1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3,8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷及制备方法 技术领域 ： 本发明涉及 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷的制备方法。
背景技术 ： 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷类化合物是一类结构较特殊的分子， 可 将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中， 形成具有特殊空间构型 / 构象的分 子， 从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构， 产生不同的生物活性或效用。如将 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷连接到多巴胺受体亚型 D2 和 D3 的选择性抑制类化合物中， 具有良好的选择性且活性较高 (J.Med.Chem. ； EN ； 44 ； 11 ； 2001 ； 1815-1826)。目前， 文献报 道的 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷的合成基本都是围绕桥环的相对构型以及氮上取代化 合物的制备。对于桥环上有取代基化合物的合成报道则很少， 1 位取代基的引入可增加 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷结构的柔性以及化合物的极性， 同时增加分子的多样性。本发 明在 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷的 1 位引入甲氧羰基， 以期改变分子结构的电子效应以 及空间效应来达到改善其类药性质的目的， 并提供了这类新型化合物的合成方法。同时有 效解决了目前 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷结构的桥环类化合物合成方法的单一性， 以下 部分为文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些合成方法。
文献哌嗪双环同系物 (Bicyclic homologs of piperazine) ； 1961 ； 2747-2750， 报道了 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷的制备， 见式 1， 该路线由 (2R， 5S)-2， 5- 二溴己二酸 二乙酯 1.1 为起始原料， 经苄胺烷基化关环， 再苄胺胺酯交换， 高温关环得化合物 1.4， 经氢 化脱苄， 四氢铝锂还原， 叔丁氧羰基保护， 再氢化脱苄得目标化合物 1.8， 共七步， 总收率为 19％。
式1
文 献 J.Org.Chem. ； 26 ； 1961 ； 2750-2755， 报 道 了 8- 甲 基 -3， 8- 二 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷的制备， 见式 2， 该路线由 N- 苄基 -2， 4- 二甲酸乙酯吡咯烷 2.1 为起始原料经 氢化脱苄， 乙酯水 解， 氯甲酸苄脂保护， 醋酸酐条件下关环得到 2.5， 再经苄胺胺解开环， 缩 合关环， 四氢铝锂还原得到目标化合物 2.8， 共七步， 总收率为 16％。
式2虽然从上面的例子中我们可以看到很多 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷结构的合 成， 但是主要是围绕氮原子上不同取代基的衍生而展开的， 没有相关文献报道桥头碳上增 加取代基团的 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷合成。目前的双环结构大多依赖于 3 位的氮 和 8 位的氮去进行修饰或连接其他的基团， 因而空间延伸受到限制， 无法满足生物体各种 酶、 受体在结构上的多样性。而且， 目前的很多氮杂双环由于没有亲水性基团， 而又有一定 的结构刚性， 因而导致大多数化合物的水溶性差， 生物利用度不高。
