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1、10申请公布号CN102317272A43申请公布日20120111CN102317272ACN102317272A21申请号201080007947522申请日20100216PA20090022320090217DKC07D295/09620060171申请人H隆德贝克有限公司地址丹麦哥本哈根72发明人HV尼科拉森H洛佩斯德迪戈MH罗克74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人李连涛艾尼瓦尔54发明名称122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪的提纯57摘要本发明涉及122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪的制造方法。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011081686PCT申请的申。
2、请数据PCT/DK2010/0500392010021687PCT申请的公布数据WO2010/094285EN2010082651INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书8页附图3页CN102317278A1/2页21122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪或其可药用盐的制造方法，该方法包括通过将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR盐溶解在包含多于65V/V异丙醇的溶剂中来获得溶液的步骤。2根据权利要求1的方法，其中所述可药用盐是HBR盐。3根据权利要求2的方法，其中所述可药用盐是HBR盐，形式。4根据权利要求13任一项的方法，其中所述溶剂包含多于85V/V的异。
3、丙醇。5根据权利要求14任一项的方法，该方法包括其中从所述溶液中沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物的后继步骤。6122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪或其可药用盐的制造方法，该方法包括从包含多于65V/V异丙醇的溶剂中沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物的步骤。7根据权利要求6的方法，其中所述可药用盐是HBR盐。8根据权利要求7的方法，其中所述可药用盐是HBR盐，形式。9根据权利要求68任一项的方法，其中所述溶剂包含多于85V/V的异丙醇。10122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪或其可药用盐的制造方法，该方法包括将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂。
4、化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中、接着沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的步骤。11根据权利要求10的方法，其中所述不形成溶剂化物的溶剂选自水、THF、二甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙酮和甲苯及其混合物。12根据权利要求11的方法，其中所述不形成溶剂化物的溶剂包含多于80的甲苯。13根据权利要求10的方法，其中所述可药用盐是HBR盐。14根据权利要求13的方法，其中所述可药用盐是HBR盐，形式。15根据权利要求1的方法，该方法包括下列步骤A通过将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR溶解在包含多于65V/V异丙醇的溶剂中来获得溶液；B从所述所得溶液中沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR。
5、异丙醇溶剂化物；C将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中；和D从在C中获得的溶液中沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR。16根据权利要求15的方法，其中步骤A中的所述溶剂包含多于85V/V的异丙醇，且步骤C中的所述不形成溶剂化物的溶剂包含多于80V/V的甲苯。17根据权利要求15或16的方法，其中所述可药用盐是HBR盐。18根据权利要求17的方法，其中所述可药用盐是HBR盐，形式。19从固体122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR盐或122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的溶液中除去或减少杂质的方法，该方法包括下列步骤A将包含多于65V/V异丙醇。
6、的溶剂与固体122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR或与122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的溶液混合，以获得122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的溶液；权利要求书CN102317272ACN102317278A2/2页3B冷却所述所得溶液以沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物；C将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中；和D从在步骤C中获得的溶液中沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR。20根据权利要求19的方法，其中所述杂质选自122,4二甲基苯基硫基苯基42哌嗪1基苯基哌嗪或其盐；125氯2,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪或其。
