具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用.pdf

摘要
申请专利号：	CN201110188607.3	申请日：	2011.07.07
公开号：	CN102311399A	公开日：	2012.01.11
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 249/08申请公布日:20120111\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 249/08申请日:20110707\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D249/08; C07D409/12; C07D405/12; C07D401/12; C07D403/12; C07D413/12; C07D417/12; A61K31/4196; A61K31/4709; A61K31/4439; A61K31/423; A61K31/496;	主分类号：	C07D249/08
申请人：	中国人民解放军第二军医大学
发明人：	张万年; 盛春泉; 王胜正; 王文雅; 缪震元; 姚建忠
地址：	200433 上海市杨浦区翔殷路800号
优先权：
专利代理机构：	上海德昭知识产权代理有限公司 31204	代理人：	丁振英
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内容摘要

本发明涉及医药技术领域。现有抗真菌药物存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，远不能满足临床治疗需要。本发明提供了一种高效、低毒、广谱的新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物具体为1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(含氮侧链取代)-2-丙醇类化合物，共结构通式如下所示。本发明还提供了该化合物的制备方法，以及在制备抗真菌药物中的应用。

权利要求书

1：一类具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物的结构通式如下所示：其中： L 基团代表仲氨基、氮甲基、氮乙基、氮正丙基、氮正丁基、氮烯丙基、氮炔丙基、氮苄基、氮甲氧羰亚甲基、氮乙氧羰亚甲基、氮叔丁氧羰亚甲基或哌嗪基； n 代表碳原子的数目， n 为 1， 3或4； R 基团代表取代苯酚类或杂环取代基，其中苯酚的连接位置位于氧原子上，苯环上无取代基或有取代基，取代基的位置可位于邻、间、对位，也可多取代；取代基团选自 (I) 或 (II) ： (I) 卤素： F、 Cl、 Br、 I； (II) 脂肪链：甲基、乙基、三氟甲基或叔丁基；其中杂环取代基的取代位置位于除杂原子以外的其它碳原子，杂环取代基指：噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或四氮唑基。
2：根据权利要求 1 所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中的 L 基团为氮甲基、哌嗪基、仲氨基、氮烯丙基或氮炔丙基。
3：根据权利要求 1 或 2 所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中的 R 基团为取代苯酚类，苯环上的取代基为 4- 溴取代。
4：根据权利要求 1 或 2 所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中的 R 基团为杂环取代基，杂环取代基的取代位置为 2 位。
5：根据权利要求 1 所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或甲烷磺酸盐。
6：根据权利要求 1 所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物为其消旋体、 R 型异构体或 S 型异构体。
7：根据权利要求 1 所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物为 L 基团、 n 与 R 基团的组合分别如下的化合物： L 基团为仲氨基 (NH)， n ＝ 3， R 基团为苯酚基， L 基团为仲氨基 (NH)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚， n ＝ 3， R 基团为苯酚， L 基团为氮乙基 (NCH2CH3)， L 基团为氮乙基 (NCH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮乙基 (NCH2CH3)， n ＝ 4， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮正丙基 (NCH2CH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为苯酚， L 基团为氮正丙基 (NCH2CH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚， 2 L 基团为氮正丙基 (NCH2CH2CH3)， n ＝ 4， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮正丁基 (NCH2CH2CH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为苯酚， L 基团为氮正丁基 (NCH2CH2CH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮正丁基 (NCH2CH2CH2CH3)， n ＝ 4， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮烯丙基 (NCH2CH ＝ CH2)， n ＝ 3， R 基团为苯酚， L 基团为氮烯丙基 (NCH2CH ＝ CH2)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮炔丙基 (NCH2C ≡ CH)， n ＝ 3， R 基团为苯酚， L 基团为氮炔丙基 (NCH2C ≡ CH)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮苄基 (NCH2Ph)， n ＝ 3， R 基团为苯酚， L 基团为氮苄基 (-NCH2Ph)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮 (4- 甲基苄基 )， n ＝ 3， R 基团为苯酚， L 基团为氮 (4- 甲基苄基 )， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮 (4- 氟苄基 )， n ＝ 3， R 基团为苯酚， L 基团为氮 (4- 氟苄基 )， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮 ( 甲氧羰亚甲基 )(NCH2COOCH3)， n ＝ 3， R 基团为苯酚， L 基团为氮 ( 甲氧羰亚甲基 )(NCH2COOCH3)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮 ( 乙氧羰亚甲基 )(NCH2COOCH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为苯酚， L 基团为氮 ( 乙氧羰亚甲基 )(NCH2COOCH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮 ( 叔丁氧羰亚甲基 )(NCH2COOC(CH3)3)， n ＝ 3， R 基团为苯酚， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚， L 基团为氮 ( 叔丁氧羰亚甲基 )(NCH2COOC(CH3)3)， L 基团为氮甲基， n ＝ 1， R 基团为 2- 噻吩基， L 基团为氮甲基， n ＝ 1， R 基团为 2- 呋喃基， L 基团为氮甲基， n ＝ 1， R 基团为 2- 喹啉基， L 基团为氮甲基， n ＝ 1， R 基团为 2- 吡啶基， L 基团为氮甲基， n ＝ 1， R 基团为 2- 苯并咪唑基， L 基团为氮甲基， n ＝ 1， R 基团为 2- 苯并噁唑基， L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 2- 噻吩基， L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 2- 喹啉基， L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 2- 吡啶基， L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 2- 苯并咪唑基， L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 2- 苯并噁唑基， L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 2- 苯并噻唑基，或 L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 5- 四氮唑基。
8：一种如权利要求 1 所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其合成反应流程如下： 3 苯酚类取代基合成路线：杂环类取代基合成路线：本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应：其中 HX 代表盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸。
9：根据权利要求 8 所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，具体步骤为：第一步：制备 2- 氯 -2′， 4′ - 二氟苯乙酮 (II) 4′ - 二氟苯间二氟苯 (I) 与氯乙酰氯在无水 AlCl3 中发生傅克反应生成 2- 氯 -2′，乙酮 (II) ；第二步：制备 2-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2′， 4′ - 二氟苯乙酮 (III) 2- 氯 -2 ′， 4 ′ - 二氟苯乙酮 (II) 与三氮唑、氯化三乙基苄基铵 (TEBA) 和 K2CO3 在 CH2Cl2 中 0 ～ 5 ℃ 反应 5 小时，接着在室温反应 24 小时，生成 2-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2′， 4′ - 二氟苯乙酮 (III) ；第三步：制备 1-[2-(2， 4- 二氟苯基 )-2， 3- 环氧丙基 ]-1H-1， 2， 4- 三唑甲磺酸盐 (IV) 4 2-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2 ′， 4 ′ - 二氟苯乙酮 (III) 与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成 1-[2-(2， 4- 二氟苯基 )-2， 3- 环氧丙基 ]-1H-1， 2， 4- 三唑甲磺酸盐 (IV) ；第四步： A 苯酚类取代或 B 杂环类取代 A 苯酚类取代 i. 制备苯氧烷基溴侧链 (V) 含有各种取代基的苯酚与 1， 3- 二溴丙烷或 1， 4- 二溴丁烷，在乙醇溶液中回流反应，加入适量的碳酸钾，生成苯氧烷基溴侧链 (V) ； ii. 制备苯氧烷基叠氮侧链 (VI) 苯氧烷基溴侧链 (V) 与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中反应，生成苯氧烷基叠氮侧链 (VI) ； iii. 制备苯氧烷基氨侧链 (VII) 苯氧烷基叠氮侧链在甲醇溶液中，加入三苯基磷回流反应，生成苯氧烷基氨侧链 (VII) ； iv. 制备中间体化合物 (VIII) 苯氧烷基氨侧链 (VII) 与 1-[2-(2， 4- 二氟苯基 )-2， 3- 环氧丙基 ]-1H-1， 2， 4- 三唑甲磺酸盐 (IV) 在乙醇中，以三乙胺为碱， 80℃回流反应 6 ～ 9h，生成中间体化合物 (VIII) ； v. 制备目标化合物 (IX) 中间体化合物 (VIII) 与不同的溴代侧链在乙醇中回流反应，以碳酸钾为碱，生成目标化合物 (IX) ； B 杂环类取代 i. 制备 N- 杂环取代甲基胺 (XI) 氯甲基杂环 (X) 与 L 反应生成 N- 杂环取代甲基胺 (XI)， L 为甲胺醇溶液时，生成 N- 甲基 -N- 杂环取代甲基胺； L 为无水哌嗪时，生成 N- 杂环取代甲基哌嗪； ii 制备目标化合物 (XII) N- 杂环取代甲基胺 (XI) 与 1-[2-(2， 4- 二氟苯基 )-2， 3- 环氧丙基 ]-1H-1， 2， 4- 三唑甲磺酸盐 (IV) 在乙醇中，以三乙胺为碱， 80℃回流反应 6 ～ 9h，生成目标化合物 (XII) ；第五步：本发明化合物药学上可接受的盐的合成目标化合物 (M) 与过量的酸在室温下反应 2 ～ 3 小时，生成目标化合物 (N)，酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸。
10：根据权利要求 1-7 任一所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。

