1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3,8二氮杂双环321辛烷及制备方法.pdf

1、10申请公布号CN102311440A43申请公布日20120111CN102311440ACN102311440A21申请号201010219420022申请日20100702C07D487/08200601A61P35/0020060171申请人上海药明康德新药开发有限公司地址200131上海市浦东新区外高桥保税区富特中路288号申请人天津药明康德新药开发有限公司72发明人张鹏彭宣嘉胡利红董径超吴颢马汝建陈曙辉74专利代理机构上海浦东良风专利代理有限责任公司31113代理人张劲风54发明名称1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3,8二氮杂双环321辛烷及制备方法57摘要本发明公开了一种1甲氧羰基3

2、苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷及制备方法。化学结构式如下以化合物1甲氧羰基3羰基7叔丁氧羰基7氮杂双环221庚烷为起始原料，经烯醇化三氟甲磺酰基保护，钯催化脱三氟甲磺酰氧基，四氧化锇双羟化，高碘酸钠开环，还原胺化关环得到1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷，共五步，总收率为23。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书12页CN102311441A1/2页211甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷，其结构式如下2权利要求1所述的1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备方法，其特征是，包括

3、以下步骤第一步以化合物1甲氧羰基3羰基7叔丁氧羰基7氮杂双环221庚烷为起始原料，在强碱性条件下用三氟甲磺酰基试剂得到1甲氧羰基3三氟甲磺酸酯7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯，第二步1甲氧羰基3三氟甲磺酸酯7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯在钯试剂催化氢化条件下得到1甲氧羰基7叔丁氧羰基7氮杂双环2212庚烯，第三步1甲氧羰基7叔丁氧羰基7氮杂双环2212庚烯经四氧化锇催化，在氧化试剂作用下得到1甲氧羰基2，3二羟基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烷，第四步1甲氧羰基2，3二羟基7叔丁氧羰基7氮杂双环2212庚烷用高碘酸钠氧化得到1叔丁氧羰基2甲氧羰基2，5二甲羰基吡咯烷，第五步1叔丁

4、氧羰基2甲氧羰基2，5二甲羰基吡咯烷与苄胺在硼氢化还原试剂条件下经还原氨化反应得到1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷。3根据权利要求2所述的1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备方法，其特征是，所述第一步反应在有机溶剂中反应，所用的三氟甲磺酰基试剂为N，N二三氟甲磺酰基苯胺，或2N，N二三氟甲磺酰氨基5氯吡啶中的一种，所用的强碱为二三甲基硅基氨基锂，二三甲基硅基氨基钠，二三甲基硅基氨基钠中的一种，所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2二氯乙烷、二氧六环、甲苯中的一种或几种。4根据权利要求3所述的1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环

5、321辛烷的制备方法，其特征是，所用的三氟甲磺酰基试剂为N，N二三氟甲磺酰基苯胺，所用的强碱为二三甲基硅基氨基锂，所用的有机溶剂为四氢呋喃。5根据权利要求2所述的1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备方法，其特征是，所述第二步反应需在碱化剂存在下，在有机溶剂中进行，所用的碱化剂为三甲胺，三乙胺，三丁胺中的一种或几种；所用钯试剂为钯碳，二氯二三苯基磷钯，四三苯基磷钯，醋酸钯中的一种或几种；所述氢化用的氢供体试剂为氢气，甲酸，三丁基硒氢，三乙基硅氢中的一种；所用的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、N，N二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、N甲基

6、吡咯烷酮中的一种或几种的混合溶剂。权利要求书CN102311440ACN102311441A2/2页36根据权利要求5所述的1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备方法，其特征是，所用的碱化剂为三丁胺，所用钯试剂为二氯二三苯基磷钯，所用的氢供体试剂为甲酸，所用的有机溶剂为N，N二甲基甲酰胺。7根据权利要求2所述的1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备方法，其特征是，所述第三步反应在有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所用氧化剂为N甲基吗啡啉氧化物，三甲胺氧化物，三乙胺氧化物中的一种；所用的有机溶剂为四氢呋喃，丙酮，甲醇，乙醇，N，N二甲基甲酰胺的中的一种或几