7、盐；122,6二甲基苯基硫基苯基哌嗪或其盐；或钯。21包含在多于65V/V的异丙醇中的122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪的液体溶液。22为122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物的化合物。23根据权利要求22的化合物，该化合物具有在大约644、813、877、10412的XRPD反射。24根据权利要求23的化合物，其具有如图2中所示的XRPD。权利要求书CN102317272ACN102317278A1/8页4122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪的提纯发明领域0001本发明涉及122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪的制造和提纯。0002背景作为WO03/029232和WO2007/144005。
8、公开的国际专利申请公开了化合物122,4二甲基苯基硫基（SULFANYL）苯基哌嗪及其盐对5羟色胺转运蛋白（SEROTONINTRANSPORTER）和5羟色胺受体3和1A（5HT3和5HT1A）具有亲合力。这种药理学模式使所述化合物在情感障碍，如抑郁和焦虑的治疗中的应用有吸引力。实际上，该化合物目前正在进行情感障碍上的临床试验。0003药品制造是存在关于活性药物成分（API）的品质/纯度的许多指标和规则的高度管制领域。因此要求制造途径确保最终产品的高纯度，实现此目标的一种方法是开发特定提纯步骤。0004结晶和再结晶是提供纯化化合物的公知方式。WO2007/144005中提供的实施例公开了12。
9、2,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪及其盐可以从溶剂，如乙酸乙酯、乙酸乙酯/水、水和甲苯中结晶。0005发明概述本发明人已经发现，在122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪及其可药用盐的合成中包括如下步骤在该步骤中由122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR制备122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物除去或减少了杂质并由此提供纯化的122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪及其可药用盐，例如HBR盐的形式。0006因此，在一个实施方案中，本发明提供122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括通过将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR盐溶解在包含多于65V/V异丙醇的溶剂中来获得溶液的步骤。00。
10、07在一个实施方案中，本发明提供122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括从包含多于65V/V异丙醇的溶剂中沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物的步骤。0008在一个实施方案中，本发明涉及122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物溶解在不与该化合物形成稳定溶剂化物的溶剂中的步骤。0009在一个实施方案中，本发明提供为122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物的化合物。0010附图图1122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR,形式的XPRD图2122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HB。
11、R,异丙醇溶剂化物的XRPD图3122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物的TGA和DSC温谱图说明书CN102317272ACN102317278A2/8页5图4122,4二甲基苯基硫基苯基42哌嗪1基苯基哌嗪图5125氯2,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪图6122,6二甲基苯基硫基苯基哌嗪。0011发明详述本发明涉及122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪及其可药用盐的制造中可用的提纯步骤。下面描绘122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪的分子结构。0012特别地，可药用盐是无毒酸的酸加成盐。所述盐包括由有机酸，如马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、。
12、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶碱乙酸以及8卤代茶碱，例如8溴茶碱制成的盐。所述盐也可由无机盐制成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。特别提到由乳酸、甲磺酸、马来酸、富马酸、内消旋酒石酸、酒石酸、酒石酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸制成的盐。明确提到氢溴酸盐。0013如WO2007/144005中所示，122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪的HBR盐晶体是多晶形的并以（至少）三种不同形式，即、和形式存在。由DSC和溶解度数据判断，形式是最稳定的形式，其通过在大约686、9。
