作为雄激素受体拮抗剂的环状尿素衍生物.pdf

本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3和A是本文定义的。本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物以及这些化合物作为雄激素受体拮抗剂在治疗雄激素受体介导的疾病和病症例如前列腺癌中的用途。

1.  式(I)化合物：

其中：
R¹是C_1-3烷基或任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的2,3-二氢苯并呋喃基、任选取代的5或6元杂芳基或者任选取代的5或6元杂芳基-CH₂-，其中每个环任选被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、任选被一个羟基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、环丙基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、C(O)R^a、NR^aR^a、COOR^a、C(O)NR^aR^b、C(O)NR^aOR^c、C(S)NR^aR^b、NR^aC(O)R^a、NHSO₂R^a和SO₂NR^aR^a；
R²是卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；
环A是环己烷、环庚烷、环己烯、环庚烯或具有一个选自O和S的杂原子的6或7元饱和的单环杂环；
R³是H、羟基、氧代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、任选取代的苯基或者任选取代的5或6元杂芳基，其中每个环任选被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、任选被一个羟基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、环丙基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、C(O)R^a、NR^aR^a、COOR^a、C(O)NR^aR^b、C(O)NR^aOR^c、C(S)NR^aR^b、NR^aC(O)R^a、NHSO₂R^a和SO₂NR^aR^a；
R^a是H或C_1-3烷基；
R^b是H、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或氧杂环丁烷基，或者R^b是任选被1或2个取代基取代的C_1-3烷基，每个取代基独立地选自：羟基和C_1-3烷氧基；
R^c是任选被1个取代基取代的C_1-4烷基，所述的取代基选自：羟基、N(CH₃)₂、N(CH₂CH₃)₂、四氢呋喃基、C_1-4烷氧基和C_3-5环烷基，或者R^c是四氢呋喃基或哌啶基，所述的哌啶基任选被1个C_1-3烷基取代；
或其可药用盐。

2.  权利要求1的化合物，其中*表示的立体中心是反式构型：

或其可药用盐。

3.  权利要求2的化合物，其具有下式：

或其可药用盐。

4.  权利要求2的化合物，其具有下式：

或其可药用盐。

5.  权利要求2化合物，其具有式(Id)或(Ie)：

或其可药用盐。

6.  权利要求2化合物，具有式(If)或(Ig)：

或其可药用盐。

7.  权利要求2化合物，其具有下式：

或其可药用盐。

8.  权利要求1-7的任意一项的化合物，其中R²是C_1-3卤代烷基；或其可药用盐。

9.  权利要求8的化合物，其中R²是CF₃；或其可药用盐。

10.  权利要求9的化合物，其中R³是H；或其可药用盐。

11.  权利要求9的化合物，其中R¹是任选取代的苯基或者任选取代的5或6元杂芳基；或其可药用盐。

12.  权利要求11的化合物，其中R¹是任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的呋喃基，任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基；或其可药用盐。

13.  权利要求9的化合物，其中R¹是任选取代的苄基或者任选取代的5或6元杂芳基-CH₂-；或其可药用盐。

14.  权利要求13的化合物，其中R¹是任选取代的苄基或任选取代的吡啶基-CH₂-；或其可药用盐。

15.  权利要求9的化合物，其中R¹是2,3-二氢苯并呋喃基；或其可药用盐。

16.  权利要求1-10的任意一项的化合物，其中R¹是任选取代的苯基、任选取代的2,3-二氢苯并呋喃基或者任选取代的5-6元杂芳基；或其可药用盐。

17.  权利要求16的化合物，其中R¹是任选取代的苯基、任选取代的呋喃-3-基、任选取代的咪唑-1-基、任选取代的噻吩-3-基、任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基；或其可药用盐。

18.  权利要求17的化合物，其中R¹是苯基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，它们各自任选被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、咪唑基、吡唑基、C(O)NHOR^c、NH₂、NHCH₃、COOH、C(O)CH₃、CH₂OH、COOCH₂CH₃、C(O)NR^aR^b、SO₂NH₂、NHC(O)CH₃、N(CH₃)C(O)CH₃和NHSO₂CH₃、C(S)NHCH₃；或其可药用盐。

19.  权利要求18的化合物，其中R¹是：其中箭头表示与式(I)的连接点，并且R⁴是卤素、氰基、羟基、任选被一个羟基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、环丙基、咪唑基、C(O)R^a、NR^aR^a、COOR^a、C(O)NR^aR^b、C(O)NR^aOR^c、C(S)NR^aR^b、NR^aC(O)R^a、NHSO₂R^a和SO₂NR^aR^a；或其可药用盐。

20.  权利要求19的化合物，其中R⁴是C(O)NH₂、C(O)NHCH₃或C(O)NHCH₂CH₂OH；或其可药用盐。

21.  权利要求1的化合物，其选自：
反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；和
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
或其可药用盐。

22.  权利要求1的化合物，其是：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺(±)；或其可药用盐。

23.  权利要求1的化合物，其是：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-氟苯甲酰胺(±)；或其可药用盐。

24.  药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-23的任意一项的化合物或其可药用盐以及可药用载体或赋形剂。

25.  治疗前列腺癌的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的权利要求1-23的任意一项的化合物或其可药用盐。