7、种。8根据权利要求7所述的1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备方法，其特征是，所用氧化剂为N甲基吗啡啉氧化物，所用的混合溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂。9根据权利要求2所述的1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备方法，其特征是，所述第四步反应在有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所用的有机溶剂为四氢呋喃，甲醇，乙醇，N，N二甲基甲酰胺的中的一种或几种。10根据权利要求9所述的1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备方法，其特征是，所用的混合溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂。11根据权利要求2所述的1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环

8、321辛烷的制备方法，其特征是，所述第五步反应在有机溶剂中进行，所用硼氢化还原试剂为硼氢化钠，硼氢化锂，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠中的一种；所用的有机溶剂为1，2二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯、甲酸、乙酸中的一种或几种。12根据权利要求11所述的1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备方法，其特征是，所用的硼氢化还原剂为醋酸硼氢化钠，所用的有机溶剂为甲醇和1，2二氯甲烷的混合溶剂。权利要求书CN102311440ACN102311441A1/12页41甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3,8二氮杂双环321辛烷及制备方法0001技术领域本发明涉及1甲

9、氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备方法。0002背景技术3，8二氮杂双环321辛烷类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用。如将3，8二氮杂双环321辛烷连接到多巴胺受体亚型D2和D3的选择性抑制类化合物中，具有良好的选择性且活性较高JMEDCHEM；EN；44；11；2001；18151826。目前，文献报道的3，8二氮杂双环321辛烷的合成基本都是围绕桥环的相对构型以及氮上取代化合物的制备。对于桥环上有取代基化合物的合成报道则很

10、少，1位取代基的引入可增加3，8二氮杂双环321辛烷结构的柔性以及化合物的极性，同时增加分子的多样性。本发明在3，8二氮杂双环321辛烷的1位引入甲氧羰基，以期改变分子结构的电子效应以及空间效应来达到改善其类药性质的目的，并提供了这类新型化合物的合成方法。同时有效解决了目前3，8二氮杂双环321辛烷结构的桥环类化合物合成方法的单一性，以下部分为文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些合成方法。0003文献哌嗪双环同系物BICYCLICHOMOLOGSOFPIPERAZINE；1961；27472750，报道了3，8二氮杂双环321辛烷的制备，见式1，该路线由2R，5S2，5二溴己二酸二乙酯

11、11为起始原料，经苄胺烷基化关环，再苄胺胺酯交换，高温关环得化合物14，经氢化脱苄，四氢铝锂还原，叔丁氧羰基保护，再氢化脱苄得目标化合物18，共七步，总收率为19。0004式100050006文献JORGCHEM；26；1961；27502755，报道了8甲基3，8二氮杂双环321辛烷的制备，见式2，该路线由N苄基2，4二甲酸乙酯吡咯烷21为起始原料经氢化脱苄，乙酯水解，氯甲酸苄脂保护，醋酸酐条件下关环得到25，再经苄胺胺解开环，缩合关环，四氢铝锂还原得到目标化合物28，共七步，总收率为16。说明书CN102311440ACN102311441A2/12页50007式200080009虽然从上

12、面的例子中我们可以看到很多3，8二氮杂双环321辛烷结构的合成，但是主要是围绕氮原子上不同取代基的衍生而展开的，没有相关文献报道桥头碳上增加取代基团的3，8二氮杂双环321辛烷合成。目前的双环结构大多依赖于3位的氮和8位的氮去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶、受体在结构上的多样性。而且，目前的很多氮杂双环由于没有亲水性基团，而又有一定的结构刚性，因而导致大多数化合物的水溶性差，生物利用度不高。发明内容0010本发明的目的是在于提供1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷及制备方法。主要解决目前的双环结构大多依赖于3位的氮和8位的氮去进行修饰或连

13、接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶、受体在结构上的多样性以及水溶性差的技术问题，本发明提供了3，8二氮杂双环321辛烷类化合物在1位引入了羧基衍生物的合成方法。0011技术方案为1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷，其结构式如下00120013上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。0014本发明还提供了1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷I的制备方法，主要反应式如下0015说明书CN102311440ACN102311441A3/12页600161甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷I