说明书

具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用
    技术领域本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新型的三氮唑醇类抗真菌化合物 -1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3- 取代 -2- 丙醇类化合物和其盐类，以及制备方法与应用。
     背景技术近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。现有抗真菌药物主要有作用于真菌细胞膜脂质的两性霉素 B、作用于羊毛甾醇 14α- 去甲基化酶的氮唑类药物 ( 氟康唑、伊曲康唑。伏立康唑等 ) 和作用于细胞壁 β-(1， 3)- 葡聚糖合成酶的脂肽类药物 ( 卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等 )。但就
     其临床应用而言，现有抗真菌药物存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，远不能满足临床治疗需要。开发广谱、高效和低毒的新型抗真菌药物具有重要意义。
     本课题组对三氮唑类抗真菌化合物进行了深入系统的研究，合成了一批高活性的三氮唑类抗真菌化合物，已经申请的中国专利如下： CN200510026331.3，取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法； CN02136947.X，取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法； CN200810202725.3，取代酚氧烷基胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法； CN200910200074.9，哌啶 -4- 酮 -O- 取代肟三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法； CN201010117525.5，氮甲基侧链取代的三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法…… 发明内容本发明的目的在于开发广谱、高效和低毒的一类新型的三氮唑醇类抗真菌药物。
     本发明人通过同源模技术构建了真菌羊毛甾醇 14α- 去甲基化酶的三维结构 (J Biomol Struct Dyn， 22(1) ： 91-99)，并在此基础上开展唑类药物的合理优化设计研究，设计并合成了多类具有新型含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物。
     本发明提供了一种高效、低毒、广谱的新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物具体为 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-( 含氮侧链取代 )-2- 丙醇类化合物，共结构通式如下所示：
     其中： L 基团代表一些含氮基团，如仲氨基、氮甲基、氮乙基、氮正丙基、氮正丁基、氮烯丙基、氮炔丙基、氮苄基、氮甲氧羰亚甲基、氮乙氧羰亚甲基、氮叔丁氧羰亚甲基或哌嗪基。优选地， L 基团为氮甲基、哌嗪基、仲氨基、氮烯丙基或氮炔丙基。
     n 代表碳原子的数目， n 为 1， 3 或 4。
     R 基团代表取代苯酚类和各种杂环取代基，其中苯酚的连接位置位于氧原子上，苯环上可以没有取代基也可以有各种取代基，取代基的位置可位于邻、间、对位，也可以是多取代；取代基团包括：
     (1) 卤素，如 F、 Cl、 Br、 I，特别优选 4- 溴取代；
     (2) 脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基等。
     其中杂环取代基的取代位置可位于除杂原子以外的其它碳原子，特别优选 2 位；杂环取代基指：噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、四氮唑基。
     本发明还提供了上述化合物的药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐包括但不限于：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或甲烷磺酸盐等。
     上述芳环取代烷基胺三唑醇类化合物可以为其消旋体，也可以为其 R 型或 S 型异构体。
     本发明经试验抗真菌效果较好的化合物为 L、 n 与 R 基团的组合分别如下的化合物：
     (1)L 基团为仲氨基 (NH)， n ＝ 3， R 基团为苯酚基。
     (2)L 基团为仲氨基 (NH)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚。
     (3)L 基团为氮乙基 (NCH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为苯酚。
     (4)L 基团为氮乙基 (NCH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚。
     (5)L 基团为氮乙基 (NCH2CH3)， n ＝ 4， R 基团为 4- 溴苯酚。
     (6)L 基团为氮正丙基 (NCH2CH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为苯酚。
     (7)L 基团为氮正丙基 (NCH2CH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚。
     (8)L 基团为氮正丙基 (NCH2CH2CH3)， n ＝ 4， R 基团为 4- 溴苯酚。
     (9)L 基团为氮正丁基 (NCH2CH2CH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为苯酚。
     (10)L 基团为氮正丁基 (NCH2CH2CH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚。
     (11)L 基团为氮正丁基 (NCH2CH2CH2CH3)， n ＝ 4， R 基团为 4- 溴苯酚。
     (12)L 基团为氮烯丙基 (NCH2CH ＝ CH2)， n ＝ 3， R 基团为苯酚。
     (13)L 基团为氮烯丙基 (NCH2CH ＝ CH2)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚。
     (14)L 基团为氮炔丙基 (NCH2C ≡ CH)， n ＝ 3， R 基团为苯酚。 (15)L 基团为氮炔丙基 (NCH2C ≡ CH)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚。 (16)L 基团为氮苄基 (NCH2Ph)， n ＝ 3， R 基团为苯酚。 (17)L 基团为氮苄基 (-NCH2Ph)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚。 (18)L 基团为氮 (4- 甲基苄基 )， n ＝ 3， R 基团为苯酚。 (19)L 基团为氮 (4- 甲基苄基 )， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚。 (20)L 基团为氮 (4- 氟苄基 )， n ＝ 3， R 基团为苯酚。 (21)L 基团为氮 (4- 氟苄基 )， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚。 (22)L 基团为氮 ( 甲氧羰亚甲基 )(NCH2COOCH3)， n ＝ 3， R 基团为苯酚。 (23)L 基团为氮 ( 甲氧羰亚甲基 )(NCH2COOCH3)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚。 (24)L 基团为氮 ( 乙氧羰亚甲基 )(NCH2COOCH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为苯酚。 (25)L 基团为氮 ( 乙氧羰亚甲基 )(NCH2COOCH2CH3)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚。 (26)L 基团为氮 ( 叔丁氧羰亚甲基 )(NCH2COOC(CH3)3)， n ＝ 3， R 基团为苯酚。 (27)L 基团为氮 ( 叔丁氧羰亚甲基 )(NCH2COOC(CH3)3)， n ＝ 3， R 基团为 4- 溴苯酚。 (28)L 基团为氮甲基， n ＝ 1， R 基团为 2- 噻吩基。 (29)L 基团为氮甲基， n ＝ 1， R 基团为 2- 呋喃基。 (30)L 基团为氮甲基， n ＝ 1， R 基团为 2- 喹啉基。 (31)L 基团为氮甲基， n ＝ 1， R 基团为 2- 吡啶基。 (32)L 基团为氮甲基， n ＝ 1， R 基团为 2- 苯并咪唑基。 (33)L 基团为氮甲基， n ＝ 1， R 基团为 2- 苯并噁唑基。 (34)L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 2- 噻吩基。 (35)L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 2- 喹啉基。 (36)L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 2- 吡啶基。 (37)L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 2- 苯并咪唑基。 (38)L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 2- 苯并噁唑基。 (39)L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 2- 苯并噻唑基。 (40)L 基团为哌嗪基， n ＝ 1， R 基团为 5- 四氮唑基。上述优选化合物的化学结构、产率、分子式如表 1 下图所示，光谱数据见表 2。表 1 部分优选化合物的化学结构、产率和分子式
     表 2 部分优选化合物的核磁数据
     本发明还提供了上述化合物的合成反应，流程如下：
     苯酚类取代基合成路线：
     杂环类取代基合成路线：
     本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应：其中 HX 代表盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸等。
     本发明化合物的制备方法，具体步骤为：
     第一步：制备 2- 氯 -2′， 4′ - 二氟苯乙酮 (II)
     间二氟苯 (I) 与氯乙酰氯在无水 AlCl3 中发生傅克反应生成 2- 氯 -2′， 4′ - 二氟苯乙酮 (II) ；
     第二步：制备 2-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2′， 4′ - 二氟苯乙酮 (III)
     2- 氯 -2 ′， 4 ′ - 二氟苯乙酮 (II) 与三氮唑、氯化三乙基苄基铵 (TEBA) 和 K2CO3 在 CH2Cl2 中 0 ～ 5 ℃反应 5 小时，接着在室温反应 24 小时，生成 2-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2′， 4′ - 二氟苯乙酮 (III) ；
     第三步：制备 1-[2-(2， 4- 二氟苯基 )-2， 3- 环氧丙基 ]-1H-1， 2， 4- 三唑甲磺酸盐 (IV)
     2-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2′， 4′ - 二氟苯乙酮 (III) 与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成 1-[2-(2， 4- 二氟苯基 )-2， 3- 环氧丙基 ]-1H-1， 2， 4- 三唑甲磺酸盐 (IV) ；
     第四步： A 苯酚类取代或 B 杂环类取代
     A 苯酚类取代
     (1) 制备苯氧烷基溴侧链 (V)
     含有各种取代基的苯酚与 1， 3- 二溴丙烷或 1， 4- 二溴丁烷，在乙醇溶液中回流反应，加入适量的碳酸钾，生成苯氧烷基溴侧链 (V)
     (2) 制备苯氧烷基叠氮侧链 (VI)
     苯氧烷基溴侧链 (V) 与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中反应，生成苯氧烷基叠氮侧链 (VI)
     (3) 制备苯氧烷基氨侧链 (VII)
     苯氧烷基叠氮侧链在甲醇溶液中，加入三苯基磷回流反应，生成苯氧烷基氨侧链 (VII)
     (4) 制备中间体化合物 (VIII)
     苯氧烷基氨侧链 (VII) 与 1-[2-(2， 4- 二氟苯基 )-2， 3- 环氧丙基 ]-1H-1， 2， 4- 三唑甲磺酸盐 (IV) 在乙醇中，以三乙胺为碱， 80℃回流反应 6 ～ 9h，生成中间体化合物 (VIII)。
     (5) 制备目标化合物 (IX)
     中间体化合物 (VIII) 与不同的溴代侧链在乙醇中回流反应，以碳酸钾为碱，生成目标化合物 (IX)
     B 杂环类取代
     (1) 制备 N- 杂环取代甲基胺 (XI)
     氯甲基杂环 (X) 与 L 反应生成 N- 杂环取代甲基胺 (XI)， L 为甲胺醇溶液时，生成 N- 甲基 -N- 杂环取代甲基胺； L 为无水哌嗪时，生成 N- 杂环取代甲基哌嗪；
     (2) 制备目标化合物 (XII)
     N- 杂环取代甲基胺 (XI) 与 1-[2-(2， 4- 二氟苯基 )-2， 3- 环氧丙基 ]-1H-1， 2， 4- 三唑甲磺酸盐 (IV) 在乙醇中，以三乙胺为碱， 80℃回流反应 6 ～ 9h，生成目标化合物 (XII) ；
     第五步：本发明化合物药学上可接受的盐的合成
     目标化合物 (M) 与过量的酸在室温下反应 2 ～ 3 小时，生成目标化合物 (N)，酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸。
     本发明还提供了 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-( 含氮侧链取代 )-2- 丙醇类化合物及其药用盐在制备抗真菌药物中的应用。
     本发明化合物经抗真菌实验发现，对各种浅部和深部真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物如氟康唑相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽的优点，可用于制备新的抗真菌药物。具体实施方式：
     实施例 1 ： 2- 氯 -2′， 4′ - 二氟苯乙酮 (II) 的制备
     无水三氯化铝 100g(0.747mol) 和间二氟苯 75.33g(0.667mol) 置于 500mol 三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯 75.33g(0.667mol)，滴加完毕后继续于室温下搅拌 30 分钟，慢慢升温至 50℃，在此温度下继续搅拌 5 小时，将反应液倒入冰水中，析出结晶，过滤得固体，滤液用二氯甲烷 400ml 分两次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂得固体，合并两次所得固体用甲醇重结晶，得 2- 氯 -2′， 4′ - 二氟苯乙酮 107.38g，收率 87.2％，熔点： 46 ～ 47℃。
     实施例 2 ： 2-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2′， 4′ - 二氟苯乙酮 (III) 的制备
     将三氮唑 27.2g(0.4mol)、 TEBA 0.4g、无水 K2CO341.56g(0.3mol) 加入 180ml 的 CH2Cl2 中得悬浮液；将 2- 氯 -2′， 4′ - 二氟苯乙酮 (II)38.2g(0.2mol) 溶于 60mlCH2Cl2 中，于冰浴条件下将其滴加入上述的 180ml 悬浮液中，约 1.5 小时滴完，滴毕后在 0 ～ 5℃反应 5 小时，常温反应 24 小时。然后过滤，滤饼用 CH2Cl2 洗数次，收集滤液，滤液用水洗 3 次，每次 100ml，无水 Na2SO4 干燥，过滤，蒸出 CH2Cl2，将残留物溶于 100ml 无水乙酸乙酯中，搅拌滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其溶于 100ml 水，用 30％的 NaOH 溶液 (w/w) 调 PH 值为 9，析出固体，过滤，干燥得粗品，用正己烷∶ 乙酸乙酯 (v/v) ＝ 1 ∶ 1 重结晶，得化合物 III 37.98g，收率 85.2％，熔点： 104 ～ 105℃。
     实施例 3 ： 1-[2-(2， 4- 二氟苯基 )-2， 3- 环氧丙基 ]-1H-1， 2， 4- 三唑甲磺酸盐 (IV) 的制备