13、73、1378和14622的XRPD反射表征。形式的XRPD图描绘在图1中。关于122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR,形式的制备，参见实施例1。0014在WO03/029232和WO2007/144005中公开了该化合物的制造方法。一种制造方法利用BUCHWALD钯催化（参见US5,576,460）制备N芳基键。在这种方法中，在合适的溶剂，例如甲苯中，在升高的PH下，将2,4二甲基苯硫酚、2溴1碘苯和哌嗪与钯源和膦配体混合在一起。可以使用其它二卤素苯（DIHALOGENBENZENE），并可以保护哌嗪。合适的钯源包括PD2DBA3、PDDBA2和PDOAC2。DBA是二亚苄基丙酮的缩写。特别。
14、提到PDDBA2。合适的膦配体包括单齿和双齿配体，如外消旋的2,2双二苯基膦基（PHOSPHANYL）1,1联萘基（RACBINAP）、1,1双二苯基膦基二茂铁（DPPF）、双2二苯基膦基苯基醚（DPEPHOS）、三叔丁基膦（FU盐）、联苯2基二叔丁基膦、联苯2基二环己基膦、2二环己基膦基联苯2基二甲基胺、2二叔丁基膦基联苯2基二甲基胺和二环己基2,4,6三丙基联苯2基磷烷。此外，卡宾配体，例如1,3双2,6二异丙基苯基3H咪唑1；氯化物可代替膦配体使用。特别地，RACBINAP是可用的配体。将碱添加到反应混合物中以提高或升高PH。选自NAOTBU、KOTBU和CS2CO3的碱特别有用。也可以。
15、使用有机碱，如1,8二氮杂双环说明书CN102317272ACN102317278A3/8页6540十一7烯（DBU）和1,4二氮杂双环222辛烷（DABCO）。特别提到NAOTBU和KOTBU。0015或者，苯硫酚和二卤素苯可以在第一步骤中反应以获得苯基硫基苯基，将其分离，随后进一步与哌嗪或被保护哌嗪反应以获得所需产物。0016为了获得122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪的所需盐，在上述方法中获得的相应游离碱可以与适当的酸反应以使该盐沉淀。氢溴酸水溶液特别可用于沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR。0017本发明提供例如在该制造途径的这一步骤中可用的提纯法。该方法提供高度提纯的最终产物，此。
16、外，该方法允许使用纯度较差的原材料。总之，将该HBR盐溶解在包含异丙醇的溶液中，从该溶液中沉淀相应的异丙醇溶剂化物。本发明人的经验是，如果该溶液包含多于65V/V异丙醇，则形成异丙醇溶剂化物。可通过冷却引起沉淀。随后将该异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中，并可以例如通过蒸馏除去或减少异丙醇和/或水。除去或减少异丙醇可用于提高收率。最后，沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR。溶剂和沉淀条件，例如升温、晶种的选择可用于控制所得晶形。术语“不形成溶剂化物的溶剂”是指不参与形成122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR盐的稳定溶剂化物的溶剂。实例包括水、THF（四氢呋喃）、二甲苯、苯、甲醇、。
17、乙醇、丙酮和甲苯及其混合物。特别提到与水混合的甲苯。特别提到在水中包含多于80甲苯的混合物。0018通过相应溶剂化物的沉淀提纯是不常见的，并如HILFIKER,R编辑POLYMORPHISMINTHEPHARMACEUTICALINDUSTRYWILEYVCH,2006第1213页中所论述。通常只有在要提纯的产物难以以无溶剂形式结晶才推荐这种提纯步骤。0019如果需要不同于HBR盐的盐，该纯化的HBR盐可用作进一步工艺中的原材料，其中将HBR盐溶解，任选获得游离碱形式，并通过用适当的酸沉淀来获得所需盐。0020在一个实施方案中，本发明提供122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪或其可药用盐的制造方法，。
18、包括通过将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR盐在升高的温度下，如回流温度下，溶解在包含多于65V/V异丙醇的溶剂中来获得溶液的步骤。或者，不提高温度，这会提高工艺时间。所述可药用盐特别是HBR盐，形式。在一个实施方案中，所述溶剂包含多于85V/V异丙醇。0021在一个实施方案中，本发明提供122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括例如通过冷却从包含多于65V/V异丙醇的溶剂中沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物的步骤。所述可药用盐特别是HBR盐，形式。在一个实施方案中，该溶剂包含多于85V/V异丙醇。0022在一个实施方案中，本发明提供122,4二甲基。
19、苯基硫基苯基哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中，接着沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的步骤中。所述可药用盐特别是HBR盐，如形式。0023在一个实施方案中，本发明提供122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪或其可药用盐，特别是HBR盐，形式的制造方法，包括下列步骤A通过将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR例如在升高的温度，如回流温度下，溶解在包含多于65V/V，如多于85V/V异丙醇的溶剂中来获得溶液；说明书CN102317272ACN102317278A4/8页7B例如通过冷却，从所述所得溶液中沉淀122,。