发明内容 ： 本发明的目的是在于提供 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双 环 [3.2.1] 辛烷及制备方法。主要解决目前的双环结构大多依赖于 3 位的氮和 8 位的氮去 进行修饰或连接其他的基团， 因而空间延伸受到限制， 无法满足生物体各种酶、 受体在结构 上的多样性以及水溶性差的技术问题， 本发明提供了 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷类化合 物在 1 位引入了羧基衍生物的合成方法。
技术方案为 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 烷， 其结构式如下 ：
上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物， 目前无任何文献报道其结构及合成方法。 本发明还提供了 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I 的制备方法， 主要反应式如下 ：
1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I 的制备方 法， 包括以下步骤 ： 以化合物 1- 甲氧羰基 -3- 羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 1 为起始原料， 在强碱性条件下用三氟甲磺酰基试剂得到 1- 甲氧羰基 -3- 三氟甲磺酸 酯 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯 2， 化合物 2 在钯试剂催化氢化条件下 得到 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯 3， 所得化合物 3 经四氧 化锇催化， N- 甲基吗啡啉氧化物氧化得 1- 甲氧羰基 -2， 3- 二羟基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮 杂双环 [2.2.1]-2- 庚烷 4， 化合物 4 用高碘酸钠氧化得 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰基 - 吡咯烷 5， 化合物 5 与苄胺在硼氢化还原试剂条件下经还原氨化反应得到目 标化合物 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I。总收率
为 23％。
第一步反应， 化合物 1 与三氟甲磺酰基试剂， 强碱的存在下， 在有机溶剂中反应， 所用的三氟甲磺酰基试剂为 N， N- 二 ( 三氟甲磺酰基 ) 苯胺， 2-N， N- 二三氟甲磺酰氨 基 -5- 氯 - 吡啶中的一种， 以 2-N， N- 二三氟甲磺酰氨基 -5- 氯 - 吡啶为优选条件 ； 所用的 强碱为二 ( 三甲基硅基 ) 氨基锂， 二 ( 三甲基硅基 ) 氨基钠， 二 ( 三甲基硅基 ) 氨基钾， 二 异丙基氨基锂中的一种， 以二 ( 三甲基硅基 ) 氨基锂为优选条件 ； 所用的有机溶剂为四氢呋 喃、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、 二氧六环、 甲苯中的一种或几种， 以为四氢呋喃优 选条件 ； 所述的反应温度为 -78℃至室温 (20 ～ 30℃ )， 反应时间为 6 ～ 12 小时。
第二步反应， 化合物 2 需在碱化剂的存在下， 在有机溶剂中反应， 所用的碱化剂 为三甲胺， 三乙胺， 三丁胺中的一种或几种， 以三丁胺为优选条件 ； 所用钯试剂为钯碳， 二 氯 - 二 ( 三苯基磷 ) 钯， 四 ( 三苯基磷 ) 钯， 1， 1’ - 二 ( 二苯基磷 ) 二茂铁二氯化钯， 醋酸 钯一种或几种， 以二氯 - 二 ( 三苯基磷 ) 钯为优选条件 ； 氢化所用的氢供体试剂为氢气， 甲 酸， 三丁基硒氢， 三乙基硅氢中的一种， 以甲酸为优选条件 ； 所用的有机溶剂为四氢呋喃、 乙 腈、 二氧六环、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N， N- 二乙基甲酰胺、 二甲基亚砜或 N- 甲基吡咯烷酮中的一种或几种混合溶剂， 以 N， N- 二甲基甲酰胺为优选条件 ； 所述的第二 步反应 温度为 60 ～ 80℃， 反应时间为 2 ～ 12 小时。