     取 2-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2′， 4′ - 二氟苯乙酮 (III)29.8g(0.115mol)，三甲基氧硫化碘 25.3g(0.115mol)、三甲基十六烷基溴化铵 1.6g，放入 500ml 三颈瓶中，加入甲苯 180ml 和 20 ％氢氧化钠溶液 (w/w)225ml， 60 ℃加热 3 小时，反应结束后，分离出甲苯层，水层用甲苯萃取 (100mlX2)，合并甲苯层，水洗至中性，回收绝大部分甲苯后，残留液加 120ml 乙酸乙酯稀释， 0℃下滴加溶有 8.3g 甲磺酸的乙酸乙酯 2ml，析出淡黄色固体，过滤，用甲醇重结晶，得化合物 IV21.71g，产率 56.7％，熔点： 128 ～ 129℃。
     实施例 4 ： (3- 溴丙氧基 ) 苯类化合物 (V 类化合物 ) 的制备
     在 250ml 的反应瓶里，加入苯酚 9.4g(0.1mol) 和 1， 3- 二溴丙烷 30.3g(0.15mol)，加入乙醇 100ml，加入碳酸钾 13.8g(0.1mol)，在 80℃下回流反应 5h，反应基本完全，蒸干溶剂，加入 50ml 水，用乙酸乙酯 (60ml×3) 萃取，蒸干乙酸乙酯层，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝ 10 ∶ 1，得到无色透明的液体，称重为 17.6g，收率为 81.9％。
     其它 V 类化合物以不同取代的苯酚为原料，与不同长度的 1， n- 二溴代烷烃反应，重复实施例 4 中的步骤制得。
     实施例 5 ：苯氧烷基叠氮类化合物 (XI 类化合物 ) 的制备
     在 100ml 的反应瓶中，加入 (3- 溴丙氧基 ) 苯 10.7g(0.05mol)，加入叠氮化钠 3.9g(0.06mol)，加入溶剂二甲亚砜 60ml，室温搅拌一夜，反应基本完全。反应液中加入水 80ml，用乙酸乙酯 (80ml×3) 萃取，合并乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到微黄色透明液体 21.4g，收率为 8.2g，收率为 92.6％。
     其他 VI 类化合物以不同的 V 类化合物为原料，与叠氮化钠进行反应，重复实施例 5 中的步骤制得。
     实施例 6 ：苯氧丙基胺类化合物盐酸盐 (XII 类化合物 ) 的制备
     在 50ml 的反应瓶中，加入 (3- 苯氧丙基 ) 叠氮 0.60g(3.4mmol)，用 15ml 的甲醇溶解，加入三苯基磷 1.07g(4.0mmol)，回流反应 2h，反应基本完全。蒸干溶剂，加入适量盐酸酸化的乙酸乙酯溶液，析出白色针状固体 0.39g，收率为 61.0％，得 (3- 苯氧丙基 ) 氨的盐酸盐。
     不同取代的苯氧烷基叠氮与三苯基磷在甲醇中回流反应可以制得其他 VII 类化合物。实施例 7 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 1) 的制备
     取苯氧丙基氨的盐酸盐 (VII 类化合物 )0.94g(5mmol) 加入到 30mL 乙醇中，加入环氧磺酸盐 ( 化合物 IV)1.67g(5mmol) 及三乙胺 (1.5mL)，加热回流 7h 后，反应基本完全，加入 50mL H2O，用乙酸乙酯 (60mL×3) 萃取。有机层加入适量无水硫酸钠，过滤，蒸干溶剂，残留物柱层析纯化 ( 石油醚∶乙酸乙酯＝ 2 ∶ 1)，得黄色油状物 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 1.36g，产率为 54.0％。
     实施例 8 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 2) 的制备
     取 4- 溴苯氧丙基氨的盐酸盐与环氧磺酸盐 ( 化合物 IV) 在乙醇中反应，制备方法参照实施例 7，得到目标产物为黄色油状物。
     实施例 9 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 乙基 -N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 3) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 (VIII 类化合物 )0.13g(0.32mmol)，溴乙烷 0.7g(0.64mmol)， KI 0.03g， K2CO3 0.15g， CH3CN 15mL，回流反应 12h，反应基本完全。加入 30mL H2O 稀释，用乙酸乙酯
     (40mL×3) 萃取。蒸干溶剂，残留物柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝ 2 ∶ 1，得黄色油状物 0.08g，产率为 51.3％。
     实施例 10 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 乙基 -N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 4) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴乙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为棕色油状物。
     实施例 11 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 乙基 -N-(4- 溴苯氧丁基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 5) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丁基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴乙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为黄白色固体。
     实施例 12 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 丙基 -N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 6) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴丙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为棕色油状物。
     实施例 13 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 丙基 -N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 7) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴丙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为棕色油状物。实施例 14 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 丙基 -N-(4- 溴苯氧丁基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 8) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丁基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴丙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为黄色油状物。
     实施例 15 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 丁基 -N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 9) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴丁烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为棕色油状物。
     实施例 16 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 丁基 -N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 10) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴丁烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为棕色固体。
     实施例 17 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 丁基 -N-(4- 溴苯氧丁基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 11) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丁基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴丁烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为白色固体。
     实施例 18 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 烯丙基 -N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 12) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与烯丙基溴在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为黄色油状物。
     实施例 19 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 烯丙基 -N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 13) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与烯丙基溴在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为棕色油状物。
     实施例 20 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 炔丙基 -N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 14) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与炔丙基溴在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为棕色油状物。
     实施例 21 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 炔丙基 -N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 15) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与炔丙基溴在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为浅绿色油状物。
     实施例 22 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 苄基 -N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 16) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为淡黄色油状物。
     实施例 23 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 苄基 -N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 17) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为黄色油状物。
     实施例 24 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 甲基苄基 )-N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 18) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与 4- 甲基溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为黄色油状物。
     实施例 25 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 甲基苄基 )-N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 19) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与 4- 甲基溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为黄色油状物。
     实施例 26 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 氟苄基 )-N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 20) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与 4- 氟溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为浅绿色油状物。
     实施例 27 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 氟苄基 )-N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 21) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与 4- 氟溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为浅棕色固体。
     实施例 28 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 甲氧羰亚甲基 )-N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 22) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴乙酸甲酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为淡黄色油状物。
     实施例 29 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 甲氧羰亚甲基 )-N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 23) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴乙酸甲酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为棕色油状物。
     实施例 30 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 乙氧羰亚甲基 )-N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 24) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴乙酸乙酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为淡黄色油状物。
     实施例 31 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 乙氧羰亚甲基 )-N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 25) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴乙酸乙酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为黄色油状物。
     实施例 32 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 叔丁氧羰亚甲基 )-N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 26) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴乙酸叔丁酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为黄白色固体。
     实施例 33 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-( 叔丁氧羰亚甲基 )-N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 27) 的制备。
