一种盐酸帕洛诺司琼的晶型及其制备方法 本申请是2008年1月24日提交的、申请号为200810059527.6、发明名称为“一种盐酸帕洛诺司琼的晶型及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。
【技术领域】
本发明涉及盐酸帕洛诺司琼的晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物。
【发明背景】
盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron hydrochloride，商品名Aloxi)是由瑞士Helsinn公司开发的选择性5-HT3受体拮抗剂，化学名为：(3aS)-2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3a，4，5，6-六氢-1-氧代-1H-苯胼[de]异喹啉盐酸盐，其分子结构式如下。2003年7月25日该产品获美国食品与药物管理局(FDA)批准，用于治疗中度或高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐。
盐酸帕洛诺司琼是第4个获批准的5-HT3受体拮抗剂。帕洛诺司琼的一个重要特性是半衰期长，约有40个小时，而其它5-HT3受体拮抗剂的半衰期只有数小时。而且，帕洛诺司琼能选择性的结合到5-HT3受体上，具有较强的亲和性，与受体的亲合力几乎是其它5-HT3拮抗剂的100倍。
最早报道盐酸帕洛诺司琼合成的文献是美国专利US5202333，该专利公开了盐酸帕洛诺司琼的制备方法及含盐酸帕洛诺司琼的药用组合物在治疗放化疗引起的呕吐、疼痛、胃肠道紊乱等中的应用。另外在美国专利US5510486中公开了一种新的盐酸帕洛诺司琼的合成工艺。有关盐酸帕洛诺司琼的合成还可参考文献Synthesis，1996，7：816-818。
但是，上述这些文献均未提及盐酸帕洛诺司琼的晶型及制备方法，更未提及有关晶型的光谱特性。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种盐酸帕洛诺司琼的新晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物。
本发明公开了盐酸帕洛诺司琼的两个新晶型，以下称之为A型和B型。所述A晶型在使用Cu-Kα辐射条件(λ＝1.54059)、在布拉格2θ角为0-50°时的粉末X射线衍射具有如下特征峰：用晶面间距(d)表示为7.326.436.266.125.615.244.804.514.444.243.863.823.793.753.693.653.212.77
所述B晶型在使用Cu-Kα辐射条件(λ＝1.54059)、在布拉格2θ角为0-50°时的粉末X射线衍射具有如下特征峰：用晶面间距(d)表示为6.816.466.255.765.495.054.814.453.833.653.583.553.232.83
所述帕洛诺司琼A或B晶型以KCl压片法测红外吸收光谱，其吸收峰类似。所述A型在约3025cm-1；2924cm-1；2861cm-1；2508cm-1；2456cm-1；1647cm-1；1591cm-1；1408cm-1；769cm-1处有吸收峰。所述B型在约3023cm-1；2924cm-1；2861cm-1；2453cm-1；1647cm-1；1590cm-1；1408cm-1；768cm-1处有吸收峰。
采用Perkin Elmer Diamond Differential Scanning CalorimeterAutosample设备对A和B晶型进行差热分析，温度范围为50℃-350℃，加热速度为10℃/分，结果显示A和B晶型的DSC图谱类似，A晶型在320.678℃附近有吸热峰，B晶型在320.68℃附近有吸热峰。
本发明还公开了制备盐酸帕洛诺司琼的A晶型和B晶型的方法，这两种方法简单易行，适合用于工业化生产，并且生成晶型得率高。
A晶型一般可通过如下方法制备：
(1)将盐酸帕洛诺司琼置于10-30倍盐酸帕洛诺司琼重量体积的异丙醇和水的混合溶剂中；
(2)加热溶解后，再加热蒸发约10％-35％左右的溶剂体积或再加入5-10倍盐酸帕洛诺司琼重量体积的异丙醇；
(3)冷却，析晶，过滤，80-90℃真空干燥4-6小时，收集结晶物。