作为雄激素受体拮抗剂的环状尿素衍生物
发明领域
本发明涉及某些环状尿素衍生物，包含它们的组合物以及这些化合物作为雄激素受体拮抗剂在治疗雄激素受体介导的疾病和病症例如前列腺癌中的用途。
发明背景
雄激素受体(AR)，类固醇激素受体，是配体依赖性转录因子，其介导细胞中的雄激素作用。AR存在于结合热休克蛋白的细胞质中，所述的热休克蛋白稳定受体并且提供雄激素结合。一旦雄激素结合AR，受体二聚体化并且移至细胞核，其中它诱导参与细胞周期调节和增殖的靶基因转录。AR存在于人体的多种组织中，包括肌肉、皮肤、头皮和前列腺。
雄激素受体是前列腺癌中主要的治疗靶标。原发性前列腺癌的第一期治疗是雄激素消融治疗(AAT)。AAT包括GnRH激动剂(抑制垂体信号传导)、芳香酶抑制剂(减少雄激素产生)和竞争性AR拮抗剂例如羟基氟他胺或比卡鲁胺(直接阻断AR)的一种或多种组合。最初AAT能有效控制疾病，但是随着时间，肿瘤细胞进化出在雄激素耗竭条件下继续生长的机制，从而癌症变成所谓的复发性或激素难治性前列腺癌(HRPC)。然而，大多数HRPC的生长取决于AR-介导的信号传导。这种AR信号传导诱导AR蛋白质表达水平上调，获得AR内突变，其增加对另类(alternative)激素(包括拮抗剂)的应答活性，或上调辅激活因子蛋白质，其增加AR活性。因此，阻断AR活性的新方法，包括开发更好的竞争性AR拮抗剂，能显著延长或增加AAT功效。这表明新的AR拮抗剂在治疗原发性和复发性前列腺癌中具有很好的功效。
雄激素受体还在很多其它男性激素相关疾病中发挥重要作用，包括良性前列腺肥大、男性脱发、肌肉损耗和多毛症。因此，雄激素受体拮抗剂可用于治疗病症和疾病包括但不限于男性避孕、多种男性激素相关的病症 例如性欲亢进和性欲错乱、良性前列腺增生、寻常痤疮、雄激素性脱发和多毛症。雄激素受体拮抗剂还可以用于预防与降低的睾酮相关的症状，例如去势后热潮红，以及在异性转化妇女经历性别重建治疗情况下有目的地呈现出或抵抗男性化。
因此，更好的雄激素受体拮抗剂是一个重要的医学需求。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物。本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物以及这类组合物作为雄激素受体拮抗剂在治疗雄激素受体介导的疾病和病症例如前列腺癌中的用途。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物：

其中：
R¹是C_1-3烷基或任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的2,3-二氢苯并呋喃基、任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的5或6元杂芳基-CH₂-，其中每个环任选被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、任选被一个羟基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、环丙基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、C(O)R^a、NR^aR^a、COOR^a、C(O)NR^aR^b、C(O)NR^aOR^c、C(S)NR^aR^b、NR^aC(O)R^a、NHSO₂R^a和SO₂NR^aR^a；
R²是卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；
环A是环己烷、环庚烷、环己烯、环庚烯或具有一个选自O和S的杂原子的6或7元饱和的单环杂环；
R³是H、羟基、氧代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基，其中每个环任选被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、任选被一个羟基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、环丙基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、C(O)R^a、NR^aR^a、COOR^a、C(O)NR^aR^b、C(O)NR^aOR^c、C(S)NR^aR^b、NR^aC(O)R^a、NHSO₂R^a和SO₂NR^aR^a；
R^a是H或C_1-3烷基；
R^b是H、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或氧杂环丁烷基，或者R^b是任选被1或2个取代基取代的C_1-3烷基，每个取代基独立地选自：羟基和C_1-3烷氧基；
R^c是任选被1个取代基取代的C_1-4烷基，所述的取代基选自：羟基、N(CH₃)₂、N(CH₂CH₃)₂、四氢呋喃基、C_1-4烷氧基和C_3-5环烷基，或者R^c是四氢呋喃基或哌啶基，所述的哌啶基任选被1个C_1-3烷基取代。
“烷基”表示具有特定数量碳原子的单价饱和烃链。例如，C_1-3烷基表示具有1至3个碳原子的烷基。烷基可以任选被一个或多个式(I)定义的取代基取代。烷基可以是直链的或分支的。代表性的烷基具有一个或两个分支。烷基包括甲基、乙基和丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
“烷氧基”表示通过氧桥连接的烷基(即-O-C_1-3烷基，其中C_1-3烷基是本文定义的)。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“环烷基”表示具有特定数量碳原子的饱和烃环系。例如，C_3-5环烷基表示具有3至5个碳原子的环烷基。环烷基可以任选被一个或多个式(I)定义的取代基取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“卤素”表示卤素基团氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”表示其中烷基内连接在碳原子上的至少一个氢原子被卤素代替的烷基。卤素取代基的数量包括但不限于1、2、3、4、5或6个取代基。卤代烷基包括一氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
“杂芳基”表示在环中含有1至4个，适合地为1或2个杂原子作为成员原子的芳族环。含有多于一个杂原子的杂芳基可以包含不同的杂原子。杂芳基可以任选被一个或多个式(I)定义的取代基的取代。5或6元杂芳基环是单环。5和6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、二唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基和四唑基。
“杂原子”表示氮、硫或氧原子。
“杂环”表示含有1至4个杂原子的饱和或不饱和环系。杂环环系是非芳族的。含有多于一个杂原子的杂环基可以包含不同的杂原子。杂环包括其中硫原子被氧化形成SO或SO₂的环系。杂环基可以任选被一个或多个式(I)定义的取代基取代。杂环基是单环系、螺环或桥连的二环环系。单环杂环具有4至7个成员原子。二环杂环具有6或7个成员原子。其中的杂环包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和氮杂基。
“任选取代的”表示基团例如烷基、苯基、杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者该基团可以被一个或多个定义的取代基取代。
提及的基团例如烷基、苯基、杂芳基和杂环基“被取代”表示基团内与原子链接的一个或多个氢原子被选自定义的取代基的取代基代替。应当理解的是术语“被取代”包括内含的条件是该取代应当符合取代的原子和取代基所允许的化合价，并且取代产生稳定的化合物(即化合物不会自发经历转化，例如通过水解、重排、环化或消除，并且其足够稳定地经历从反应混合物中分离)。当叙述基团可以包含一个或多个取代基时，基团内的一个或多个(适合地)原子可以被取代。此外，基团内单个原子可以被多于一个取代基取代，只要取代符合原子所允许的化合价。适合的取代基是每个取代的或任选取代的基团所定义的。
技术人员将意识到可以制备式(I)化合物的盐，包括可药用盐。这些药可以在最终分离和纯化化合物过程中原位制备，或通过单独将纯化的游离酸或游离碱形式的化合物分别与适合的碱或酸反应。
可药用酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可以与无机和有机碱形成。
可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I-XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、benzathine、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规的化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适合的酸反应来制备这类盐。这类反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，如果可行，则非水性介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是希望的。 另外的适合的盐的列表可以在例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中找到。
还可以制备式(I)化合物的溶剂化物，包括可药用溶剂化物。“溶剂化物”表示通过溶质和溶剂形成的可变化学计算量的复合物。对于本发明目的，这些溶剂可能不影响溶质的生物学活性。适合的溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂化物通常称为水合物。水合物包括含有化学计算量水的组合物以及含有可变量水的组合物。
本文所用的术语“可药用的”表示适合于制药用途的化合物。适合用于医学的本发明化合物的盐和溶剂化物(例如水合物和盐的水合物)是其中平衡离子或相关的溶剂是可药用的那些。然而，含有不可药用的平衡离子或相关的溶剂的盐和溶剂化物在本发明范围内，例如，用作制备本发明的其它化合物的中间体和它们的可药用盐和溶剂化物。
式(I)化合物包括其盐和溶剂化物可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。化合物或其盐或溶剂化物还可以显示多晶现象，即能产生不同的结晶形式。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。多晶型物具有相同的化学组成，但在填积、几何排列和结晶固态的其它描述性质中不同。因此，多晶型物可以具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶解性。多晶型物通常表现出不同的熔点、IR谱和X-射线粉末衍射图，所有这些可以用于鉴别。本领域普通技术人员会意识到例如通过改变或调整结晶/重结晶式(I)化合物所用的条件制备不同的多晶型物。
本发明还包括式(I)化合物的多种异构体。“异构体”表示具有相同组成和分子量但不同物理和/或化学性质的化合物。结构差异可以是构造(几何异构体)或旋转偏振光的平面的能力(立体异构体)。对于立体异构体，式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以以外消旋体、外消旋混合物以及以单个对映异构体或非对映异构体存在。所有这些异构形式包含在本发明中，包括其混合物。如果化合物包含双键，取代基可以是E 或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式或反式-构型。还包括所有互变异构形式。
式(I)化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋体或对映异构体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能，带有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的式(I)化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
任何产生的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
任何产生的终产物或中间体的外消旋体可以通过已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映异构体盐并且释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可以被用于将本发明化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
本发明包括未标记的形式以及同位素标记形式的式(I)化合物。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。本发明 包括本文定义的多种同位素标记的化合物，例如存在掺入放射性同位素(例如³H和¹⁴C)的那些，或掺入非放射性同位素(例如²H和¹³C)的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(例如使用²H或³H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，¹⁸F或标记的化合物可能是特别需要的。通常，可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过下面所述的实施例和制备例中描述的类似方法应用适合的同位素标记的试剂代替先前应用的非标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
此外，被更重的同位素、特别是氘(即²H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明化合物的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
代表性的实施方案
本文描述了本发明的多种实施方案。应当理解的是每个实施方案中描述的特征可以与其它描述的特征组合，以提供进一步的实施方案。
本发明的一个实施方案是式(Ia)化合物，其中*标记的立体中心是反式构型