第三步反应， 在有机溶剂和水的混合溶剂中进行， 所用氧化剂为 N- 甲基吗啡啉氧 化物、 三甲胺氧化物， 三乙胺氧化物中的一种 ； 所用的有机溶剂为四氢呋喃， 甲醇， 乙醇， N， N- 二甲基甲酰胺的一种或几种， 以水和四氢呋喃的混合溶剂为优选条件 ； 所述的第三步反 应温度为 20 ～ 45℃， 反应时间为 2 ～ 24 小时。第四步反应， 在有机溶剂和水的混合溶剂中进行， 所用的有机溶剂为四氢呋喃， 甲 醇， 乙醇， N， N- 二甲基甲酰胺的一种或几种， 以四氢呋喃和水的混合溶剂为优选条件。所述 的第四步反应温度为 20 ～ 45℃， 反应时间为 2 ～ 24 小时。
第五步反应， 在有机溶剂中进行， 所用硼氢化还原试剂为硼氢化钠， 硼氢化锂， 醋 酸硼氢化钠， 氰基硼氢化钠中的一种， 以醋酸硼氢化钠为优选条件 ； 所用的有机溶剂为 1， 2- 二氯乙烷、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙醚、 苯、 甲苯、 甲酸、 乙酸中的一种或 几种， 以甲醇和 1， 2- 二氯乙烷为一比一的混合溶剂为优选条件 ； 所述的第五步反应的反应 温度为 15 ～ 30℃， 反应时间为 6 ～ 24 小时。
本发明的有益效果 ： 本发明在 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷的 1 位引入甲氧羰 基， 以改变分子结构的电子效应以及空间效应进一步改善其类药性质， 有效增加了化合物 的水溶性， 对 A549 细胞的生长具有一定的抑制作用。本发明提供了制备该类新型化合物的 方法， 对于 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷的制备， 合成方法只有 5 步， 总收率为 23％。
具体实施方式 ： 列举实施例以对本发明做详细描述， 但本发明并不限于这些实施 例。
实施例 1 ： 1- 甲 氧 羰 基 -3- 三 氟 甲 磺 酸 酯 -7- 叔 丁 氧 基 羰 基 -7- 氮 杂 双 环 [2.2.1]-2- 庚烯的制备操作步骤 ：
在 50 毫升三口烧瓶中依次加入四氢呋喃 (10 毫升 ) 和 1- 甲氧羰基 -3- 羰基 -7- 叔 丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 (1 克， 3.7 毫摩尔 )。氮气保护 -78℃下滴加二 ( 三 甲基硅基 ) 氨基锂的四氢呋喃溶液 (1 摩尔 / 升， 4.6 毫升， 4.6 毫摩尔 )。反应体系在氮气 环境下 0℃搅拌半小时， 加入 N， N- 二 ( 三氟甲磺酰基 ) 苯胺 (1.98 克， 5.5 毫摩尔 )， 室温 搅拌 12 小时， 加水 (10 毫升 ) 淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相干燥， 浓缩， 粗产品柱 层析得到 1 克无色油状产物， 收率 67％。
HNMR(CDCl3)δ ： 4.78(s， 1H)， 3.83(s， 3H)， 2.35-2.39(m， 1H)， 2.18-2.26(m， 1H)， 1.56-1.70(m， 2H)， 1.44-1.54(m， 1H)， 1.36(s， 9H)。
实施例 2 ： 1- 甲 氧 羰 基 -3- 三 氟 甲 磺 酸 酯 -7- 叔 丁 氧 基 羰 基 -7- 氮 杂 双 环 [2.2.1]-2- 庚烯的制备
操作步骤 ：在 50 毫升三口烧瓶中依次加入四氢呋喃 (10 毫升 ) 和 1- 甲氧羰基 -3- 羰基 -7- 叔 丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 (1 克， 3.7 毫摩尔 )。氮气保护 -78℃下滴加二 ( 三 甲基硅基 ) 氨基锂的四氢呋喃溶液 (1 摩尔 / 升， 4.6 毫升， 4.6 毫摩尔 )。反应体系在氮气 环境下 0℃搅拌半小时， 加入 2-N， N- 二三氟甲磺酰氨基 -5- 氯 - 吡啶 (2.16 克， 5.5 毫摩 尔 )， 室温搅拌 12 小时， 加水 (10 毫升 ) 淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相干燥， 浓缩， 粗产品柱层析得到 1.2 克无色油状产物， 收率 81％。
HNMR(CDCl3)δ ： 4.78(s， 1H)， 3.83(s， 3H)， 2.35-2.39(m， 1H)， 2.18-2.26(m， 1H)， 1.56-1.70(m， 2H)， 1.44-1.54(m， 1H)， 1.36(s， 9H)。