做为一种可供选择的方案，可将盐酸帕洛诺司琼置于10-30倍盐酸帕洛诺司琼重量体积(1重量体积定义为按每1g盐酸帕洛诺司琼加1ml溶剂)的异丙醇和水的混合溶剂中，优选15-20倍盐酸帕洛诺司琼重量体积。水量优选为混合溶剂体积的1-8％，优选为2-6％，更优选为4-5％左右。加热使盐酸帕洛诺司琼溶解后，加热蒸发约10％-35％左右的溶剂体积或再加入5-10倍盐酸帕洛诺司琼重量体积的异丙醇，冷却到0-10℃左右，析晶2-5小时，过滤，80-90℃真空干燥4-6小时，收集结晶物。
B晶型一般可通过如下方法制备：
(1)将盐酸帕洛诺司琼置于30-60倍盐酸帕洛诺司琼重量体积的乙醇或二甲基甲酰胺(DMF)；
(2)加热使之溶解后，冷却；
(3)搅拌析晶，过滤，80-90℃真空干燥4-6小时，收集结晶物。
作为一种可供选择的方案，可将盐酸帕洛诺司琼置于30-60倍盐酸帕洛诺司琼重量体积(1重量体积定义为按每1g盐酸帕洛诺司琼加1ml溶剂)的乙醇或二甲基甲酰胺(DMF)中，优选40-50倍盐酸帕洛诺司琼重量体积。加热使之溶解后，冷却至0-10℃左右，搅拌析晶2-5小时，过滤，80-90℃真空干燥4-6小时，收集结晶物。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其含有有效量的A型或B型盐酸帕洛诺司琼结晶物及至少一种药学上可接受的载体，可用于治疗中度或高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐。
盐酸帕洛诺司琼于2003年7月获得美国FDA的批准，用于预防中度和高度致呕吐肿瘤化疗最初的以及重复疗程中的急性恶心和呕吐以及迟发性恶心和呕吐症状，并且是第一个被FDA批准的单独给药用来治疗中度致呕吐肿瘤化疗患者的迟发性呕吐症状地5-HT3受体拮抗剂。
但是，上述批准的药物剂型为注射液，规格为0.25mg/5ml。这意味着病人必须在医院接受治疗，而注射会给病人带来痛苦和不便，尤其对于化疗后产生迟发性恶心和呕吐症状的病人不利。而口服给药可以方便病人给药，利于治疗。
本发明公开的盐酸帕洛诺司琼A型和B型结晶具有确定的结构，其结晶形式非常稳定，堆积密度性良好，这两个晶型之间不会自动转化。在40℃加速试验和50％湿度环境中密封保存半年以上，晶型基本不变，含量不降低，可在避光、阴凉和干燥条件下长期保存，适合用于制备口服给药剂型。考虑到口服给药的吸收问题，活性成分盐酸帕洛诺司琼A型和B型结晶的给药量应当在0.25mg以上。
本发明所公开的含有盐酸帕洛诺司琼A型或B型结晶的药物组合物，其可以是片剂(如肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、划痕片等)、硬胶囊、软胶囊(胶丸)、肠溶胶囊、缓释控释剂型、缓释片、缓释包衣以及其他任何可适合口服的剂型。适合的药学可上接受的载体可为淀粉、纤维素、滑石、糖(乳糖、葡萄糖、蔗糖等)、糊精、碳酸钙、氧化镁、甘露醇、聚甲基丙烯酸脂、氯化钾、氯化钠、山梨醇、磷酸氢钙、交联羟甲纤维素钠、羟乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇、棕榈酰硬脂酸甘油酯、柠檬酸、硅酸镁铝等其中的一种或几种。在最终的药物组合物中，盐酸帕洛诺司琼的含量为0.00001％-5％，优选0.01％-1.5％。
作为一种选择，实施例10公开了一种片剂，每片药剂盐酸帕洛诺司琼A型结晶含量为1％，羧甲基纤维素含量为70％，棕榈酰硬脂酸甘油酯为15％，糊精含量为10％，硅酸镁铝含量为4％。
实施例11公开了一种胶囊，其中盐酸帕洛诺司琼B型结晶含量为1.5％，无水乳糖含量为10％，微晶纤维素含量为75％，交联羟甲纤维素钠含量为8.5％，硬脂酸镁含量为5％。
【附图说明】
附图1是盐酸帕洛诺司琼A晶型的粉末X-射线衍射光谱图
附图2是盐酸帕洛诺司琼B晶型的粉末X-射线衍射光谱图
附图3是盐酸帕洛诺司琼A晶型的红外吸收图谱
附图4是盐酸帕洛诺司琼B晶型的红外吸收图谱
附图5是盐酸帕洛诺司琼A晶型的DSC图谱
附图6是盐酸帕洛诺司琼B晶型的DSC图谱
【具体实施方式】
实施例1盐酸帕洛诺司琼A晶型的制备一
取盐酸帕洛诺司琼5g，加入115ml异丙醇和4ml水，加热使之溶解。待固体全部溶解后，继续加热，常压蒸馏出36ml液体后，冷却至0℃，搅拌，析晶2小时，结晶析出后过滤，于80℃真空干燥4小时，得结晶物纯品4.4g，HPLC检测纯度为99.7％。
实施例2盐酸帕洛诺司琼A晶型的制备二
取盐酸帕洛诺司琼8g，加入124ml异丙醇和6.4ml水，加热使之溶解。待固体全部溶解后，补加异丙醇54ml，冷却至0℃，搅拌，析晶4小时，结晶析出后过滤，于80℃真空干燥4小时，得结晶物纯品7.56g，HPLC检测纯度为99.6％。
实施例3盐酸帕洛诺司琼B晶型的制备一
