8.01（d，J=8.59Hz，1H），7.95-7.98（m，1H），7.81（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.50-7.59（m，1H），7.40-7.47（m，2H），7.22（d，J=9.09Hz，1H），6.94（d，J=9.09Hz，1H），6.87-6.92（m，1H），3.80（s，3H），3.76（s，3H），2.96（s，3H）；MSm/e495.9[M+H]+。

实例63：{4-氯-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-苯基喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

分别使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例16）和2-甲氧基-N-甲基乙胺替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇和NHMe2，根据实例32中所述方法，制备标题化合物，不同的是在不存在MeOH情况下，将反应混合物在80℃下加热16小时。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.07（s，1H），8.82（br.s.，2H），8.33（d，J=2.02Hz，1H），7.92-8.01（m，3H），7.80-7.87（m，1H），7.49-7.59（m，3H），7.38-7.46（m，2H），7.20（s，1H），3.69（s，3H），3.48-3.57（m，4H），3.33（s，3H），2.87（s，3H）；MSm/e513.9[M+H]+。

实例64：(4-氯-2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

分别使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例16）和N1,N1,N2-三甲基乙-1,2-二胺替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇和NHMe2，根据实例32中所述方法，制备标题化合物，不同的是在不存在MeOH情况下，将反应混合物在80℃下加热16小时。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.08（s，1H），8.78-8.90（m，2H），8.25（d，J=2.02Hz，1H），7.99-8.07（m，2H），7.84（d，J=8.59Hz，1H），7.71-7.76（m，1H），7.50-7.57（m，2H），7.48（d，J=7.07Hz，1H），7.38（d，J=6.57Hz，2H），7.19（s，1H），3.80（t，J=5.81Hz，2H），3.70（s，3H），3.33（t，J=6.06Hz，2H），3.00（s，6H），2.54（s，3H）；MSm/e527.0[M+H]+。

实例65：(6-氯吡啶-3-基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲氧基苯基)甲醇

使用(6-氯吡啶-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮替代(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.40（d，J=2.53Hz，1H），8.29（d，J=2.02Hz，1H），8.04（d，J=8.59Hz，1H），7.70（td，J=2.27，6.19Hz，2H），7.49-7.54（m，3H），7.32（dd，J=4.29，8.34Hz，4H），6.90（d，J=9.09Hz，1H），6.78-6.83（m，2H），3.76（s，3H）；MSm/e520.8[M+H]+。

实例66：(2-氯吡啶-4-基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

使用(2-氯吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（中间体54，步骤b）替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.07（s，1H），8.44（d，J=5.05Hz，1H），8.39（d，J=2.02Hz，1H），8.11（d，J=9.09Hz，1H），7.91（dd，J=2.27，8.84Hz，1H），7.63（s，1H），7.48-7.58（m，3H），7.40-7.48（m，1H），7.29-7.40（m，2H），7.16（s，1H），3.70（s，3H）；MSm/e494.9[M+H]+。

实例67：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-甲基吡啶-4-基)甲醇·TFA

使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-甲基吡啶-4-基)甲酮（中间体55，步骤b）替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.07（s，1H），8.68（d，J=6.06Hz，1H），8.48（s，1H），8.11（d，J=8.59Hz，1H），7.89-7.95（m，2H），7.85（d，J=5.56Hz，1H），7.49-7.58（m，3H），7.34（d，J=6.06Hz，2H），7.24（s，1H），3.70（s，3H）；MSm/e474.9[M+H]+。

实例68：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-甲氧基吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

使用(2-甲氧基吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（中间体56，步骤b）替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.02（s，1H），8.37（s，1H），8.20（d，J=5.56Hz，1H），8.09（d，J=9.09Hz，1H），7.91（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.48-7.58（m，3H），7.31-7.38（m，2H），7.07（s，1H），6.96-7.04（m，1H），6.89（s，1H），3.92（s，3H），3.71（s，3H）；MSm/e490.8[M+H]+。

实例69：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇·TFA

使用(3-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.67（s，1H），8.42（dd，J=2.27，8.34Hz，1H），8.30（d，J=2.02Hz，1H），8.03（d，J=9.09Hz，1H），7.83-7.89（m，2H），7.48-7.57（m，3H），7.28-7.38（m，3H），6.92-6.99（m，2H），6.85（d，J=6.57Hz，1H），3.75（s，3H），2.79（s，3H）；MSm/e500.9[M+H]+。

实例70：(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇·TFA

使用(3-氯苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.70（d，J=2.53Hz，1H），8.43（dd，J=2.27，8.34Hz，1H），8.29（s，1H），8.04（d，J=8.59Hz，1H），7.82-7.92（m，2H），7.48-7.58（m，3H），7.46（s，1H），7.41（d，J=5.05Hz，2H），7.33（d，J=6.57Hz，2H），7.27（dt，J=2.27，4.55Hz，1H），2.79（s，3H）；MSm/e504.8[M+H]+。

实例71：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇·TFA

使用(3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.68（d，J=2.02Hz，1H），8.41（dd，J=2.02，8.59Hz，1H），8.28（d，J=2.02Hz，1H），8.04（d，J=9.09Hz，1H），7.85（dt，J=2.08，8.97Hz，2H），7.48-7.58（m，3H），7.40-7.48（m，1H），7.33（d，J=6.57Hz，2H），7.10-7.22（m，3H），2.78（s，3H）；MSm/e488.9[M+H]+。

实例72：1-{4-氯-6-[羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲基]-3-苯基喹啉-2-基}哌啶-4-醇·TFA

分别使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例16）和哌啶-4-醇替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇和NHMe2，根据实例32中所述方法，制备标题化合物，不同的是将反应混合物在90℃下加热64小时。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.07（s，1H），8.81（d，J=6.57Hz，2H），8.30（d，J=2.02Hz，1H），7.93-8.02（m，3H），7.77（dd，J=2.27，8.84Hz，1H），7.51-7.60（m，2H），7.40-7.51（m，3H），7.20（s，1H），3.70（s，3H），3.68-3.70（m，1H），3.60（dd，J=4.80，8.84Hz，2H），2.96-3.09（m，2H），1.61-1.72（m，2H），1.24-1.38（m，2H）；MSm/e525.9[M+H]+。

实例73：1-{2-氯-6-[羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲基]-3-苯基喹啉-4-基}哌啶-4-醇·TFA

从形成实例72的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.03-9.11（m，1H），8.76（d，J=6.57Hz，2H），8.09（d，J=2.02Hz，1H），7.93-8.02（m，1H），7.88（d，J=2.53Hz，1H），7.75-7.88（m，2H），7.40-7.57（m，3H），7.23-7.35（m，2H），7.09-7.23（m，1H），3.72（s，3H），3.44-3.57（m，1H），2.97-3.09（m，2H），2.32-2.54（m，2H），1.57-1.72（m，2H），1.30（m，2H）；MSm/e525.9[M+H]+。

实例74：(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

从形成实例72的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.04（s，1H），8.73（d，J=6.06Hz，2H），8.27（d，J=2.02Hz，1H），7.97（d，J=9.09Hz，1H），7.79（d，J=6.57Hz，2H），7.75（dd，J=2.27，8.84Hz，1H），7.41-7.50（m，3H），7.28-7.33（m，2H），7.12（s，1H），3.99（s，3H），3.70（s，3H）；MSm/e456.9[M+H]+。

实例75：[4-氯-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

分别使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例16）和4-甲氧基哌啶替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇和NHMe2，根据实例32中所述方法，制备标题化合物，不同的是将反应混合物在90℃下加热66小时。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.06（s，1H），8.79（d，J=6.57Hz，2H），8.27（d，J=2.02Hz，1H），7.90-7.97（m，3H），7.75（dd，J=2.02，8.59Hz，1H），7.50-7.58（m，2H），7.41-7.50（m，3H），7.17（s，1H），3.71（s，3H），3.48-3.57（m，2H），3.35-3.37（m，1H），3.28（s，3H），2.97-3.08（m，2H），1.64-1.76（m，2H），1.31-1.39（m，2H）；MSm/e539.8[M+H]+。

实例76：{-[丁基(甲基)氨基]-4-氯-3-苯基喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

分别使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例16）和N-甲基丁-1-胺替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇和NHMe2，根据实例32中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.07（s，1H），8.81（d，J=6.57Hz，2H），8.32（d，J=2.02Hz，1H），8.03（d，J=9.09Hz，1H），7.98（d，J=6.57Hz，2H），7.82（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.48-7.61（m，3H），7.41（d，J=6.57Hz，2H），7.20（s，1H），3.70（s，3H），3.13-3.21（m，2H），3.01（s，3H），1.23-1.40（m，2H），0.98-1.08（m，2H），0.74-0.84（m，3H）；MSm/e512.0[M+H]+。

实例77：[4-氯-3-苯基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

分别使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例16）和1-苯基哌嗪替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇和NHMe2，根据实例32中所述方法，制备标题化合物，不同的是将反应混合物在90℃下加热66小时。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.07（s，1H），8.80（d，J=6.57Hz，2H），8.30（d，J=2.02Hz，1H），7.90-8.06（m，3H），7.75（dd，J=2.27，8.84Hz，1H），7.41-7.62（m，5H），7.28-7.39（m，2H），7.04-7.22（m，4H），3.71（s，3H），3.41-3.51（m，4H），3.13-3.22（m，4H）；MSm/e587.0[M+H]+。

实例78：(4-丁基-2-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

从形成实例16的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.08（s，1H），8.79（d，J=6.57Hz，2H），8.10（d，J=2.02Hz，1H），8.06（d，J=9.09Hz，1H），7.88（d，J=6.57Hz，3H），7.46-7.57（m，3H），7.27（d，J=6.06Hz，2H），7.18（s，1H），3.71（s，3H），2.74-2.84（m，2H），1.37-1.47（m，2H），1.13-1.22（m，2H），0.73（t，J=7.33Hz，3H）；MSm/e483.2[M+H]+。

实例79：(3-氯苯基)(2,4-二甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇·TFA

在密闭管中将(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇（20mg，0.041mmol，实例25）和NaOMe（50mg，0.93mmol）的混合物的MeOH（1mL）溶液在82℃下加热24小时，并且经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.89（s，1H），8.80（d，J=5.38Hz，1H），8.56（d，J=8.31Hz，1H），8.00-8.07（m，1H），7.97（s，1H），7.85（d，J=8.80Hz，1H），7.56-7.61（m，1H），7.35-7.50（m，8H），7.25-7.32（m，1H），3.97（s，3H），3.43（s，3H）；MSm/e483.1[M+H]+。

实例80：(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(3-氯苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

从形成实例79的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.86（s，1H），8.77（d，J=5.38Hz，1H），8.50（d，J=8.31Hz，1H），8.12（s，1H），7.95-8.02（m，1H），7.92（d，J=8.80Hz，1H），7.67（dd，J=1.47，8.56Hz，1H），7.36-7.50（m，6H），7.22-7.34（m，3H），3.98（s，3H）；MSm/e487.2[M+H]+。

实例81：(4-氯-2-乙氧基-3-苯基喹啉-6-基)(3-氯苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

使用NaOEt的EtOH溶液替代NaOMe的MeOH溶液，根据实例79中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.83-8.94（m，1H），8.75-8.83（m，1H），8.51（d，1H），8.11（s，1H），7.97-8.06（m，1H），7.89（d，J=9.05Hz，1H），7.66（s，1H），7.36-7.51（m，6H），7.31（d，J=6.85Hz，2H），7.27（d，J=4.16Hz，1H），4.48（q，J=7.09Hz，2H），1.28（t，J=7.09Hz，3H）；MSm/e501.1[M+H]+。

实例82：(2,4-二乙氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

分别使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例16）和NaOEt的EtOH溶液替代(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇和NaOMe的MeOH溶液，根据实例79中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.04（s，1H），8.76（d，J=5.38Hz，2H），8.04（d，J=2.20Hz，1H），7.87（d，J=8.80Hz，1H），7.82（dd，J=1.71，4.89Hz，2H），7.68（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.37-7.46（m，5H），7.10（d，J=1.47Hz，1H），4.47（q，J=6.93Hz，2H），3.71（s，3H），3.60（q，J=6.93Hz，2H），1.29（t，J=7.09Hz，3H），1.01（t，J=6.97Hz，3H）；MSm/e481.2[M+H]+。

实例83：(4-丁基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

在密闭管中将(4-丁基-2-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇.TFA（16mg，0.023mmol，实例78）和NaOiPr（19mg，0.23mmol）的iPrOH（0.4mL）溶液的混合物在80℃下加热17小时，并且加入更多的NaOiPr（7mg，0.085mmol）。将混合物加热64小时，并且经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.08（s，1H），8.90（s，1H），8.77（d，J=6.57Hz，3H），8.29（d，J=2.02Hz，1H），8.24（d，J=8.59Hz，1H），8.03（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.83（d，J=6.57Hz，2H），7.53-7.58（m，2H），7.43（d，J=6.06Hz，2H），7.18（s，1H），3.72（s，3H），3.06-3.12（m，2H），1.45-1.55（m，2H），1.19-1.28（m，2H），0.78（t，J=7.33Hz，3H）；MSm/e449.2[M+H]+。

实例84：[4-氯-2-(1-甲基乙氧基)-3-苯基喹啉-6-基](3-氯苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

使用NaOiPr的iPrOH溶液替代NaOMe的MeOH溶液，根据实例79中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.88（d，J=2.20Hz，1H），8.79（d，J=5.62Hz，1H），8.52-8.55（m，1H），8.10（d，J=2.20Hz，1H），8.01（dd，J=5.62，8.31Hz，1H），7.87（d，J=8.80Hz，1H），7.65（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.37-7.50（m，7H），7.24-7.32（m，2H），5.49-5.57（m，1H），1.27（d，,J=6.36Hz，6H）；MSm/e515.1[M+H]+。

实例85：[2-氯-4-(1-甲基乙氧基)-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

分别使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例16）和NaOiPr的iPrOH溶液替代(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇和NaOMe的MeOH溶液，根据实例79中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.04（s，1H），8.73（d，J=6.11Hz，2H），8.13（d，J=2.20Hz，1H），8.02（d，J=8.80Hz，1H），7.90（dd，J=2.20，9.05Hz，1H），7.73（dd，J=1.47，4.89Hz，2H），7.47-7.57（m，3H），7.40-7.45（m，2H），7.11（d，J=1.47Hz，1H），3.93-4.00（m，1H），3.71（s，3H），0.90（dd，J=6.11，11.74Hz，6H）；MSm/e485.0[M+H]+。

实例86：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

使用(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（中间体13，步骤b）替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.04（s，1H），8.39（s，1H），8.29（d，J=5.38Hz，1H），8.11（d，J=9.05Hz，1H），7.92（dd，J=1.71，8.80Hz，1H），7.45-7.61（m，3H），7.41（d，J=5.14Hz，1H），7.34（d，J=6.60Hz，2H），7.24（s，1H），7.15（s，1H），3.70（s，3H）；MSm/e478.8[M+H]+。

实例87：(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

使用(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（中间体14）替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.96（s，1H），8.39（d，J=1.71Hz，1H），8.10（d，J=8.80Hz，1H），7.89（dd，J=1.83，8.93Hz，1H），7.48-7.60（m，3H），7.38（s，1H），7.35（d，J=6.60Hz，2H），7.31（s，1H），7.10（s，1H），3.69（s，3H），2.51（s，3H）；MSm/e509.1[M+H]+。

实例88：(4-氯-2-乙氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

从形成实例82的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.03（s，1H），8.72（d，J=5.38Hz，2H），8.25（s，1H），7.93（d，J=8.80Hz，1H），7.77（d，J=5.38Hz，2H），7.73（d，J=9.05Hz，1H），7.39-7.49（m，3H），7.31（d，J=7.34Hz，2H），7.10（s，1H），4.48（q，J=7.09Hz，2H），3.70（s，3H），1.28（t，J=7.09Hz，3H）；MSm/e471.1[M+H]+。

实例89：[4-氯-2-(1-甲基乙氧基)-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

从形成实例85的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.05（s，1H），8.77（d，J=5.13Hz，2H），8.26（br.s.，1H），7.83-7.98（m，3H），7.73（d，J=8.56Hz，1H），7.37-7.52（m，3H），7.30（d，J=6.85Hz，2H），7.14（s，1H），5.41-5.63（m，1H），3.71（s，3H），1.27（d，J=5.87Hz，6H）；MSm/e485.2[M+H]+。

实例90：[4-(二甲基氨基)-2-(1-甲基乙氧基)-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

分别使用(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例47）和NaOiPr的iPrOH溶液替代(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇和NaOMe的MeOH溶液，根据实例79中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.08（s，1H），8.84（d，J=6.11Hz，2H），8.11（s，1H），8.05（d，J=6.11Hz，2H），7.87（d，J=8.80Hz，1H），7.64（d，J=8.80Hz，1H），7.33-7.50（m，3H），7.16-7.27（m，3H），5.32-5.50（m，1H），3.72（s，3H），2.59（s，6H），1.23（d，J=6.11Hz，6H）；MSm/e494.2[M+H]+。

实例91：4-[(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)吡啶-3-基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用4-烟酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯（中间体25）替代(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.83（s，1H），8.40-8.55（m，2H），8.03（d，J=9.05Hz，1H），7.78-7.93（m，2H），7.46-7.61（m，3H），7.19-7.39（m，3H），4.12-4.33（m，2H），2.66-2.87（m，3H），1.51-1.74（m，2H），1.33-1.50（m，2H），1.43（s，9H）；MSm/e564.2[M+H]+。

实例92：[4-(二甲基氨基)-2-乙氧基-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

分别使用(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例47）和NaOEt的EtOH溶液替代(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇和NaOMe的MeOH溶液，根据实例79中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.07（s，1H），8.82（d，J=5.62Hz，2H），8.09（s，1H），7.99（d，J=5.38Hz，2H），7.87（d，J=8.56Hz，1H），7.63（dd，J=1.96，8.56Hz，1H），7.41-7.48（m，2H），7.39（d，J=7.09Hz，1H），7.24（d，J=7.82Hz，2H），7.17（s，1H），4.42（q，J=7.01Hz，2H），3.72（s，3H），2.57（s，6H），1.24（t，J=6.97,3H）；MSm/e480.3[M+H]+。

实例93：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(哌啶-3-基)吡啶-3-基甲醇·TFA

将3-((2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)(吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（88mg，0.11mmol，实例5）在室温下用TFA（0.8mL）处理1小时并且浓缩，获得标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.05（s，1H），8.56-8.72（m，3H），8.02-8.09（m，2H），7.91（dd，J=5.56，8.08Hz，1H），7.49-7.58（m，2H），7.29-7.37（m，2H），7.10-7.22（m，1H），3.37-3.46（m，1H），3.27-3.34（m，1H），3.11（d，J=11.12Hz，1H），3.01（d，J=12.13Hz，1H），2.84-2.98（m，1H），1.96-2.08（m，1H），1.78-1.96（m，1H），1.64-1.74（m，2H）；MSm/e464.4[M+H]+。