14、的制备方法，包括以下步骤以化合物1甲氧羰基3羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环221庚烷1为起始原料，在强碱性条件下用三氟甲磺酰基试剂得到1甲氧羰基3三氟甲磺酸酯7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯2，化合物2在钯试剂催化氢化条件下得到1甲氧羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯3，所得化合物3经四氧化锇催化，N甲基吗啡啉氧化物氧化得1甲氧羰基2，3二羟基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烷4，化合物4用高碘酸钠氧化得1叔丁氧基羰基2甲氧羰基2，5二甲羰基吡咯烷5，化合物5与苄胺在硼氢化还原试剂条件下经还原氨化反应得到目标化合物1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷I。总收率为23

15、。0017第一步反应，化合物1与三氟甲磺酰基试剂，强碱的存在下，在有机溶剂中反应，所用的三氟甲磺酰基试剂为N，N二三氟甲磺酰基苯胺，2N，N二三氟甲磺酰氨基5氯吡啶中的一种，以2N，N二三氟甲磺酰氨基5氯吡啶为优选条件；所用的强碱为二三甲基硅基氨基锂，二三甲基硅基氨基钠，二三甲基硅基氨基钾，二异丙基氨基锂中的一种，以二三甲基硅基氨基锂为优选条件；所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2二氯乙烷、二氧六环、甲苯中的一种或几种，以为四氢呋喃优选条件；所述的反应温度为78至室温2030，反应时间为612小时。0018第二步反应，化合物2需在碱化剂的存在下，在有机溶剂中反应，所用的碱化剂为

16、三甲胺，三乙胺，三丁胺中的一种或几种，以三丁胺为优选条件；所用钯试剂为钯碳，二氯二三苯基磷钯，四三苯基磷钯，1，1二二苯基磷二茂铁二氯化钯，醋酸钯一种或几种，以二氯二三苯基磷钯为优选条件；氢化所用的氢供体试剂为氢气，甲酸，三丁基硒氢，三乙基硅氢中的一种，以甲酸为优选条件；所用的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、N，N二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或N甲基吡咯烷酮中的一种或几种混合溶剂，以N，N二甲基甲酰胺为优选条件；所述的第二步反应温度为6080，反应时间为212小时。0019第三步反应，在有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所用氧化剂为N甲基吗啡啉氧化物、三甲胺

17、氧化物，三乙胺氧化物中的一种；所用的有机溶剂为四氢呋喃，甲醇，乙醇，N，N二甲基甲酰胺的一种或几种，以水和四氢呋喃的混合溶剂为优选条件；所述的第三步反应温度为2045，反应时间为224小时。说明书CN102311440ACN102311441A4/12页70020第四步反应，在有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所用的有机溶剂为四氢呋喃，甲醇，乙醇，N，N二甲基甲酰胺的一种或几种，以四氢呋喃和水的混合溶剂为优选条件。所述的第四步反应温度为2045，反应时间为224小时。0021第五步反应，在有机溶剂中进行，所用硼氢化还原试剂为硼氢化钠，硼氢化锂，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠中的一种，以醋酸硼氢化钠为优

18、选条件；所用的有机溶剂为1，2二氯乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯、甲酸、乙酸中的一种或几种，以甲醇和1，2二氯乙烷为一比一的混合溶剂为优选条件；所述的第五步反应的反应温度为1530，反应时间为624小时。0022本发明的有益效果本发明在3，8二氮杂双环321辛烷的1位引入甲氧羰基，以改变分子结构的电子效应以及空间效应进一步改善其类药性质，有效增加了化合物的水溶性，对A549细胞的生长具有一定的抑制作用。本发明提供了制备该类新型化合物的方法，对于1甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备，合成方法只有5步，总收率为23。0023具体实施方式列举实施例