实施例 3 ： 1- 甲 氧 羰 基 -3- 三 氟 甲 磺 酸 酯 -7- 叔 丁 氧 基 羰 基 -7- 氮 杂 双 环 [2.2.1]-2- 庚烯的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升三口烧瓶中依次加入四氢呋喃 (10 毫升 ) 和 1- 甲氧羰基 -3- 羰基 -7- 叔 丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 (1 克， 3.7 毫摩尔 )。氮气保护 -78℃下滴加二异 丙基氨基锂的四氢呋喃溶液 (1 摩尔 / 升， 4.6 毫升， 4.6 毫摩尔 )。反应体系在氮气环境下 0℃搅拌半小时， 加入 2-N， N- 二三氟甲磺酰氨基 -5- 氯 - 吡啶 (2.16 克， 5.5 毫摩尔 )， 室温 搅拌 4 小时， 加水 (10 毫升 ) 淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相干燥， 浓缩， 粗产品柱 层析得到 930 毫克无色油状产物， 收率 63％。
HNMR(CDCl3)δ ： 4.78(s， 1H)， 3.83(s， 3H)， 2.35-2.39(m， 1H)， 2.18-2.26(m， 1H)， 1.56-1.70(m， 2H)， 1.44-1.54(m， 1H)， 1.36(s， 9H)。
实施例 4 ： 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 N， N- 二甲基甲酰胺 (10 毫升 )， 正丁胺 (1.38 克， 7.5 毫摩尔 )， 1- 甲氧羰基 -3- 三氟甲磺酸酯 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚 烯 (1 克， 2.5 毫摩尔 )， 甲酸 (230 毫克， 5 毫摩尔 ) 和二氯 - 二 ( 三苯基磷 ) 钯 (175 毫克， 0.25 毫摩尔 )。氮气保护 60℃下搅拌 12 小时。反应体系浓缩， 粗产品柱层析得到 500 毫克 无色油状产物， 收率 79％。
HNMR(CDCl 3) δ ： 6.47(d ， J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 6.34(d ， J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 4.79(s ， 3H)， 3.88(s， 3H)， 2.22-2.30(m， 1H)， 2.05-2.16(m， 1H)， 1.45-1.52(m， 1H)， 1.42(s， 9H)， 1.18-1.25(m， 1H)。
实施例 5 ： 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 N， N- 二甲基甲酰胺 (10 毫升 )， 三乙胺 (757 毫克， 7.5 毫摩尔 )， 1- 甲氧羰基 -3- 三氟甲磺酸酯 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚 烯 (1 克， 2.5 毫摩尔 )， 甲酸 (230 毫克， 5 毫摩尔 ) 和二氯 - 二 ( 三苯基磷 ) 钯 (175 毫克， 0.25 毫摩尔 )。氮气保护 50℃下搅拌 6 小时。反应体系浓缩， 粗产品柱层析得到 390 毫克 无色油状产物， 收率 62％。
HNMR(CDCl 3) δ ： 6.47(d ， J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 6.34(d ， J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 4.79(s ， 3H)， 3.88(s， 3H)， 2.22-2.30(m， 1H)， 2.05-2.16(m， 1H)， 1.45-1.52(m， 1H)， 1.42(s， 9H)， 1.18-1.25(m， 1H)。
实施例 6 ： 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 N， N- 二甲基甲酰胺 (10 毫升 )， 正丁胺 (1.38 克， 7.5 毫摩尔 )， 1- 甲氧羰基 -3- 三氟甲磺酸酯 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚 烯 (1 克， 2.5 毫摩尔 )， 甲酸 (230 毫克， 5 毫摩尔 ) 和 1， 1’ - 二 ( 二苯基磷 ) 二茂铁二氯化 钯 (183 毫克， 0.25 毫摩尔 )。氮气保护 60℃下搅拌 12 小时。反应体系浓缩， 粗产品柱层析 得到 420 毫克无色油状产物， 收率 66％。