实例94：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基哌啶-3-基)吡啶-3-基甲醇·TFA

向(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(哌啶-3-基)吡啶-3-基甲醇.TFA（15mg，0.022mmol，实例93）、37%甲醛的水溶液（0.010mL，0.13mmol）和MeOH（1mL）的混合物中，加入NaBH3CN（4.0mg，0.064mmol）。将混合物搅拌过夜并且浓缩。残余物经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.95（s，1H），8.54-8.68（m，2H），8.41（d，J=7.58Hz，1H），7.96-8.13（m，2H），7.72（dd，J=5.14，7.58Hz，1H），7.53（d，J=7.09Hz，3H），7.33（d，J=6.85Hz，2H），3.48-3.64（m，1H），3.10-3.21（m，1H），2.96-3.10（m，1H），2.83-2.97（m，1H），2.80（s，3H），2.66（s，1H），2.01-2.13（m，1H），1.82-2.01（m，1H），1.54-1.82（m，2H）；MSm/e478.0[M+H]+。

实例95：(1-乙酰基哌啶-4-基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇·TFA

将4-[(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)吡啶-3-基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（149mg，0.264mmol，实例91）在室温下用TFA（1mL）处理1小时并且浓缩。将一部分残余物（10mg，0.027mmol）、乙酰氯（10mg，0.13mmol）和Et3N（0.030mL，0.22mmol）的CH2Cl2（1mL）溶液搅拌过夜并且浓缩。残余物经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.11（s，1H），8.80（t，J=7.33Hz，1H），8.70（d，J=5.56Hz，1H），8.59-8.65（m，1H），8.08-8.15（m，1H），8.01-8.06（m，1H），7.94-8.01（m，1H），7.47-7.57（m，3H），7.33（t，J=6.57Hz，2H），4.59（d，J=13.14Hz，1H），3.97（d，J=13.14Hz，1H），3.10-3.28（m，2H），2.63-2.76（m，1H），1.37-1.67（m，4H）；MSm/e506.1[M+H]+。

实例96：(1-乙酰基哌啶-3-基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)吡啶-3-基甲醇·TFA

将2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(哌啶-3-基)吡啶-3-基甲醇·TFA（19mg，0.027mmol，实例93）、乙酰氯（10mg，0.13mmol）和Et3N（0.030mL，0.22mmol）的混合物的CH2Cl2（1mL）溶液搅拌过夜，并且浓缩。残余物经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.06-9.14（m，1H），8.67-8.77（m，3H），8.02-8.20（m，2H），7.96（dd，J=5.56，8.08Hz，1H），7.46-7.58（m，3H），7.30-7.38（m，2H），4.48-4.63（m，1H），3.94（d，J=13.14Hz，0.6H），3.65（d，J=9.60Hz，0.4H），2.88-3.16（m，2H），2.45-2.67（m，1H），2.10（s，2H），1.90（s，1H），1.49-1.88（m，4H）；MSm/e506.1[M+H]+。

实例97：(2,4-二乙基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例16）替代(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(4-氟苯基)吡啶-3-基甲醇，根据实例30中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.07（s，1H），8.76（d，J=4.55Hz，2H），8.49（s，1H），8.30（d，J=9.09Hz，1H），8.10-8.15（m，1H），7.81-7.89（m，2H），7.59-7.64（m，3H），7.40（d，J=7.58Hz，2H），7.22（s，1H），3.70（s，3H），3.01（dq，J=2.53，7.58Hz，2H），2.92（q，J=7.58Hz，2H），1.22（t，J=7.58Hz，3H），1.15（t，J=7.58Hz，3H）；MSm/e449.2[M+H]+。

实例98：[4-(二甲基氨基)-2-乙基-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

使用(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA（实例47）替代(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(4-氟苯基)吡啶-3-基甲醇，根据实例30中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.04（s，1H），8.73（d，J=5.05Hz，2H），8.30（s，1H），8.01（d，J=5.56Hz，1H），7.71-7.77（m，2H），7.54-7.59（m，3H），7.38（d，J=7.07Hz，3H），7.20（s，1H），3.71（s，3H），2.87（s，6H），2.76（q，J=7.58Hz，2H），1.16（t，J=7.58Hz，3H）；MSm/e464.2[M+H]+。

实例99：(4-氯-2-(二乙基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（114mg，0.165mmol，实例16）和NHEt2（0.50mL，4.8mmol）的混合物的N,N-二乙基甲酰胺（0.5mL）溶液在130℃下加热64小时，并且经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.03（s，1H），8.75（d，J=6.57Hz，2H），8.21（d，J=2.02Hz，1H），7.91（d，J=9.09Hz，1H），7.83（d，J=6.57Hz，2H），7.71（dd，J=2.27，8.84Hz，1H），7.48-7.58（m，2H），7.45-7.47（m，1H），7.37（d，J=7.07Hz，2H），7.12（s，1H），3.70（s，3H），3.28（q，J=7.07Hz，4H），0.93（t，J=7.07Hz，6H）；MSm/e498.1[M+H]+。

实例100：(4-氯-2-(二乙基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(3-氯苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

使用(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇（实例25）替代(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇，根据实例99中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.76（s，1H），8.71（d，J=4.04Hz，1H），8.32（d，J=8.59Hz，1H），8.10（d，J=2.02Hz，1H），7.90（d，J=8.59Hz，1H），7.85（dd，J=5.56，8.08Hz，1H），7.69（dd，J=2.02，8.59Hz，1H），7.49-7.55（m，2H），7.47（d，J=7.58Hz，1H），7.43（s，1H），7.36-7.42（m，4H），7.21-7.28（m，1H），3.28-3.33（m，4H），0.95（t，J=7.07Hz，6H）；MSm/e527.8[M+H]+。

实例101：[2-氯-4-(二乙基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](3-氯苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA

从形成实例100的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.89（s，1H），8.80（d，J=5.05Hz，1H），8.49（d，J=8.08Hz，1H），8.00（dd，J=5.56，8.08Hz，1H），7.90-7.97（m，2H），7.71-7.78（m，1H），7.37-7.55（m，6H），7.27-7.36（m，3H），2.73-2.84（q，J=7.07Hz，4H），0.83（t，J=7.07Hz，6H）；MSm/e527.8[M+H]+。

实例102：[2-(二乙基氨基)-4-甲基-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

用N2将包含[4-氯-2-(二乙基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA（21mg，0.029mmol，实例99）、Pd(PPh3)4（5.0mg，0.0043mmol）、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷（0.010mL，0.072mmol）、2.0MK2CO3的水溶液（0.050mL，0.10mmol）和1,2-二甲氧基乙烷（1.2mL）的溶液的密闭管鼓泡3分钟。在90℃下加热17小时后，加入更多的Pd(PPh3)4（5.0mg，0.0043mmol）、2.0MK2CO3的水溶液（0.040mL，0.080mmol）和1,4-二烷（1mL）。将混合物在130℃下加热16小时。加入NH4Cl（水溶液），分离有机层，并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，并且经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.06（s，1H），8.79（d，J=6.57Hz，2H），8.25（d，J=2.02Hz，1H），8.14（d，J=9.09Hz，1H），7.94（d，J=6.57Hz，2H），7.88（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.51-7.64（m，3H），7.40（d，J=6.57Hz，2H），7.20（s，1H），3.69（s，3H），3.46（q，J=7.07Hz，4H），2.41（s，3H），1.04（t，J=7.07Hz，6H）；MSm/e478.0[M+H]+。

实例103：(3-氯苯基)[2-(二乙基氨基)-4-甲基-3-苯基喹啉-6-基]吡啶-3-基甲醇·TFA

使用[4-氯-2-(二乙基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](3-氯苯基)吡啶-3-基甲醇·TFA（实例100）替代[4-氯-2-(二乙基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇.TFA，根据实例102中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.71（s，1H），8.69（d，J=5.56Hz，1H），8.23（d，J=8.08Hz，1H），8.13（d，J=2.02Hz，1H），8.06（d，J=8.59Hz，1H），7.75-7.82（m，3H），7.51-7.63（m，3H），7.40（t，J=4.80Hz，4H），7.22-7.27（m，1H），3.44（q，J=7.07Hz，4H），2.35（s，3H），1.04（t，J=7.58Hz，6H）；MSm/e508.2[M+H]+。

实例104：6-[(3-氯苯基)(6-氰基吡啶-3-基)羟基甲基]-3-苯基喹啉-2,4-二甲腈·TFA

用氮气将包含(3-氯苯基)(6-氯吡啶-3-基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)甲醇（70mg，0.13mmol，实例56）、Pd2dba3（8.0mg，0.0087mmol）、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁（dppf，10mg，0.018mmol）、氰化锌（32mg，0.27mmol）和锌纳米粉末（3.5mg，0.054mmol）的N,N-二甲基乙酰胺（1mL）溶液的压力管吹扫5分钟，然后在120℃下加热5小时。使混合物冷却至室温，并且过滤通过注射器过滤器。将滤液真空浓缩，加入EtOAc和NH4OH（水溶液）。分离有机层，并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（12g硅胶柱，30-70%EtOAc的庚烷溶液），然后经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.74-8.75（m，1H），8.27-8.31（m，2H），7.99（ddd，J=2.27，6.32，8.59Hz，2H），7.87-7.91（m，1H），7.68-7.73（m，2H），7.62-7.67（m，3H），7.44（s，1H），7.39（d，J=5.05Hz，2H），7.22-7.27（m，1H）；MSm/e498.1[M+H]+。

实例105：[2-(二乙基氨基)-4-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

使用(4-氯-2-(二乙基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例99）替代(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇，根据实例79中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.03（s，1H），8.73（d，J=6.06Hz，2H），8.16（d，J=2.02Hz，1H），8.10（d，J=8.59Hz，1H），7.88（dd，J=2.27，8.84Hz，1H），7.78（d，J=6.57Hz，2H），7.52-7.61（m，3H），7.50（m，2H），7.15（s，1H），3.69（s，3H），3.49（s，3H），3.44（q，J=7.07Hz，4H），1.07（t，J=7.07Hz，6H）；MSm/e494.2[M+H]+。

实例106：(3-氯苯基)[2-(二乙基氨基)-4-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基]吡啶-3-基甲醇·TFA

使用[4-氯-2-(二乙基氨基)-3-苯基喹啉-6-基](3-氯苯基)吡啶-3-基甲醇（实例100）替代(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇，根据实例79中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.63-8.70（m，2H），8.16（d，J=8.59Hz，1H），8.04（d，J=8.59Hz，1H），8.00（d，J=2.02Hz，1H），7.83（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.74（dd，J=5.31，8.34Hz，1H），7.46-7.60（m，5H），7.37-7.43（m，3H），7.21-7.27（m，1H），3.45（s，3H），3.44（q，J=7.07Hz，4H），1.08（t，J=7.07Hz，6H）；MSm/e524.3[M+H]+。

实例107：[2-(二甲基氨基)-4-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲醇·TFA

使用(4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇（实例48a）替代(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇，根据实例79中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.06（s，1H），8.78（d，J=4.55Hz，2H），8.17（d，J=2.02Hz，1H），8.10（d，J=9.09Hz，1H），7.84-7.92（m，3H），7.45-7.60（m，5H），7.18（s，1H），3.69（s，3H），3.49（s，3H），3.02（s，6H）；MSm/e466.2[M+H]+。

实例108：2-(二甲基氨基)-6-[羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基甲基]-3-苯基喹啉-4-醇·TFA

从形成实例107的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.03（s，1H），8.73（d，J=4.55Hz，2H），8.17（d，J=2.02Hz，1H），7.86-7.95（m，1H），7.76-7.85（m，3H），7.46-7.54（m，2H），7.34-7.46（m，3H），7.11（s，1H），3.68（s，3H），2.87（s，6H）；MSm/e452.2[M+H]+。

实例109：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇·TFA

使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮（中间体15，步骤c）替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.02（s，1H），8.84（d，J=2.53Hz，1H），8.40（d，J=2.02Hz，1H），8.06-8.15（m，2H），7.84-7.94（m，2H），7.46-7.59（m，3H），7.35（d，J=8.08Hz，2H），7.13（s，1H），3.71（s，3H）；MSm/e529.0[M+H]+。

实例110：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲醇·TFA

使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮（中间体16，步骤b）替代二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.06（s，1H），8.79（d，J=5.05Hz，1H），8.39（d，J=2.02Hz，1H），8.11（d，J=8.59Hz，1H），8.01（s，1H），7.91（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.69（d，J=5.05Hz，1H），7.48-7.58（m，3H），7.32-7.37（m，2H），7.16（s，1H），3.69（s，3H）；MSm/e529.0[M+H]+。

实例111：(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇

使用(3-氯苯基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮（中间体17）替代(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例25中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.76（d，J=2.02Hz，1H），8.26（d，J=2.02Hz，1H），8.07（d，J=8.59Hz，1H），7.93（dd，J=2.27，8.34Hz，1H），7.66-7.73（m，2H），7.48-7.55（m，3H），7.29-7.40（m，5H），7.14-7.16（m，1H）；MSm/e559.0[M+H]+。

实例112：5-[(3-氯苯基)(2,4-二氰基-3-苯基喹啉-6-基)羟基甲基]吡啶-2-酰胺·TFA

从形成实例104的反应中分离出标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.64（d，J=2.02Hz，1H），8.31（d，J=2.02Hz，1H），8.28（d，J=8.59Hz，1H），8.12（d，J=8.08Hz，1H），7.94（dd，J=2.27，8.34Hz，1H），7.68-7.73（m，2H），7.63-7.67（m，4H），7.45（s，1H），7.36-7.40（m，2H），7.23-7.28（m，1H）；MSm/e516.2[M+H]+。

实例113：6-[(3-氯苯基)(羟基)吡啶-3-基甲基]-2-(二乙基氨基)-3-苯基喹啉-4-甲腈·TFA

用氮气将包含(4-氯-2-(二乙基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇（30mg，0.040mmol，实例100）、Pd2dba3（3.0mg，0.0033mmol）、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁（dppf，3.6mg，0.0065mmol）、氰化锌（15mg，0.13mmol）和锌纳米粉末（1.0mg，0.015mmol）的N,N-二甲基乙酰胺（0.5mL）溶液的压力管吹扫5分钟，并且在120℃下加热1小时，然后在100℃下加热3小时。加入更多的Pd2dba3（3.0mg，0.0033mmol）和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁（dppf，3.4mg，0.0061mmol），并且将混合物在120℃下加热5小时。使混合物冷却至室温，并且过滤通过注射器过滤器。将滤液真空浓缩，加入EtOAc和NH4OH（水溶液）。分离有机层，并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。残余物经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得黄色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.76（s，1H），8.68（d，J=5.05Hz，1H），8.24-8.34（m，1H），7.81-7.88（m，3H），7.64（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.49-7.56（m，5H），7.44（s，1H），7.38（d，J=5.05Hz，2H），7.22-7.27（m，1H），3.24（d，J=7.07Hz，4H），0.94（d，J=6.57Hz，6H）；MSm/e519.2[M+H]+。

实例114：6-{(3-氯苯基)(羟基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-苯基喹啉-2,4-二甲腈

使用(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇（实例111）替代(3-氯苯基)(6-氯吡啶-3-基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)甲醇，根据实例104中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.76（s，1H），8.47（s，1H），8.28（d，J=9.09Hz，1H），7.95（d，J=8.08Hz，1H），7.84（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.72（d，J=8.59Hz，1H），7.60-7.68（m，5H），7.32-7.44（m，2H），7.30（s，1H），7.14（d，J=7.58Hz，1H）；MSm/e541.0[M+H]+。

实例115：[4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基甲醇·TFA

-78℃下向4-氯-6-碘-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉（265mg，0.611mmol，中间体5，步骤b）的1mLTHF溶液中，加入2.0Mi-PrMgCl的THF溶液（0.306mL，0.612mmol），澄清的混合物逐渐变成奶绿色。在-78℃下搅拌8分钟后，移除冷却浴。搅拌15分钟后，混合物变成灰黑色浆液。将混合物冷却至4℃，加入纯的(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮（114mg，0.609mmol，中间体11，步骤b），然后加入1.3mLTHF。将混合物在室温下剧烈搅拌过夜，在50℃下加热40分钟，并且用NH4Cl（水溶液）淬灭。分离有机层，并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（40g硅胶柱，50-100%EtOAc的庚烷溶液，5-10%MeOH的CH2Cl2溶液），然后经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.97（s，1H），8.58-8.65（m，2H），8.28（d，J=9.09Hz，1H），8.11（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.88-7.97（m，1H），7.80（d，J=7.58Hz，1H），7.48-7.55（m，3H），7.38-7.46（m，1H），7.26-7.34（m，2H），7.11（s，1H），3.63（s，3H）；MSm/e495.3[M+H]+。

实例116:(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

分别使用4-氯-6-碘-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉（中间体5，步骤b）和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（中间体18，步骤b）替代6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉和二(吡啶-3-基)甲酮，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.00（s，1H），8.42（d，J=2.02Hz，1H），8.31（d，J=8.59Hz，1H），7.97（dd，J=2.27，8.84Hz，1H），7.42-7.53（m，7H），7.27-7.35（m，2H），6.99（s，1H），3.71（s，3H）；MSm/e528.0[M+H]+。

实例117:(4-氯苯基)(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

使用(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA（实例116）替代(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇，根据实例79中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.99（s，1H），8.21-8.27（m，2H），7.87（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.37-7.54（m，9H），6.96（s，1H），3.70（s，3H），3.53（s，3H）；MSm/e524.0[M+H]+。

实例118：6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲基)-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲腈·TFA

使用[4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基甲醇·TFA（实例115）替代(3-氯苯基)(6-氯吡啶-3-基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)甲醇，根据实例104中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.98（s，1H），8.62（d，J=5.56Hz，1H），8.51（d，J=2.02Hz，1H），8.36（d，J=9.09Hz，1H），8.21（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.91-7.96（m，1H），7.84（d，J=8.08Hz，1H），7.54-7.62（m，3H），7.41-7.49（m，3H），7.15（s，1H），3.63（s，3H）；MSm/e486.0[M+H]+。

实例119a：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇

氮气氛下向(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（830mg，3.76mmol，中间体18，步骤b）中加入THF（30mL），并且将混合物加热，直至获得溶液。氮气氛下向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（1.21g，3.42mmol，中间体1，步骤c）中加入THF（25mL）。将所得无色溶液在干冰/丙酮浴中冷却。滴加n-BuLi（1.6M的己烷溶液，2.35mL，3.76mmol）。将混合物搅拌5分钟，然后经由管道加入(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮的THF溶液。将反应混合物在干冰/丙酮浴中搅拌30分钟，然后在冰浴中搅拌50分钟，并且在室温下搅拌15分钟，然后加入饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取三次。将有机相干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，并且将残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，0-4%MeOH-DCM），以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.32（d，J=1.96Hz，1H），8.02（d，J=8.80Hz，1H），7.72（dd，J=2.20，8.80Hz，1H），7.48-7.56（m，3H），7.30-7.38（m，7H），6.40（d，J=1.22Hz，1H），3.39（s，3H）；MSm/e494.1[M+H]+。