     取 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N-(4- 溴苯氧丙基 ) 胺基 ]-2- 丙醇与溴乙酸叔丁酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例 9，得到目标化合物为黄色油状物。
     实施例 34 ：不同的氯甲基杂环 (XI) 的制备
     34.1 2- 氯甲基噻吩的制备：
     将装有温度计和搅拌子的 100mL 三颈瓶置于冰盐浴中，向其中加入噻吩 21.25mL(0.25mol) 和浓盐酸 10mL，搅拌，并通入 HCl 气体，待温度降为 0℃时，逐滴滴加甲醛溶液 25mL(0.31mol)，保持温度在 5℃以下，滴加完毕，再通 HCl 气体 15min。反应结束后，用 CH2Cl2 萃取 (100mL×3)，合并有机层，水洗 3 次，饱和 Na2CO3 溶液洗至中性，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸出 CH2Cl2，得到微黄色透明液体 21.4g，收率 64.6％。
     34.2 2- 氯甲基吡啶的制备：
     取 2- 甲基吡啶 9.31g(0.10mol) 溶于 CCl4250mL 中，升温至 80℃回流。将 N- 溴代丁二酰亚胺 19.6g(0.11mol) 与偶氮二异丁腈 0.33g(2mmol) 混匀，分四批加入到反应液中，每次间隔约 15min。加毕，继续回流反应 4h。反应结束后趁热抽氯，蒸干滤液，残留物柱层析纯化，展开剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝ 20 ∶ 1，得到微黄油状物 2.85g，收率 35.1％。
     2- 氯甲基喹啉可以以 2- 甲基喹啉为原料，重复实施例 9.2 中的步骤制得。
     34.32- 氯甲基苯并咪唑的制备：
     取邻苯二胺 10.8g(0.10mol)，氯乙酸乙酯 15.9g(0.13mol) 溶于 4mol/L 盐酸 90mL 中，室温下搅拌 4h 后，加热至 110℃，回流反应 3h。反应结束后，将反应液倾入至 250mL 冰水中，加 8moL/L 氨水调 PH 至 8 ～ 9，反应液从橙红色变为黄色，并析出大量固体。抽氯，水洗，收集滤饼，自然干燥，得到淡黄色固体 13.0g，收率 77.8％。
     34.4 2- 氯甲基苯并噁唑的制备：
     1) 邻胺基苯酚的制备：取邻硝基苯酚 13.9g(0.10mol) 溶于无水乙醇 250mL 中，倾入至 1L 氢化反应釜中，加入 10％ Pd-C 催化剂 1g，检查气密性良好后，充入 H2，温度调节为 25℃，搅拌反应 10h。反应结束后，滤出 Pd-C，反应液浓缩，得到棕色晶体 10.3g，收率 94.5％。
     2)2- 氯乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐的制备：
     将氯乙腈 37.75g(0.50mol) 和绝对无水乙醇 25.34g(0.55mol) 溶于干燥的乙醚 200mL 中，冷却至 0℃，搅拌下通入干燥的 HCl 气体，约 1.5h 后析出大量白色固体，抽氯，滤饼用无水乙醚洗， P2O5 真空干燥，得到白色晶体 42.0g，收率 53.2％。
     3)2- 氯甲基苯并噁唑的制备：
     将邻氨基苯酚 9.8g(0.09mol) 溶于 CH2Cl2200mL 中，冰浴冷却至 0℃，然后在搅拌下加入氯乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐 18.5g(0.12mol)，搅拌 2h 后升至室温，继续反应 24h。反应结束后，加 CH2Cl2200mL 稀释，用等体积水洗 3 次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物柱层析纯化，展开剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝ 10 ∶ 1。得到黄色油状物 10.5g，收率 69.5％。
     2- 氯甲基苯并噻唑可以以邻氨基苯硫酚为原料，重复实施例 9.4 中的步骤制得。
     34.5 5- 氯甲基四氮唑的制备：
     向悬溶有 AlCl313.33g(0.10mol) 的干燥 THF 混合液 250mL 中，加入 NaN328.6g(0.44mol)，室温搅拌 15min 后，加入 ClCH2CN 7.55g(0.10mol)。加热，回流搅拌 24h 后，加入 15％的 HCl 溶液 150mL，将此混合液加热 15min 后，可见溶液分层，水相用乙酸乙酯提取 (50mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，残留物加水溶解，用 20％ NaOH 溶液调 PH 至 10，水层用乙醚洗 (50mL×3)，然后用 15％ HCl 调 PH ＝ 2，水层用乙酸乙酯提取 (50mL×3)，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，得到白色固体，用 1， 2- 二氯乙烷重结晶，得到白色晶体 7.1g，收率 59.7％。
     实施例 35 ： N- 甲基 -N- 噻吩甲基胺 (XI 类化合物 ) 的制备
     于 100mL 圆底烧瓶中，加入甲胺醇溶液 50mL，向其中逐滴滴加溶有氯甲基噻吩 (X)3.32g(0.025mol) 的乙醇溶液 20mL，室温下搅拌反应 12h，反应几乎完全。反应结束后，蒸干溶剂，得到黄色固体，无须纯化即可用于下一步反应。
     其它 XI 类化合物以不同的氯甲基杂环 (X) 为原料，与甲胺醇溶液发生取代反应，重复实施例 35 中的步骤制得。
     实施例 36 ： N- 杂环取代哌嗪甲基 (XI 类化合物 ) 的制备
     于 100ml 圆底烧瓶中，加入正丁醇 30ml，无水哌嗪 12.0g(0.14mol)，无水碳酸钾 4.0g，冰浴下向其中滴加溶有氯甲基噻吩 3.0g(0.023mol) 的正丁醇溶液 30ml，室温反应 3h 后，加热至 80℃反应 2h。反应结束后，过滤，蒸干溶剂，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取 (50ml×3)，有机层干燥，蒸干溶剂，得黄色油状物 4.0g，收率 95.5％，产物无须纯化即可用于下一步反应。
     其它 XI 类化合物以不同的氯甲基杂环 (X) 为原料，与无水哌嗪反应，重复实施例 36 中的步骤制得。
     实施例 37 ： N- 甲基 -N- 呋喃甲基胺 (XI 类化合物 ) 的制备
     向 250mL 三颈瓶中加入呋喃甲醛 20.71mL(0.25mol) 和甲胺水溶液 85mL，升温至 75℃回流反应 2h 后，将反应液倾入反应釜中，加入 10％ Pd-C1.25g。检查气密性良好后，充入氢气，调节温度为 25℃，反应至氢气不再降低。反应结束后，过滤，滤液用浓盐酸酸化至 PH ＜ 2，乙醚提取 (100mL×3)，水层用 20％ NaOH 调至碱性，乙醚萃取， (150mL×3)，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，残留物减压蒸馏，得到无色油状物 5.57g，收率 20.0％。
     实施例 38 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 甲基 -N-(2- 噻吩甲基 )- 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 28) 的制备
     取环氧化物 IV 1.67g(0.005mol)，化合物 XI 0.76g(0.006mol)，三乙胺 3.0mL 溶于无水乙醇 30mL，升温至 80 ℃，回流搅拌反应 9h，反应结束后，蒸干溶剂，残余物柱层析纯化 ( 展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1)，得淡黄色固体 0.94g，收率 51.8 ％。 1 H-NMR(500MHz， CDCl3， TMS) ： δ2.10(s， 3H)， 2.80(d， J ＝ 13.5， 1H)， 3.08(d， J ＝ 13.5， 1H)， 3.62(dd， J ＝ 14， 2H)， 4.46(d， J ＝ 14.2， 1H)， 4.52(d， J ＝ 14.2， 1H)， 5.20(s， 1H)， 6.76 ～ 7.61(m， 6H)， 7.75(s， 1H)， 8.10(s， 1H).
     实施例 39 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 甲基 -N-(2- 呋喃甲基 )- 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 29) 的制备
     取环氧化物 IV 与化合物 N- 甲基 -N- 呋喃甲基胺在乙醇中反应，制备方法参照实施例 38，得黄白色固体。实施例 40 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 甲基 -N-(2- 喹啉甲基 )- 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 30) 的制备
     取环氧化物 IV 与化合物 N- 甲基 -N- 喹啉甲基胺在乙醇中反应，制备方法参照实施例 38，得淡黄色固体。
     实施例 41 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 甲基 -N-(2- 吡啶甲基 )- 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 31) 的制备
     取环氧化物 IV 与化合物 N- 甲基 -N- 吡啶甲基胺在乙醇中反应，制备方法参照实施例 38，得淡黄色固体。
     实施例 42 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 甲基 -N-(2- 苯并咪唑甲基 )- 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 32) 的制备
     取环氧化物 IV 与化合物 N- 甲基 -N- 苯并咪唑甲基胺在乙醇中反应，制备方法参照实施例 38，得淡黄色固体。
     实施例 43 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[N- 甲基 -N-(2- 苯并噁唑甲基 )- 胺基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 33) 的制备
     取环氧化物 IV 与化合物 N- 甲基 -N- 苯并噁唑甲基胺在乙醇中反应，制备方法参照实施例 38，得黄白色固体。
     实施例 44 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[4-(2- 噻吩甲基 )- 哌嗪基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 34) 的制备
     取环氧化物 IV 1.67g(0.005mol)，化合物 XI 1.09g(0.006mol)，三乙胺 2.0mL 溶于无水乙醇 20mL，升温至 80℃，回流搅拌反应 8h，反应结束后，蒸干溶剂，残余物柱层析纯化 ( 展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1)，得黄色油状物 1.22g，收率 58.4％。
     实施例 45 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[4-(2- 喹啉甲基 )- 哌嗪基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 35) 的制备
     取环氧化合物和 2-( 哌嗪基 -1- 基 - 亚甲基 ) 喹啉在乙醇中反应，制备方法参照
     实施例 44，得到目标产物为黄色油状物。
     实施例 46 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[4-(2- 吡啶甲基 )- 哌嗪基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 36) 的制备
     取环氧化合物和 2-( 哌嗪基 -1- 基 - 亚甲基 ) 吡啶在乙醇中反应，制备方法参照实施例 44，得到目标产物棕色油状物。
     实施例 47 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[4-(2- 苯并咪唑甲基 )- 哌嗪基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 37) 的制备
     取环氧化合物和 2-( 哌嗪基 -1- 基 - 亚甲基 ) 苯并咪唑在乙醇中反应，制备方法参照实施例 44，得到目标产物为浅黄色固体。
     实施例 48 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[4-(2- 苯并噁唑甲基 )- 哌嗪基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 38) 的制备
     取环氧化合物和 2-( 哌嗪基 -1- 基 - 亚甲基 ) 苯并噁唑在乙醇中反应，制备方法参照实施例 44，得到目标产物为浅黄色油状物。
     实施例 49 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[4-(2- 苯并噻唑甲基 )- 哌嗪基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 39) 的制备
     取环氧化合物和 2-( 哌嗪基 -1- 基 - 亚甲基 ) 苯并噻唑在乙醇中反应，制备方法参照实施例 44，得到目标产物为浅黄色油状物。
     实施例 50 ： 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3-[4-(5- 四氮唑甲基 )- 哌嗪基 ]-2- 丙醇 ( 化合物 40) 的制备
     取环氧化合物和 5-( 哌嗪基 -1- 基 - 亚甲基 ) 四氮唑在乙醇中反应，制备方法参照实施例 44，得到目标产物为黄白色固体。
     实施例 51 ：本发明化合物的抗真菌实验
     本发明合成的 1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-3- 取代 -2- 丙醇类化合物具有抗真菌作用，其药理实验结果如下：
     ( 一 ) 实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法 ( 详见： Antimicrob Agents Chemother 1995， 39(5) ： 1169)
     1. 材料与方法
     (1) 实验菌株
     本实验选用了以下 4 种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由长征医院真菌室提供。
     1) 白色念珠菌 (Candida albicans，标准株 ATCC76615) ；
     2) 近平滑念珠菌 (Candida parapsilosis，标准株 ATCC90018) ；
     3) 新型隐球菌 (Cryptococcus neofrmans 标准株 ATCC32609) ；
     4) 红色毛癣菌 (Trichophyton rubrum 临床株 0504656) ；
     (2) 试验方法
     菌悬液配制：上述真菌经 YEPD 液体培养基 35℃培养 16 小时，两次活化，用血细胞 4 5 计数板计数，以 RPM1640 液体培养基调整菌浓度至 1×10 ～ 1×10 个 /ml。
     药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成 8.0mg/ml 的药物储存液，实验前用 RPM1640 稀释成 640μg/ml。接种： 96 孔板 1 号孔加 RPM1640 100μl 作空白对照， 3-12 号孔各加菌悬液 120μl， 2 号孔加菌悬液 160μl 和药液 1.6μl， 2-11 号孔的药物浓度作 10 级 4 倍比稀释，各孔药物浓度分别为 64、 16、 4、 1、 0.25、 0.0625、 0.0156、 0.0039、 0.00097、 0.00024μg/mL。 12 号孔不加药液，作阳性对照。药物对照为氟康唑。
     培养及检测：设阳性对照孔光密度值 (OD 值 ) 为 100％，以光密度值比阳性对照孔低于 80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值 (MIC)。
     ( 二 ) 实验结果
     体外抑菌实验结果如表 3 所示。
     实验结果表明：本发明所述化合物及其盐类具有较好的抗真菌活性，部分化合物如化合物 1 ～ 3， 29， 34， 35 ～ 39 等的体外抗真菌活性强于氟康唑，说明这些化合物及其盐类可用于制备治疗抗真菌感染的药物。
     表 3 部分优选化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值 (MIC80， μg/ml)
     FLZ ： Fluconazole 氟康唑30