本发明的另一个实施方案是式(Ib)化合物：

另一个实施方案是式(Ic)化合物：

另一个实施方案是式(Id)化合物：

另一个实施方案是式(Ie)化合物：

另一个实施方案是式(If)化合物：

另一个实施方案是式(Ig)化合物：

另一个实施方案是式(Ih)化合物：

在本发明的另一个实施方案中，R¹是任选取代的苯基、任选取代的2,3- 二氢苯并呋喃基或任选取代的5-6元杂芳基。适合地，R¹是任选取代的苯基、任选取代的2,3-二氢苯并呋喃基、任选取代的呋喃基、任选取代的咪唑基、任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基。更适合地，R¹是任选取代的苯基、任选取代的呋喃-3-基、任选取代的咪唑-1-基、任选取代的噻吩-3-基、任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基。更适合地，R¹是苯基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，各自任选被1至3个，适合地1或2个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、咪唑基、吡唑基、C(O)NHOR^c、NH₂、NHCH₃、COOH、C(O)CH₃、CH₂OH、COOCH₂CH₃、C(O)NR^aR^b、SO₂NH₂、NHC(O)CH₃、N(CH₃)C(O)CH₃和NHSO₂CH₃、C(S)NHCH₃。
在另一个实施方案中，R¹是任选取代的苄基、任选取代的吡啶基-CH₂或任选取代的咪唑基-CH₂-。在另一个实施方案中，R¹是未取代的苄基、未取代的吡啶基-CH₂或未取代的咪唑基-CH₂-。
在另一个实施方案中，R¹是：其中箭头表示式(I)的连接点，并且R⁴是卤素、氰基、羟基、任选被一个羟基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、环丙基、咪唑基、C(O)R^a、NR^aR^a、COOR^a、C(O)NR^aR^b、C(O)NR^aOR^c、C(S)NR^aR^b、NR^aC(O)R^a、NHSO₂R^a和SO₂NR^aR^a。适合地，R⁴是C(O)H、CH₂OH、C(O)NHOR^c、NH₂、COOH、NHCH₃、C(O)NH₂、C(O)NHCH₃、C(O)NHCH₂CH₂OH、NHC(O)CH₃、N(CH₃)C(O)CH₃、NCOOCH₂CH₃或NHSO₂CH₃C(S)NHCH₃。更适合地，R⁴是C(O)NH₂、C(O)NHCH₃或C(O)NHCH₂CH₂OH。
在另一个实施方案中，R¹是C_1-3烷基。适合地，R¹是甲基。
在另一个实施方案中，R²是C_1-3卤代烷基。适合地，R²是CF₃。
在另一个实施方案中，R³是氧代、羟基、甲氧基或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，R³是H。
在另一个实施方案中，R^a是H、甲基或乙基。
在另一个实施方案中，R^b是H、甲基、CH₂CH₂OH、四氢呋喃基或CH(CH₂CH₂OH)₂。
在另一个实施方案中，R^c是任选被一个环丙基、环丁基、甲氧基或四氢呋喃基取代的甲基；被一个甲氧基取代的乙基；被一个丁氧基、羟基、二甲基氨基或二乙基氨基取代的丙基；丁基；或1-甲基-哌啶基。
本发明的具体化合物包括：
反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(+)；
反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(-)；
反式-4,4’-(2-氧代六氢-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二(2-(三氟甲基)苄腈)(±)；
反式-4,4’-(2-氧代六氢-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二(2-(三氟甲基)苄腈)(-)；
反式-4,4’-(2-氧代六氢-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二(2-(三氟甲基)苄腈)(+)；
反式-4-(3-(呋喃-3-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-三氟甲基)苄腈(±)；
反式-4-(2-氧代-3-(吡啶-4-基)八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-4-(2-氧代-3-苯基八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-4-(2-氧代-3-苯基八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(+)；
反式-4-(2-氧代-3-苯基八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(-)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-2-氟苯甲酸乙酯(±)；
反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-甲基苯甲酸乙酯(±)；
反式-5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(±)；
反式-6-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-磺酰胺(±)；
反式-4-(3-(2-氟吡啶-4-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-4-(3-(2-氟吡啶-4-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(+)；
反式-4-(3-(2-氟吡啶-4-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(-)；
反式-4-(2-氧代-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-N-(4-(3-(4-氰基苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯基)乙酰胺(±)；
反式-N-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(±)；
反式-4-(3-(3-氟-4-(甲基氨基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基l)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-(4-(-3-(4-氨基-3-氟苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-N-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(环丙基甲氧基)-2-氟苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(环丁基甲氧基)-2-氟苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-异丁氧基苯甲酰胺(±)；
反式-N-((1-(叔丁氧基)丙-2-基)氧基)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((1-羟基丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(±)；
反式4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-2-氟苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-氟苯甲酰胺(±)；
反式4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(±)；
反式4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(±)；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺(±)；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
反式4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(±)；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
4-((3aR,7aR)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((R)-四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺和4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((R)-四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺(混合物)；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((S)-四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺和4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((R)-四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺(混合物)；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((R)-四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-2-氟苯甲酰胺；
反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-甲基苯甲酸(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺(±)；
反式-5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(±)；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯并硫代酰胺；
反式-2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-甲基苄腈(±)；
反式-4-(3-(3,5-二氯苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
4-((3aS,7aS)-3-(3,5-二氯苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
4-((3aS,7aS)-3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
4-((3aS,7aS)-3-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
反式-4-(3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-5-((-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶甲腈(picolinonitrile)(±)；
反式-4-(3-((6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-4-(3-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-4-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(±)；
5-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基吡啶酰胺；
5-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶酰胺；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基吡啶酰胺；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶酰胺；
4-((3aS,7aS)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
反式-4-(3-(2-氟吡啶-3-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-4-(3-(4-氯苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基) 苄腈(±)；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氯苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
4-((3aS,7aS)-3-(4-环丙基吡啶-3-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
4-((3aS,7aS)-3-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸乙酯；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯磺酰胺(±)；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸乙酯
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰胺；
反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢吡喃并[3,4-d]咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢吡喃并[3,4-d]咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(+)；
反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢吡喃并[3,4-d]咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(-)；
反式-4-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)；
反式-4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-氟苯甲酸乙酯(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-氟苯甲酸(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-氟苯甲酰胺(±)；
反式-4-(-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-甲基苯甲酸(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-甲基苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(-)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(+)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-6-羟基-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-6-羟基-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(+)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-6-羟基-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(-)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-苯 并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,4,5,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
反式-4-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(+)；
反式-4-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(-)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
顺式-和反式-4-(3-甲基-2,5-二氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
反式-4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
顺式-4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
反式-4-(3-甲基-2-氧代-5-苯基八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；和
反式-4-3-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)
优选的本发明化合物包括：
反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)；
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；和
4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺。
另外优选的化合物是：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八 氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺(±)。
另外优选的化合物是：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-氟苯甲酰胺(±)。
通用合成方法
本发明化合物可以通过多种方法包括标准化学制备。下面列出了说明性通用合成方法，并且实施例中给出了制备的本发明具体化合物。
式(I)化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，如下列合成流程图部分说明的。在下面描述的流程图中，应当理解的是如果需要根据通用原则或化学使用敏感或活性基团的保护基。保护基根据有机合成的标准方法操作(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,Third edition,Wiley,New York1999)。这些基团是在化合物合成的适合阶段使用本领域技术人员熟知的方法除去。选择的方法以及反应条件和它们进行顺序应当符合式(I)化合物的制备。
本领域技术人员将意识到立体中心是否存在于式(I)化合物中。因此，本发明包括所有可能的立体异构体，并且不仅包括外消旋化合物而且包括单个对映异构体和非对映异构体。当需要单个对映异构体的化合物时，它可以通过立体特异性合成或通过拆分终产物或任何适合的中间体而获得。拆分终产物、中间体或原料可以通过本领域已知的任何适合的方法完成。参见，例如“Stereochemistry of Organic Compounds”,E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-interscience,1994)。
本文描述的化合物可以由商购可获得的原料制备或用已知的有机、无机和/或酶处理合成。
流程图1