取盐酸帕洛诺司琼5g，加入200ml乙醇，加热使固体溶解后，冷却，在10℃搅拌析晶2小时，过滤，于80℃真空干燥4小时，得结晶物纯品4.3克，HPLC检测纯度为99.2％。
实施例4盐酸帕洛诺司琼B晶型的制备二
取盐酸帕洛诺司琼5g，加入200ml二甲基甲酰胺(DMF)，加热使固体溶解后，冷却，在5℃搅拌析晶4小时，过滤，于80℃真空干燥4小时，得结晶物纯品4.5克，HPLC检测纯度为99.3％。
实施例5盐酸帕洛诺司琼A晶型测定
取实施例1制备的结晶物粉末进行X射线衍射图谱测定，所述A晶型在使用Cu-Kα辐射条件(λ＝1.54059)、在布拉格2θ角为0-50°时的粉末X射线衍射图谱数据如表1所示，其中2Tetha为2θ角，d为晶面间距，I/I0代表相对强度，以某一谱线下面积占最强谱线下面积的百分比表示。特征峰如附图1所示，其特征峰用晶面间距d(四舍五入取百分位)表示为7.326.436.266.125.615.244.804.514.444.243.863.823.793.753.693.653.212.77此处的特征峰定义为I/I0＞20％。
表1A晶型粉末X射线衍射图谱数据
2-Theta d I/I0(％) 7.054 12.5219 5.2 10.413 8.4884 8.8 12.081 7.3202 33.5 12.323 7.1770 3.9 13.764 6.4287 56.8 14.134 6.2610 42.1 14.444 6.1275 29.3
2-Theta d I/I0(％) 15.765 5.6167 96.0 16.921 5.2356 27.7 17.225 5.1438 18.5 18.454 4.8040 68.8 18.693 4.7429 19.7 19.663 4.5112 100.0 19.983 4.4398 70.1 20.262 4.3792 7.1 20.932 4.2404 21.9 21.269 4.1740 3.6 22.383 3.9688 1.2 22.995 3.8646 20.5 23.271 3.8194 57.4 23.465 3.7882 34.7 23.735 3.7456 30.3 24.080 3.6927 25.4 24.392 3.6462 28.7 24.791 3.5885 14.8 25.376 3.5070 16.0 26.053 3.4174 1.3
2-Theta d I/I0(％) 26.342 3.3806 5.0 26.713 3.3345 13.0 26.784 3.3258 13.0 27.731 3.2143 25.1 29.163 3.0597 7.9 29.359 3.0397 8.8 29.760 2.9996 2.4 30.194 2.9575 9.7 30.934 2.8884 0.4 31.217 2.8629 2.7 31.402 2.8465 10.8 31.595 2.8295 17.8 31.839 2.8084 14.8 31.900 2.8032 12.3 32.081 2.7877 14.0 32.247 2.7738 27.1 32.851 2.7241 4.0 33.621 2.6635 11.6 33.837 2.6469 10.6 34.226 2.6178 6.2
2-Theta d I/I0(％) 34.765 2.5784 2.3 35.177 2.5492 4.3 35.827 2.5044 3.3 35.924 2.4979 12.2 36.087 2.4869 3.5 36.667 2.4489 5.1 36.837 2.4380 7.4 36.923 2.4325 8.9 37.230 2.4131 3.8 37.513 2.3956 4.1 37.848 2.3752 4.5 38.044 2.3634 5.1 38.763 2.3212 9.9 38.915 2.3124 12.9 39.096 2.3021 7.0 39.890 2.2582 5.9 40.108 2.2464 5.3 41.455 2.1765 2.8 42.435 2.1284 7.0 42.607 2.1202 11.1
2-Theta d I/I0(％) 43.320 2.0870 7.2 44.267 2.0445 5.4 44.524 2.0333 7.9 45.058 2.0104 7.5 46.226 1.9623 14.0 46.481 1.9521 13.3 48.267 1.8840 4.9 48.573 1.8728 7.0 48.718 1.8676 3.9 49.240 1.8490 4.2