19、以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。0024实施例11甲氧羰基3三氟甲磺酸酯7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯的制备00250026操作步骤0027在50毫升三口烧瓶中依次加入四氢呋喃10毫升和1甲氧羰基3羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环221庚烷1克，37毫摩尔。氮气保护78下滴加二三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液1摩尔/升，46毫升，46毫摩尔。反应体系在氮气环境下0搅拌半小时，加入N，N二三氟甲磺酰基苯胺198克，55毫摩尔，室温搅拌12小时，加水10毫升淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩，粗产品柱层析得到1克无色油状产物，收率67。0028HNMRCDCL3478S

20、，1H，383S，3H，235239M，1H，218226M，1H，156170M，2H，144154M，1H，136S，9H。0029实施例21甲氧羰基3三氟甲磺酸酯7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯的制备00300031操作步骤说明书CN102311440ACN102311441A5/12页80032在50毫升三口烧瓶中依次加入四氢呋喃10毫升和1甲氧羰基3羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环221庚烷1克，37毫摩尔。氮气保护78下滴加二三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液1摩尔/升，46毫升，46毫摩尔。反应体系在氮气环境下0搅拌半小时，加入2N，N二三氟甲磺酰氨基5氯吡啶216克，55毫摩尔，室

21、温搅拌12小时，加水10毫升淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩，粗产品柱层析得到12克无色油状产物，收率81。0033HNMRCDCL3478S，1H，383S，3H，235239M，1H，218226M，1H，156170M，2H，144154M，1H，136S，9H。0034实施例31甲氧羰基3三氟甲磺酸酯7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯的制备00350036操作步骤0037在50毫升三口烧瓶中依次加入四氢呋喃10毫升和1甲氧羰基3羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环221庚烷1克，37毫摩尔。氮气保护78下滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液1摩尔/升，46毫升，46毫摩尔。反应体系在

22、氮气环境下0搅拌半小时，加入2N，N二三氟甲磺酰氨基5氯吡啶216克，55毫摩尔，室温搅拌4小时，加水10毫升淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩，粗产品柱层析得到930毫克无色油状产物，收率63。0038HNMRCDCL3478S，1H，383S，3H，235239M，1H，218226M，1H，156170M，2H，144154M，1H，136S，9H。0039实施例41甲氧羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯的制备00400041操作步骤0042在50毫升单口烧瓶中依次加入N，N二甲基甲酰胺10毫升，正丁胺138克，75毫摩尔，1甲氧羰基3三氟甲磺酸酯7叔丁氧基羰基7氮杂双环

23、2212庚烯1克，25毫摩尔，甲酸230毫克，5毫摩尔和二氯二三苯基磷钯175毫克，025毫摩尔。氮气保护60下搅拌12小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到500毫克无色油状产物，收率79。0043HNMRCDCL3647D，J56HZ，1H，634D，J56HZ，1H，479S，3H，388S，3H，222230M，1H，205216M，1H，145152M，1H，142S，9H，118125M，1H。0044实施例51甲氧羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯的制备说明书CN102311440ACN102311441A6/12页900450046操作步骤0047在50毫升单口烧瓶中依次加

24、入N，N二甲基甲酰胺10毫升，三乙胺757毫克，75毫摩尔，1甲氧羰基3三氟甲磺酸酯7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯1克，25毫摩尔，甲酸230毫克，5毫摩尔和二氯二三苯基磷钯175毫克，025毫摩尔。氮气保护50下搅拌6小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到390毫克无色油状产物，收率62。0048HNMRCDCL3647D，J56HZ，1H，634D，J56HZ，1H，479S，3H，388S，3H，222230M，1H，205216M，1H，145152M，1H，142S，9H，118125M，1H。0049实施例61甲氧羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯的制备00500051操

25、作步骤0052在50毫升单口烧瓶中依次加入N，N二甲基甲酰胺10毫升，正丁胺138克，75毫摩尔，1甲氧羰基3三氟甲磺酸酯7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯1克，25毫摩尔，甲酸230毫克，5毫摩尔和1，1二二苯基磷二茂铁二氯化钯183毫克，025毫摩尔。氮气保护60下搅拌12小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到420毫克无色油状产物，收率66。0053HNMRCDCL3647D，J56HZ，1H，634D，J56HZ，1H，479S，3H，388S，3H，222230M，1H，205216M，1H，145152M，1H，142S，9H，118125M，1H。0054实施例71甲氧羰基7叔丁