HNMR(CDCl 3) δ ： 6.47(d ， J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 6.34(d ， J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 4.79(s ， 3H)， 3.88(s， 3H)， 2.22-2.30(m， 1H)， 2.05-2.16(m， 1H)， 1.45-1.52(m， 1H)， 1.42(s， 9H)， 1.18-1.25(m， 1H)。
实施例 7 ： 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 甲氧羰基 -3- 三氟甲磺酸酯 -7- 叔丁氧基羰 基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯 (1 克， 2.5 毫摩尔 )， 氯化锂 (315 毫克， 7.5 毫摩尔 )， 四 -( 三苯基磷 ) 钯 (288 毫克， 0.25 毫摩尔 ) 和四氢呋喃 (30 毫升 )， 反应体系在氮气环境 下 0℃搅拌， 滴加三正丁基锡氢 (876 毫克， 3 毫摩尔 )， 室温搅拌 16 小时。反应体系浓缩， 粗 产品柱层析得到 450 毫克无色油状产物， 收率 72％。
HNMR(CDCl 3) δ ： 6.47(d ， J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 6.34(d ， J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 4.79(s ， 3H)， 3.88(s， 3H)， 2.22-2.30(m， 1H)， 2.05-2.16(m， 1H)， 1.45-1.52(m， 1H)， 1.42(s， 9H)， 1.18-1.25(m， 1H)。
实施例 8 ： 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 甲氧羰基 -3- 三氟甲磺酸酯 -7- 叔丁氧基羰 基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯 (1 克， 2.5 毫摩尔 )， 氯化锂 (315 毫克， 7.5 毫摩尔 )， 醋 酸钯 (56 毫克， 0.25 毫摩尔 ) 和四氢呋喃 (30 毫升 )， 反应体系在氮气环境下 0℃搅拌， 滴加 三正丁基锡氢 (876 毫克， 3 毫摩尔 )， 室温搅拌 16 小时。反应体系浓缩， 粗产品柱层析得到 310 毫克无色油状产物， 收率 50％。
HNMR(CDCl 3) δ ： 6.47(d ， J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 6.34(d ， J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 4.79(s ， 3H)， 3.88(s， 3H)， 2.22-2.30(m， 1H)， 2.05-2.16(m， 1H)， 1.45-1.52(m， 1H)， 1.42(s， 9H)， 1.18-1.25(m， 1H)。
实施例 9 ： 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 甲氧羰基 -3- 三氟甲磺酸酯 -7- 叔丁氧基羰 基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯 (1 克， 2.5 毫摩尔 )， 氯化锂 (315 毫克， 7.5 毫摩尔 )， 四 -( 三苯基磷 ) 钯 (288 毫克， 0.25 毫摩尔 ) 和四氢呋喃 (30 毫升 )， 反应体系在氮气环境 下 0℃搅拌， 加入三乙基硅氢 (876 毫克， 3 毫摩尔 )， 室温搅拌 16 小时。反应体系浓缩， 粗产 品柱层析得到 450 毫克无色油状产物， 收率 72％。
HNMR(CDCl 3) δ ： 6.47(d ， J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 6.34(d ， J ＝ 5.6Hz ， 1H) ， 4.79(s ， 3H)， 3.88(s， 3H)， 2.22-2.30(m， 1H)， 2.05-2.16(m， 1H)， 1.45-1.52(m， 1H)， 1.42(s， 9H)， 1.18-1.25(m， 1H)。