20、4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR，异丙醇溶剂化物；C将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR，异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中；该不形成溶剂化物的溶剂特别包含多于80甲苯，如多于90；和D例如通过冷却，从C中获得的溶液中沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR。0024如果A中所用的HBR盐含有大量杂质，将B中获得的异丙醇溶剂化物再溶解在包含多于65异丙醇的溶剂中接着如B中所述沉淀是有益的。0025在一个实施方案中，本发明涉及通过上述方法之一直接获得的产物。0026在一个实施方案中，本发明涉及从固体122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR盐或122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的溶液。
21、中除去或减少杂质的方法，该方法包括下列步骤A将包含多于65V/V，如多于85V/V异丙醇的溶剂视情况与固体122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR或与122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的溶液混合，例如接着适当加热，以获得122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的溶液；B冷却所述所得溶液以沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物；C将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中；和D例如通过冷却，从C中获得的溶液中沉淀122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR。0027特别地，C中所用的不形成溶剂化物的溶剂选自水、THF、二甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙。
22、酮和甲苯及其混合物。特别提到与水混合的甲苯，特别包含多于80V/V，如多于90V/V甲苯。0028此类杂质的实例包括钯（PD）、122,4二甲基苯基硫基苯基42哌嗪1基苯基哌嗪（化合物1）、125氯2,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪（化合物2）、122,6二甲基苯基硫基苯基哌嗪（化合物3）和122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR叔丁醇溶剂化物也见图46。钯是使用PD催化剂造成的杂质。“PD”或“钯”意在表示所有含PD的化合物。化合物1是在两个哌嗪氮上都发生PD催化的N芳基键形成时产生的杂质。化合物2和3是由可能被相应的5氯或2,5二甲基化合物污染的2,4二甲基苯硫酚原材料带入的杂质。由于在反应中使用。
23、叔丁醇钠，可能形成叔丁醇溶剂化物。0029为进一步例证本发明，下列描述可能有用。将122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR（A）装入反应器。加入异丙醇（1015L/KGA）和水（0310L/KGA）并开始搅拌。将该混合物加热至回流且所有12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪，HBR盐溶解。将该溶液冷却至20，过滤晶体（异丙醇溶剂化物）并用异丙醇（2426L/KGA，总计）洗涤两次。将湿滤饼再装入反应器并加入甲苯（46L/KGA）。从湿滤饼中共沸蒸馏出异丙醇/水并与水（0203XA）一起加入蒸馏中损失的甲苯。将该混合物加热至回流且说明书CN102317272ACN102317278A5/8页8所有12,4。
24、二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR溶解。将该溶液冷却至20，过滤晶体并用甲苯（1040L/KGA，总计）洗涤两次。该晶体在升高的温度，例如60和真空下干燥。获得12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的形式。0030如实施例5中所示，本发明的提纯法优于对等的再结晶法在于，减少或除去更多杂质。因此，本发明的提纯法被赋予独特和不可预见的品质。0031如上所示，12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物可用在提纯12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪及其可药用盐的工艺步骤中。0032因此，在一个实施方案中，本发明涉及在多于65V/V异丙醇中包含12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪的液体溶液。0033在一个实施方案中。
25、，本发明涉及12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物。0034在一个实施方案中，本发明涉及具有在大约644、813、877、10412的XRPD反射，例如具有如图2中所示的XRPD图的12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物。0035要指出，使用12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物的另一益处涉及其工艺性质。该溶剂化物不是静态的，其在过滤器上容易操作。0036本文中引用的所有参考资料全文经此引用并入本文，就像各参考资料逐一和明确地被指出全文经此引用并入和阐述在本文中那样（在法律允许的最大程度上），无论是否在本文中其它地方指出特定文献的任何单独提供的并入。0037。