26、氧基羰基7氮杂双环2212庚烯的制备00550056操作步骤0057在50毫升单口烧瓶中依次加入1甲氧羰基3三氟甲磺酸酯7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯1克，25毫摩尔，氯化锂315毫克，75毫摩尔，四三苯基磷钯288毫克，025毫摩尔和四氢呋喃30毫升，反应体系在氮气环境下0搅拌，滴加三正丁基锡氢876毫克，3毫摩尔，室温搅拌16小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到450毫克无色油状产物，收率72。说明书CN102311440ACN102311441A7/12页100058HNMRCDCL3647D，J56HZ，1H，634D，J56HZ，1H，479S，3H，388S，3H，22223

27、0M，1H，205216M，1H，145152M，1H，142S，9H，118125M，1H。0059实施例81甲氧羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯的制备00600061操作步骤0062在50毫升单口烧瓶中依次加入1甲氧羰基3三氟甲磺酸酯7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯1克，25毫摩尔，氯化锂315毫克，75毫摩尔，醋酸钯56毫克，025毫摩尔和四氢呋喃30毫升，反应体系在氮气环境下0搅拌，滴加三正丁基锡氢876毫克，3毫摩尔，室温搅拌16小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到310毫克无色油状产物，收率50。0063HNMRCDCL3647D，J56HZ，1H，634D，J56HZ

28、，1H，479S，3H，388S，3H，222230M，1H，205216M，1H，145152M，1H，142S，9H，118125M，1H。0064实施例91甲氧羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯的制备00650066操作步骤0067在50毫升单口烧瓶中依次加入1甲氧羰基3三氟甲磺酸酯7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯1克，25毫摩尔，氯化锂315毫克，75毫摩尔，四三苯基磷钯288毫克，025毫摩尔和四氢呋喃30毫升，反应体系在氮气环境下0搅拌，加入三乙基硅氢876毫克，3毫摩尔，室温搅拌16小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到450毫克无色油状产物，收率72。0068HNMRC

29、DCL3647D，J56HZ，1H，634D，J56HZ，1H，479S，3H，388S，3H，222230M，1H，205216M，1H，145152M，1H，142S，9H，118125M，1H。0069实施例101甲氧羰基2，3二羟基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烷的制备00700071操作步骤说明书CN102311440ACN102311441A8/12页110072在50毫升单口烧瓶中依次加入1甲氧羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯100毫克，04毫摩尔，四氢呋喃1毫升和水1毫升反应体系在0下搅拌，加入四氧化锇10毫克，004毫摩尔，N甲基吗啡啉氧化物94毫克，08毫摩尔室

30、温搅拌1小时。反应体系加入二氯甲烷，过滤，浓缩得粗产品100毫克无色油状产物，收率90。0073实施例111甲氧羰基2，3二羟基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烷的制备00740075操作步骤0076在50毫升单口烧瓶中依次加入1甲氧羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯100毫克，04毫摩尔，N，N二甲基甲酰胺1毫升和水1毫升反应体系在0下搅拌，加入四氧化锇10毫克，004毫摩尔，N甲基吗啡啉氧化物94毫克，08毫摩尔室温搅拌2小时。反应体系加入二氯甲烷，过滤，浓缩得粗产品85毫克无色油状产物，收率76。0077实施例121甲氧羰基2，3二羟基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烷的制备0

31、0780079操作步骤0080在50毫升单口烧瓶中依次加入1甲氧羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯100毫克，04毫摩尔，甲醇1毫升和水1毫升反应体系在0下搅拌，加入四氧化锇10毫克，004毫摩尔，N甲基吗啡啉氧化物94毫克，08毫摩尔室温搅拌2小时。反应体系加入二氯甲烷，过滤，浓缩得粗产品78毫克无色油状产物，收率70。0081实施例131甲氧羰基2，3二羟基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烷的制备00820083操作步骤0084在50毫升单口烧瓶中依次加入1甲氧羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环说明书CN102311440ACN102311441A9/12页122212庚烯100毫克，0