实 施 例 10 ： 1- 甲 氧 羰 基 -2， 3- 二 羟 基 -7- 叔 丁 氧 基 羰 基 -7- 氮 杂 双 环 [2.2.1]-2- 庚烷的制备
操作步骤 ：在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯 (100 毫克， 0.4 毫摩尔 )， 四氢呋喃 (1 毫升 ) 和水 (1 毫升 ) 反应体系在 0℃下搅拌， 加入四氧化锇 (10 毫克， 0.04 毫摩尔 )， N- 甲基吗啡啉氧化物 (94 毫克， 0.8 毫 摩尔 ) 室温搅拌 1 小时。反应体系加入二氯甲烷， 过滤， 浓缩得粗产品 100 毫克无色油状产 物， 收率 90％。
实 施 例 11 ： 1- 甲 氧 羰 基 -2， 3- 二 羟 基 -7- 叔 丁 氧 基 羰 基 -7- 氮 杂 双 环 [2.2.1]-2- 庚烷的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯 (100 毫克， 0.4 毫摩尔 )， N， N- 二甲基甲酰胺 (1 毫升 ) 和水 (1 毫升 ) 反 应体系在 0℃下搅拌， 加入四氧化锇 (10 毫克， 0.04 毫摩尔 )， N- 甲基吗啡啉氧化物 (94 毫 克， 0.8 毫摩尔 ) 室温搅拌 2 小时。反应体系加入二氯甲烷， 过滤， 浓缩得粗产品 85 毫克无 色油状产物， 收率 76％。
实 施 例 12 ： 1- 甲 氧 羰 基 -2， 3- 二 羟 基 -7- 叔 丁 氧 基 羰 基 -7- 氮 杂 双 环 [2.2.1]-2- 庚烷的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯 (100 毫克， 0.4 毫摩尔 )， 甲醇 (1 毫升 ) 和水 (1 毫升 ) 反应体系在 0℃下 搅拌， 加入四氧化锇 (10 毫克， 0.04 毫摩尔 )， N- 甲基吗啡啉氧化物 (94 毫克， 0.8 毫摩尔 ) 室温搅拌 2 小时。反应体系加入二氯甲烷， 过滤， 浓缩得粗产品 78 毫克无色油状产物， 收率 70％。
实 施 例 13 ： 1- 甲 氧 羰 基 -2， 3- 二 羟 基 -7- 叔 丁 氧 基 羰 基 -7- 氮 杂 双 环 [2.2.1]-2- 庚烷的制备
操作步骤 ： 在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环[2.2.1]-2- 庚烯 (100 毫克， 0.4 毫摩尔 )， 丙酮 (1 毫升 ) 和水 (1 毫升 ) 反应体系在 0℃下 搅拌， 加入四氧化锇 (10 毫克， 0.04 毫摩尔 )， 三甲胺氧化物 (60 毫克， 0.8 毫摩尔 ) 室温搅 拌 2 小时。 反应体系加入二氯甲烷， 过滤， 浓缩得粗产品 81 毫克无色油状产物， 收率 73％。
实施例 14 ： 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰基 - 吡咯烷的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯 (100 毫克， 0.4 毫摩尔 )， 四氢呋喃 (1 毫升 ) 和水 (1 毫升 ) 反应体系在 0℃下搅拌， 加入四氧化锇 (10 毫克， 0.04 毫摩尔 )， 高碘酸钠 (342 毫克， 1.6 毫摩尔 ) 室温 搅拌 16 小时。反应体系加入二氯甲烷 (20 毫升 )， 搅拌， 过滤， 浓缩， 粗产品直接用于下一 步。
实施例 15 ： 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰基 - 吡咯烷的制备操作步骤 ：
在 50 毫 升 单 口 烧 瓶 中 依 次 加 入 1- 甲 氧 羰 基 -2， 3- 二 羟 基 -7- 叔 丁 氧 基 羰 基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烷 (100 毫克， 0.4 毫摩尔 )， 四氢呋喃 (1 毫升 ) 和水 (1 毫 升 )。反应体系在 0℃下搅拌， 加入高碘酸钠 (342 毫克， 1.6 毫摩尔 ) 室温搅拌 16 小时。反 应体系加入二氯甲烷 (20 毫升 )， 搅拌， 过滤， 浓缩， 粗产品直接用于下一步。
实施例 16 ： 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰基 - 吡咯烷的制备
操作步骤 ：