26、除非本文中另行指明或文中明确反驳，在描述本发明的文本中，术语“一”和“该”和类似指示物的使用应被解释为涵盖单数和复数。例如，除非另行指明，术语“该化合物”应被理解为是指本发明或特别描述的方法的各种化合物。0038除非另行指明，本文中提供的所有精确值是相应的近似值的代表（例如，如果适当，关于特定因素或测量提供的所有精确的示例值可以被认为还提供被“大约”修饰的相应近似测量值）。0039除非文中另行指明或明确反驳，本文中关于要素的使用如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”之类术语的本发明的任何方面的描述旨在提供涵盖“由该特定要素构成”、“基本由该特定要素构成”或“基本包含该特定要素”的本发明的类似。
27、方面（例如本文中被描述为包含特定要素的组合物应被理解为还描述由该要素构成的组合物，除非文中另行指明或明确反驳）。实施例0040分析方法1HNMR谱在BRUKERAVANCEDRX500仪器上在50013MHZ记录。使用二甲亚砜（998D）作为溶剂，并使用四甲基硅烷（TMS）作为参考内标。0041熔点使用差示扫描量热法（DSC）测量。设备是以5/分钟校准的TAINSTRUMENTSDSCQ1000以产生作为开始值的熔点。在松封闭盘中在氮气流下以5/分钟加热大约2毫克样品。0042热重分析（TGA）使用TAINSTRUMENTSTGAQ500进行用于评估干燥材料的溶剂/说明书CN102317272。
28、ACN102317278A6/8页9水含量。在敞口盘中在氮气流下以10/分钟加热110毫克样品。0043X射线粉末衍射图（XRPD）在PANALYTICALXPERTPROX射线衍射计上使用CUK1辐射测量。使用XCELERATOR检测器在2范围540中以反射模式测量样品。衍射数据标作012。004412,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的纯度使用梯度反相HPLC法，采用LUNAPHENYLHEXYL柱，15046MM，3微米粒度测定。流动相由纯净水和用三氟乙酸酸化的乙腈构成。流速10毫升/分钟，柱炉40，注射体积50微升。用UV检测在226NM下量化峰面积。0045PD使用VARIANVIST。
29、APROICPOES（电感耦合等离子体原子发射光谱法）定量分析。波长340458NM、342122NM、360955NM。0046实施例112,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR,形式的制备参见WO2007/144005的实施例4C将495克122,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪无色油溶解在500毫升乙酸乙酯中并添加185毫升48WTHBRAQ。这种添加导致形成稠浆，其在室温下搅拌整夜。过滤和在真空中干燥（50）整夜产生296克白色固体状的产物（47）。0047NMR符合结构。元素分析5686C,735N,624H11盐的理论值5699C,739N,611H实施例212,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR,。
30、形式的表征参见WO2007/144005的实施例4D如实施例1中制成的氢溴酸盐的形式是结晶的（XRPD）见图1。其具有231的熔点。其暴露在高相对湿度下时吸收大约06水并在水中具有12毫克/毫升的溶解度。0048实施例312,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR,异丙醇溶剂化物的制备在异丙醇（250毫升）中加热12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR（25克），产生稠悬浮液，加入附加的异丙醇（25毫升）和水（25毫升）并将该悬浮液加热至回流以产生溶液。将该溶液空白过滤，在冰浴上冷却并过滤。所得产物在真空下在50下干燥。0049实施例412,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物的表征如实施例3中制。
31、成的异丙醇溶剂化物是结晶的（XRPD）见图2。TGA表明去溶剂化在80下缓慢开始且去溶剂化在120下完成。测得重量损失为122。DSC显示与去溶剂化对应的吸热。在去溶剂化后，形成无溶剂的结晶盐，其在225下熔化。这通过对加热样品的XPRD表明为形式（关于形式的定义，参见WO2007/144005）。该形式随后部分再结晶成在230下熔融的形式，可能为形式。TGA和DSC温谱图显示在图3中。0050实施例512,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的提纯此实施例中两种方法的原材料都是含12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的化合物1（48）、化合物2（019）和化合物3（018）。0051将在异丙醇（41。
32、2升）和水（18升）的混合物中的12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR（331千克）加热至回流。将该溶液冷却至20，通过过滤分离12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪的异丙醇溶剂化物，并用异丙醇（82升）洗涤。将该湿滤饼在回流下溶解在异丙醇（353升）和水（17升）的混合物中。将该溶液冷却至20，通过过滤分离12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪的异丙醇溶剂化物，并用异丙醇（74升）洗涤。将该说明书CN102317272ACN102317278A7/8页10湿滤饼溶解在甲苯（132升）和水（13升）的80混合物中并空白过滤。从反应器中蒸馏出水和异丙醇（55升），在馏出物达到102时停止蒸馏。随后加入水（7升）并。