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1、10申请公布号CN102311399A43申请公布日20120111CN102311399ACN102311399A21申请号201110188607322申请日20110707C07D249/08200601C07D409/12200601C07D405/12200601C07D401/12200601C07D403/12200601C07D413/12200601C07D417/12200601A61K31/4196200601A61K31/4709200601A61K31/4439200601A61K31/423200601A61K31/496200601A61P31/102006017。

2、1申请人中国人民解放军第二军医大学地址200433上海市杨浦区翔殷路800号72发明人张万年盛春泉王胜正王文雅缪震元姚建忠74专利代理机构上海德昭知识产权代理有限公司31204代理人丁振英54发明名称具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用57摘要本发明涉及医药技术领域。现有抗真菌药物存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，远不能满足临床治疗需要。本发明提供了一种高效、低毒、广谱的新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物具体为11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3含氮侧链取代2丙醇类化合物，共结构通式如下所示。本发明还提供了该化合物的制备方法，以及在制备抗。

3、真菌药物中的应用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书25页CN102311400A1/4页21一类具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物的结构通式如下所示其中L基团代表仲氨基、氮甲基、氮乙基、氮正丙基、氮正丁基、氮烯丙基、氮炔丙基、氮苄基、氮甲氧羰亚甲基、氮乙氧羰亚甲基、氮叔丁氧羰亚甲基或哌嗪基；N代表碳原子的数目，N为1，3或4；R基团代表取代苯酚类或杂环取代基，其中苯酚的连接位置位于氧原子上，苯环上无取代基或有取代基，取代基的位置可位于邻、间、对位，也可多取代；取代基团选自I或III卤素F、CL、BR、I；II脂肪。

4、链甲基、乙基、三氟甲基或叔丁基；其中杂环取代基的取代位置位于除杂原子以外的其它碳原子，杂环取代基指噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或四氮唑基。2根据权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中的L基团为氮甲基、哌嗪基、仲氨基、氮烯丙基或氮炔丙基。3根据权利要求1或2所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中的R基团为取代苯酚类，苯环上的取代基为4溴取代。4根据权利要求1或2所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中的R基团为杂环取代基，杂环。

5、取代基的取代位置为2位。5根据权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或甲烷磺酸盐。6根据权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物为其消旋体、R型异构体或S型异构体。7根据权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物为L基团、N与R基团的组合分别如下的化合物L基团为仲氨基NH，N3，R基团为苯酚基，L基团为仲氨基NH，N3，R基团为4溴苯酚，L基团为。

6、氮乙基NCH2CH3，N3，R基团为苯酚，L基团为氮乙基NCH2CH3，N3，R基团为4溴苯酚，L基团为氮乙基NCH2CH3，N4，R基团为4溴苯酚，L基团为氮正丙基NCH2CH2CH3，N3，R基团为苯酚，L基团为氮正丙基NCH2CH2CH3，N3，R基团为4溴苯酚，权利要求书CN102311399ACN102311400A2/4页3L基团为氮正丙基NCH2CH2CH3，N4，R基团为4溴苯酚，L基团为氮正丁基NCH2CH2CH2CH3，N3，R基团为苯酚，L基团为氮正丁基NCH2CH2CH2CH3，N3，R基团为4溴苯酚，L基团为氮正丁基NCH2CH2CH2CH3，N4，R基团为4溴苯酚，。