其中X是CH₂、O、S、SO或SO₂
并且m和n都是1，或者m和n之一是1并且另一个是2
式II的邻位二胺可以通过文献中已知的方法制备。例如，烯烃与叠氮化物阴离子在Mn(III)、Fe(III)或Pb(IV)过渡金属氧化下的直接反应得到邻位二叠氮化物。或者，邻位二胺可以由环氧化物通过羟基叠氮化物中间体或由邻位二卤化物通过双分子亲核取代(称为“Sn2”)反应制备。邻位二叠氮化物可以还原成式II的胺。
存在数种由烯烃制备邻位二胺的间接方法。一种方法以相当繁琐的方式将烯烃转化为碘氨基甲酸酯，所述的方式包括异氰酸酯的碘异氰酸化和甲醇解。用氢氧化物处理碘氨基甲酸酯导致氮丙啶的形成，其可以用氨开环，立体特异性地得到邻位二胺。另一种方法包括氯磺酰基异氰酸酯的环加成为烯烃，随后Curtius重排并且水解产生的环状尿素。第三种方法包括由烯烃和胺腈/N-溴琥珀酰亚胺制备邻位二胺。使用烯烃的第四种方法包括由二烯通过二氧化硫二-酰亚胺的Diels-Alder加合制备。
步骤1：式II化合物可以通过与适合的烷基或芳基卤化物(arvl halides)优选氯/溴烷基或芳基衍生物使用文献中熟知的条件例如Bυchwald-Hartwig C-N偶联条件或NaH/DMF等反应转化为式III化合物。优选的条件是称为“Buclhvald-Hartwig”反应的那些，例如在(a)催化剂例如碘化亚铜，(b)碱，例如磷酸钾或碳酸铯；和(c)配体，例如反式-1,2-二氨基环己烷、2-二氨基环己烷的存在下，在适合的溶剂(例如1,4-二烷)的存在下，在范围为约室温至溶剂回流温度的温度。当使用保护基时，那么保护基是用适合于所用的具体保护基的条件除去，产生式III化合物。
步骤2：用试剂例如CDI、光气或三光气在碱例如TEA的存在下处理式III化合物，得到式IV的环状且N-取代的尿素。
步骤3：式V化合物可以由式IV化合物通过步骤1描述的方法合成。
流程图2

其中X是CH₂、O、S、SO或SO₂
并且m和n都是1，或者m和n之一是1并且另一个是2
制备式IV的N-取代的尿素的另一种方法包括式XI化合物与流程图1的步骤1中描述的适合的烷基或芳基卤化物反应，随后保护基的标准脱保护。式XI化合物可以由式X的二胺使用试剂例如CDI、光气或三光气在碱例如TEA的存在下获得。不同于流程图1提及的方法，制备式X的邻位二胺的另一种方法是还原氨基化式VII的α-卤代酮，随后通过叠氮化物的卤素置换以及随后的还原叠氮化物成胺官能团。而式VII的α-卤代酮可以由相应的酮通过标准卤化方法制备。
流程图3

缩酮保护的式XIII化合物可以由相应的式XII原料如上述流程图1和2那样合成。式XIII化合物的缩酮脱保护可以用文献已知的标准条件完成， 例如浓HCl，得到式XIV的酮。式XIV的酮可以使用还原剂例如NaBH₄转化为式XV的醇。式XVI和XVII的烯烃可以由式XV的醇用标准消除反应获得，例如用浓酸处理或通过活性中间体例如甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。旋光纯的化合物可以由相应的对映异构纯原料合成，或者外消旋产物可以通过标准技术例如手性HPLC、结晶法、色谱法和酶分离拆分。
流程图4