33、将该溶液缓慢冷却至20。通过过滤分离12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR，滤饼用甲苯（77升）洗涤并干燥。杂质的量为小于005的化合物1，小于0015的化合物2和小于005的化合物3。0052为了比较，也使用下列方法提纯原材料。将1克12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR在甲苯（10毫升）中加热至回流。随后加入水（06毫升）并将该溶液加热至回流以产生清澈溶液。使这种溶液冷却至大约20，随后在冰浴上进一步冷却。通过过滤分离12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR，并在真空炉中干燥以产生（09克）。0053杂质的量为4的化合物1、015的化合物和014的化合物3。0054实施例612,4二甲基苯基硫基苯。
34、基哌嗪HBR的提纯此实施例中所用的12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR批料含有化合物1（05）。0055将在异丙醇（1424升）和水（64升）的混合物中的114千克HBR盐加热至回流。冷却该溶液并通过过滤分离12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物。将该溶剂化物溶解在甲苯（513升）和水（50升）的80混合物中并空白过滤。蒸馏出水和异丙醇，在馏出物达到102时停止蒸馏。加入水（27升）并将该溶液冷却至20，通过过滤分离12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR。滤饼用甲苯洗涤。最终产物的分析显示小于005的化合物1，XRDP数据证实获得形式。0056实施例712,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪H。
35、BR的制造和提纯在氮气氛下，PDDBA2（211毫克，0367毫摩尔）、BINAP（458毫克，0736毫摩尔）、叔丁醇钠（260克）、哌嗪（275克）和甲苯（185毫升）在室温下搅拌大约30分钟。向这种混合物中加入1溴2碘苯（12毫升）和2,4二甲基苯硫酚（123毫升）并在不加热的情况下将反应混合物搅拌大约60分钟。随后将该反应混合物在回流下加热5小时，随后加入水（70毫升），接着在分离相（温度高于60）之前再搅拌5分钟。甲苯相用氯化钠溶液洗涤2次。向温热甲苯相中加入氢溴酸48（162克），加入晶种（HBR形式）并冷却该溶液。通过过滤分离12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR，并用甲苯（160。
36、毫升）和水（190毫升）洗涤滤饼。滤饼的干燥样品的分析显示064的化合物1和70PPMPD。在异丙醇（345毫升）中在回流温度下加热湿滤饼，将热溶液空白过滤。将该清澈溶液冷却至低于室温，通过过滤分离12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的异丙醇溶剂化物，用异丙醇（40毫升）洗涤并在真空下在40下干燥。分析显示化合物1（005）和2PPMPD。0057将12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物（195克）、甲苯（100毫升）和水（5毫升）加热至回流温度，通过蒸馏除去水和异丙醇（23毫升）。加入甲苯（23毫升）并将温度升至回流温度，此后加入水（10毫升）并使该溶液冷却至室温。通过过滤分离1。
37、2,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR，用冷甲苯（70毫升）洗涤并在真空下在50下干燥。分析显示在005以下的化合物1和1PPMPD。XRDP数据证实获得形式。0058实施例812,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR的制造和提纯将1000克PDDBA2、36004600克BINAP、270310千克叔丁醇钠、360420千克哌嗪和说明书CN102317272ACN102317278A8/8页1113001500升甲苯装入反应器，将该混合物搅拌至少30分钟。加入210214千克1BR2碘苯和9951005千克2,4二甲基苯硫酚，并将所得混合物在低于25搅拌至少60分钟。将温度升至8095持续至少13小时。
38、。冷却该混合物，加入10001200升水并分离相。甲苯相用总共10701140千克15NACL洗涤数次。加入126128千克HBR48和4046升水，加热该混合物直至获得完全清澈溶液。通过冷却获得标题化合物的粗制晶体。通过过滤分离晶体，用10001200升甲苯和用400700升水洗涤该晶体。将滤饼溶解在30633112升异丙醇中并将所得溶液空白过滤。加热溶液，蒸馏掉24702964升，接着添加14571507升异丙醇。通过加热获得完全溶解，并通过冷却获得异丙醇溶剂化物的晶体。通过过滤分离晶体，接着用865914升异丙醇洗涤。0059将200千克12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR异丙醇溶剂化物添加到9801020升甲苯和4852升水中。加热溶解晶体并空白过滤该溶液。蒸馏该溶液直至蒸气温度高于102并以等于馏出物体积的量添加甲苯。加入附加的4852升水，加热该液体直至完全溶解。通过冷却和接种获得12,4二甲基苯基硫基苯基哌嗪HBR形式的结晶。说明书CN102317272ACN102317278A1/3页12图1图2说明书附图CN102317272ACN102317278A2/3页13图3图4说明书附图CN102317272ACN102317278A3/3页14图5图6说明书附图CN102317272A。