实例119a经由手性HPLC纯化（ChiralpakAD，100%EtOH），获得2种纯对映体实例119b和实例119c（洗脱顺序：首先实例119b，其次实例119c）。如下将分离出的对映体各自转变成HCl盐。将每一种在DCM和THF的混合物中的溶液用1NHCl的Et2O（3当量）溶液处理，并且将混合物浓缩。

实例119b·HCl:1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.20（s，1H），8.28（d，J=1.96Hz，1H），8.11（d，J=8.80Hz，1H），7.78-7.86（m，2H），7.47-7.60（m，5H），7.38-7.45（m，4H），6.99（d，J=1.47Hz，1H），3.56（s，3H）；MSm/e494.1[M+H]+。

实例119c·HCl:1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.20（s，1H），8.28（d，J=1.96Hz，1H），8.11（d，J=8.80Hz，1H），7.80-7.88（m，2H），7.46-7.60（m，5H），7.37-7.45（m，4H），6.98（d，J=1.22Hz，1H），3.56（s，3H）；MSm/e494.1[M+H]+。

实例120：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(嘧啶-5-基)甲醇

氮气氛下将THF（4.5mL）加入到6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（117mg，0.333mmol，中间体1，步骤c）和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(嘧啶-5-基)甲酮（62.6mg，0.333mmol，中间体28，步骤b）的混合物中。将所得悬浮液温和加热以形成稍浑浊的溶液。将混合物在干冰/丙酮浴中冷却。滴加n-BuLi（1.6M的己烷溶液，0.312mL，0.499mmol），并且使混合物仍在冷浴中缓慢升至室温。1.5小时后，通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并且用水稀释。混合物用EtOAc萃取一次，然后用DCM萃取两次。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，3-6%MeOH-DCM），以获得稍不纯的标题化合物。该材料的二氯甲烷溶液在静置时获得晶体。这些用DCM研磨，获得标题化合物样品。通过将得自研磨的滤液与得自硅胶柱的混合级分中的材料混合，并且经由RP-HPLC纯化（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA），然后用饱和NaHCO3水溶液中和级分，并且用DCM萃取，获得另外的材料。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ9.13（s，1H），8.77（s，2H），8.36（d，J=1.96Hz，1H），8.07（d，J=8.80Hz，1H），7.73（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.47-7.57（m，3H），7.30-7.38（m，2H），7.23（s，1H），7.00（s，1H），6.26（s，1H），3.37（s，3H）；MSm/e461.9[M+H]+。

实例121：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(哒嗪-4-基)甲醇

氮气氛下将THF（9mL）加入到6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（228mg，0.645mmol，中间体1，步骤c）和(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(哒嗪-4-基)甲酮（121mg，0.645mmol，中间体29，步骤b）的混合物中。将所得悬浮液温和加热以形成稍浑浊的溶液。将混合物在干冰/丙酮浴中冷却。滴加n-BuLi（1.6M的己烷溶液，0.504mL，0.806mmol）并且将混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后移至冰浴中并且搅拌15分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取三次。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，2-6%MeOH-DCM），以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ9.19（br.s.，1H），8.97（d，J=5.38Hz，1H），8.24（d，J=1.96Hz，1H），8.06（d，J=8.80Hz，1H），7.66（dd，J=1.96，8.80Hz，1H），7.44-7.59（m，4H），7.22-7.39（m，2H），6.89（s，1H），6.79（s，1H），6.74（br.s.，1H），3.43（s，3H）；MSm/e461.9[M+H]+。

实例122：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡嗪-2-基)甲醇

使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡嗪-2-基)甲酮（中间体31）替代(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(哒嗪-4-基)甲酮，采用实例121所述方法（标准相层析所用梯度为2-4%MeOH-DCM），制备标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.06（s，1H），8.62（s，2H），8.42（d，J=1.71Hz，1H），8.06（d，J=8.80Hz，1H），7.94（dd，J=1.96，8.80Hz，1H），7.67（s，1H），7.46-7.60（m，4H），7.42（dd，J=7.34，11.74Hz，2H），6.27（s，1H），3.27（s，3H）；MSm/e461.9[M+H]+。

实例123：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(吡嗪-2-基)甲醇

使用(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(吡嗪-2-基)甲酮（中间体30，步骤b）替代(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(哒嗪-4-基)甲酮，采用实例121所述方法，制备标题化合物。标准相层析所用梯度为1-3%MeOH-DCM，并且需要另外的RP-HPLC纯化（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA）。通过用饱和NaHCO3水溶液中和级分，并且用DCM萃取，将得自RP-HPLC的TFA盐转变成游离碱。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.91-8.98（m，1H），8.54-8.58（m，1H），8.53（dd，J=1.47，2.45Hz，1H），8.34（d，J=1.96Hz，1H），8.02（d，J=8.80Hz，1H），7.81（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.71（s，1H），7.47-7.58（m，3H），7.38-7.46（m，2H），7.20（d，J=0.98Hz，1H），6.79（d，J=0.98Hz，1H），3.34（s，3H）；MSm/e461.9[M+H]+。

实例124：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(嘧啶-5-基)甲醇

使用(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲酮（中间体32）替代(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(哒嗪-4-基)甲酮，采用实例121所述方法，制备标题化合物，具有以下不同。首先使用RP-HPLC（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA），通过用饱和NaHCO3水溶液中和级分转变成游离碱，并且用DCM萃取，并且经由快速柱层析进一步纯化（硅胶，40-65%EtOAc-Hept），实现产物分离，以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.17（s，1H），8.70（s，2H），8.23（d，J=1.71Hz，1H），8.07（d，J=8.80Hz，1H），7.83（dd，J=1.83，8.93Hz，1H），7.44-7.59（m，5H），7.38-7.44（m，3H），7.36（d，J=8.56Hz，2H）；MSm/e492/493.8[M+H]+。

实例125：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(嘧啶-5-基)甲醇

使用(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(嘧啶-5-基)甲酮（中间体33）替代(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(哒嗪-4-基)甲酮，采用实例121所述方法，制备标题化合物，具有以下不同。首先使用RP-HPLC（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA），通过用饱和NaHCO3水溶液中和级分转变成游离碱，并且用DCM萃取，并且经由快速柱层析进一步纯化（硅胶，25-50%THF-EtOAc），实现产物分离，以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ9.10（s，1H），8.77（m，2H），8.21（s，1H），8.09（d，J=8.80Hz，1H），7.68（d，J=8.56Hz，1H），7.46-7.58（m，3H），7.30-7.35（m，2H），6.94（m，2H），3.40（s，3H）；MSm/e461.9[M+H]+。

实例126：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(哒嗪-4-基)甲醇

使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(哒嗪-4-基)甲酮（中间体35）替代(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(哒嗪-4-基)甲酮，采用实例121所述方法，制备标题化合物，具有以下不同。-78℃下的反应时间为2小时。首先使用RP-HPLC（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA），通过用饱和NaHCO3水溶液中和级分转变成游离碱，并且用DCM萃取，并且经由快速柱层析进一步纯化（硅胶，1-10%MeOH-DCM），实现产物分离，以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.29（dd，J=1.22，2.45Hz，1H），9.24（dd，J=1.22，5.38Hz，1H），8.26（d，J=1.96Hz，1H），8.10（d，J=8.80Hz，1H），7.82（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.77（s，1H），7.65（s，1H），7.46-7.60（m，4H），7.36-7.46（m，2H），6.30（d，J=1.22Hz，1H），3.33（s，3H）；MSm/e462.1[M+H]+。

实例127：2,4-二氯-6-(甲氧基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡嗪-2-基)甲基)-3-苯基喹啉·TFA

氮气氛下将氢化钠（60%的矿物油分散体，17.8mg，0.446mmol）加入到(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡嗪-2-基)甲醇（103mg，0.223mmol，实例122）的DMF（3mL）溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。加入碘甲烷（0.0556mL，0.891mmol），并且将混合物搅拌75分钟。将混合物在冰浴中冷却，并且通过加入水淬灭，然后用EtOAc萃取（三次）。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由RP-HPLC纯化（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA），以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.17（s，1H），9.05（d，J=1.47Hz，1H），8.70-8.75（m，1H），8.68（d，J=2.45Hz，1H），8.47（d，J=1.96Hz，1H），8.11（d，J=8.80Hz，1H），8.03（d，J=1.22Hz，1H），7.97（dd，J=1.96，9.05Hz，1H），7.48-7.60（m，3H），7.34-7.44（m，2H），3.39（s，3H），3.35（s，3H）；MSm/e476.1[M+H]+。

实例128：4-氯-6-(甲氧基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-3-苯基喹啉-2-胺·TFA

通过用饱和NaHCO3水溶液处理，将(4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇·HCl（31mg，0.057mmol，实例48a·HCl）转变成游离碱，并且用EtOAc萃取（三次）。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。将所得游离碱样品（19.8mg，0.042mmol）溶于DMF（2mL）中，并且加入氢化钠（60%的矿物油分散体，约2mg）。将所得混合物搅拌15分钟。加入碘甲烷（0.0033mL，0.053mmol），并且将混合物搅拌2小时。将混合物在冰浴中冷却，并且通过加入水淬灭，然后用EtOAc萃取（三次）。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由RP-HPLC纯化（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA），以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.25（s，1H），8.69（d，J=4.89Hz，2H），8.20（s，1H），7.88（s，1H），7.70-7.77（m，4H），7.49-7.57（m，2H），7.41-7.49（m，1H），7.37（d，J=6.85Hz，2H），3.38（s，3H），3.24（s，3H），2.65（s，6H）；MSm/e484.2[M+H]+。

实例129：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3,5-二甲基异唑-4-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇·TFA

氮气氛下将5-溴-2-甲氧基吡啶（0.0201mL，0.155mmol）加入到(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3,5-二甲基异唑-4-基)甲酮（47.5mg，0.12mmol，中间体36）的THF（2mL）溶液中。将混合物冷却至-78℃，然后滴加n-BuLi（1.6M的己烷溶液，0.0972mL，0.155mmol）。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取三次。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。标题化合物经由RP-HPLC分离（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA）。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.25（d，J=1.96Hz，1H），8.09（d，J=9.05Hz，1H），8.02（d，J=2.45Hz，1H），7.88（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.70（dd，J=2.57，8.68Hz，1H），7.47-7.59（m，3H），7.39-7.47（m，2H），7.03（br.s.，1H），6.85（d，J=8.56Hz，1H），3.84（s，3H），1.81（s，3H），1.70（s，3H）；MSm/e506.1[M+H]+。

实例130：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲基异唑-4-基)甲醇·TFA

将(4-氯苯基)溴化镁（1.0M的THF溶液，0.222mL，0.222mmol）滴加到冰冷的(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲基异唑-5-基)甲酮（42.6mg，0.111mmol，中间体37，步骤b）的THF（1mL）溶液中，并且将混合物在室温下搅拌2小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取三次。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由RP-HPLC纯化（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA），以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.26（s，1H），8.08（d，J=8.80Hz，1H），7.78（d，J=8.80Hz，1H），7.37-7.65（m，8H），7.31（d，J=8.56Hz，2H），6.24（s，1H），2.24（s，3H）；MSm/e495.0[M+H]+。

实例131：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(3-甲基异唑-5-基)甲醇·TFA

氮气氛下将5-溴-2-甲氧基吡啶（0.0194mL，0.15mmol）加入到(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲基异唑-5-基)甲酮（44.1mg，0.115mmol，中间体37，步骤b）的THF（1mL）溶液中。将混合物冷却至-78℃，并且滴加n-BuLi（1.6M的己烷溶液，0.0935mL，0.150mmol）。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后移至冰浴中并且搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取三次。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。粗产物经由RP-HPLC纯化（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA），以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.29（s，1H），8.09（d，J=8.80Hz，1H），8.01（d，J=2.20Hz，1H），7.81（d，J=8.80Hz，1H），7.46-7.64（m，5H），7.42（d，J=6.85Hz，2H），6.84（d，J=8.80Hz，1H），6.27（s，1H），3.85（s，3H），2.24（s，3H）；MSm/e492.1[M+H]+。

实例132：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-甲基异唑-5-基)甲醇·TFA

在氮气氛下将乙基溴化镁（3M的Et2O溶液，0.0642mL，0.193mmol）滴加到5-溴-1-甲基-1H-咪唑（31.0mg，0.193mmol）的DCM（1mL）溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后冷却至0℃。经由管道加入(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲基异唑-5-基)甲酮（49.2mg，0.128mmol，中间体37，步骤b）的DCM（2mL）溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取三次。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。粗产物经由RP-HPLC纯化（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA），以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.99（br.s.，1H），8.39（s，1H），8.10-8.25（m，2H），7.83（d，J=9.05Hz，1H），7.47-7.63（m，3H），7.36-7.47（m，2H），7.27（br.s.，1H），6.38（s，1H），3.52（s，3H），2.24（s，3H）；MSm/e465.1[M+H]+。

实例133：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3,5-二甲基异唑-4-基)甲醇·TFA

使用(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3,5-二甲基异唑-4-基)甲酮（中间体36）替代(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲基异唑-5-基)甲酮，采用实例130所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.24（s，1H），8.08（d，J=8.80Hz，1H），7.86（d，J=8.80Hz，1H），7.48-7.60（m，3H），7.33-7.49（m，6H），7.06（br.s.，1H），1.79（s，3H），1.63（s，3H）；MSm/e509.3[M+H]+。

实例134：(4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(3-甲基异唑-5-基)甲醇·TFA

将二甲基胺（2M的MeOH溶液，1mL，2mmol）加入到(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(3-甲基异唑-4-基)甲醇·TFA（15.5mg，0.0254mmol，实例130）中，并且将密闭管内的混合物在80℃油浴中加热1天。将混合物冷却至室温，并且经由RP-HPLC直接纯化（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA），以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.04（s，1H），7.75（d，J=8.80Hz，1H），7.48-7.58（m，3H），7.34-7.48（m，6H），7.28（d，J=8.56Hz，2H），6.19（s，1H），2.67（s，6H），2.23（s，3H）；MSm/e504.1[M+H]+。

实例135：4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈

将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇（116mg，0.235mmol，实例119a）、Pd2dba3（8.6mg，0.0094mmol）、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁（dppf，10.4mg，0.0188mmol）、氰化锌（33.1mg，0.282mmol）和锌纳米粉末（3.7mg，0.0565mmol）混合于压力管中，然后将其抽空并且用氮气回填（三次）。加入N,N-二甲基乙酰胺（1mL），并且将混合物在120℃油浴中加热4小时。使混合物冷却至室温，并且用EtOAc稀释。混合物用饱和氢氧化铵水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析部分纯化（BiotageKP-NH胺官能化的二氧化硅柱，梯度：40-100%EtOAc-庚烷，然后10%MeOH-DCM），随后经由RP-HPLC进一步纯化（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA）。将包含产物的级分部分浓缩以移除CH3CN，用饱和NaHCO3水溶液中和，并且用DCM萃取，并且将有机相用水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并且浓缩，以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.34（d，J=1.96Hz，1H），8.24（d，J=8.80Hz，1H），7.88（dd，J=1.96，8.80Hz，1H），7.72（s，1H），7.54-7.64（m，5H），7.41-7.49（m，2H），7.35（d，J=8.56Hz，2H），7.31（s，1H），6.21（d，J=0.98Hz，1H），3.35（s，3H）；MSm/e485.1[M+H]+。

实例136：(4-氯苯基)(2,4-二甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

将甲醇钠的MeOH溶液（25重量%，0.0924mL，0.404mmol）加入到(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇（100mg，0.202mmol，实例119a）的MeOH（0.5mL）悬浮液中。将混合物在80℃油浴中加热2.5小时。加入另外部分的甲醇钠的MeOH溶液（25重量%，0.0924mL，0.404mmol）和MeOH（0.5mL），并且持续加热过夜。将反应混合物用水稀释，并且用DCM萃取（三次）。将有机相用水洗涤，然后干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩。残余物经由RP-HPLC纯化两次（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA），以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.14（s，1H），7.98（d，J=2.20Hz，1H），7.83（d，J=8.80Hz，1H），7.32-7.60（m，11H），6.96（s，1H），3.91（s，3H），3.56（s，3H），3.45（s，3H）；MSm/e486.1[M+H]+。

实例137a：6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2,4-二甲腈

将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇（864mg，1.75mmol，实例119a）、Pd2dba3（64.0mg，0.0698mmol）、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁（dppf，77.4mg，0.140mmol）、氰化锌（246mg，2.10mmol）和锌纳米粉末（27.4mg，0.419mmol）混合于压力管中，然后将其抽空并且用氮气回填（两次）。加入N,N-二甲基乙酰胺（3.5mL），并且将混合物在120℃油浴中加热22小时。使混合物冷却至室温，并且用EtOAc和2N氢氧化铵水溶液稀释。使混合物过滤通过Celite?。使滤液相分离，并且将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤。含水萃取物用EtOAc反萃取一次。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析部分纯化（硅胶，0-3.5%MeOH-DCM梯度）。产物用CH3CN研磨。经由快速柱层析实现进一步纯化（硅胶，20%-25%丙酮-DCM），以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.49（d，J=1.71Hz，1H），8.21（d，J=9.05Hz，1H），7.81（dd，J=1.96，9.05Hz，1H），7.57-7.69（m，5H），7.29-7.39（m，5H），6.37（s，1H），5.11（br.s.，1H），3.40（s，3H）；MSm/e476.0[M+H]+。

实例137a经由手性HPLC纯化（ChiralpakAD，100%EtOH），获得2种纯对映体（洗脱顺序：首先实例137c，其次实例137b）。如下将分离出的对映体各自转变成HCl盐。将每一种在DCM中的溶液用1NHCl的Et2O（3当量）溶液处理，并且将混合物浓缩，获得实例137b和137c。

实例137b：1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.15（s，1H），8.39（d，J=8.80Hz，1H），8.26（d，J=1.96Hz，1H），8.01（dd，J=1.96，9.05Hz，1H），7.94（s，1H），7.73-7.83（m，2H），7.63-7.73（m，3H），7.48-7.59（m，2H），7.38-7.48（m，2H），7.03（d，J=1.22Hz，1H），3.56（s，3H）；MSm/e476.1[M+H]+。

实例137c：1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.17（s，1H），8.39（d，J=8.80Hz，1H），8.26（d，J=1.71Hz，1H），8.01（dd，J=2.08，8.93Hz，1H），7.96（s，1H），7.73-7.82（m，2H），7.63-7.72（m，3H），7.48-7.57（m，2H），7.39-7.48（m，2H），7.03（d，J=1.22Hz，1H），3.56（s，3H）；MSm/e476.1[M+H]+。

实例138a：(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)甲醇

-78℃和氩气氛下，将异丙基氯化镁（2.0M的THF溶液，0.532mL，1.06mmol）滴加到6-碘-3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉（474mg，1.01mmol，中间体8，步骤d）的THF（1mL）溶液中。将混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后从冷浴中取出，并且搅拌15分钟。加入纯(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（246mg，1.12mmol，中间体18，步骤b），然后加入1mLTHF，以有助于稠厚混合物的搅拌。将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并且用EtOAc萃取（三次）。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，0-3%MeOH-DCM梯度），以获得标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.36（d，J=1.71Hz，1H），8.29（d，J=8.80Hz，1H），7.89（dd，J=1.59，8.93Hz，1H），7.41-7.52（m，3H），7.38（s，1H），7.32-7.37（m，4H），7.28-7.31（m，2H），6.43（s，1H），3.40（s，3H）；MSm/e562.0[M+H]+。