7、L基团为氮烯丙基NCH2CHCH2，N3，R基团为苯酚，L基团为氮烯丙基NCH2CHCH2，N3，R基团为4溴苯酚，L基团为氮炔丙基NCH2CCH，N3，R基团为苯酚，L基团为氮炔丙基NCH2CCH，N3，R基团为4溴苯酚，L基团为氮苄基NCH2PH，N3，R基团为苯酚，L基团为氮苄基NCH2PH，N3，R基团为4溴苯酚，L基团为氮4甲基苄基，N3，R基团为苯酚，L基团为氮4甲基苄基，N3，R基团为4溴苯酚，L基团为氮4氟苄基，N3，R基团为苯酚，L基团为氮4氟苄基，N3，R基团为4溴苯酚，L基团为氮甲氧羰亚甲基NCH2COOCH3，N3，R基团为苯酚，L基团为氮甲氧羰亚甲基NCH2COOCH。

8、3，N3，R基团为4溴苯酚，L基团为氮乙氧羰亚甲基NCH2COOCH2CH3，N3，R基团为苯酚，L基团为氮乙氧羰亚甲基NCH2COOCH2CH3，N3，R基团为4溴苯酚，L基团为氮叔丁氧羰亚甲基NCH2COOCCH33，N3，R基团为苯酚，L基团为氮叔丁氧羰亚甲基NCH2COOCCH33，N3，R基团为4溴苯酚，L基团为氮甲基，N1，R基团为2噻吩基，L基团为氮甲基，N1，R基团为2呋喃基，L基团为氮甲基，N1，R基团为2喹啉基，L基团为氮甲基，N1，R基团为2吡啶基，L基团为氮甲基，N1，R基团为2苯并咪唑基，L基团为氮甲基，N1，R基团为2苯并噁唑基，L基团为哌嗪基，N1，R基团为2噻吩。

9、基，L基团为哌嗪基，N1，R基团为2喹啉基，L基团为哌嗪基，N1，R基团为2吡啶基，L基团为哌嗪基，N1，R基团为2苯并咪唑基，L基团为哌嗪基，N1，R基团为2苯并噁唑基，L基团为哌嗪基，N1，R基团为2苯并噻唑基，或L基团为哌嗪基，N1，R基团为5四氮唑基。8一种如权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其合成反应流程如下权利要求书CN102311399ACN102311400A3/4页4苯酚类取代基合成路线杂环类取代基合成路线本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应其中HX代表盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷。

10、磺酸。9根据权利要求8所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，具体步骤为第一步制备2氯2，4二氟苯乙酮II间二氟苯I与氯乙酰氯在无水ALCL3中发生傅克反应生成2氯2，4二氟苯乙酮II；第二步制备21H1，2，4三唑1基2，4二氟苯乙酮III2氯2，4二氟苯乙酮II与三氮唑、氯化三乙基苄基铵TEBA和K2CO3在CH2CL2中05反应5小时，接着在室温反应24小时，生成21H1，2，4三唑1基2，4二氟苯乙酮III；第三步制备122，4二氟苯基2，3环氧丙基1H1，2，4三唑甲磺酸盐IV权利要求书CN102311399ACN102311400A4/4页521H。

11、1，2，4三唑1基2，4二氟苯乙酮III与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成122，4二氟苯基2，3环氧丙基1H1，2，4三唑甲磺酸盐IV；第四步A苯酚类取代或B杂环类取代A苯酚类取代I制备苯氧烷基溴侧链V含有各种取代基的苯酚与1，3二溴丙烷或1，4二溴丁烷，在乙醇溶液中回流反应，加入适量的碳酸钾，生成苯氧烷基溴侧链V；II制备苯氧烷基叠氮侧链VI苯氧烷基溴侧链V与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中反应，生成苯氧烷基叠氮侧链VI；III制备苯氧烷基氨侧链VII苯氧烷基叠氮侧链在甲醇溶液中，加入三苯基磷回流反应，生成苯氧烷基氨侧链VII；IV制备中间体化合物VIII苯氧烷基氨。

12、侧链VII与122，4二氟苯基2，3环氧丙基1H1，2，4三唑甲磺酸盐IV在乙醇中，以三乙胺为碱，80回流反应69H，生成中间体化合物VIII；V制备目标化合物IX中间体化合物VIII与不同的溴代侧链在乙醇中回流反应，以碳酸钾为碱，生成目标化合物IX；B杂环类取代I制备N杂环取代甲基胺XI氯甲基杂环X与L反应生成N杂环取代甲基胺XI，L为甲胺醇溶液时，生成N甲基N杂环取代甲基胺；L为无水哌嗪时，生成N杂环取代甲基哌嗪；II制备目标化合物XIIN杂环取代甲基胺XI与122，4二氟苯基2，3环氧丙基1H1，2，4三唑甲磺酸盐IV在乙醇中，以三乙胺为碱，80回流反应69H，生成目标化合物XII；第五。

13、步本发明化合物药学上可接受的盐的合成目标化合物M与过量的酸在室温下反应23小时，生成目标化合物N，酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸。10根据权利要求17任一所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。权利要求书CN102311399ACN102311400A1/25页6具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用技术领域0001本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新型的三氮唑醇类抗真菌化合物11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3取代2丙醇类化合物和其盐类，以及制备方法与应用。背景技术0002近年来，随着广谱抗菌。

14、素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。现有抗真菌药物主要有作用于真菌细胞膜脂质的两性霉素B、作用于羊毛甾醇14去甲基化酶的氮唑类药物氟康唑、伊曲康唑。伏立康唑等和作用于细胞壁1，3葡聚糖合成酶的脂肽类药物卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等。但就其临床应用而言，现有抗真菌药物存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，远不能满足临床治疗需要。开发广谱、高效和低毒的新型抗真菌药物具有重要意义。0003本课题组对。

15、三氮唑类抗真菌化合物进行了深入系统的研究，合成了一批高活性的三氮唑类抗真菌化合物，已经申请的中国专利如下CN2005100263313，取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法；CN02136947X，取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法；CN2008102027253，取代酚氧烷基胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法；CN2009102000749，哌啶4酮O取代肟三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法；CN2010101175255，氮甲基侧链取代的三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法发明内容0004本发明的目的在于开发广谱、高效和低毒的一类新型的三氮唑醇类抗真菌药物。0005本发明人。

16、通过同源模技术构建了真菌羊毛甾醇14去甲基化酶的三维结构JBIOMOLSTRUCTDYN，2219199，并在此基础上开展唑类药物的合理优化设计研究，设计并合成了多类具有新型含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物。0006本发明提供了一种高效、低毒、广谱的新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物具体为11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3含氮侧链取代2丙醇类化合物，共结构通式如下所示0007说明书CN102311399ACN102311400A2/25页70008其中L基团代表一些含氮基团，如仲氨基、氮甲基、氮乙基、氮正丙基、氮正丁基、氮烯丙基、氮炔丙基、氮苄基、氮甲氧羰亚甲基、。

17、氮乙氧羰亚甲基、氮叔丁氧羰亚甲基或哌嗪基。优选地，L基团为氮甲基、哌嗪基、仲氨基、氮烯丙基或氮炔丙基。0009N代表碳原子的数目，N为1，3或4。0010R基团代表取代苯酚类和各种杂环取代基，其中苯酚的连接位置位于氧原子上，苯环上可以没有取代基也可以有各种取代基，取代基的位置可位于邻、间、对位，也可以是多取代；取代基团包括00111卤素，如F、CL、BR、I，特别优选4溴取代；00122脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基等。0013其中杂环取代基的取代位置可位于除杂原子以外的其它碳原子，特别优选2位；杂环取代基指噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、四氮唑基。。

18、0014本发明还提供了上述化合物的药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或甲烷磺酸盐等。0015上述芳环取代烷基胺三唑醇类化合物可以为其消旋体，也可以为其R型或S型异构体。0016本发明经试验抗真菌效果较好的化合物为L、N与R基团的组合分别如下的化合物00171L基团为仲氨基NH，N3，R基团为苯酚基。00182L基团为仲氨基NH，N3，R基团为4溴苯酚。00193L基团为氮乙基NCH2CH3，N3，R基团为苯酚。00204L基团为氮乙基NCH2CH3，N3，R基团为4溴苯酚。00215L基团为氮乙基NCH。

19、2CH3，N4，R基团为4溴苯酚。00226L基团为氮正丙基NCH2CH2CH3，N3，R基团为苯酚。00237L基团为氮正丙基NCH2CH2CH3，N3，R基团为4溴苯酚。00248L基团为氮正丙基NCH2CH2CH3，N4，R基团为4溴苯酚。00259L基团为氮正丁基NCH2CH2CH2CH3，N3，R基团为苯酚。002610L基团为氮正丁基NCH2CH2CH2CH3，N3，R基团为4溴苯酚。002711L基团为氮正丁基NCH2CH2CH2CH3，N4，R基团为4溴苯酚。002812L基团为氮烯丙基NCH2CHCH2，N3，R基团为苯酚。002913L基团为氮烯丙基NCH2CHCH2，N3。