在 50 毫 升 单 口 烧 瓶 中 依 次 加 入 1- 甲 氧 羰 基 -2， 3- 二 羟 基 -7- 叔 丁 氧 基 羰 基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烷 (100 毫克， 0.4 毫摩尔 )， 甲醇 (1 毫升 ) 和水 (1 毫升 )。 反应体系在 0℃下搅拌， 加入高碘酸钠 (342 毫克， 1.6 毫摩尔 ) 室温搅拌 16 小时。反应体 系加入二氯甲烷 (20 毫升 )， 搅拌， 过滤， 浓缩， 粗产品直接用于下一步。
实施例 17 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰 基 - 吡咯烷 (1 克， 3.5 毫摩尔 )， 1， 2- 二氯乙烷 (10 毫升 )， 甲醇 (10 毫升 )， 苄胺 (375 毫克， 3.5 毫摩尔 )。反应体系在 40℃下搅拌半小时， 加入醋酸硼氢化钠 (2.97 克， 14 毫摩尔 )， 30℃搅拌过夜。 反应体系加入水 (20 毫升 )， 用乙酸乙酯萃取， 有机相过滤， 粗产品柱层析得 到 500 毫克无色油状产物， 收率 40％。
HNMR(MeOD) δ ： 7.51(s ， 5H) ， 4.42(brs ， 1H) ， 4.32(s ， 2H) ， 3.78(s ， 3H) ， 3.61-3.68(m， 1H)， 3.27(s， 1H)， 3.12-3.22(m， 1H)， 2.90-3.03(m， 1H)， 2.20-2.42(m， 3H)， 1.92-2.01(m， 1H)， 1.30(s， 9H)。
实施例 18 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰 基 - 吡咯烷 (1 克， 3.5 毫摩尔 )， 1， 2- 二氯乙烷 (10 毫升 )， 甲醇 (10 毫升 )， 苄胺 (375 毫 克， 3.5 毫摩尔 )。反应体系在 40℃下搅拌半小时， 加入氰基硼氢化钠 (0.89 克， 14 毫摩尔 ) 和一滴醋酸， 40℃搅拌过夜。反应体系加入水 (20 毫升 )， 用乙酸乙酯萃取， 有机相过滤， 粗 产品柱层析得到 410 毫克无色油状产物， 收率 33％。
实施例 19 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰 基 - 吡咯烷 (1 克， 3.5 毫摩尔 )， 1， 2- 二氯乙烷 (10 毫升 )， 甲醇 (10 毫升 )， 苄胺 (375 毫 克， 3.5 毫摩尔 )。反应体系在 40℃下搅拌 3 小时， 加入硼氢化钠 (0.53 克， 14 毫摩尔 ) 和 一滴醋酸， 40℃搅拌过夜。反应体系加入水 (20 毫升 )， 用乙酸乙酯萃取， 有机相过滤， 粗产 品柱层析得到 380 毫克无色油状产物， 收率 30％。
HNMR(MeOD) δ ： 7.51(s ， 5H) ， 4.42(brs ， 1H) ， 4.32(s ， 2H) ， 3.78(s ， 3H) ，
3.61-3.68(m， 1H)， 3.27(s， 1H)， 3.12-3.22(m， 1H)， 2.90-3.03(m， 1H)， 2.20-2.42(m， 3H)， 1.92-2.01(m， 1H)， 1.30(s， 9H)。
实施例 20 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰 基 - 吡咯烷 (1 克， 3.5 毫摩尔 )， 二氯甲烷 (20 毫升 )， 苄胺 (375 毫克， 3.5 毫摩尔 )。反应 体系在 30℃下搅拌 3 小时， 加入硼氢化钠 (0.53 克， 14 毫摩尔 ) 和一滴醋酸， 20℃搅拌 6 小 时。 反应体系加入水 (20 毫升 )， 用乙酸乙酯萃取， 有机相过滤， 粗产品柱层析得到 310 毫克 无色油状产物， 收率 25％。
HNMR(MeOD) δ ： 7.51(s ， 5H) ， 4.42(brs ， 1H) ， 4.32(s ， 2H) ， 3.78(s ， 3H) ， 3.61-3.68(m， 1H)， 3.27(s， 1H)， 3.12-3.22(m， 1H)， 2.90-3.03(m， 1H)， 2.20-2.42(m， 3H)， 1.92-2.01(m， 1H)， 1.30(s， 9H)。
实施例 21 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰 基 - 吡咯烷 (1 克， 3.5 毫摩尔 )， 甲苯 (20 毫升 )， 苄胺 (375 毫克， 3.5 毫摩尔 )。反应体系 在 40℃下搅拌 3 小时， 加入硼氢化钠 (0.53 克， 14 毫摩尔 ) 和一滴醋酸， 50℃搅拌 6 小时。 反应体系加入水 (20 毫升 )， 用乙酸乙酯萃取， 有机相过滤， 粗产品柱层析得到 380 毫克无色 油状产物， 收率 30％。