实例138a经由手性HPLC纯化（ChiralpakAD，95%庚烷/5%EtOH），获得2种对映体（洗脱顺序：首先实例138c，其次实例138b）。如下将分离出的对映体各自转变成HCl盐。将每一种在DCM中的溶液用1NHCl的Et2O（3当量）溶液处理，并且将混合物浓缩。HCl盐中的一种需要进一步纯化；将它重新转变成游离碱（饱和NaHCO3水溶液/DCM萃取），并且经由快速柱层析纯化（硅胶，0-3%MeOH-DCM梯度），以获得实例138b。

实例138b:1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.32-8.39（m，1H），8.28（d，J=8.80Hz，1H），7.89（dd，J=1.96，8.80Hz，1H），7.40-7.51（m，3H），7.31-7.37（m，5H），7.27-7.31（m，2H），6.41（s，1H），3.39（s，3H）；MSm/e562.0[M+H]+。

实例138c（HCl盐）:1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.19（s，1H），8.42（d，J=9.05Hz，1H），8.23（br.s.，1H），8.01（dd，J=1.83，8.93Hz，1H），7.86（s，1H），7.44-7.57（m，5H），7.35-7.44（m，4H），7.05（d，J=0.98Hz，1H），3.57（s，3H）；MSm/e562.0[M+H]+。

实例139：4-氯-6-((4-氯苯基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(羟基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈·TFA

使用(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇（实例15）替代(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，采用实例137a所述方法，制备标题化合物，具有以下不同。加热过夜后，LCMS分析示出主要为一腈而不是二腈。在试图转变成二腈中，加入第二份Pd2dba3、dppf和氰化锌（量等于初始载量），并且将混合物抽空并且用氩气回填，并且再次在120℃油浴中加热过夜。如实例137a所述将反应后处理，但是标题化合物经由RP-HPLC分离（10-90%CH3CN-H2O，0.1%TFA，第一次实施；50-80%CH3CN-H2O，0.1%TFA，第二次实施）。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.35（d，J=1.71Hz，1H），8.21（d，J=8.80Hz，1H），7.87（dd，J=1.96，9.05Hz，1H），7.52-7.63（m，3H），7.41-7.48（m，2H），7.36（s，4H），6.50（s，1H），3.49（s，3H），2.54（s，3H）；MSm/e499.0[M+H]+。

实例140：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-甲基噻唑-4-基)甲醇

向包含6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（200mg，0.57mmol，中间体1，步骤c）的2颈烧瓶中，加入THF（15mL），获得均匀的澄清溶液。将溶液冷却至-75℃并且加入n-BuLi（2.5M的己烷溶液，0.20mL，0.50mmol），这获得瞬间变褐色的均匀溶液。2分钟后，加入(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-甲基噻唑-4-基)甲酮（110mg，0.53mmol，中间体38，步骤b）的2mLTHF溶液，并且褐色变淡至浅绿褐色。使混合物在-75℃下保持10分钟，然后替换成冰浴。升至0℃后，呈现深紫色。25分钟后用MeOH（2mL）和饱和NH4Cl溶液将混合物淬灭，并且用EtOAc（4×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得琥珀色油。在硅胶上层析（20-50%丙酮-DCM，增加梯度至5%MeOH-DCM），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（500MHz，CDCl3）δ8.39（d，J=1.8Hz，1H），8.06（d，J=8.8Hz，1H），7.84（dd，J=8.8，2.0Hz，1H），7.58-7.44（m，3H），7.42（s，1H），7.37-7.29（m，2H），6.63（s，1H），6.38（s，1H），3.46（d，J=8.8Hz，3H），2.71（s，3H）。MSm/e481.0/483.0[M+H]+。

实例141：(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)甲醇

向包含6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（500mg，1.42mmol，中间体1，步骤c）的2颈烧瓶中，加入THF（25mL），获得均匀的澄清溶液。将溶液冷却至-78℃，并且加入n-BuLi（2.5M的己烷溶液，0.50mL，1.25mmol），这获得瞬间变褐色的均匀溶液。2分钟后，加入(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮（400mg，1.57mmol，中间体39）的10mLTHF溶液，并且褐色变淡至浅黄色。使反应混合物在-75℃下保持10分钟，然后替换成0℃冰浴。25分钟后用MeOH（2mL）和NH4Cl溶液将反应淬灭。含水部分用EtOAc（3×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得白色固体。在硅胶上层析（20-30%EtOAc-DCM），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.31（d，J=2.0Hz，1H），8.01（d，J=8.8Hz，1H），7.68（dd，J=8.9，2.1Hz，1H），7.58-7.46（m，3H），7.41-7.28（m，6H），6.22（s，1H），4.23（s，1H），3.37（s，3H），1.62（s，3H）。MSm/e528.0/529.0/529.9/532.0[M+H]+。

实例142：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇

向包含6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（450mg，1.27mmol，中间体1，步骤c）的2颈烧瓶中，加入THF（15mL），获得均匀的澄清溶液。将溶液冷却至-75℃并且加入n-BuLi（2.5M的己烷溶液，0.45mL，1.1mmol），这获得瞬间变褐色的溶液。2分钟后，加入(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（270mg，1.26mmol，中间体40，步骤b）的2mLTHF溶液，并且褐色变淡至浅绿褐色。使混合物在-75℃下保持5分钟，然后替换成0℃冰浴。25分钟后用饱和NH4Cl溶液将混合物淬灭，并且用EtOAc（3×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上快速层析（20-50%丙酮-DCM，增加梯度至5%MeOH-DCM），获得浅黄色固体状标题化合物。1HNMR（500MHz，CDCl3）δ8.33（d，J=1.9Hz，1H），7.99（d，J=8.8Hz，1H），7.61-7.45（m，4H），7.36(m3H），7.06(dJ=5.3Hz，1H），6.94（d，J=5.3Hz，1H），6.20（s，1H），4.33（s，1H），3.50（s，3H），2.52（d，J=12.5Hz，3H），2.42（s，3H）。MSm/e489.1/491.1[M+H]+。

实例143：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇

向包含6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（450mg，1.27mmol，中间体1，步骤c）的2颈烧瓶中，加入THF（15mL），获得均匀的澄清溶液。将溶液冷却至-75℃并且加入n-BuLi（2.5M的己烷溶液，0.45mL，1.13mmol），这获得瞬间变褐色的均匀溶液。2分钟后，加入(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（350mg，1.58mmol，中间体41，步骤b）的4mLTHF溶液，并且褐色变淡至浅绿褐色。使反应在-75℃下保持5分钟，然后替换成0℃冰浴。25分钟后用NH4Cl溶液将混合物淬灭。含水部分用EtOAc（3×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得琥珀色油。在硅胶上快速层析（20-50%丙酮-DCM，增加梯度至5%MeOH），获得浅黄色固体状标题化合物。1HNMR（500MHz，CDCl3）δ8.35（d，J=1.9Hz，1H），8.03（d，J=8.8Hz，1H），7.79（dd，J=8.8，2.1Hz，1H），7.59-7.41（m，3H），7.40-7.31（m，2H），7.28（d，J=6.4Hz，1H），6.44（s，1H），5.46（s，1H），3.48（s，3H），2.56（s，3H），2.13（s，3H）。MSm/e495.0/497.0[M+H]+。

实例144：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇

向包含6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（250mg，0.71mmol，中间体1，步骤c）的2颈烧瓶中，加入THF（10mL），获得均匀的澄清溶液。将溶液冷却至-78℃并且加入n-BuLi（2.5M的己烷溶液，0.25mL，0.63mmol），这获得瞬间变褐色的均匀溶液。2分钟后，加入(4-氯苯基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮（180mg，0.811mmol，中间体42，步骤c）的3mLTHF溶液，并且褐色立即变淡至浅黄色。使混合物在-75℃下保持5分钟，然后替换成0℃冰浴。35分钟后用饱和NH4Cl溶液将混合物淬灭，并且用EtOAc（3×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得白色固体。在硅胶上层析（5-30%EtOAc-DCM），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（500MHz，CD2Cl2）δ8.26（d，J=2.0Hz，1H），8.02（d，J=8.8Hz，1H），7.68（dd，J=8.9，2.1Hz，1H），7.58-7.46（m，3H），7.41-7.23（m，7H），6.98（s，1H），3.82（s，3H）。MSm/e495.0/497.0/496.0/498.0[M+H]+。

实例145：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-基)甲醇

向包含6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（255mg，0.72mmol，中间体1，步骤c）的2颈烧瓶中，加入THF（10mL），获得均匀的澄清溶液。将溶液冷却至-75℃并且加入n-BuLi（2.5M的己烷溶液，0.28mL，0.69mmol），这获得瞬间变褐色的均匀溶液。2分钟后，加入(4-氯苯基)(1-甲基-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-基)甲酮（美国专利申请20050250948）（210mg，0.787mmol）的4mLTHF溶液，并且褐色立即变淡至浅绿黄色。使反应混合物在-75℃下保持5分钟，然后替换成0℃冰浴。35分钟后用饱和NH4Cl溶液将反应混合物淬灭，并且用EtOAc（3×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得白色固体。粗料用DCM和MeOH（~5:1）研磨，以获得白色固体状标题化合物。1HNMR（500MHz，MeOD）δ8.27（d，J=1.8Hz，1H），8.00（d，J=8.9Hz，1H），7.87（dd，J=8.9，2.1Hz，1H），7.59-7.42（m，3H），7.42-7.27（m，6H），6.30（s，1H），3.41（s，3H），2.53（s，3H）。MSm/e540.0/541.0/544.0[M+H]+。

实例146：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-甲基苯并[d]唑-5-基)甲醇

向包含6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（255mg，0.720mmol，中间体1，步骤c）的2颈烧瓶中，加入THF（10mL），获得均匀的澄清溶液。将溶液冷却至-75℃并且加入n-BuLi（2.5M的己烷溶液，0.28mL，0.69mmol），这获得瞬间变褐色的均匀溶液。2分钟后，加入(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-甲基苯并[d]唑-5-基)甲酮（175mg，0.781mmol，中间体43，步骤b）的5mLTHF溶液，并且褐色立即变为深褐色悬浮液。使反应在-75℃下保持5分钟，然后替换成0℃冰浴。随着反应升温，深褐色悬浮液颜色变浅并且更均匀。10分钟后，反应混合物变为橙色均匀溶液。3小时后，用饱和NH4Cl溶液将混合物淬灭，并且用EtOAc（3×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上层析（3-5%MeOH-DCM，增加梯度至2MNH3-MeOH-DCM），获得灰白色固体状标题化合物。1HNMR（500MHz，CDCl3）δ8.34（d，J=1.9Hz，1H），7.98（d，J=8.8Hz，1H），7.75（dd，J=8.9，2.0Hz，1H），7.61（d，J=1.6Hz，1H），7.56-7.46（m，3H），7.39（d，J=8.5Hz，1H），7.36-7.27（m，4H），6.34（s，1H），3.38（s，3H），2.62（s，3H）。MSm/e515.0/517.0[M+H]+。

实例147：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)甲醇

向包含6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（255mg，0.72mmol，中间体1，步骤c）的2颈烧瓶中，加入THF（10mL），获得均匀的澄清溶液。将溶液冷却至-75℃并且加入n-BuLi（2.5M的己烷溶液，0.26mL，0.65mmol），这获得瞬间变橙褐色的均匀溶液。2分钟后，加入(4-氯苯基)(1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)甲酮（230mg，0.825mmol）的4mLTHF溶液，并且橙褐色立即变淡成浅绿黄色溶液，然后变成浅橙色溶液。使反应在-75℃下保持5分钟，然后替换成0℃冰浴。30分钟后移除冰浴，并且将反应在22℃下搅拌。1小时后用饱和NH4Cl溶液将反应混合物淬灭，并且用EtOAc（3×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上层析（10-25%丙酮-DCM），获得白色无定形固体状标题化合物。1HNMR（500MHz，CD2Cl2）δ8.28（d，J=1.9Hz，1H），7.98（d，J=8.8Hz，1H），7.75（dd，J=8.8，2.0Hz，1H），7.60-7.44（m，4H），7.44-7.23（m，6H），6.22（s，1H），5.72（s，1H），5.36-5.22（m，2H），3.79（t，J=6.9Hz，2H），3.31-3.12（m，5H），1.97-1.74（m，2H）。MSm/e552.1/554.1[M+H]+。

实例148：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(喹啉-4-基)甲醇

向包含6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（250mg，0.71mmol，中间体1，步骤c）的2颈烧瓶中，加入THF（8mL），获得均匀的澄清溶液。将溶液冷却至-75℃并且加入n-BuLi（2.5M的己烷溶液，0.26mL，0.65mmol），这获得瞬间变橙色的均匀溶液。2分钟后，加入(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(喹啉-4-基)甲酮（190mg，0.800mmol，中间体44，步骤b）的3mLTHF溶液，并且获得颜色立即变成绿褐色混合物。使反应在-75℃下保持5分钟，然后替换成0℃冰浴。45分钟后用饱和NH4Cl溶液将反应淬灭，并且用EtOAc（3×50mL）萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上层析（30%丙酮-DCM，增加梯度至10%MeOH-DCM），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（500MHz，CDCl3）δ8.82（d，J=4.6Hz，1H），8.48（d，J=1.6Hz，1H），8.26（d，J=8.5Hz，1H），8.14（d，J=8.4Hz，1H），7.97（d，J=8.8Hz，1H），7.70-7.60（m，2H），7.58-7.43（m，3H），7.43-7.30（m，4H），6.99（d，J=4.5Hz，1H），6.21（s，1H），5.11（s，1H），3.51（s，3H）。MSm/e511.0/512.0/513.0/514.0/515.0[M+H]+。

实例149：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇

向包含6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（250mg，0.710mmol，中间体1，步骤c）的2颈烧瓶中，加入THF（10mL），获得均匀的澄清溶液。将溶液冷却至-75℃并且加入n-BuLi（2.5M的己烷溶液，0.28mL，0.70mmol），这获得瞬间变橙色的均匀溶液。2分钟后，加入2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮（200mg，0.897mmol，中间体45，步骤b）的7mLTHF溶液。5分钟后，将干冰浴替换为0℃冰浴。45分钟后用NH4Cl溶液将反应淬灭，用EtOAc（3×50mL）萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上层析（10%EtOAc-DCM，5%MeOH-DCM），获得浅棕褐色固体状标题化合物。1HNMR（500MHz，CDCl3）δ8.32（d，J=2.0Hz，1H），8.09（d，J=8.9Hz，1H），7.73（dd，J=8.9，2.2Hz，1H），7.58-7.46（m，3H），7.33（m，2H），7.20（s，1H），4.38（s，1H），3.94（s，3H），2.58（s，3H），2.16（s，3H）。MSm/e496.0/498.0[M+H]+。

实例150：6-((2,4-二甲基噻唑-5-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2,4-二甲腈

与“Eur.J.Org.Chem.”（2008），563中所述方法类似。向大号微波小瓶中加入(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇（100mg，0.200mmol，实例149）、氰化锌（75mg，0.64mmol）、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（X-Phos，25mg，0.52mmol）、锌粉（2mg，0.031mmol）、Pd2(dba)3（60mg，0.66mmol），然后加入N,N-二甲基乙酰胺（3mL，用N2脱气10分钟）。将小瓶密封并且抽空。将混合物在油浴中加热至120℃。1.5小时后，将混合物在仍热时过滤通过Celite?，并且用EtOAc淋洗。将浅黄色流出物浓缩，并且高真空下部分移除N,N-二甲基乙酰胺。粗料在硅胶上层析（3-8%MeOH-DCM），获得产物与残余的DMA，用Et2O和己烷研磨后，获得浅黄色泡沫状标题化合物。1HNMR（500MHz，CDCl3）δ8.54（s，1H），8.27（d，J=8.9Hz，1H），7.81（d，J=9.0Hz，1H），7.71-7.54（m，5H），7.12（s，1H），6.10（s，1H），3.97（s，3H），2.58（d，J=18.6Hz，3H），2.14（s，3H）。MSm/e478.1/479.1[M+H]+。

实例151：(4-氯-3-苯基-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇

将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇（75mg，0.15mmol，实例17）、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶（37mg，0.18mmol）、PdCl2(dppf)（11mg，0.015mmol）和K2CO3（42mg，0.30mmol）的混合物的10mL二烷溶液与2mL水混合，并且加热至700C。3小时后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且用水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。残余物在ISCO上纯化，使用0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液，并且冻干，获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ=8.60（s，1H），8.55（d，J=4.0Hz，1H），8.45（d，J=3.5Hz，1H），8.27-8.34（m，2H），8.15（d，J=8.6Hz，1H），7.73（dd，J=8.6，2.0Hz，2H），7.58（d，J=7.6Hz，1H），7.28-7.36（m，8H），7.08-7.16（m，3H）；MSm/e534.8[M+H]+。

实例152：(4-氯-3-苯基-2-(嘧啶-5-基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇

将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇（75mg，0.15mmol，实例17）、嘧啶-5-基硼酸（23mg，0.18mmol）、PdCl2(dppf)（11mg，0.015mmol）和K2CO3（42mg，0.30mmol）的混合物的10mL二烷溶液与2mL水混合，并且加热至70℃。3小时后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且用水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。残余物在ISCO上纯化，使用0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液，并且冻干，获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ=9.06（s，1H），8.64（s，2H），8.60（d，J=2.0Hz，1H），8.57（d，J=3.0Hz，1H），8.35（d，J=2.0Hz，1H），8.17（d，J=8.6Hz，1H），7.69-7.78（m，2H），7.27-7.42（m，8H），7.19（dd，J=6.3，2.8Hz，2H）；MSm/e535.8[M+H]+。

实例153a：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇

-70℃下将n-BuLi（2.5M）（1.8mL，4.47mmol）加入到6-溴-2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉（1.6g，4.2mmol，中间体2，步骤c）的THF（10mL）溶液中，并且在-60℃~-50℃下搅拌1小时。然后加入(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（0.75g，3.4mmol，中间体18，步骤b）的THF（50mL）溶液，并且在-60℃~-50℃下再搅拌30分钟，然后使混合物升至40℃并且搅拌12小时。通过在室温下加入水将反应淬灭，并且搅拌15分钟，浓缩并且用EtOAc（3×20mL）萃取。将合并的有机相浓缩并且经由硅胶柱层析纯化（由MeOH/DCM=1/200至1/40洗脱），并且从EtOAc中重结晶，获得白色固体状标题化合物。1HNMR（300MHz，CD3OD）：δ8.29-8.27（m，1H），8.04（d，J=9.0Hz，1H），7.92-7.89（m，1H），7.70（s，1H），7.62-7.59（m，1H），7.52-7.48（m，2H），7.39-7.36（m，5H），3.48（s，3H）；MSm/e[M+H]+=528。