20、，R基团为4溴苯酚。说明书CN102311399ACN102311400A3/25页8003014L基团为氮炔丙基NCH2CCH，N3，R基团为苯酚。003115L基团为氮炔丙基NCH2CCH，N3，R基团为4溴苯酚。003216L基团为氮苄基NCH2PH，N3，R基团为苯酚。003317L基团为氮苄基NCH2PH，N3，R基团为4溴苯酚。003418L基团为氮4甲基苄基，N3，R基团为苯酚。003519L基团为氮4甲基苄基，N3，R基团为4溴苯酚。003620L基团为氮4氟苄基，N3，R基团为苯酚。003721L基团为氮4氟苄基，N3，R基团为4溴苯酚。003822L基团为氮甲氧羰亚甲基NC。

21、H2COOCH3，N3，R基团为苯酚。003923L基团为氮甲氧羰亚甲基NCH2COOCH3，N3，R基团为4溴苯酚。004024L基团为氮乙氧羰亚甲基NCH2COOCH2CH3，N3，R基团为苯酚。004125L基团为氮乙氧羰亚甲基NCH2COOCH2CH3，N3，R基团为4溴苯酚。004226L基团为氮叔丁氧羰亚甲基NCH2COOCCH33，N3，R基团为苯酚。004327L基团为氮叔丁氧羰亚甲基NCH2COOCCH33，N3，R基团为4溴苯酚。004428L基团为氮甲基，N1，R基团为2噻吩基。004529L基团为氮甲基，N1，R基团为2呋喃基。004630L基团为氮甲基，N1，R基团为。

22、2喹啉基。004731L基团为氮甲基，N1，R基团为2吡啶基。004832L基团为氮甲基，N1，R基团为2苯并咪唑基。004933L基团为氮甲基，N1，R基团为2苯并噁唑基。005034L基团为哌嗪基，N1，R基团为2噻吩基。005135L基团为哌嗪基，N1，R基团为2喹啉基。005236L基团为哌嗪基，N1，R基团为2吡啶基。005337L基团为哌嗪基，N1，R基团为2苯并咪唑基。005438L基团为哌嗪基，N1，R基团为2苯并噁唑基。005539L基团为哌嗪基，N1，R基团为2苯并噻唑基。005640L基团为哌嗪基，N1，R基团为5四氮唑基。0057上述优选化合物的化学结构、产率、分子式如。

23、表1下图所示，光谱数据见表2。0058表1部分优选化合物的化学结构、产率和分子式0059说明书CN102311399ACN102311400A4/25页90060说明书CN102311399ACN102311400A5/25页100061说明书CN102311399ACN102311400A6/25页110062说明书CN102311399ACN102311400A7/25页120063说明书CN102311399ACN102311400A8/25页130064说明书CN102311399ACN102311400A9/25页140065说明书CN102311399ACN102311400A10。

24、/25页150066表2部分优选化合物的核磁数据0067说明书CN102311399ACN102311400A11/25页160068说明书CN102311399ACN102311400A12/25页170069说明书CN102311399ACN102311400A13/25页180070本发明还提供了上述化合物的合成反应，流程如下00710072苯酚类取代基合成路线0073说明书CN102311399ACN102311400A14/25页190074杂环类取代基合成路线00750076本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应00770078其中HX代表盐酸、硫酸、硝酸、氢。

25、溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸等。0079本发明化合物的制备方法，具体步骤为0080第一步制备2氯2，4二氟苯乙酮II0081间二氟苯I与氯乙酰氯在无水ALCL3中发生傅克反应生成2氯2，4二氟苯乙酮II；0082第二步制备21H1，2，4三唑1基2，4二氟苯乙酮III00832氯2，4二氟苯乙酮II与三氮唑、氯化三乙基苄基铵TEBA和K2CO3在CH2CL2中05反应5小时，接着在室温反应24小时，生成21H1，2，4三唑1基2，4二氟苯乙酮III；0084第三步制备122，4二氟苯基2，3环氧丙基1H1，2，4三唑甲磺酸盐IV008521H1，2，4三唑1基2，4二氟苯乙酮III与碘化。

26、三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成122，4二氟苯基2，3环氧丙基1H1，2，4三唑甲磺酸盐IV；0086第四步A苯酚类取代或B杂环类取代说明书CN102311399ACN102311400A15/25页200087A苯酚类取代00881制备苯氧烷基溴侧链V0089含有各种取代基的苯酚与1，3二溴丙烷或1，4二溴丁烷，在乙醇溶液中回流反应，加入适量的碳酸钾，生成苯氧烷基溴侧链V00902制备苯氧烷基叠氮侧链VI0091苯氧烷基溴侧链V与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中反应，生成苯氧烷基叠氮侧链VI00923制备苯氧烷基氨侧链VII0093苯氧烷基叠氮侧链在甲醇溶液中，加入三苯。

27、基磷回流反应，生成苯氧烷基氨侧链VII00944制备中间体化合物VIII0095苯氧烷基氨侧链VII与122，4二氟苯基2，3环氧丙基1H1，2，4三唑甲磺酸盐IV在乙醇中，以三乙胺为碱，80回流反应69H，生成中间体化合物VIII。00965制备目标化合物IX0097中间体化合物VIII与不同的溴代侧链在乙醇中回流反应，以碳酸钾为碱，生成目标化合物IX0098B杂环类取代00991制备N杂环取代甲基胺XI0100氯甲基杂环X与L反应生成N杂环取代甲基胺XI，L为甲胺醇溶液时，生成N甲基N杂环取代甲基胺；L为无水哌嗪时，生成N杂环取代甲基哌嗪；01012制备目标化合物XII0102N杂环取代甲。

28、基胺XI与122，4二氟苯基2，3环氧丙基1H1，2，4三唑甲磺酸盐IV在乙醇中，以三乙胺为碱，80回流反应69H，生成目标化合物XII；0103第五步本发明化合物药学上可接受的盐的合成0104目标化合物M与过量的酸在室温下反应23小时，生成目标化合物N，酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸。0105本发明还提供了11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3含氮侧链取代2丙醇类化合物及其药用盐在制备抗真菌药物中的应用。0106本发明化合物经抗真菌实验发现，对各种浅部和深部真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物如氟康唑相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽的优点，可。

29、用于制备新的抗真菌药物。具体实施方式0107实施例12氯2，4二氟苯乙酮II的制备0108无水三氯化铝100G0747MOL和间二氟苯7533G0667MOL置于500MOL三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯7533G0667MOL，滴加完毕后继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温至50，在此温度下继续搅拌5小时，将反应液倒入冰水中，析出结晶，过滤得固体，滤液用二氯甲烷400ML分两次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫说明书CN102311399ACN102311400A16/25页21酸钠干燥，过滤，回收溶剂得固体，合并两次所得固体用甲醇重结晶，得2氯2，4二氟苯乙酮10738G，。

30、收率872，熔点4647。0109实施例221H1，2，4三唑1基2，4二氟苯乙酮III的制备0110将三氮唑272G04MOL、TEBA04G、无水K2CO34156G03MOL加入180ML的CH2CL2中得悬浮液；将2氯2，4二氟苯乙酮II382G02MOL溶于60MLCH2CL2中，于冰浴条件下将其滴加入上述的180ML悬浮液中，约15小时滴完，滴毕后在05反应5小时，常温反应24小时。然后过滤，滤饼用CH2CL2洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次100ML，无水NA2SO4干燥，过滤，蒸出CH2CL2，将残留物溶于100ML无水乙酸乙酯中，搅拌滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止，。

31、过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其溶于100ML水，用30的NAOH溶液W/W调PH值为9，析出固体，过滤，干燥得粗品，用正己烷乙酸乙酯V/V11重结晶，得化合物III3798G，收率852，熔点104105。0111实施例3122，4二氟苯基2，3环氧丙基1H1，2，4三唑甲磺酸盐IV的制备0112取21H1，2，4三唑1基2，4二氟苯乙酮III298G0115MOL，三甲基氧硫化碘253G0115MOL、三甲基十六烷基溴化铵16G，放入500ML三颈瓶中，加入甲苯180ML和20氢氧化钠溶液W/W225ML，60加热3小时，反应结束后，分离出甲苯层，水层用甲苯萃取100MLX2，合。

32、并甲苯层，水洗至中性，回收绝大部分甲苯后，残留液加120ML乙酸乙酯稀释，0下滴加溶有83G甲磺酸的乙酸乙酯2ML，析出淡黄色固体，过滤，用甲醇重结晶，得化合物IV2171G，产率567，熔点128129。0113实施例43溴丙氧基苯类化合物V类化合物的制备0114在250ML的反应瓶里，加入苯酚94G01MOL和1，3二溴丙烷303G015MOL，加入乙醇100ML，加入碳酸钾138G01MOL，在80下回流反应5H，反应基本完全，蒸干溶剂，加入50ML水，用乙酸乙酯60ML3萃取，蒸干乙酸乙酯层，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯101，得到无色透明的液体，称重为176G，收率为819。0。