32、4毫摩尔，丙酮1毫升和水1毫升反应体系在0下搅拌，加入四氧化锇10毫克，004毫摩尔，三甲胺氧化物60毫克，08毫摩尔室温搅拌2小时。反应体系加入二氯甲烷，过滤，浓缩得粗产品81毫克无色油状产物，收率73。0085实施例141叔丁氧基羰基2甲氧羰基2，5二甲羰基吡咯烷的制备00860087操作步骤0088在50毫升单口烧瓶中依次加入1甲氧羰基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烯100毫克，04毫摩尔，四氢呋喃1毫升和水1毫升反应体系在0下搅拌，加入四氧化锇10毫克，004毫摩尔，高碘酸钠342毫克，16毫摩尔室温搅拌16小时。反应体系加入二氯甲烷20毫升，搅拌，过滤，浓缩，粗产品直接用于下一步

33、。0089实施例151叔丁氧基羰基2甲氧羰基2，5二甲羰基吡咯烷的制备00900091操作步骤0092在50毫升单口烧瓶中依次加入1甲氧羰基2，3二羟基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烷100毫克，04毫摩尔，四氢呋喃1毫升和水1毫升。反应体系在0下搅拌，加入高碘酸钠342毫克，16毫摩尔室温搅拌16小时。反应体系加入二氯甲烷20毫升，搅拌，过滤，浓缩，粗产品直接用于下一步。0093实施例161叔丁氧基羰基2甲氧羰基2，5二甲羰基吡咯烷的制备00940095操作步骤0096在50毫升单口烧瓶中依次加入1甲氧羰基2，3二羟基7叔丁氧基羰基7氮杂双环2212庚烷100毫克，04毫摩尔，甲醇1毫升

34、和水1毫升。反应体系在0下搅拌，加入高碘酸钠342毫克，16毫摩尔室温搅拌16小时。反应体系加入二氯甲烷20毫升，搅拌，过滤，浓缩，粗产品直接用于下一步。0097实施例171甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备0098说明书CN102311440ACN102311441A10/12页130099操作步骤0100在50毫升单口烧瓶中依次加入1叔丁氧基羰基2甲氧羰基2，5二甲羰基吡咯烷1克，35毫摩尔，1，2二氯乙烷10毫升，甲醇10毫升，苄胺375毫克，35毫摩尔。反应体系在40下搅拌半小时，加入醋酸硼氢化钠297克，14毫摩尔，30搅拌过夜。反应体系加入水20毫升，用乙酸

35、乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到500毫克无色油状产物，收率40。0101HNMRMEOD751S，5H，442BRS，1H，432S，2H，378S，3H，361368M，1H，327S，1H，312322M，1H，290303M，1H，220242M，3H，192201M，1H，130S，9H。0102实施例181甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备01030104操作步骤0105在50毫升单口烧瓶中依次加入1叔丁氧基羰基2甲氧羰基2，5二甲羰基吡咯烷1克，35毫摩尔，1，2二氯乙烷10毫升，甲醇10毫升，苄胺375毫克，35毫摩尔。反应体系在40下搅拌半小时，

36、加入氰基硼氢化钠089克，14毫摩尔和一滴醋酸，40搅拌过夜。反应体系加入水20毫升，用乙酸乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到410毫克无色油状产物，收率33。0106实施例191甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备01070108操作步骤0109在50毫升单口烧瓶中依次加入1叔丁氧基羰基2甲氧羰基2，5二甲羰基吡咯烷1克，35毫摩尔，1，2二氯乙烷10毫升，甲醇10毫升，苄胺375毫克，35毫摩尔。反应体系在40下搅拌3小时，加入硼氢化钠053克，14毫摩尔和一滴醋酸，40搅拌过夜。反应体系加入水20毫升，用乙酸乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到380毫克无色油