实例153a经由手性HPLC纯化[ChiralcelOJ，95%CO2/5%（MeOH+0.2%异丙基胺)→60%CO2/40%（MeOH+0.2%异丙基胺)]，获得4种非对映体（洗脱顺序：首先实例153b，第三为实例153c，第四为实例153d），其各自经由C18HPLC进一步纯化（20%至100%CH3CN，全程具有0.1%TFA），在冻干后获得TFA盐，为实例153b、153c和153d。

实例153b：1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.97（s，1H），8.36（d，J=2.02Hz，1H），8.09（d，J=8.59Hz，1H），7.89（dd，J=2.27，8.84Hz，1H），7.61（d，J=7.58Hz，1H），7.34-7.56（m，8H），6.96（s，1H），3.70（s，3H）；MSm/e527.7[M+H]+。

实例153c：1HNMR（400MHz，MeOD）δ9.00（s，1H），8.31（d，J=1.71Hz，1H），8.10（d，J=8.80Hz，1H），7.93（dd，J=1.83，8.93Hz，1H），7.58-7.65（m，1H），7.40-7.57（m，6H），7.37（dd，J=1.83，7.21Hz，1H），6.94-7.02（m，1H），3.71（s，3H）；MSm/e527.7[M+H]+。

实例153d：1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.99（s，1H），8.37（d，J=2.02Hz，1H），8.09（d，J=9.09Hz，1H），7.89（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.61（d，J=7.58Hz，1H），7.34-7.58（m，7H），6.97（s，1H），3.71（s，3H）；MSm/e528.0[M+H]+。

实例154：(2,4-二氯-8-氟-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲醇·TFA

将3-碘吡啶（24.6mg，0.12mmol）的DCM（0.25mL）溶液在室温下搅拌，同时在氩气下，在~30秒内滴加iPrMgCl-LiCl（0.1mL，1.2M的THF溶液，0.12mmol）。室温下~10分钟后，在室温下，在~30秒内将黄色溶液滴加到(2,4-二氯-8-氟-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（25.7mg，0.0642mmol，中间体46，步骤c）的混合物的LaCl3-2LiCl（0.126mL，0.56M的THF溶液，0.0706mmol）溶液中。然后将反应在40℃下搅拌45分钟，用1MNaHCO3（2mL）淬灭，并且用EtOAc（2×4mL）萃取。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。残余物经由C18HPLC纯化（20%至100%CH3CN全程具有0.1%TFA），冻干后获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.02（s，1H），8.68（s，1H），8.64（d，J=4.55Hz，1H），8.11（s，1H），7.98（d，J=9.09Hz，1H），7.71（dd，J=2.02，11.12Hz，1H），7.48-7.63（m，4H），7.32-7.38（m，2H），7.13（s，1H），3.72（s，3H）；MSm/e479.1[M+H]+。

实例155：(2,4-二氯-8-氟-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇·TFA

将(2,4-二氯-8-氟-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（33.2mg，0.083mmol，中间体46，步骤c）和4-碘吡啶（33.3mg，0.162mmol）的THF（0.5mL）浆液在~-70℃下搅拌，同时在氩气下，在1分钟内滴加n-BuLi（0.0627mL，2.59M的己烷溶液，0.162mmol）。将所得桃色浆液立即从-70℃浴中取出，并且在环境条件下搅拌。15分钟后，用1MNaHCO3（1mL）将深色均匀溶液淬灭，并且用EtOAc（1×6mL）萃取。将有机层干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由C18HPLC纯化（30%至90%CH3CN全程具有0.1%TFA），冻干后获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.96（s，1H），8.66（d，J=5.56Hz，2H），8.12（s，1H），7.72（d，J=11.12Hz，1H），7.47-7.64（m，5H），7.35（d，J=7.58Hz，2H），7.13（s，1H），3.69（s，3H）；MSm/e479.1[M+H]+。

实例156：(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇·TFA

将5-溴-2-甲基吡啶（20.7mg，0.12mmol）的THF（0.25mL）溶液在冰浴上搅拌，同时在氩气下，在~15秒内滴加iPrMgCl-LiCl（0.1mL，1.2M的THF溶液，0.12mmol）。在室温下搅拌1-2分钟后，将深黄色溶液在55℃下搅拌15分钟。然后将深红琥珀色反应冷却至室温，并且在室温下，在~5秒内一次性加入到(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（32.1mg，0.081mmol，中间体48，步骤b）的THF（0.16mL）浆液中。在室温下搅拌1-2分钟后，将浅琥珀色反应在55℃下搅拌22分钟，然后冷却至室温，用5MNH4Cl（1mL）淬灭，并且用EtOAc（2×3mL）萃取。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。残余物经由C18HPLC纯化（20%至100%CH3CN全程具有0.1%TFA），冻干后获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.00（s，1H），8.57（d，J=2.02Hz，1H），8.17（d，J=2.02Hz，1H），8.01（dd，J=2.27，8.34Hz，1H），7.73（s，1H），7.45-7.62（m，4H），7.29-7.37（m，2H），7.09（s，1H），3.71（s，3H），2.77（s，3H），2.65（s，3H）；MSm/e489.1[M+H]+。

实例157：(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(6-甲基吡啶-3-基)(1H-吡咯-3-基)甲醇·TFA

在氩气下将(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮（31.5mg，0.0773mmol，中间体47：步骤c）和3-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯（30.6mg，0.101mmol）的浅黄色混合物的THF（0.36mL）溶液在-70℃下搅拌，同时在~30秒内滴加n-BuLi（0.0589mL，1.59M的己烷溶液，0.0936mmol）。反应立即变成深褐色，并且在-70℃下再搅拌5分钟，然后将其转移到冰浴中。将所得深色溶液在0℃下搅拌6分钟，从冰浴中取出并且在环境温度下搅拌5分钟，然后用5MNH4Cl（1mL）将均匀的琥珀红色溶液淬灭，并且用EtOAc（2×3mL）萃取。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。将残余物溶于THF（0.6mL）中，并且在室温下一次性用TBAF（0.116mL，1M的THF溶液，0.116mmol）处理，并且在室温和空气下搅拌30分钟。然后反应用1MNaHCO3（3mL）和EtOAc（3mL）分配，并且用EtOAc（1×3mL）萃取水层。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。残余物经由C18HPLC纯化（20%至100%CH3CN全程具有0.1%TFA），冻干后获得黄色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ10.85（s，1H），8.60（s，1H），8.19（s，1H），8.09（br.s.，1H），7.75（s，1H），7.45-7.59（m，3H），7.31-7.45（m，3H），6.82（s，1H），6.74（br.s.，1H），6.36（s，1H），5.98（s，1H），2.65（s，3H），2.61（s，3H）；MSm/e474.1[M+H]+。

实例158：(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(6-甲基吡啶-3-基)(3-甲基噻吩-2-基)甲醇

在氩气下将(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮（35mg，0.0859mmol，中间体47，步骤c）和2-溴-3-甲基噻吩（25.2mg，0.142mmol）的黄色混合物的THF（0.52mL）溶液在~-70℃下搅拌，同时在1.5分钟内滴加n-BuLi（0.0811mL，1.59M的己烷溶液，0.129mmol）。在~-70℃下将红琥珀色反应再搅拌15分钟，然后将其转移至冰浴。将所得溶液在0℃下搅拌5分钟，然后用5MNH4Cl（1mL）淬灭，并且用EtOAc（2×3mL）萃取。将合并的黄色有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩。残余物经由C18HPLC纯化（20%至100%CH3CN，全程具有0.1%TFA），然后在中和后，采用快速层析进一步纯化，使用2%EtOAc/庚烷至100%EtOAc梯度，获得白色粉末状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.38-8.46（m，1H），8.08（s，1H），7.78（s，1H），7.73（dd，J=2.08，8.19Hz，1H），7.43-7.57（m，3H），7.26-7.38（m，3H），7.22（d，J=5.13Hz，1H），6.93（d，J=5.13Hz，1H），2.73（s，3H），2.54（s，3H），1.97（s，3H）；MSm/e505.0[M+H]+。

实例159：(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-甲基吡啶-4-基)甲醇·TFA

在氩气下将(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（35mg，0.0883mmol，中间体48，步骤b）和4-溴-2-甲基吡啶（27.2mg，0.158mmol）的黄色混合物的THF（0.52mL）溶液在~-70℃下搅拌，同时在1.5分钟内滴加n-BuLi（0.0833mL，1.59M的己烷溶液，0.132mmol）。在~-70℃下将红琥珀色反应再搅拌15分钟，然后将其转移至冰浴。将所得深色溶液在0℃下搅拌5分钟，然后用1mL5MNH4Cl淬灭，并且用EtOAc（2×3mL）萃取。将合并的黄色有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩。残余物经由C18HPLC纯化（20%至100%CH3CN全程具有0.1%TFA），冻干后获得浅桃色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.04（s，1H），8.64（d，J=5.87Hz，1H），8.25（s，1H），7.85（s，1H），7.77（br.s.，2H），7.44-7.58（m，3H），7.32（d，J=6.60Hz，2H），7.21（s，1H），3.70（s，3H），2.77（s，3H），2.71（s，3H）；MSm/e489.1[M+H]+。

实例160：(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇·TFA

基本上如实例159所述处理(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（35mg，0.0883mmol，中间体48，步骤b）和4-溴-2-(三氟甲基)吡啶（29.9mg，0.132mmol）的黄色混合物的THF（0.52mL）溶液，以在HPLC纯化后提供白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.02（s，1H），8.78（d，J=5.13Hz，1H），8.16（s，1H），8.01（s，1H），7.76（s，1H），7.66（d，J=4.65Hz，1H），7.45-7.57（m，3H），7.33（d，J=6.36Hz，2H），7.13（s，1H），3.66-3.73（m，3H），2.78（s，3H）；MSm/e543.2[M+H]+。

实例161：(4-氯苯基)(2,4-二氯-7-氟-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

在氩气下将6-溴-2,4-二氯-7-氟-3-苯基喹啉（35.3mg，0.0951mmol，中间体6）和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（31.2mg，0.141mmol，中间体18，步骤b）的混合物的THF（0.38mL）溶液在~-70℃下搅拌，同时在1.5分钟内滴加n-BuLi（0.0838mL，1.59M的己烷溶液，0.133mmol）。将红琥珀色反应在~-70℃下再搅拌2小时，然后从冷浴中取出，并且在环境条件下搅拌40分钟。然后用5MNH4Cl（1mL）将反应淬灭，并且用EtOAc（2×3mL）萃取。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。残余物经由C18HPLC纯化（20%至100%CH3CN全程具有0.1%TFA），冻干后获得标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.96（s，1H），8.53（d，J=8.08Hz，1H），7.79（d，J=12.13Hz，1H），7.39-7.59（m，7H），7.30-7.38（m，2H），7.18（s，1H），3.76（s，3H）；MSm/e512.1[M+H]+。

实例162：(2,4-二氯-5-氟-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇·TFA

基本上如实例161所述处理6-溴-2,4-二氯-5-氟-3-苯基喹啉（35.8mg，0.0965mmol，中间体7）和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮（26.9mg，0.144mmol，中间体9，步骤b）的混合物的THF（0.38mL）溶液，以在HPLC纯化后提供标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.01（s，1H），8.66（d，J=6.06Hz，2H），8.06-8.15（m，1H），8.00（d，J=9.60Hz，1H），7.64（d，J=5.05Hz，2H），7.44-7.57（m，3H），7.27-7.34（m，2H），7.25（s，1H），3.78（s，3H）；MSm/e479.1[M+H]+。

实例163：(4-氯苯基)(2,4-二氯-5-氟-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA

基本上如实例159所述处理6-溴-2,4-二氯-5-氟-3-苯基喹啉（36.1mg，0.0973mmol，中间体7）和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（32.2mg，0.146mmol，中间体18，步骤b）的混合物的THF（0.38mL）溶液，不同的是将反应在~-70℃下搅拌2小时，然后使其在40分钟内升至室温。如实例159中所述的HPLC纯化获得标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.96（s，1H），8.00-8.09（m，1H），7.92-8.00（m，1H），7.47-7.57（m，3H），7.45（s，4H），7.27-7.35（m，2H），7.11（s，1H），3.76（s，3H）；MSm/e512.1[M+H]+。

实例164：(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)(吡啶-4-基)甲醇·TFA

在氩气下，在1分钟期间内，经由注射器滴加n-BuLi（0.125mL，1.59M的己烷溶液，0.199mmol），处理-71℃的6-溴-3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉（69.8mg，0.166mmol，中间体8，步骤c）的THF（0.6mL）溶液。10分钟后，在1分钟内滴加(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮（26.9mg，0.144mmol，中间体9，步骤b）的THF（1.2mL）溶液，获得锈色不透明混合物。将其在-70℃下搅拌并且升至室温过夜（15小时），同时冷浴失效。然后一次性用5MNH4Cl（0.5mL）在0℃下将均匀的琥珀色反应淬灭，并且用4mLEtOAc和1mL5MNaCl分配。将有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，并且将残余物经由C18HPLC纯化（20%至100%CH3CN，全程具有0.1%TFA），在冻干后获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.08（s，1H），8.75（d，J=5.38Hz，2H），8.43（d，J=8.31Hz，2H），8.07（d，J=9.05Hz，1H），7.79（d，J=5.14Hz，2H），7.42-7.54（m，3H），7.33（d，J=7.09Hz，2H），7.21（s，1H），3.71（s，3H）；MSm/e529.2[M+H]+。

实例165：(3-氯苯基)(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇·TFA

在氩气下，在1分钟期间内，经由注射器滴加n-BuLi（0.126mL，1.59M的己烷溶液，0.2mmol），处理-71℃的6-溴-3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉（70.1mg，0.167mmol，中间体8，步骤c）和(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮（41.2mg，0.189mmol）的THF（1.8mL）溶液，并且将浅红琥珀色均匀溶液在-71℃下搅拌，同时使冷浴失效。一次性用5MNH4Cl（0.5mL）在0℃下将所得均匀的浅琥珀色溶液淬灭，并且用EtOAc（4mL）和5MNaCl（1mL）分配。将有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，并且将残余物经由C18HPLC纯化（20%至100%CH3CN，全程具有0.1%TFA），在冻干后获得灰白色粉末状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.88（s，1H），8.79（d，J=5.56Hz，1H），8.47（d，J=9.09Hz，1H），8.37（d，J=8.59Hz，1H），8.29（s，1H），7.94-8.03（m，2H），7.38-7.53（m，6H），7.33（d，J=7.07Hz，2H），7.28（dd，J=2.53，6.57Hz，1H）；MSm/e558.9[M+H]+。

实例166：3-((3-氯苯基)(羟基)(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)甲基)吡啶1-氧化物·TFA

将(3-氯苯基)(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇（99.7mg，0.157mmol，粗制实例165）溶于DCM（0.75mL）中，用mCPBA（37.9mg，71.4%w/w,0.157mmol）处理，并且在空气（盖封）和40℃下搅拌1小时。将反应浓缩，并且使残余物经由C18HPLC纯化（20%至100%CH3CN，全程具有0.1%TFA），在冻干后获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.40（s，1H），8.31-8.39（m，2H），8.25（s，1H），8.00（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.58（d，J=3.54Hz，2H），7.38-7.53（m，6H），7.33（d，J=7.07Hz，2H），7.26（dt，J=2.40，4.29Hz，1H）；MSm/e575.1[M+H]+。

实例167：苯基(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)(哌啶-4-基)甲醇·TFA

基本上如实例164所述，使用4-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯（市售；例如MatrixScientific）替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮，以在庚烷/丙酮快速层析后，获得澄清黄色油状4-(羟基(苯基)(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得标题化合物前体。

将上文产物（90mg，0.143mmol）的DCM（1mL）黄色溶液用TFA（0.218mL，2.85mmol）处理，并且在室温下搅拌45分钟。然后将反应用DCM（10mL）稀释，并且旋摇下滴加10MNaOH（0.285mL，2.85mmol）来中和（水层pH>10）。水层用DCM（1×4mL）萃取，并且将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩，获得71.4mg粗制标题化合物。23.3mg该化合物经由C18HPLC纯化（20%至100%CH3CN全程具有0.1%TFA），冻干后获得白色粉末状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.64（br.s.，1H），8.23（d，J=9.09Hz，1H），8.07（d，J=9.09Hz，1H），7.64（d，J=7.58Hz，2H），7.41-7.53（m，3H），7.28-7.41（m，4H），7.20-7.28（m，1H），3.34-3.50（m，2H），2.98-3.22（m，3H），1.92（d，J=11.62Hz，1H），1.71-1.87（m，2H），1.53（d，J=14.65Hz，1H）；MSm/e531.2[M+H]+。

实例168：(1-乙基哌啶-4-基)(苯基)(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)甲醇·TFA

在室温下将苯基(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)(哌啶-4-基)甲醇（24.3mg，0.0458mmol，实例167游离碱）的DCM（0.5mL）和HOAc（5.2uL，0.092mmol）溶液用乙醛（0.010mL，0.18mmol）处理，然后用NaBH(OAc)3处理，并且在室温下搅拌40分钟。然后将反应用2MK2CO3（2mL）分配，并且将水层用DCM（1×5mL）萃取。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。残余物经由C18HPLC纯化（20%至100%CH3CN全程具有0.1%TFA），冻干后获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.63（br.s.，1H），8.24（d，J=9.09Hz，1H），8.03-8.10（m，1H），7.64（d，J=7.58Hz，2H），7.41-7.53（m，3H），7.37（t，J=7.83Hz，2H），7.28-7.34（m，2H），7.21-7.28（m，1H），3.60（br.s.，1H），3.53（br.s.，1H），2.93-3.20（m，5H），1.79-2.02（m，3H），1.59（d，J=15.16Hz，1H），1.32（t，J=7.33Hz，3H）；MSm/e559.2[M+H]+。

实例169a：1-(4-(羟基(苯基)(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮

在氩气下，在3分钟期间内，经由注射器滴加iPrMgCl（0.784mL，2.06M的THF溶液，1.61mmol），处理~-70℃的6-碘-3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉（754mg，1.61mmol，中间体8，步骤d）的THF（1.4mL）溶液，获得浅琥珀色溶液。9分钟后，将不透明黄色浆液从冷浴中取出，并且在环境条件下搅拌4分钟。将1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮（442mg，1.91mmol，中间体27）的THF（0.3mL）溶液在~15秒内快速滴加到草绿色浆液中，并且将均匀的褐色溶液在室温下搅拌过夜。然后用5MNH4Cl（1mL）将浅琥珀色溶液淬灭，并且用2-甲氧基-2-甲基丙烷（1×10mL，1×2mL）萃取，并且将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩。将残余物快速层析，使用50%丙酮/庚烷（恒溶剂洗脱），并且将不纯的级分再快速层析，使用90%EtOAc/庚烷（恒溶剂洗脱），以获得灰白色泡沫状标题化合物。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.52（d，J=10.11Hz，1H），8.24（dd，J=5.56，9.09Hz，1H），7.94（t，J=8.84Hz，1H），7.54（t，J=7.33Hz，2H），7.41-7.51（m，3H），7.33-7.41（m，2H），7.28（br.s.，3H），4.71（d，J=7.58Hz，1H），3.86（br.s.，1H），3.00-3.21（m，1H），2.74-2.89（m，1H），2.52-2.69（m，1H），2.44-2.52（m，1H；D2O-excH），2.05（d，J=2.02Hz，3H），1.69-1.84（m，1H），1.31-1.55（m，3H）；MSm/e573.0[M+H]+。