33、115其它V类化合物以不同取代的苯酚为原料，与不同长度的1，N二溴代烷烃反应，重复实施例4中的步骤制得。0116实施例5苯氧烷基叠氮类化合物XI类化合物的制备0117在100ML的反应瓶中，加入3溴丙氧基苯107G005MOL，加入叠氮化钠39G006MOL，加入溶剂二甲亚砜60ML，室温搅拌一夜，反应基本完全。反应液中加入水80ML，用乙酸乙酯80ML3萃取，合并乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到微黄色透明液体214G，收率为82G，收率为926。0118其他VI类化合物以不同的V类化合物为原料，与叠氮化钠进行反应，重复实施例5中的步骤制得。0119实施例6苯氧丙基胺类化合物盐酸。

34、盐XII类化合物的制备0120在50ML的反应瓶中，加入3苯氧丙基叠氮060G34MMOL，用15ML的甲醇溶解，加入三苯基磷107G40MMOL，回流反应2H，反应基本完全。蒸干溶剂，加入适量盐酸酸化的乙酸乙酯溶液，析出白色针状固体039G，收率为610，得3苯氧丙基氨的盐酸盐。0121不同取代的苯氧烷基叠氮与三苯基磷在甲醇中回流反应可以制得其他VII类化说明书CN102311399ACN102311400A17/25页22合物。0122实施例711H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇化合物1的制备0123取苯氧丙基氨的盐酸盐VII类化合物094G5MMOL加入到30M。

35、L乙醇中，加入环氧磺酸盐化合物IV167G5MMOL及三乙胺15ML，加热回流7H后，反应基本完全，加入50MLH2O，用乙酸乙酯60ML3萃取。有机层加入适量无水硫酸钠，过滤，蒸干溶剂，残留物柱层析纯化石油醚乙酸乙酯21，得黄色油状物11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇136G，产率为540。0124实施例811H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丙基胺基2丙醇化合物2的制备0125取4溴苯氧丙基氨的盐酸盐与环氧磺酸盐化合物IV在乙醇中反应，制备方法参照实施例7，得到目标产物为黄色油状物。0126实施例911H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N乙基N。

36、苯氧丙基胺基2丙醇化合物3的制备。0127取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇VIII类化合物013G032MMOL，溴乙烷07G064MMOL，KI003G，K2CO3015G，CH3CN15ML，回流反应12H，反应基本完全。加入30MLH2O稀释，用乙酸乙酯40ML3萃取。蒸干溶剂，残留物柱层析纯化，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯21，得黄色油状物008G，产率为513。0128实施例1011H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N乙基N4溴苯氧丙基胺基2丙醇化合物4的制备。0129取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丙基胺基2丙醇与溴乙烷在乙醇中反。

37、应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。0130实施例1111H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N乙基N4溴苯氧丁基胺基2丙醇化合物5的制备。0131取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丁基胺基2丙醇与溴乙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄白色固体。0132实施例1211H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N丙基N苯氧丙基胺基2丙醇化合物6的制备。0133取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇与溴丙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。0134实施例1311H1，2，4三唑1基22。

38、，4二氟苯基3N丙基N4溴苯氧丙基胺基2丙醇化合物7的制备。0135取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丙基胺基2丙醇与溴丙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。说明书CN102311399ACN102311400A18/25页230136实施例1411H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N丙基N4溴苯氧丁基胺基2丙醇化合物8的制备。0137取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丁基胺基2丙醇与溴丙烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。0138实施例1511H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N丁基N。

39、苯氧丙基胺基2丙醇化合物9的制备。0139取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇与溴丁烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。0140实施例1611H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N丁基N4溴苯氧丙基胺基2丙醇化合物10的制备。0141取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丙基胺基2丙醇与溴丁烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色固体。0142实施例1711H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N丁基N4溴苯氧丁基胺基2丙醇化合物11的制备。0143取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯。

40、氧丁基胺基2丙醇与溴丁烷在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为白色固体。0144实施例1811H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N烯丙基N苯氧丙基胺基2丙醇化合物12的制备。0145取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇与烯丙基溴在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。0146实施例1911H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N烯丙基N4溴苯氧丙基胺基2丙醇化合物13的制备。0147取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丙基胺基2丙醇与烯丙基溴在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。0。

41、148实施例2011H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N炔丙基N苯氧丙基胺基2丙醇化合物14的制备。0149取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇与炔丙基溴在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。0150实施例2111H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N炔丙基N4溴苯氧丙基胺基2丙醇化合物15的制备。0151取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丙基胺基2丙醇与炔丙基溴在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为浅绿色油状物。0152实施例2211H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苄基N苯说明书CN1023。

42、11399ACN102311400A19/25页24氧丙基胺基2丙醇化合物16的制备。0153取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇与溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为淡黄色油状物。0154实施例2311H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苄基N4溴苯氧丙基胺基2丙醇化合物17的制备。0155取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丙基胺基2丙醇与溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。0156实施例2411H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4甲基苄基N苯氧丙基胺基2丙醇化合物18的制备。015。

43、7取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇与4甲基溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。0158实施例2511H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4甲基苄基N4溴苯氧丙基胺基2丙醇化合物19的制备。0159取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丙基胺基2丙醇与4甲基溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。0160实施例2611H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4氟苄基N苯氧丙基胺基2丙醇化合物20的制备。0161取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇与4氟溴苄在。

44、乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为浅绿色油状物。0162实施例2711H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4氟苄基N4溴苯氧丙基胺基2丙醇化合物21的制备。0163取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丙基胺基2丙醇与4氟溴苄在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为浅棕色固体。0164实施例2811H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N甲氧羰亚甲基N苯氧丙基胺基2丙醇化合物22的制备。0165取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇与溴乙酸甲酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为淡黄色油状物。0166实施。

45、例2911H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N甲氧羰亚甲基N4溴苯氧丙基胺基2丙醇化合物23的制备。0167取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丙基胺基2丙醇与溴乙酸甲酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为棕色油状物。0168实施例3011H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N乙氧羰亚甲说明书CN102311399ACN102311400A20/25页25基N苯氧丙基胺基2丙醇化合物24的制备。0169取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇与溴乙酸乙酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为淡黄色油状物。0170实施。

46、例3111H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N乙氧羰亚甲基N4溴苯氧丙基胺基2丙醇化合物25的制备。0171取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丙基胺基2丙醇与溴乙酸乙酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。0172实施例3211H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N叔丁氧羰亚甲基N苯氧丙基胺基2丙醇化合物26的制备。0173取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N苯氧丙基胺基2丙醇与溴乙酸叔丁酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄白色固体。0174实施例3311H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N叔丁氧羰亚甲基N4。

47、溴苯氧丙基胺基2丙醇化合物27的制备。0175取11H1，2，4三唑1基22，4二氟苯基3N4溴苯氧丙基胺基2丙醇与溴乙酸叔丁酯在乙醇中反应，制备方法参照实施例9，得到目标化合物为黄色油状物。0176实施例34不同的氯甲基杂环XI的制备01773412氯甲基噻吩的制备0178将装有温度计和搅拌子的100ML三颈瓶置于冰盐浴中，向其中加入噻吩2125ML025MOL和浓盐酸10ML，搅拌，并通入HCL气体，待温度降为0时，逐滴滴加甲醛溶液25ML031MOL，保持温度在5以下，滴加完毕，再通HCL气体15MIN。反应结束后，用CH2CL2萃取100ML3，合并有机层，水洗3次，饱和NA2CO3溶。

48、液洗至中性，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸出CH2CL2，得到微黄色透明液体214G，收率646。01793422氯甲基吡啶的制备0180取2甲基吡啶931G010MOL溶于CCL4250ML中，升温至80回流。将N溴代丁二酰亚胺196G011MOL与偶氮二异丁腈033G2MMOL混匀，分四批加入到反应液中，每次间隔约15MIN。加毕，继续回流反应4H。反应结束后趁热抽氯，蒸干滤液，残留物柱层析纯化，展开剂比例为石油醚乙酸乙酯201，得到微黄油状物285G，收率351。01812氯甲基喹啉可以以2甲基喹啉为原料，重复实施例92中的步骤制得。01823432氯甲基苯并咪唑的制备0183取邻苯二胺108。

49、G010MOL，氯乙酸乙酯159G013MOL溶于4MOL/L盐酸90ML中，室温下搅拌4H后，加热至110，回流反应3H。反应结束后，将反应液倾入至250ML冰水中，加8MOL/L氨水调PH至89，反应液从橙红色变为黄色，并析出大量固体。抽氯，水洗，收集滤饼，自然干燥，得到淡黄色固体130G，收率778。01843442氯甲基苯并噁唑的制备01851邻胺基苯酚的制备说明书CN102311399ACN102311400A21/25页260186取邻硝基苯酚139G010MOL溶于无水乙醇250ML中，倾入至1L氢化反应釜中，加入10PDC催化剂1G，检查气密性良好后，充入H2，温度调节为25，搅拌反应10H。反应结束后，滤出PDC，反应液浓缩，得到棕色晶体103G，收率945。018722氯乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐的制备0188将氯乙腈3775G050MOL和绝对无水乙醇2534G055MOL溶于干燥的乙醚200ML中。

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