HNMR(MeOD) δ ： 7.51(s ， 5H) ， 4.42(brs ， 1H) ， 4.32(s ， 2H) ， 3.78(s ， 3H) ， 3.61-3.68(m， 1H)， 3.27(s， 1H)， 3.12-3.22(m， 1H)， 2.90-3.03(m， 1H)， 2.20-2.42(m， 3H)， 1.92-2.01(m， 1H)， 1.30(s， 9H)。
实施例 22 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 的制备
操作步骤 ：
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰 基 - 吡咯烷 (1 克， 3.5 毫摩尔 )， 二氧六环 (20 毫升 )， 苄胺 (375 毫克， 3.5 毫摩尔 )。反应 体系在 40℃下搅拌 3 小时， 加入硼氢化钠 (0.53 克， 14 毫摩尔 ) 和一滴醋酸， 30℃搅拌 6 小 时。 反应体系加入水 (20 毫升 )， 用乙酸乙酯萃取， 有机相过滤， 粗产品柱层析得到 400 毫克 无色油状产物， 收率 32％。
HNMR(MeOD) δ ： 7.51(s ， 5H) ， 4.42(brs ， 1H) ， 4.32(s ， 2H) ， 3.78(s ， 3H) ， 3.61-3.68(m， 1H)， 3.27(s， 1H)， 3.12-3.22(m， 1H)， 2.90-3.03(m， 1H)， 2.20-2.42(m， 3H)， 1.92-2.01(m， 1H)， 1.30(s， 9H)。
为了更好地理解本发明的实质， 下面用化合物 1 对肿瘤细胞株 A549 生长的抑制作 用的药理实验结果， 说明其在制药领域中的新用途。
实施例 23 ： 化合物 I 对 A549 细胞的细胞毒活性
A549( 人肺癌 ) 细胞用 RPMI 1640 培养基培养， 培养基中含 10 ％的胎牛血清， 100U/mL 青霉素和 100U/mL 的链霉素。细胞以每孔 2500 个细胞加入到 96 孔板中， 在 37℃ 含 5％ CO2 潮湿空气的培养箱中培养 24 小时。
细胞存活率的测定用 MTS 法。细胞经过 24 小时的孵育后， 将新配的化合物 1 的 二甲亚砜溶液加入到孔中， 浓度从 10uM 开始， 以三倍的稀释度分别稀释到 1.5nM， 总共 9 个浓度。在 37 ℃含 5 ％ CO2 潮湿空气的培养箱中培养 72 小时后， 加入 20μLCellTiter 96 AquenousOne Solution Reagent， 再继续在 37℃培养 4 小时后， 所形成的 formazan 用 Spectra Max 在 590nm 波长下比色， 细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
化合物 I 对 A549 细胞 IC50 为 338nM， 其最大抑制率为 ： 46％
实验结论 ： 本实验表明此类化合物对 A549 细胞的生长具有一定的抑制作用， 有可 能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
实施例 24 ： 化合物 I 的溶解性实验对照
为了验证 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷类化合物在 1 位引入了羧基衍生物有效 增加了化合物的水溶性， 以 8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷为对照， 进行溶 解性实验。 根据中国药典， 分别称取 30mg 研成细粉的化合物 I 与 8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮 杂双环 [3.2.1] 辛烷， 与 25℃加入 1mL 蒸馏水中， 隔 5 分钟强力振摇 30 秒钟， 观察 30 分钟内 的溶解情况， 化合物 I 无目视可见的溶质颗粒， 而 8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷仍有可见的颗粒存在。
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