式XIX的烷基化尿素可以由相应的式XVIII尿素通过用适合的烷化剂例如烷基溴化物、烷基甲磺酸酯或烷基甲苯磺酸酯在碱例如NaH、KotBu的存在下在适合的溶剂例如DMF中处理而获得。式XVIII化合物可以由式XII化合物如上述流程图1和2那样合成。式XX化合物可以如流程图3那样使用标准脱保护条件获得。式XXI化合物可以由式XX化合物通过使用与适合的芳基卤化镁的Grignard反应，随后在酸性条件下叔醇的消除反应而合成。式XXI化合物还可以通过相应的烯醇-三氟甲磺酸酯合成。用三氟甲磺酸酐在碱例如三乙胺的存在下处理式XX的酮可以得到相应的烯醇-三氟甲磺酸酯，而其可以通过标准Suzuki偶联反应转化为式XXI化合物。式XXII化合物可以通过已知的标准反应还原双键而简单获得。
使用方法
式(I)化合物是雄激素受体(AR)拮抗剂，因此可用于治疗与AR相关的疾病。这些疾病包括前列腺癌，包括原发性、复发性和激素难治性前列腺 癌。而且，式(I)化合物还可以用于治疗病症和疾病，例如：男性避孕、多种雄激素相关的病症例如性欲亢进和性欲错乱；良性前列腺增生、寻常痤疮、雄激素性脱发和多毛症。式(I)化合物还用于预防与降低的睾酮相关的症状，例如去势后热潮红以及在异性转化妇女经历性别重建治疗情况下有目的地呈现出或抵抗男性化。
术语“治疗有效量”的本发明化合物是指能使个体产生生物学或医学响应的式(I)化合物的量，所述的响应例如受体活性的下降或抑制，或症状缓解、减轻病症、减缓或延迟疾病进程，或预防疾病等。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指式(I)化合物的量，当其施用于个体时，能有效地(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或改善病症或障碍或疾病，所述的病症或障碍或疾病是(i)AR介导的，或(ii)与AR活性相关的，或(iii)特征在于AR的活性(正常或异常)；或(2)降低或抑制AR；或(3)降低或抑制AR的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”意指当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，式(I)化合物的量有效地至少部分降低或抑制AR的活性；或至少部分降低或抑制AR的表达。
本文所用的术语“个体”是指动物。通常动物是哺乳动物。个体也可以指例如灵长类(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类。在其它实施方案中，个体是人。
本文所用的术语“抑制”表示减少或限制给定的病症、症状或障碍或疾病，或生物活性或过程的基线活性的显著下降。
在一个实施方案中，本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍表示改善疾病或障碍(即减缓或阻止或降低疾病或至少其一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”表示减轻或改善至少一种身体参数，包括可能不可被患者辨别的那些。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)或在生理上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍，或二者皆有。在另一个实施方案中，“治疗”表示防止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进程。
本文所用的若个体能在生物学、医学或生活质量方面从此类治疗获益， 则认为该个体“需要”所述治疗。
本发明化合物的活性可以通过本文给出的生物学分析评价。
因此，作为另外的实施方案，本发明提供了式(I)化合物在治疗中的用途。在另外的实施方案中，治疗选自雄激素受体拮抗剂治疗的疾病或病症。在另一个实施方案中，疾病是前列腺癌，适合地为原发性前列腺癌或激素难治性前列腺癌。在另一个实施方案中，疾病或病症是良性前列腺肥大。在另一个实施方案中，病症是雄激素相关的病症，例如性欲亢进和性欲错乱。在另一个实施方案中，疾病或病症是寻常痤疮、雄激素性脱发或多毛症。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗AR抑制介导的疾病或病症的药物中的用途。在另外的实施方案中，疾病或病症是通过雄激素受体拮抗剂治疗的一种。在另一个实施方案中，疾病是前列腺癌，适合地为原发性前列腺癌或激素难治性前列腺癌。在另一个实施方案中，疾病或病症是良性前列腺肥大。在另一个实施方案中，病症是雄激素相关的病症例如性欲亢进和性欲错乱。在另一个实施方案中，疾病或病症是寻常痤疮、雄激素性脱发或多毛症。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗AR抑制介导的疾病或病症的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。在另外的实施方案中，疾病或病症是通过雄激素受体拮抗剂治疗的一种。在另一个实施方案中，疾病是前列腺癌，适合地为原发性前列腺癌或激素难治性前列腺癌。在另一个实施方案中，疾病或病症是良性前列腺肥大。在另一个实施方案中，病症是雄激素相关的病症例如性欲亢进和性欲错乱。在另一个实施方案中，疾病或病症是寻常痤疮、雄激素性脱发或多毛症。
组合物
在另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。药物组合物可以配制用于特别的施用途经，例如口服施用、非肠道施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)，或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以进行常规的 制药操作，例如灭菌和/或可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分，以及
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还可以包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还可以包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠包衣。
适用于口服施用的组合物包含有效量的式(I)化合物或其可药用盐，它可以是片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式。预期用于口服使用的组合物可以根据本领域采用的制备药物组合物的已知的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分以提供药学上精致且适口的制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的适用于制备片剂的无毒可药用的赋形剂。这些赋形剂包括：例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或通过已知技术包衣以延缓其在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射组合物是等张水溶液或混悬液，并且栓剂有利地自脂肪乳 液或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们也可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
用于经皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物以及适合的载体。适用于经皮递送的载体包括有助于透过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置为绷带的形式，其包含背衬部分、含有所述化合物和任选载体的贮库、任选的控速屏障以在延长的一段时间内以受控和预定的速度将化合物传递至宿主皮肤以及将装置固定于皮肤上的工具。
适用于局部应用(例如应用于皮肤和眼)的组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或喷雾制剂，例如用于经气溶胶等递送。这种局部递送系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗液、喷雾剂等中用于预防用途。因此它们特别适合于局部使用，包括本领域熟知的化妆品制剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干燥粉末形式(单独的形式，混合物形式，例如与乳糖的干燥混合物，或混合型组分颗粒，例如与磷脂的混合型组分颗粒)通过干燥粉末吸入器递送，或者以气溶胶喷雾形式在使用或未使用适合的推进剂下由加压容器、泵、喷雾、喷雾器或雾化器递送。
本发明进一步提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分并且在低水分或低湿度条件下制备。无水药物组合物可以被制备并且储存以使保持其无水性质。因此，采用已知的防止暴露于水的材料对无水组合物进行包装从而使它们可以被包装在适合的规定药盒中。适合的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的成分的药物组合物和剂型。本文被称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本发明的药物组合物或组合可以是对于约50-70kg个体约1-1000mg活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于所治疗的个体的类型、体重、年龄和个体条件、障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进程所需的每种活性成分的有效量。
上述剂量性质是有利地使用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或分离的器官、组织和其制备物在体外和体内试验中测定。本发明化合物可以以溶液剂的形式，例如水溶液剂，体外应用，以及例如作为混悬液或水溶液剂肠内、非肠道、有利地静脉内体内施用。体外剂量范围可以为约10^-3摩尔浓度至10^-9摩尔浓度。体内治疗有效量范围可以取决于施用途经，在约0.1-500mg/kg之间，或在约1-100mg/kg之间。
组合