实例169a经由手性HPLC纯化（ChiralpakAD，90%庚烷/10%EtOH），获得2种对映体（洗脱顺序：首先实例169b，其次实例169c），其各自用二氧化硅滤塞进一步纯化（DCM→CH3CN，以移除非易失性脂肪化物），在冻干后获得实例169b和169c。

实例169b：1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.52（d，J=10.10Hz，1H），8.24（dd，J=5.31，8.84Hz，1H），7.89-7.98（m，1H），7.54（t，J=7.33Hz，2H），7.41-7.51（m，3H），7.37（td，J=4.29，7.71Hz，2H），7.28（br.s.，3H），4.72（d，J=7.58Hz，1H），3.78-3.93（m，1H），3.01-3.20（m，1H），2.81(tt,J=3.16，11.75Hz，1H），2.50-2.68（m，1H），2.37（d，J=2.53Hz，1H），2.06（s，3H），1.70-1.82（m，1H），1.29-1.54（m，3H）；MSm/e573.3[M+H]+。

实例169c：1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.52（d，J=9.60Hz，1H），8.24（dd，J=5.05，9.09Hz，1H），7.88-7.99（m，1H），7.54（t，J=7.33Hz，2H），7.41-7.50（m，3H），7.37（td，J=4.29，7.71Hz，2H），7.28（br.s.，3H），4.74（d，J=12.63Hz，1H），3.83（d，J=15.16Hz，1H），3.01-3.22（m，1H），2.81(tt,J=3.35，11.81Hz，1H），2.56-2.70（m，1H），2.35（d，J=3.03Hz，1H），2.06（s，3H），1.76（br.s.，1H），1.28-1.53（m，3H）；MSm/e573.2[M+H]+。

实例170：苯基(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基)

甲醇在氩气下，在1分钟期间内，经由注射器滴加n-BuLi（0.12mL，1.59M,0.191mmol），处理~-70℃的6-溴-3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉（66.8mg，0.159mmol，中间体8，步骤c）的THF（0.9mL）溶液。搅拌小于1分钟后，在2分钟内用苯基(吡啶-3-基)甲酮（32.0mg，0.175mmol，Aldrich）的THF（0.6mL）溶液处理深色均匀溶液，并且将所得深琥珀色溶液在~-70℃下搅拌，同时使冷浴在4小时内失效。然后将琥珀色溶液用5MNH4Cl（2mL）和EtOAc（5mL）分配，并且将有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩。残余物经由C18HPLC纯化（20%至100%CH3CN全程具有0.1%TFA），冻干后获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ8.87（s，1H），8.78（d，J=5.38Hz，1H），8.47（d，J=8.07Hz，1H），8.27-8.39（m，2H），7.92-8.05（m，2H），7.26-7.54（m，10H）；MSm/e568.0[M+H]+。

实例171：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇·TFA

将6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉（0.051g，0.144mmol，中间体1，步骤c）和可商购获得的吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲酮（Rieke）（0.036g，0.144mmol）的混合物的THF（5mL）溶液在-78℃下搅拌。滴加叔丁基锂[1.6M的庚烷溶液]（0.181mL）。20分钟后，将反应升至室温。加入水并且用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空蒸发。粗料经由反相HPLC纯化，用梯度洗脱（H2O/乙腈/0.1%TFA），获得标题化合物。1HNMR，400MHz（MeOH-d4）δ:8.78（d，J=2.7Hz，1H），8.64-8.74（m，1H），8.24-8.33（m，2H），8.05（d，J=8.8Hz，1H），7.86（dd，J=8.9，2.1Hz，1H），7.78-7.83（m，1H），7.73（d，J=8.6Hz，2H），7.60（d，J=8.3Hz，2H），7.47-7.57（m，3H），7.30-7.37（m，2H）；MSm/e525[M+H]+。

实例172：(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA

分别使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮（中间体15，步骤c）和6-溴-4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉（中间体34，步骤b）替代二(吡啶-3-基)甲酮和6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉，根据实例24中所述方法，制备标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOH-d4）δ9.06（s，1H），8.86（d，J=2.53Hz，1H），8.51（d，J=2.02Hz，1H），8.35（d，J=8.59Hz，1H），8.12（dd，J=2.02，8.08Hz，1H），7.97（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.91（d，J=8.08Hz，1H），7.46-7.57（m，3H），7.27-7.36（m，2H），7.17（s，1H），3.72（s，3H）；MSm/e563.1[M+H]+。

实例173a：6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲腈·TFA

将包含(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇.TFA（101mg，0.128mmol，实例172）、Pd2dba3（12mg，0.013mmol）、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦（X-Phos，6.3mg，0.013mmol）、氰化锌（10mg，0.085mmol）和锌纳米粉末（2.5mg，0.038mmol）的N,N-二甲基乙酰胺（1mL）溶液的压力管用氮气吹扫5分钟，然后在120℃下加热2.5小时。使混合物冷却至室温，并且过滤通过注射器过滤器。将滤液真空浓缩，并且加入EtOAc和NH4OH（水溶液）。分离有机层，并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤并且浓缩。残余物经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOD-d4）δ9.06（s，1H），8.87（d，J=2.02Hz，1H），8.38-8.47（m，2H），8.14（dd，J=2.27，8.34Hz，1H），8.05（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.91（d，J=8.08Hz，1H），7.52-7.62（m，3H），7.47（d，J=6.06Hz，2H），7.19（s，1H），3.72（s，3H）；MSm/e554.1[M+H]+。

通过在NaHCO3（水溶液）和DCM之间分配，将实例173a中和。将有机层干燥，过滤，浓缩，并且经由手性HPLC纯化（ChiralpakAD，80%庚烷/20%EtOH），获得两种纯对映体（洗脱顺序：首先实例173b，其次实例173c）。

实例173b:1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.79（s，1H），8.50（s，1H），8.29（d，J=9.09Hz，1H），7.94（d，J=8.08Hz，1H），7.77（dd，J=2.02，9.09Hz，1H），7.67（d，J=8.08Hz，1H），7.50-7.62（m，3H），7.34-7.45（m，2H），7.21-7.24（m，1H），6.28（br.s.，1H），3.37（s，3H）；MSm/e554.2[M+H]+。

实例173c:1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.79（s，1H），8.51（d，J=2.02Hz，1H），8.29（d，J=9.09Hz，1H），7.94（d，J=8.08Hz，1H），7.72-7.80（m，1H），7.67（d，J=8.08Hz，1H），7.51-7.61（m，3H），7.39（t，J=5.81Hz，2H），7.22（s，1H），6.21-6.30（m，1H），3.37（s，3H）；MSm/e554.2[M+H]+。

实例174a：(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA

在密闭管中将(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇.TFA（78mg，0.099mmol，实例172）和0.5MNaOMe的MeOH溶液（0.46mL，0.23mmol）的混合物在70℃下加热7小时。加入更多的0.5MNaOMe的MeOH溶液（0.33mL，0.17mmol），并且将混合物在相同温度下再加热一小时。蒸发溶剂并且加入DMSO。过滤通过注射器过滤器后，将滤液经由反相HPLC纯化（水/乙腈/0.1%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOD-d4）δ9.07（s，1H），8.86（d，J=2.02Hz，1H），8.34（d，J=2.53Hz，1H），8.27（d，J=8.59Hz，1H），8.13（dd，J=2.02，8.08Hz，1H），7.84-7.95（m，2H），7.46-7.56（m，3H），7.35-7.45（m，2H），7.15（s，1H），3.72（s，3H），3.55（s，3H）；MSm/e559.2[M+H]+。

通过在NaHCO3（水溶液）和DCM之间分配，将实例174a中和。将有机层干燥，过滤，浓缩，并且经由手性HPLC纯化（ChiralpakAD，80%庚烷/20%EtOH），获得两种纯对映体（洗脱顺序：首先实例174b，其次实例174c）。

实例174b:1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.85（s，1H），8.14-8.28（m，2H），7.92（d，J=7.58Hz，1H），7.78（d，J=9.09Hz，1H），7.64（d，J=8.08Hz，1H），7.42-7.52（m，3H），7.36（d，J=4.04Hz，3H），6.31（br.s.，1H），3.48（s，3H），3.36（s，3H）；MSm/e559.2[M+H]+。

实例174c:1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.85（s，1H），8.15-8.28（m，2H），7.93（d，J=8.08Hz，1H），7.78（d，J=9.09Hz，1H），7.65（d，J=8.08Hz，1H），7.41-7.53（m，3H），7.32-7.40（m，3H），6.30-6.45（m，1H），3.48（s，3H），3.39（s，3H）；MSm/e559.2[M+H]+。

实例175a：3-(3-氟苯基)-6-((4-氟苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈

向圆底烧瓶中加入(2,4-二氯-3-(3-氟苯基)-8-甲基喹啉-6-基)(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇（646mg，1.27mmol，实例190）、ZnCN2（193mg，1.65mmol）、Pd2dba3（116mg，0.127mmol）、锌纳米粉末（16.6mg，0.254mmol）和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦（X-Phos，62.3mg，0.127mmol）。将烧瓶抽空并且用氩气再填充（三次循环）。然后加入二甲基乙酰胺（6.5mL，氩气鼓泡通过30分钟来脱气），并且将混合物在120℃下加热1.5小时。将混合物冷却至室温并且过滤通过Celite?，用EtOAc洗涤。滤液依序用2MNH4OH水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。LCMS分析示出转化不完全，因此使粗产物在如上反应条件下再重新经历2小时，然后如上进行后处理。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，10-40%CH3CN于[2%浓NH4OH水溶液的DCM溶液中，移除水相]，进行两次柱层析），以获得黄色泡沫状标题化合物。

实例175a经由手性HPLC纯化（ChiralcelOD，80%庚烷/20%EtOH），获得2种对映体（洗脱顺序：首先实例175b，其次实例175c）。然后将对映体在滤塞硅胶柱上进一步纯化（0-5%MeOH-DCM）。

实例175b：1HNMR（400MHz，氯仿-d）δ8.29（d，J=1.47Hz，1H），7.69（s，1H），7.57-7.67（m，1H），7.30-7.45（m，6H），7.04-7.12（m，2H），6.43（s，1H），4.47（br.s.，1H），3.42（s，3H），2.80（s，3H）。MSm/e492.1[M+H]+。

实例175c：1HNMR（400MHz，氯仿-d）δ8.28（d，J=1.47Hz，1H），7.68（d，J=0.98Hz，1H），7.62（td，J=5.62，7.95Hz，1H），7.29-7.46（m，6H），7.01-7.15（m，2H），6.40（d，J=0.98Hz，1H），4.69（br.s.，1H），3.41（s，3H），2.79（s，3H）。MSm/e492.1[M+H]+。

实例176a：3-(3-氟苯基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈

向圆底烧瓶中加入(2,4-二氯-3-(3-氟苯基)-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(586mg，1.04mmol，实例191）、ZnCN2（306mg，2.61mmol）、Pd2dba3（143mg，0.157mmol）、锌纳米粉末（20.5mg，0.313mmol）和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦（X-Phos，102.6mg，0.209mmol）。将烧瓶抽空并且用氩气再填充（三次循环）。然后加入二甲基乙酰胺（5.4mL，氩气鼓泡通过30分钟来脱气），并且将混合物在120℃下加热4.5小时。将混合物冷却至室温并且过滤通过Celite?，用EtOAc洗涤。滤液依序用2MNH4OH水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，45-60%CH3CN于[2%浓NH4OH水溶液的DCM溶液中，移除水相]），以获得黄色泡沫状标题化合物。

实例176a经由手性HPLC纯化（ChiralcelOD，90%庚烷/10%EtOH，全程0.2%异丙基胺），获得2种对映体（洗脱顺序：首先实例176b，其次实例176c）。然后将对映体在滤塞硅胶柱上进一步纯化（0-5%MeOH-DCM）。

实例176b：1HNMR（400MHz，氯仿-d）δ8.78（d，J=1.96Hz，1H），8.34（d，J=1.71Hz，1H），7.96（dd，J=1.96，8.31Hz，1H），7.58-7.75（m，3H），7.29-7.44（m，3H），7.25（s，1H），6.91（s，1H），6.28（d，J=0.98Hz，1H），3.38（s，3H），2.79（s，3H）。MSm/e543.2[M+H]+。

实例176c:1HNMR（400MHz，氯仿-d）δ8.78（d，J=2.20Hz，1H），8.34（d，J=1.47Hz，1H），7.96（dd，J=1.96，8.07Hz，1H），7.59-7.74（m，3H），7.30-7.43（m，3H），7.26（s，1H），6.79（br.s.，1H），6.29（d，J=0.98Hz，1H），3.39（s，3H），2.79（s，3H）。MSm/e543.2[M+H]+。

实例177a：(4-氯-3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇

在氩气和-78℃下，在约1分钟内将n-BuLi（1.6M的己烷溶液，2.19mL，3.50mmol）加入到6-溴-4-氯-3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-8-甲基喹啉（1.40g，3.68mmol，中间体52）的THF（5mL）溶液中。1分钟后，在氩气下经由管道加入(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮（939mg，3.68mmol，中间体15，步骤c）的5mLTHF溶液。将所得混合物在-78℃搅拌10分钟，然后转移至冰水浴中，并且搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用水稀释，并且用EtOAc（3X）萃取。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，45-60%CH3CN于[2%浓NH4OH水溶液的DCM溶液中，移除水相]），以获得白色泡沫状标题化合物。

实例177a经由手性HPLC纯化（ChiralcelOD，90%庚烷/10%EtOH，全程0.2%异丙基胺），获得2种对映体（洗脱顺序：首先实例177b，其次实例177c）。然后将对映体在滤塞硅胶柱上进一步纯化（0-5%MeOH-DCM）。

实例177b：1HNMR（400MHz，氯仿-d）δ8.83（d，J=1.96Hz，1H），8.04（d，J=1.71Hz，1H），7.93（dd，J=1.96，8.31Hz，1H），7.67（d，J=8.31Hz，1H），7.39-7.51（m，2H），7.33（s，1H），7.09-7.20（m，2H），7.06（dt，J=1.96，9.54Hz，1H），6.37（d，J=0.98Hz，1H），5.08（s，1H），4.02（s，3H），3.40（s，3H），2.68（s，3H）。MSm/e557.1[M+H]+。

实例177c：1HNMR（400MHz，氯仿-d）δ8.83（d，J=1.96Hz，1H），8.04（d，J=1.96Hz，1H），7.93（dd，J=1.96，8.07Hz，1H），7.67（d，J=8.07Hz，1H），7.39-7.51（m，2H），7.33（s，1H），7.09-7.20（m，2H），7.02-7.09（m，1H），6.37（d，J=1.22Hz，1H），5.11（s，1H），4.02（s，3H），3.39（s，3H），2.68（s，3H）。MSm/e557.2[M+H]+。

实例178a：(4-氯-3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇

使用(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（中间体49，步骤b）替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮，采用实例177a所述方法，不同的是需要多达两倍的THF（10mL）溶解起始的酮。

实例178a经由手性HPLC纯化（ChiralpakAD，80%CO2/20%iPrOH+0.2%异丙基胺），获得2种对映体（洗脱顺序：首先实例178b，其次实例178c）。然后将对映体经由反相HPLC纯化（40-100%CH3CN-H2O，0.2%碳酸氢铵）。

实例178b：1HNMR（400MHz，氯仿-d）δ7.99（d，J=1.96Hz，1H），7.48（d，J=1.22Hz，1H），7.41-7.47（m，2H），7.32-7.39（m，2H），7.10-7.18（m，2H），7.01-7.10（m，3H），6.45（s，1H），4.03（s，3H），3.43（s，3H），3.32（s，1H），2.69（s，3H）。MSm/e506.1[M+H]+。

实例178c：1HNMR（400MHz，氯仿-d）δ7.99（d，J=1.96Hz，1H），7.41-7.51（m，3H），7.33-7.40（m，2H），7.10-7.21（m，2H），7.00-7.10（m，3H），6.45（s，1H），4.03（s，3H），3.43（s，3H），3.34（s，1H），2.69（s，3H）。MSm/e506.1[M+H]+。

实例179a：3-(3-氟苯基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基-8-甲基喹啉-4-甲腈

向圆底烧瓶中加入(4-氯-3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇（701mg，1.26mmol，实例177a）、ZnCN2（266mg，2.27mmol）、Pd2dba3（173mg，0.189mmol）、锌纳米粉末（25mg，0.378mmol）和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦（X-Phos，124mg，0.252mmol）。将烧瓶抽空并且用氩气再填充（三次循环）。然后加入二甲基乙酰胺（6.5mL，氩气鼓泡通过30分钟来脱气），并且将混合物在120℃下加热4小时。将混合物冷却至室温并且过滤通过Celite?，用EtOAc洗涤。滤液依序用2MNH4OH水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，45-60%CH3CN于[2%浓NH4OH水溶液的DCM溶液中，移除水相]），以获得黄色泡沫状标题化合物。

实例179a经由手性HPLC纯化（ChiralpakIC，80%CO2/20%iPrOH+0.2%异丙基胺），获得2种对映体（洗脱顺序：首先实例179b，其次实例179c）。然后将对映体经由反相HPLC纯化（35-100%CH3CN-H2O，0.25%碳酸氢铵）。为将对映体转变成它们的琥珀酸盐，将它们溶于EtOH中，加入1.05当量琥珀酸的EtOH溶液，并且将混合物浓缩。

实例179b·琥珀酸：1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ11.84（br.s.，2H），8.79（d，J=1.71Hz，1H），7.95-8.03（m，1H），7.89-7.95（m，1H），7.86（d，J=1.71Hz，1H），7.76（s，1H），7.67（d，J=0.98Hz，1H），7.60（td，J=6.11，7.95Hz，1H），7.42-7.55（m，3H），7.38（td，J=2.32，8.86Hz，1H），6.26（s，1H），4.02（s，3H），3.36（s，3H），2.68（s，3H），2.41（s，4H）。MSm/e548.3[M+H]+。

实例179c·琥珀酸：1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ12.23（br.s.，2H），8.79（s，1H），7.95-8.02（m，1H），7.89-7.95（m，1H），7.86（s，1H），7.76（s，1H），7.67（s，1H），7.55-7.65（m，1H），7.47-7.55（m，2H），7.45（d，J=7.58Hz，1H），7.38（td，J=2.57，8.62Hz，1H），6.26（s，1H），4.02（s，3H），3.36（s，3H），2.68（s，3H），2.41（s，4H）。MSm/e548.3[M+H]+。

实例180a：3-(3-氟苯基)-6-((4-氟苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-甲氧基-8-甲基喹啉-4-甲腈

使用(4-氯-3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇（实例178a）替代(4-氯-3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇，采用实例179a所述方法，制备标题化合物。

实例180a经由手性HPLC纯化（ChiralpakIC，75%CO2/25%iPrOH+0.2%异丙基胺），获得2种对映体（洗脱顺序：首先实例180b，其次实例180c）。然后将对映体经由反相HPLC纯化（35-100%CH3CN-H2O，0.25%碳酸氢铵）。为将对映体转变成它们的琥珀酸盐，将它们溶于EtOH中，加入1.05当量琥珀酸的EtOH溶液，并且将混合物浓缩。