37、状产物，收率30。0110HNMRMEOD751S，5H，442BRS，1H，432S，2H，378S，3H，说明书CN102311440ACN102311441A11/12页14361368M，1H，327S，1H，312322M，1H，290303M，1H，220242M，3H，192201M，1H，130S，9H。0111实施例201甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备01120113操作步骤0114在50毫升单口烧瓶中依次加入1叔丁氧基羰基2甲氧羰基2，5二甲羰基吡咯烷1克，35毫摩尔，二氯甲烷20毫升，苄胺375毫克，35毫摩尔。反应体系在30下搅拌3小时，加入

38、硼氢化钠053克，14毫摩尔和一滴醋酸，20搅拌6小时。反应体系加入水20毫升，用乙酸乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到310毫克无色油状产物，收率25。0115HNMRMEOD751S，5H，442BRS，1H，432S，2H，378S，3H，361368M，1H，327S，1H，312322M，1H，290303M，1H，220242M，3H，192201M，1H，130S，9H。0116实施例211甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备01170118操作步骤0119在50毫升单口烧瓶中依次加入1叔丁氧基羰基2甲氧羰基2，5二甲羰基吡咯烷1克，35毫摩尔，甲苯20

39、毫升，苄胺375毫克，35毫摩尔。反应体系在40下搅拌3小时，加入硼氢化钠053克，14毫摩尔和一滴醋酸，50搅拌6小时。反应体系加入水20毫升，用乙酸乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到380毫克无色油状产物，收率30。0120HNMRMEOD751S，5H，442BRS，1H，432S，2H，378S，3H，361368M，1H，327S，1H，312322M，1H，290303M，1H，220242M，3H，192201M，1H，130S，9H。0121实施例221甲氧羰基3苄基8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷的制备0122说明书CN102311440ACN102311441A1

40、2/12页150123操作步骤0124在50毫升单口烧瓶中依次加入1叔丁氧基羰基2甲氧羰基2，5二甲羰基吡咯烷1克，35毫摩尔，二氧六环20毫升，苄胺375毫克，35毫摩尔。反应体系在40下搅拌3小时，加入硼氢化钠053克，14毫摩尔和一滴醋酸，30搅拌6小时。反应体系加入水20毫升，用乙酸乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到400毫克无色油状产物，收率32。0125HNMRMEOD751S，5H，442BRS，1H，432S，2H，378S，3H，361368M，1H，327S，1H，312322M，1H，290303M，1H，220242M，3H，192201M，1H，130S，9H。0

41、126为了更好地理解本发明的实质，下面用化合物1对肿瘤细胞株A549生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在制药领域中的新用途。0127实施例23化合物I对A549细胞的细胞毒活性0128A549人肺癌细胞用RPMI1640培养基培养，培养基中含10的胎牛血清，100U/ML青霉素和100U/ML的链霉素。细胞以每孔2500个细胞加入到96孔板中，在37含5CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。0129细胞存活率的测定用MTS法。细胞经过24小时的孵育后，将新配的化合物1的二甲亚砜溶液加入到孔中，浓度从10UM开始，以三倍的稀释度分别稀释到15NM，总共9个浓度。在37含5CO2潮湿空气的培养箱

42、中培养72小时后，加入20LCELLTITER96AQUENOUSONESOLUTIONREAGENT，再继续在37培养4小时后，所形成的FORMAZAN用SPECTRAMAX在590NM波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。0130化合物I对A549细胞IC50为338NM，其最大抑制率为460131实验结论本实验表明此类化合物对A549细胞的生长具有一定的抑制作用，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。0132实施例24化合物I的溶解性实验对照0133为了验证3，8二氮杂双环321辛烷类化合物在1位引入了羧基衍生物有效增加了化合物的水溶性，以8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷为对照，进行溶解性实验。根据中国药典，分别称取30MG研成细粉的化合物I与8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷，与25加入1ML蒸馏水中，隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，化合物I无目视可见的溶质颗粒，而8叔丁氧羰基3，8二氮杂双环321辛烷仍有可见的颗粒存在。说明书CN102311440A