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时或之前或之后施用。本发明化合物可以单独施用、通过相同或不同施用途经施用或与其它活性剂在相同的药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它治疗剂的产品，它们作为组合制剂在治疗中同时、分开或依次使用。在一个实施方案中，治疗是治疗雄激素受体介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包含含有在相同药物组合物中的式(I)化合物和其它治疗剂的组合物，或含有分开形式(例如药盒形式)的式(I)化合物和其它治疗剂的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和另外的治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含上述可药用赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或多种分开的药物组合物的药盒，至少一种药物组合物包含式(I)化合物。在一个实施方案中，药盒包含单独保存所述组合物的装置，例如容器，分开的瓶或分开的箔材包。 这种药盒的实例是泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和非肠道，用于在不同的给药间隔施用分开的组合物或用于相对于另一种逐渐增加不同的组合物。为了增加顺从性，本发明的药盒通常包含施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明化合物和其它治疗剂可以通过相同或不同的生产厂家制造和/或配制。而且，本发明化合物和其它治疗剂可以集合在一个组合治疗中：(i)在组合产品送至医师之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况下)；(ii)医师自己(或在医师指导下)在施用前不久；(iii)患者自己，例如在依次施用本发明化合物和其它治疗剂的过程中。
因此，本发明提供了式(I)化合物在治疗雄激素受体介导的疾病或病症中的用途，其中制备的药物用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂在治疗雄激素受体介导的疾病或病症中的用途，其中药物是与式(I)化合物一起施用的。
本发明还提供了式(I)化合物，其用于治疗雄激素受体介导的疾病或病症的方法，其中制备的式(I)化合物用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，其用于治疗雄激素受体介导的疾病或病症的方法，其中制备的其它治疗剂与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了式(I)化合物，其用于治疗雄激素受体介导的疾病或病症的方法，其中式(I)化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，其用于治疗雄激素受体介导的疾病或病症的方法，其中其它治疗剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物在治疗雄激素受体介导的疾病或病症中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂在治疗雄激素受体介导的疾病或病症中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用式(I)化合物治疗。
在一个实施方案中，其它治疗剂选自：激素治疗剂例如GnRH激动剂；雄激素受体拮抗剂；致癌激酶例如VEGF、mTOR、EGFR、CYP17和PI3K的抑制剂；癌症化疗剂例如紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂和抗肿瘤抗生素；HSP90抑制剂，已知促进毛发生长的药物或天然提取物；已知治疗痤疮的 药物或天然提取物；和已知治疗多毛症的药物或天然提取物。
促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂的实例包括但不限于亮丙瑞林和醋酸亮丙瑞林(Bayer AG以商品名销售，Sanofi-Aventis以销售和Abbott Lab以销售)。
雄激素受体拮抗剂的实例包括但不限于尼鲁米特(以商品名和销售)、比卡鲁胺(以商品名销售)、氟他胺(以商品名Fulexin^TM销售)和MDV3100，也称为4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂的实例包括但不限于贝伐单抗(Genentech/Roche以商标销售)、阿西替尼(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺，也称为AG013736，在PCT公布WO01/002369中有描述)、丙氨酸布立尼布((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸酯，也称为BMS-582664)、莫特塞尼(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，并且在PCT公布WO02/066470中有描述)、帕西瑞肽(也称为SOM230，并且在PCT公布WO02/010192中有描述)和索拉非尼(以商品名销售)。
mTOR抑制剂的实例包括但不限于西罗莫司脂化物(Pfizer以商品名销售)、地磷莫司(形式上称为deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环并[30.3.1.0^4,9]三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基二甲基亚膦酸酯，也称为AP23573和MK8669，并且在PCT公布WO03/064383中有描述)和依维莫司(Novartis以商品名销售)。
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的实例包括但不限于吉非替尼(以商品名销售)、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3”S”)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，Boehringer Ingelheim以商品名销售)、西妥昔单抗(Bristol-Myers Squibb以商品名 销售)和帕尼单抗(Amgen以商品名销售)。
PI3K抑制剂的实例包括但不限于4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为GDC0941并且在PCT公布WO09/036082和WO09/055730中有描述)，和2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也称为BEZ235或NVP-BEZ235，并且在PCT公布WO06/122806中有描述)。
细胞色素P45017A1(CYP17)抑制剂的实例包括但不限于阿比特龙(商品名)、galeterone和orteronel。
拓扑异构酶II抑制剂的实例包括但不限于依托泊苷(也称为VP-16和磷酸依托泊苷，以商品名和销售)和替尼泊苷(也称为VM-26，以商品名销售)。
紫杉烷抗肿瘤剂的实例包括但不限于卡巴他赛(1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-5β,20-环氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯)和拉洛他赛((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-双(乙酰基氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-9-氧代-5,20-环氧-7,19-环紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯)。
抗肿瘤抗生素的实例包括但不限于多柔比星(以商品名和销售)、博来霉素(以商品名销售)、柔红霉素(也称为盐酸柔红霉素、道诺霉素和盐酸红比霉素，以商品名销售)、柔红霉素脂质体(柠檬酸柔红霉素脂质体，以商品名销售)、米托蒽醌(也称为DHAD，以商品名销售)、表柔比星(以商品名Ellence^TM销售)、伊达比星(以商品名Idamycin销售)和丝裂霉素C(以商品名销售)。
实施例
所用的缩略语是本领域常规使用的那些或下面：
C      摄氏
CDI    1,1’-羰基二咪唑
d      双峰
dd        双双峰
DCM       二氯甲烷
DHT       双氢睾酮
DIPEA     N,N-二异丙基乙基胺
DMEM      Dulbecco改进的eagle培养基
DMF       二甲基甲酰胺
DMSO      二甲亚砜
EDCl      1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc     乙酸乙酯
FSB       胎牛血清
g         克
h         小时
HATU      2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六                 氟磷酸盐
HPLC      高压液相色谱
IR        红外光谱
kg        千克
L         升
LCMS      液相色谱和质谱
MS        质谱
MW        微波
m         多重峰
min       分钟
mL        毫升
μM       微摩尔
m/z       质荷比
nm        纳米
nM        纳摩尔
N         正常
NBS        N-溴琥珀酰亚胺
NMR        核磁共振
Pd(dba)₃   三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
RT         室温
s          单峰
t          三重峰
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
TLC        薄层色谱
下列实施例仅用于说明而非以任何方式限制。
中间体1：反式-4-[(2-氨基环己基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈(±)