实例180b·琥珀酸：1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ12.21（br.s.，2H），7.80（d，J=1.47Hz，1H），7.69（s，1H），7.65（d，J=0.98Hz，1H），7.60（td，J=6.11，8.07Hz，1H），7.48-7.55（m，1H），7.45（d，J=8.07Hz，1H），7.29-7.41（m，3H），7.20（t，J=8.93Hz，2H），7.07（s，1H），6.15（s，1H），4.02（s，3H），3.35（s，3H），2.67（s，3H），2.41（s，4H）。MSm/e497.2[M+H]+。

实例180c·琥珀酸：1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ12.20（br.s.，2H），7.80（d，J=1.71Hz，1H），7.69（s，1H），7.65（s，1H），7.60（td，J=6.11，7.95Hz，1H），7.48-7.55（m，1H），7.45（d，J=7.83Hz，1H），7.30-7.41（m，3H），7.15-7.24（m，2H），7.07（s，1H），6.16（d，J=0.98Hz，1H），4.02（s，3H），3.35（s，3H），2.67（s，3H），2.42（s，4H）。MSm/e497.2[M+H]+。

实例181a：1-(4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮

在氩气下，在30秒期间内，经由注射器滴加iPrMgCl（2.06M的THF溶液，0.156mL，0.322mmol），处理~-70℃的6-碘-3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉（150mg，0.322mmol；中间体8，步骤d）的THF（0.322mL）溶液，获得浅琥珀色溶液，其在2分钟内变成黄色不透明浆液。又8分钟后，将反应从冷浴中取出，并且在室温水浴中搅拌10分钟，此时将固体1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮（90.9mg，0.386mmol；中间体53，步骤c）一次性加入，并且将反应快速抽空并且用氩气吹扫，进行四次。5分钟后，加入另外的THF（2.6mL）以有助于酮溶解，并且反应在30分钟内变成易于搅拌的不透明棕褐色浆液。110分钟后，用D2O（0.2mL）将反应淬灭，并且用5MNH4Cl（1mL）和庚烷（1mL）分配，并且将有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩。残余物快速层析，使用DCM至9:1DCM/MeOH梯度，获得白色粉末状标题化合物。

实例181a经由手性HPLC纯化（ChiralpakOD，100%EtOH），获得2种对映体（洗脱顺序：首先实例181b，其次实例181c）。为将对映体转变成它们的琥珀酸盐，将它们溶于CH3CN中，用1.0当量的0.1M琥珀酸的95:5体积/体积CH3CN/水溶液处理，获得均匀的溶液，冷冻（按需要加入水，以确保完全冷冻）并且冻干。

实例181b·琥珀酸：1HNMR（400MHz，MeOH），（两种构象异构体）δ8.50（m，1H），8.27（d，J=9.09Hz，1H），7.82（d，J=8.59Hz，1H），7.62（s，1H），7.42-7.53（m，3H），7.39（s，1H），7.34（d，J=6.57Hz，2H），4.64（d，J=13.64Hz，~0.5H），4.44（d，J=12.63Hz，~0.5H），4.03（d，J=13.3Hz，~0.5H），3.83（d，J=13.3Hz，~0.5H），3.36（s，~1.5H），3.35（s，~1.5H），3.29（m，~0.5H；被CD3OD部分覆盖），3.05（td，J=2.53，13.14Hz，~0.5H），2.63-2.84（m，~1.5H），2.56（s，4H），2.54（m，~0.5H，被琥珀酸部分覆盖），2.29（m，1H），2.07（s，~1.5H），2.02（s，~1.5H），1.06-1.57（m，3H）。MSm/e577.2[M+H]+。

实例181c·琥珀酸：1HNMR（400MHz，MeOH），（两种构象异构体）δ8.50（m，1H），8.27（d，J=8.59Hz，1H），7.82（d，J=8.59Hz，1H），7.62（s，1H），7.41-7.54（m，3H），7.38（s，1H），7.33（d，J=6.57Hz，2H），4.64（d，J=13.14Hz，1H），4.44（d，J=13.64Hz，1H），4.03（d，J=13.3Hz，~0.5H），3.83（d，J=13.3Hz，~0.5H），3.36（s，~1.5H），3.35（s，~1.5H），3.28（m，~0.5H；被CD3OD部分覆盖），3.05（td，J=2.53，13.14Hz，~0.5H），2.63-2.84（m，~1.5H），2.56（s，4H），2.53（m，~0.5H，被琥珀酸部分覆盖），2.29（m，1H），2.07（s，~1.5H），2.02（s，~1.5H），1.06-1.57（m，3H）。MSm/e577.2[M+H]+。

实例182：双(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)甲醇

在氩气下，在30秒期间内，经由注射器滴加iPrMgCl（2.06M的THF溶液，0.158mL，0.326mmol），处理~-70℃的6-碘-3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉（152mg，0.326mmol；中间体8，步骤d）的THF（0.322mL）溶液，获得琥珀色溶液，其在2分钟内变成黄色不透明浆液。又2l分钟后，将深黄色不透明浆液从冷浴中取出，并且在45秒内立即滴加预形成的双(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮（74.2mg，0.386mmol；中间体57）的THF（2.6mL）溶液来快速处理。将反应在室温下搅拌3小时，然后用5MNH4Cl（1mL）淬灭。水层用MTBE（1×3mL）萃取，并且将合并的有机层干燥（Na2SO4），过滤，并且浓缩。将残余物干载快速层析，使用庚烷至80%EtOAc/庚烷梯度，获得白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.45（d，J=8.59Hz，1H），8.29（br.s.，1H），8.21（s，1H），7.87（d，J=9.09Hz，1H），7.40-7.56（m，5H），7.29（s，2H），3.87（s，6H）。MSm/e534.2[M+H]+。

实例183a：(4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA

在2分钟期间内将正丁基锂（2.0mL，3.202mmol）加入到-78℃的6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉（1.1g，2.463mmol，中间体58，步骤d）和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮（0.691g，2.709mmol，中间体15，步骤c）的混合物的无水THF（25mL）溶液中。加料完成后，在-78℃下持续搅拌10分钟，然后将反应升至0℃并且搅拌1小时。加入饱和NH4Cl并且使反应混合物缓慢升至室温。加入水并且分层。水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥（Na2SO4），过滤，真空蒸发并且层析（DCM/10%MeOH的EtOAc溶液），获得产物。采用反相HPLC进一步纯化，获得标题化合物的TFA盐。MS（ESI）623.1

实例183a经由手性HPLC纯化（DiacelOD柱，洗脱液A:2%异丙基胺的2-丙醇溶液/洗脱液B：乙腈，80mL/min，240nm波长），获得两种纯对映体（洗脱顺序：首先实例183b，其次实例183c）。

实例183b:1HNMR（氯仿-d）δ:8.83（s，1H），8.02（s，1H），7.94（d，J=8.1Hz，1H），7.68（d，J=8.1Hz，1H），7.27-7.54（m，6H），6.46（s，1H），4.02（s，3H），3.42（s，3H），2.68（s，3H）。C29H21ClF6N4O3O质量计算值622.95；m/z实验值623.2。

实例183c:1HNMR（氯仿-d）δ:8.82（s，1H），8.03（d，J=2.0Hz，1H），7.93（d，J=8.1Hz，1H），7.67（d，J=8.1Hz，1H），7.47（s，1H），7.28-7.44（m，5H），6.42（br.s.，1H），4.02（s，3H），3.41（s，3H），2.68（s，3H）。C29H21ClF6N4O3O质量计算值622.95；m/z实验值623.2。

实例184a：3-(4-氟苯基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈

在微波管中将氰化锌（172mg，1.463mmol）、Zn纳米粉末（4.6mg，0.070mmol）、Pd2(dba)3（137mg，0.15mmol）和X-Phos（57mg，0.12mmol）混合，密封，抽空并且用氮气填充（3x）。然后将(2,4-二氯-3-(4-氟苯基)-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇（259mg，0.461mmol，实例192）的无水DMA溶液加入到管中，并且再次将所得混合物抽空并且用氮气填充（3x）。然后将管在120℃油浴中放置2.5小时，冷却至室温过夜，用EtOAc稀释，搅拌20分钟，然后过滤通过Celite?滤塞。粗产物混合物用饱和NH4Cl稀释，并且分层。将EtOAc萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发并且层析（DCM/10%MeOH，梯度）。产物经由反相HPLC进一步纯化，获得白色固体状标题化合物。MS（ESI）614.2

实例184a经由手性HPLC纯化（ChiralpakOD-H柱，洗脱液80:20庚烷/EtOH，80mL/min，263nm波长），获得两种纯对映体（洗脱顺序：首先实例184b，其次实例184c）。

实例184b:1HNMR（氯仿-d）δ:8.79（d，J=2.0Hz，1H），8.32（s，1H），7.92-8.04（m，1H），7.71（d，J=8.1Hz，1H），7.55-7.67（m，3H），7.30-7.43（m，3H），6.40（s，1H），5.59（br.s.，1H），3.40（s，3H），2.80（s，3H）C29H18F4N6O质量计算值542.49；m/z实验值543.1。

实例184c:1HNMR（氯仿-d）δ:8.79（s，1H），8.31（s，1H），7.97（d，J=8.1Hz，1H），7.71（d，J=8.1Hz，1H），7.53-7.67（m，3H），7.30-7.43（m，3H），6.42（s，1H），5.46（br.s.，1H），3.40（s，3H），2.80（s，3H）masscalc’dforC29H18F4N6O质量计算值542.49；m/z实验值543.1。

实例185a：(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉-6-基)(吡啶-2-基)甲醇

将n-BuLi溶液（2.5M的己烷溶液，0.10mL，0.25mmol）经由注射器滴加到干冰-丙酮浴内的6-碘-3-苯基-2,4-双(三氟甲基)喹啉（122mg，0.261mmol，中间体8，步骤d）的无水THF（4.5mL）溶液中。2分钟后，滴加(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮（0.0540g，0.288mmol，中间体11，步骤b）的无水THF（0.25mL）溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌5分钟，然后将反应烧瓶放置于冰-水浴中。5分钟后，将混合物升至室温，并且用甲醇和水淬灭反应。混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离出的水相进一步用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。粗产物经由反相层析纯化（乙腈w/0.05%TFA的水溶液）。使用饱和碳酸氢钠形成游离碱产物，其用DCM萃取并且浓缩，获得白色固体状标题化合物。1HNMR（500MHz，CDCl3）δ8.66（d，J=4.4Hz，1H），8.32（d，J=8.9Hz，1H），8.26（d，J=2.0Hz，1H），8.05（dd，J=8.9，1.8Hz，1H），7.75（td，J=7.7，1.7Hz，1H），7.51（s，1H），7.49-7.40（m，3H），7.35（dd，J=7.0，5.3Hz，1H），7.28（s，1H），7.22（d，J=7.9Hz，1H），6.72（s，1H），6.39（s，1H），3.44（s，3H）。MSm/e529.2[M+H]+。

实例185a经由手性HPLC纯化（ChiralPakOD，80:20庚烷/乙醇），获得两种纯对映体，实例185b和实例185c（洗脱顺序：首先实例185b，其次实例185c）。

实例185b：1HNMR（400MHz，CD3OD）δ8.60（d，J=4.2Hz，1H），8.47（s，1H），8.32（d，J=8.9Hz，1H），8.17（d，J=8.9Hz，1H），8.01（s，1H），7.88（t，J=7.8Hz，1H），7.66（d，J=8.0Hz，1H），7.46（dd，J=14.7，7.3Hz，3H），7.41-7.36（m，1H），7.33（d，J=6.9Hz，2H），6.57（s，1H），3.47（s，3H）。MSm/e529.2[M+H]+。

实例185c:1HNMR（400MHz，MeOD）δ8.60（d，J=4.2Hz，1H），8.47（s，1H），8.32（d，J=8.9Hz，1H），8.17（d，J=9.0Hz，1H），8.02（s，1H），7.88（t，J=6.9Hz，1H），7.67（d，J=7.9Hz，1H），7.53-7.41（m，3H），7.39（dd，J=6.9，5.1Hz，1H），7.33（d，J=6.8Hz，2H），6.56（s，1H），3.47（s，3H）。MSm/e529.2[M+H]+。

实例186a：(2-吖丁啶-1-基-4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇

向5mL密闭管中加入(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇（200mg，0.38mmol，1当量，实例109）、吖丁啶（108mg，1.89mmol，5当量）和二甲基甲酰胺（2mL）。将反应容器密封并且在100℃油浴中加热。两天后，将容器冷却，并且将内容物转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和氯化铵水溶液和去离子水萃取。将有机相分离，在硫酸镁上干燥，过滤并且减压蒸发至干。粗料经由反相层析纯化，使用具有氢氧化铵水溶液的乙腈作为洗脱液，获得外消旋的(2-吖丁啶-1-基-4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇。MS（ESI）:C29H23ClF3N5O质量计算值549.15；m/z实验值550.3[M+H]+。1HNMR（600MHz，MeOD）δ8.76（d，J=2.0Hz，1H），8.04-7.97（m，2H），7.83（d，J=8.2Hz，1H），7.78-7.70（m，2H），7.58（dd，J=8.9，2.2Hz，1H），7.51-7.41（m，3H），7.33（d，J=7.8Hz，2H），6.33（s，1H），3.72-3.61（m，4H），3.48（s，3H），2.10-2.02（m，2H）。

外消旋的(2-吖丁啶-1-基-4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇在手性OD柱（20um,Diacel）上，使用甲醇纯化，获得两种对映体（洗脱顺序：首先实例186b，其次实例186c）。

实例186b:MS（ESI）:C29H23ClF3N5O质量计算值549.15；m/z实验值550.3[M+H]+。1HNMR（600MHz，MeOD）δ8.76（d，J=2.0Hz，1H），8.02（d，J=2.0Hz，1H），8.00（dd，J=8.2，2.0Hz，1H），7.82（d，J=8.2Hz，1H），7.76-7.71（m，2H），7.58（dd，J=8.9，2.2Hz，1H），7.48-7.41（m，3H），7.34-7.29（m，2H），6.33（s，1H），3.69-3.62（m，4H），3.48（s，3H），2.09-2.00（m，2H）。

实例186c:MS（ESI）:C29H23ClF3N5O质量计算值549.15；m/z实验值550.3[M+H]+。1HNMR（600MHz，MeOD）δ8.76（d，J=2.0Hz，1H），8.02（d，J=2.1Hz，1H），8.00（dd，J=8.3，2.0Hz，1H），7.83（d，J=8.2Hz，1H），7.77-7.71（m，2H），7.58（dd，J=8.9，2.2Hz，1H），7.50-7.41（m，3H），7.32（dd，J=5.8，1.9Hz，2H），6.33（d，J=1.1Hz，1H），3.66（t，J=7.1Hz，4H），3.48（s，3H），2.09-2.00（m，2H）。

实例187：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(3-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇

-70℃和氮气下将n-BuLi溶液（1.6M的己烷溶液，2.41mL，3.9mmol）加入到6-溴-2,4-二氯-3-(3-氯苯基)喹啉（1.0g，2.6mmol，中间体60，步骤c）的THF（10mL）溶液中。将混合物在-70℃下搅拌45分钟，然后加入(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（0.85g，3.9mmol，中间体18，步骤b）。将混合物在-70℃下搅拌1小时，然后达到-50℃，并且通过加入水淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，DCM/MeOH/NH4OH，97/3/0.1），以获得标题化合物。MSm/e530.2[M+H]+。

实例188：(4-氯苯基)[2,4-二氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇

氮气下向100mL圆底烧瓶中加入6-溴-2,4-二氯-3-(吡啶-2-基)喹啉（380mg，1.07mmol，1.20当量，中间体61，步骤c）的四氢呋喃（10mL）溶液。其后在-78℃下滴加n-BuLi（3M的己烷溶液，0.43mL，1.28mmol，1.40当量），并且搅拌。在30分钟内，滴加(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（199mg，0.90mmol，1.00当量，中间体18，步骤b）的四氢呋喃（10mL）溶液。将所得溶液升至室温，并且再搅拌2小时。然后用10mLNH4Cl将反应淬灭，然后真空浓缩。粗产物（200mg）经由制备HPLC纯化（45-65%MeOH的水溶液，0.05%TFA），获得白色固体状标题化合物。1HNMR（300MHz，氯仿-d+D2O，旋转异构体混合物，比率1.0:1，单一旋转异构体峰在分开的情况下以*标记）δ8.75（br.s.，2H），8.50（br.s.，2H），8.33-8.44（m，1H）*，8.18-8.33（m，1H）*，8.03-8.15（m，2H），7.90-8.02（m，2H），7.70-7.86（m，2H），7.44-7.59（m，4H），7.31-7.44（m，6H），6.58-6.79（m，2H），3.59（br.s.，6H）；MSm/e495[M+H]+。

实例189:(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇

氮气下向100mL圆底烧瓶中加入6-溴-2,4-二氯-3-(吡啶-3-基)喹啉（160mg，0.45mmol，1.00当量，中间体51，步骤c）的四氢呋喃（10mL）溶液。其后在-78℃下滴加t-BuLi（0.85mL，3.00当量，1.6M的己烷溶液），并且搅拌。在30分钟内，滴加(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（121mg，0.55mmol，1.20当量，中间体18，步骤b）的四氢呋喃（10mL）溶液。将所得溶液在又30分钟内升至-40℃，然后在室温下搅拌过夜。然后用10mLNH4Cl将反应淬灭，并且用3×10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。粗产物（400mg）经由制备HPLC纯化（22-44%乙腈的水溶液，0.05%TFA），获得灰白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，MeOD，旋转异构体混合物，比率1:0.8，次要旋转异构体以*标记）δ9.03（s，2H），8.73-8.82（m，2H），8.70（s，1H），8.59-8.67（m，1H）*，8.31-8.44（m，2H），8.04-8.17（m，4H），7.89-8.02（m，2H），7.69-7.83（m，2H），7.37-7.58（m，8H），6.95-7.04（m，2H），3.75（s，3H）*，3.73（s，3H）；MSm/e495[M+H]+。

实例190

(2,4-二氯-3-(3-氟苯基)-8-甲基喹啉-6-基)(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇

向圆底烧瓶中加入6-溴-2,4-二氯-3-(3-氟苯基)-8-甲基喹啉（1.00g，2.60mmol，中间体50，步骤c）和(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮（583mg，2.86mmol，中间体49，步骤b），并且抽空并且用氩气回填（三次）。加入THF（20mL），并且将溶液在干冰丙酮浴中冷却2分钟。此时混合物开始变浑浊，并且在约1分钟内加入n-BuLi（1.6M的己烷溶液，2.11mL，3.38mmol）。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在冰水浴中搅拌1小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用水稀释，并且用EtOAc（3X）萃取。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，30-60%丙酮-DCM），以获得稍不纯的灰白色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，氯仿-d）δ8.09（s，1H），7.60（s，1H），7.44-7.55（m，1H），7.30-7.39（m，3H），7.15-7.23（m，1H），7.01-7.12（m，4H），6.40（s，1H），4.00（br.s.，1H），3.40（s，3H），2.74（s，3H）。MSm/e510.1[M+H]+。