实施例6盐酸帕洛诺司琼B晶型测定
取实施例4制备的结晶物粉末进行X射线衍射图谱测定，所述B晶型在使用Cu-Kα辐射条件(λ＝1.54059)、在布拉格2θ角为0-50°时的粉末X射线衍射图谱数据如表2所示，2-Theta为2θ角，d为晶面间距，I/I0代表相对强度，以某一谱线下面积占最强谱线下面积的百分比表示。特征峰如附图2所示，其特征峰用晶面间距d(四舍五入取百分位)表示为6.816.466.255.765.495.054.814.453.833.653.583.553.232.83此处的特征峰定义为I/I0＞20％。
表2B晶型粉末X射线衍射图谱数据
2-Theta d I/I0(％) 7.062 12.5070 11.7 9.922 8.9078 11.3
2-Theta d I/I0(％) 11.357 7.7849 6.4 12.982 6.8137 67.4 13.699 6.4587 21.2 14.162 6.2488 66.7 15.381 5.7561 27.5 16.138 5.4878 25.3 16.342 5.4197 8.2 17.537 5.0529 22.7 18.438 4.8082 63.0 19.941 4.4491 100.0 21.320 4.1642 4.5 21.921 4.0514 9.4 22.119 4.0156 16.6 23.182 3.8337 36.1 23.560 3.7732 9.2 24.399 3.6452 25.3 24.838 3.5817 35.1 25.100 3.5450 30.9 26.198 3.3988 4.4 27.561 3.2338 23.2
2-Theta d I/I0(％) 28.919 3.0849 13.5 29.680 3.0076 6.6 31.500 2.8378 17.3 31.641 2.8254 24.4 31.964 2.7977 5.4 32.402 2.7608 12.8 32.618 2.7431 6.7 33.703 2.6572 3.4 34.141 2.6241 3.4 34.542 2.5945 4.8 35.499 2.5267 4.6 35.903 2.4992 5.1 37.280 2.4101 4.4 37.620 2.3890 3.6 37.899 2.3721 3.7 38.762 2.3212 9.0 39.700 2.2685 3.7 40.638 2.2183 5.9 42.321 2.1339 3.4 43.421 2.0824 5.5
2-Theta d I/I0(％) 44.899 2.0172 11.7 45.121 2.0078 11.7 45.880 1.9763 9.5 46.118 1.9666 14.6 47.743 1.9034 3.2
实施例7A晶型红外吸收光谱
以KCl压片法对帕洛诺司琼A晶型测定红外吸收光谱，A晶型在约3025cm-1；2924cm-1；2861cm-1；2508cm-1；2456cm-1；1647cm-1；1591cm-1；1408cm-1；769cm-1处有吸收峰。附图3为A晶型的红外吸收图谱。
实施例8B晶型红外吸收光谱
以KCl压片法对帕洛诺司琼B晶型测定红外吸收光谱，B晶型在约所述B型在约3023cm-1；2924cm-1；2861cm-1；2453cm-1；1647cm-1；1590cm-1；1408cm-1；768cm-1处有吸收峰。附图4为B晶型的红外吸收图谱。
实施例9差热分析(DSC)
采用Perkin Elmer Diamond Differential Scanning CalorimeterAutosample设备对A或B晶型进行量热分析，温度范围为50℃-350℃，加热速度为10℃/分，结果显示A和B晶型的DSC图谱类似，A晶型在320.678℃附近有吸热峰，B晶型在320.68℃附近有吸热峰。。附图5为A晶型的DSC图谱，附图6为B晶型的DSC图谱。
实施例10盐酸帕洛诺司琼A型结晶片剂的制备
一种片剂，其中盐酸帕洛诺司琼A型结晶含量为1％，羧甲基纤维素含量为70％，棕榈酰硬脂酸甘油酯为15％，糊精含量为10％，硅酸镁铝含量为4％。每片药剂含有盐酸帕洛诺司琼A型结晶约0.5mg。
实施例11盐酸帕洛诺司琼B型结晶胶囊的制备
一种胶囊，其中盐酸帕洛诺司琼B型结晶含量为1.5％，无水乳糖含量为10％，微晶纤维素含量为75％，交联羟甲纤维素钠含量为8.5％，硬脂酸镁含量为5％。每粒胶囊含盐酸帕洛诺司琼B型结晶1mg。