在Ar气氛和RT向反式-1,2-二氨基环己烷[外消旋(±)](0.50g，4.39mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.83g，4.39mmol)，并且将产生的反应混合物加热至45℃。搅拌2小时后，将反应混合物冷却至RT，倒入冰水(20mL)中，并且用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并的有机层用水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。粗残留物用醚(5mL×2)研磨，得到标题化合物(0.300g，24.2％)，为白色固体。LCMS：m/z284.3[M+H]⁺。
中间体2：反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

在RT和N₂气氛下向反式-4-[(2-氨基环己基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.500g，1.76mmol)的THF(10mL)溶液中加入三乙胺(0.74mL，5.29mmol)，随后加入1,1’-羰基二咪唑(0.572g，3.53mmol)。搅拌 12小时后，加入(10mL)水猝灭反应混合物，并且减压浓缩。水层进一步用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并的有机层用水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。粗残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝99/1)，得到标题化合物(0.240g，45.0％)，为白色固体。LCMS：m/z310[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81(d,1H),7.70(d,1H),7.55(dd,1H),4.98(s,1H),4.65(ddd,1H),3.33(ddd,1H),2.29-2.26(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.94(d,2H),1.64-1.39(m,4H)。
中间体3：2-氟-4-碘-N-甲基苯甲酰胺