实例191

(2,4-二氯-3-(3-氟苯基)-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇

在氩气和-78℃下，在约1分钟内将n-BuLi（1.6M的己烷溶液，1.91mL，3.05mmol）加入到6-溴-2,4-二氯-3-(3-氟苯基)-8-甲基喹啉（1.23g，3.20mmol，中间体50，步骤c）的THF（10mL）溶液中。1分钟后，在氩气下经由管道加入(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮（817mg，3.20mmol，中间体15，步骤c）的10mLTHF溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后转移至冰水浴中，并且搅拌1小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用水稀释，并且用EtOAc（3X）萃取。将有机相干燥（Na2SO4）、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化（硅胶，45-60%CH3CN于[2%浓NH4OH水溶液的DCM溶液中，移除水相]），以获得乳脂有色固体状标题化合物。1HNMR（400MHz，氯仿-d）δ8.83（s，1H），8.14（dd，J=1.83，7.46Hz，1H），7.92（d，J=8.31Hz，1H），7.65（d，J=8.31Hz，1H），7.57-7.62（m，1H），7.44-7.53（m，1H），7.20（td，J=2.20，8.31Hz，1H），7.09（t，J=6.60Hz，1H），7.01-7.07（m，1H），6.29（d，J=0.98Hz，1H），6.02（br.s.，1H），3.37（s，3H），2.74（s，3H）。MSm/e561.2[M+H]+。

实例192

(2,4-二氯-3-(4-氟苯基)-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇

在2分钟期间内将正丁基锂（0.78mL，1.249mmol）加入到-78℃的6-溴-2,4-二氯-3-(4-氟苯基)-8-甲基喹啉（0.37g，0.961mmol，中间体59，步骤c）和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮（0.27g，1.057mmol，中间体15，步骤c）的混合物的无水THF（10mL）溶液中。加料完成后，在-78℃下持续搅拌10分钟，然后将反应升至0℃并且搅拌1小时。加入饱和NH4Cl并且使反应混合物缓慢升至室温。加入水并且分层。水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发并且层析（EtOAc/DCM梯度），获得标题化合物。1HNMR（氯仿-d）δ:8.84（d，J=2.0Hz，1H），8.14（d，J=2.0Hz，1H），7.92（d，J=2.0Hz，1H），7.66（d，J=8.6Hz，1H），7.60（s，1H），7.26-7.38（m，3H），7.16-7.25（m，2H），6.37（s，1H），3.81（s，1H），3.39（s，3H），2.75（s，3H）；MS(ESI)561.1。

体外生物学数据

ThermoFluor?分析

ThermoFluor?是基于萤光的分析方法，其通过测定配体对蛋白质热稳定性的效果来估计配体的结合亲和力（Pantoliano，M.W.，Petrella，E.C.，Kwasnoski，J.D.，Lobanov，V.S.，Myslik，J.，GraF，E.，Carver，T.，Asel，E.，Springer，B.A.，Lane，P.，和Salemme，F.R.（2001）“High-densityminiaturizedthermalshiftassaysasageneralstrategyfordrugdiscovery.”，JBiomolScreen6，429-40，以及Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.和Todd，M.J.（2005）“Thermodynamicstabilityofcarbonicanhydrase:measurementsofbindingaffinityandstoichiometryusingThermoFluor.”，Biochemistry44,5258-66）。该方法适于多种体系，并且通过定量平衡结合常数（KD）而在理论阐释上是严密的。

在其中随着温度稳步升高而监测蛋白质稳定性的ThermoFluor?实验中，平衡结合配体造成展开过渡态的中点（Tm）在较高的温度下出现。描述为ΔTm的熔点偏移与配体浓度和亲和力成比例。可以ΔTm值在单一化合物浓度的排名顺序或由浓度响应曲线估计出的KD值的排名顺序，来比较化合物的效能。

RORγtThermoFluor?分析构造

对于用于ThermoFluor?分析中的RORγt构造而言，核苷酸序列的编号基于人体RORγt转录变异体2的参考序列，NCBIAccession:NM_001001523.1（SEQIDNO:1）。将野生型人体RORγt配体结合域（RORγtLBD）的核苷酸850-1635（SEQIDNO:2）编码克隆到pHIS1载体中，所述载体为改性pET大肠杆菌表达载体（Accelagen，SanDiego），包含框内N-末端His-标记以及在所克隆插入序列上游的TurboTEV蛋白酶裂解位点（ENLYFQG，SEQIDNO:3）。Thermofluor分析中所用的RORγt构造的氨基酸序列示为SEQIDNO:4。

使用JanssenResearchandDiscovery，L.L.C.通过其对3-DimensionalPharmaceuticals，Inc.的收购而拥有的仪器进行ThermoFluor?实验。使用1,8-ANS（Invitrogen）作为荧光染料。将蛋白质和化合物溶液分配到黑色384孔聚丙烯PCR微孔板（Abgene）中，并且用硅油（1μL，Fluka，DC200型）覆盖以防止蒸发。

对于所有的实验，用自动机将编上条码的分析板载入到恒温控制的PCR-型热块上，然后以1℃/min的典型阶升速率加热。通过用紫外光（HamamatsuLC6）连续照射而测量荧光，其中紫外光由光纤提供并且通过带通滤光片（380-400nm；>6OD截断）过滤。通过使用过滤检测500±25nm的CCD相机（Sensys,RoperScientific）测量光强度，产生同时和独立的所有384孔的读数，来检测整个384-孔板的荧光发射。在每个温度收集图像，并且随着温度记录分析板给定区域内的像素强度总和。基准孔包含RORγt而不含化合物，并且分析条件如下：

0.065mg/mLRORγt

60μM1,8-ANS

100mMHepes，pH7.0

10mMNaCl

2.5mMGSH

0.002%Tween-20

将项目化合物布置于预先给药的母板（GreinerBio-酮）中，其中化合物在100%DMSO中以1:2连续稀释，从10mM的高浓度起，一列12栏（栏12为参考孔，包含DMSO，但不含化合物）。使用Hummingbird毛细管液相处理仪器（Digilab），将化合物自动化直接分配到分析板（1x=46nL）中。化合物分散后，添加缓冲液中的蛋白质和染料以获得3μL的最终分析体积，接着添加1μL硅油。

如上文所述估计结合亲和力（Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.和Todd，M.J.（2005）“Thermodynamicstabilityofcarbonicanhydrase:measurementsofbindingaffinityandstoichiometryusingThermoFluor?.”，Biochemistry44，5258-66），使用以下蛋白质展开的热力学参数：

基准RORγtTm:47.8℃

ΔH(Tm)=115kcal/mol

ΔCp(Tm)=3kcal/mol

细胞基生物数据

RORγt报告基因分析

使用报告基因分析测定RORγt调节化合物对RORγtLBD驱动的转录活性的功能活性。用两种构造将分析中所用的细胞共转染。第一构造pBIND-RORγtLBD包含融合至GAL4蛋白质的DNA结合域的野生型人体RORγtLBD。第二构造pGL4.31（Promega目录号C935A）包含多个位于萤火虫荧光素酶上游的GAL4反应DNA元件。为了产生背景控制，类似地用两种构造将细胞共转染，但是在第一构造中，将RORγtLBD中的AF2氨基酸基序从LYKELF（SEQIDNO:5）变为LFKELF（SEQIDNO:6）。已示出，AF2突变阻止共激活因子结合至RORγtLBD，从而阻止萤火虫荧光素酶转录。所述突变构造称为pBIND-RORγt-AF2。

对用于报告基因分析中的RORγt构造而言，核苷酸序列的编号基于人体RORγt转录变异体2的参考序列，NCBIAccession:NM_001001523.1（SEQIDNO:1）。对于野生型人体RORγtLBD构造而言，将pBIND-RORγtLBD（野生型人体RORγtLBD的核苷酸850-1635（SEQIDNO:2）编码）克隆到pBIND载体（Promega目录号E245A）的EcoRI和NotI位点。pBIND载体包含GAL4DNA结合域（GAL4DBD）以及SV40促进剂控制下的肾海鳃荧光素酶基因。肾海鳃荧光素酶表达用作转染效率和细胞存活率的对照。对于背景对照构造而言，使用QuikChangeII定点诱变体系（Stratagene目录号200519），使pBIND-RORγt-AF2（RORγtLBD的AF2域）突变。具有突变AF2域的RORγtLBD序列的核苷酸序列编码示为SEQIDNO:7。野生型RORγtLBD以及具有突变AF2域的RORγtLBD的氨基酸序列分别示为SEQIDNO:8和SEQIDNO:9。

在T-75烧瓶中使用Fugene6（Invitrogen目录号E2691），以1:6的DNA:Fugene6比率将具有5μgpBIND-RORγtLBD或pBIND-RORγtLBD-AF2以及5μgpGL4.31（Promega目录号C935A）的HEK293T细胞瞬时转染，进行报告基因分析，其中细胞为至少80%铺满。批量转染二十四小时后，在包含5%类脂减少的FCS和Pen/Strep的无酚红DMEM中，将细胞以50,000细胞/孔板涂于96孔板中。涂板六小时后，用化合物将细胞处理24小时。移除培养基，并且用50μL1xGlo裂解缓冲液（Promega）裂解细胞。然后加入DualGlo荧光素酶试剂（50μL/孔），并且在培养十分钟后，在Envision上读取萤火虫萤光素酶的发光。最后加入StopandGlo试剂（50μL/孔），并且在培养十分钟后，在Envision上读取肾海鳃荧光素酶发光。为计算化合物对RORγt活性的影响，测定萤火虫与肾海鳃荧光素酶的比率，并且相对于化合物浓度绘图。激动剂化合物提高RORγt驱动的荧光素酶表达，而拮抗剂或反向激动剂化合物降低荧光素酶表达。

人体Th17分析

人体Th17分析测定RORγt调节化合物在有利于Th17分化的条件下对由CD4T细胞产生IL-17的影响。

使用CD4+T细胞分离药盒II，依照制造商的指导（MiltenyiBiotec），由健康供体的周边血液单核细胞（PBMC）分离所有CD4+T细胞。将细胞重新悬浮于补充10%胎牛血清、青霉素、链霉素、谷氨酸盐和β-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中，并且以1.5×105每100μL每孔加入到96孔板中。将DMSO中滴定浓度的50μL化合物加入到每个孔中，最终DMSO浓度为0.2%。将细胞培养1小时，然后将50μLTh17细胞分化培养基加入到每个孔中。分化培养基中抗体和细胞因子（R&DSystems）的最终浓度为：3×106/mL抗-CD3/CD28珠（使用人体T细胞活化/扩展药盒制得，MiltenyiBiotec），10μg/mL抗-IL4，10μg/mL抗-IFNγ，10ng/mLIL1β，10ng/mLIL23，50ng/mLIL6，3ng/mLTGFβ，和20U/mLIL2。将细胞在37℃和5%CO2下培养3天。收集上清液，使用MULTI-SPOT?细胞因子板，依照制造商的指导（MesoScaleDiscovery），测定培养基中积聚的IL-17。使用SectorImager6000读板，并且从标准曲线外推IL-17浓度。由GraphPad测定IC50。

表1

实例号ThermoFluor?分析，Kd（μM）RORγt报告基因分析，IC50（μM）RORγt报告基因分析，抑制%，6μMHuman Th17分析，IC50（μM）10.96193ND20.0760.131000.62, ~0.731.52.184ND43.33.297ND

表1，续

实例号ThermoFluor?分析，Kd（μM）RORγt报告基因分析，IC50（μM）RORγt报告基因分析，抑制%，6μMHuman Th17分析，IC50（μM）5210.3879ND60.0740.2490~675.31.283ND84.32.778ND97.16.170ND100.0290.15980.59111.14.275ND120.022~0.11030.33130.0150.0851060.53140.450.82101ND150.190.6106ND160.0130.051050.13170.210.271020.94189.5>617ND199.1>613ND200.130.331040.52210.120.8691~0.9220.0750.221040.44230.230.889ND240.0240.0791040.32, ~0.2250.0650.094, ~0.09990.34261.30.71002.8

表1，续

实例号ThermoFluor?分析，Kd（μM）RORγt报告基因分析，IC50（μM）RORγt报告基因分析，抑制%，6μMHuman Th17分析，IC50（μM）278.34.275ND280.23~0.2994, ~1290.180.26952.8300.033~0.393~1315.62.167ND320.330.094970.86333.3278ND340.0330.047, <0.051000.14350.330.34970.773620.29981.6370.20.1991~1380.0370.11, <0.05980.27392.51.686ND400.0180.047, <0.051000.056410.0230.11, ~0.1980.2421.4~291ND431.61.199ND440.330.17970.55452.91.675ND464294ND470.0230.111010.3248a0.0040.0075, <0.05, ~0.0091050.019

表1，续

实例号ThermoFluor?分析，Kd（μM）RORγt报告基因分析，IC50（μM）RORγt报告基因分析，抑制%，6μMHuman Th17分析，IC50（μM）48b0.290.62101ND48c0.00190.01105ND490.0380.141030.41500.0050.007, ~0.009, <0.051050.036511.8~475ND521.3~380ND530.95~261ND540.0390.15970.36550.330.8292ND560.040.17910.24570.0550.16900.28582.2~640ND594.4~637ND601.3~186ND611.8280ND620.420.25980.7630.0150.00861060.063640.5~487ND650.20.161030.19660.00170.011050.059670.000630.0131040.027680.00390.00581030.048

表1，续

实例号ThermoFluor?分析，Kd（μM）RORγt报告基因分析，IC50（μM）RORγt报告基因分析，抑制%，6μMHuman Th17分析，IC50（μM）690.30.15990.61700.770.047950.63710.310.082940.69728.5~283ND730.0180.36881.2740.0050.025920.11750.42~288ND760.00230.00491000.04771.1~475ND780.27~292ND790.511.273ND800.0550.025890.12810.170.3293ND820.56~471ND834.2>6-3ND841.40.89731.3850.130.6492ND860.00530.0211030.037870.000110.0053105~0.002880.00960.0371000.068890.0340.16990.3900.0910.3960.8910.220.297ND

表1，续

实例号ThermoFluor?分析，Kd（μM）RORγt报告基因分析，IC50（μM）RORγt报告基因分析，抑制%，6μMHuman Th17分析，IC50（μM）920.0440.121000.15931.2>649ND942.4>643ND950.0230.598>6960.0290.3798>6970.0530.58100ND980.0360.35980.3990.0020.011, <0.051000.0261000.350.16950.151012.50.6494ND1020.0410.141040.151031.42.285ND1040.030.0391000.0431050.0390.151010.191061.32.375ND1070.0650.0591010.0391080.331.190ND1090.0310.18100ND1100.00640.082101ND1110.641.0, ~277ND1120.120.381000.481131.80.0861010.251140.610.74104ND

表1，续

实例号ThermoFluor?分析，Kd（μM）RORγt报告基因分析，IC50（μM）RORγt报告基因分析，抑制%，6μMHuman Th17分析，IC50（μM）1150.450.131050.481160.0570.121100.11170.160.6598ND1180.360.3794ND119a0.160.261011.8119b5.7~6, >65815, ~6119c0.0320.221000.71200.130.17980.41211.7~272ND1220.250.47910.51232.2~670ND1240.120.221000.921250.65166ND1260.0210.2297ND1270.991.688ND1280.0970.14980.241290.00620.161000.081300.170.5897ND1310.0260.0911000.211320.0160.0481030.131331.5>641ND1340.290.52961.1

表1，续

实例号ThermoFluor?分析，Kd（μM）RORγt报告基因分析，IC50（μM）RORγt报告基因分析，抑制%，6μMHuman Th17分析，IC50（μM）1350.0510.111010.131360.57~297ND137a0.0550.241050.3137b0.020.0531030.069137c1.8~281ND138a0.00950.11970.23138b0.00870.0821020.057138c0.70.42920.791390.0610.311020.351400.560.321051.81410.620.21991.21420.00760.0921050.141430.00110.011040.021440.260.52102ND1452.10.25931.21460.0770.13112ND1471.11.397ND1480.000490.0055101ND1490.00350.02106ND1500.00830.0498ND15152.285ND1520.770.35971.2

表1，续

实例号ThermoFluor?分析，Kd（μM）RORγt报告基因分析，IC50（μM）RORγt报告基因分析，抑制%，6μMHuman Th17分析，IC50（μM）153a0.0710.23, ~0.4960.48, ~0.7153b0.270.69931.6153c0.0190.14960.25153d3.51.575ND1540.120.97901.91550.0680.1196ND1560.0570.3298ND1572.8NDNDND15820.4979>61590.00120.017930.0751600.00610.12970.691610.0780.171040.361620.20.9192ND1631.21.487ND1640.00120.018980.0261650.00240.048980.0971660.0360.181030.151670.4>662ND1683.3~671ND169a0.00810.072960.066169b0.0030.0038940.027

表1，续

实例号ThermoFluor?分析，Kd（μM）RORγt报告基因分析，IC50（μM）RORγt报告基因分析，抑制%，6μMHuman Th17分析，IC50（μM）169c0.0520.1960.111700.00420.035980.0961710.140.32850.31720.00460.1496ND173a0.0170.049103ND173b0.260.56100ND173c0.00470.085950.13174aNDNDNDND174b0.0140.19930.57174c0.871.899ND175aNDNDNDND175b8.22.176ND175c0.0640.14950.11176aNDNDNDND176b3.41.594ND176c0.0680.32950.31177aNDNDNDND177b0.0220.4830.2177c1.30.36982.5178aNDNDNDND178b210.6172ND178c0.0290.035960.045179aNDNDNDND

表1，续

实例号ThermoFluor?分析，Kd（μM）RORγt报告基因分析，IC50（μM）RORγt报告基因分析，抑制%，6μMHuman Th17分析，IC50（μM）179b6.61.398ND179c0.0630.4896~1180aNDNDNDND180b671.9, ~380~5180c0.0930.17990.097181a0.0160.14101ND181b0.0270.062990.12181c0.0230.0531050.161820.00150.015, ~0.0006940.007183a0.0093>626ND183b0.0037>6341.2183c0.190.36730.87184aNDNDNDND184b2.5399ND184c0.0410.26970.7185a0.0740.2100ND185b0.0290.131030.096185c0.760.8191ND186a0.0320.1106ND186b0.180.351030.57186c0.006~0.051030.0171870.10.58, ~673>61880.621.787ND

表1，续

实例号ThermoFluor?分析，Kd（μM）RORγt报告基因分析，IC50（μM）RORγt报告基因分析，抑制%，6μMHuman Th17分析，IC50（μM）1890.941.992ND190NDNDNDND191NDNDNDND192NDNDNDND

表1中示出的所有数据为一个数据点的值或多于一个数据点的平均值。在表单元格中显示多于一个值的情况下，显示于表单元格右侧的具有修饰符如~，>或<的值不可包括在显示于表单元格左侧的值的均值计算中。

尽管上述说明书提出了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入以下权利要求书及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型、改变和/或修改。

将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。