在0℃向4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(20.0g，118.9mmol)的5N HCl(200mL)混悬液中加入NaNO₂(12.3g，178.4mmol)的水(80mL)溶液。将反应混合物在相同温度搅拌30分钟。在0℃历经20分钟向上面反应混合物中缓慢加入KI(43.4g，261.5mmol)的水溶液(80mL)。将产生的反应混合物温至RT，并且搅拌1小时。用5N NaOH中和反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。合并的有机层用水(100mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(27.0g，81.8％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(t,1H),7.62(d,1H),7.51(d,1H),6.74-6.62(bs,1H),3.02(d,3H)。
实施例1：反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)

将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苄腈[外消旋(±)](0.20g，0.65mmol)、2-氟-4-碘-N-甲基苯甲酰胺(0.18g，0.65mmol)、 反式-1,2-二氨基环己烷(±)(0.022g，0.03mmol)和磷酸三钾(0.866g，1.94mmol)的甲苯(10mL)混悬液在微波管中脱气30分钟。加入CuI(0.006g，0.03mmol)，并且用铝盖密封反应管。密封的反应管放入110℃预热的油浴中，并且搅拌12小时。反应混合物冷却至RT，通过硅藻土填料过滤，并且滤液减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝98/2)，得到标题化合物(0.090g，30.3％)，为白色固体。HPLC：95.2％；LCMS：m/z461[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19(t,1H),7.86(d,1H),7.76(d,1H),7.56(dd,1H),7.18(dd,1H),7.09(dd,1H)6.74-6.68(m,1H),3.76-3.73(m,2H),3.06(d,3H),2.44-2.39(m,2H),2.06(d,2H),1.66-1.52(m,4H)。对映异构体混合物通过制备型手性HPLC分离，得到实施例1a反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(+)[0.037g，保留时间：4.183分钟，[α]_D²⁵＝+86(c＝0.105，MeOH)，HPLC：95.47％]和实施例1b反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(-)[0.045g，保留时间：5.536分钟，[α]_D²⁵＝-86(c＝0.106，MeOH)，HPLC：99.32％]，为白色固体。
方法：柱子：LUXAMYLOSE；流动相：庚烷(A)/乙醇(B)；等度：50:50：A:B；流速：20mL/分钟。
实施例2：反式-4,4’-(2-氧代六氢-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二(2-(三氟甲基)苄腈)(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.300g，0.97mmol)与4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(0.29g，0.97mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至97/3)，得到标题化合物(0.20g，43.1％)，为白色固体。HPLC：94.74％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(d,2H),7.72(s,2H), 7.55(d,2H),3.81(m,2H),2.42(d,2H),2.11(d,2H),1.65-1.50(m,4H)。对映异构体混合物通过制备型手性HPLC分离，得到实施例2a反式-4,4’-(2-氧代六氢-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二(2-(三氟甲基)苄腈)(-)[0.080g，保留时间：9.749分钟，[α]_D²⁵＝-114(c＝0.116，MeOH)，HPLC：96.58％]和实施例2b反式-4,4’-(2-氧代六氢-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二(2-(三氟甲基)苄腈)(+)[0.095g，保留时间：20.238分钟，[α]_D²⁵＝+117(c＝0.10，MeOH)，HPLC：98.99％]，为白色固体。
方法：柱子：CHIRALPAK AD-H(20mm×250mm X5u)；流动相：正己烷:乙醇：70:30(等度)；流速：20mL/分钟。
实施例3：反式-4-(3-(呋喃-3-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-三氟甲基)苄腈(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.150g，0.49mmol)与3-溴呋喃(0.071g，0.49mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至97/3)，得到标题化合物(0.03g，16.5％)，为白色固体。HPLC：95.67％；LCMS：m/z376[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(d,1H),7.76(d,1H),7.56-7.52(m,2H),7.40(t,1H),6.59(d,1H),3.68(ddd,1H),3.45(ddd,1H),2.34(d,2H),2.04-2.02(m,2H),1.60-1.42(m,4H)。
实施例4：反式-4-(2-氧代-3-(吡啶-4-基)八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.100g，0.32mmol)与4-溴吡啶(0.05g， 0.32mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/Et₃N＝100/0至97/3/0.2mL)，得到标题化合物(0.020g，16.0％)，为白色固体。HPLC：95.03％；LCMS：m/z387.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.61-8.60(m,2H),7.78(d,1H),7.74(d,1H),7.55(dd,1H),7.22(m,2H),3.75(m,2H),2.46(dd,2H),2.08(d,2H),1.64-1.52(m,4H)。
实施例5：反式-4-(2-氧代-3-苯基八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.100g，0.32mmol)与4-碘苯(0.066g，0.32mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至97/3)，得到标题化合物(0.035g，28.1％)，为白色固体。HPLC：97.64％；LCMS：m/z386.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.85(d,2H),7.55(dd,1H),7.42(t,2H),7.26-7.23(m,3H),3.75-3.66(m,2H),2.40(d,1H),2.31(d,1H),2.04-1.99(m,2H),1.64-1.49(m,4H)。对映异构体混合物通过制备型手性HPLC分离，得到实施例5a反式-4-(2-氧代-3-苯基八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(+)[0.005g，保留时间：12.643分钟，[α]_D²⁵＝+49(c＝0.05，MeOH)，HPLC：96.36％]和实施例5b反式-4-(2-氧代-3-苯基八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(-)[0.010g，保留时间：20.028分钟，[α]_D²⁵＝-23(c＝0.04，MeOH)，HPLC：96.68％]，为白色固体。柱子：LUXAMYLOSE-2；流动相：正己烷:乙醇：80:20(等度)；流速：20mL/分钟。
实施例6：反式-4-(3-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸乙酯(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.700g，2.27mmol)与2-氟-4-碘苯甲酸乙酯(0.66g，2.27mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至97/3)，得到标题化合物(0.62g，57.6％)，为白色固体。HPLC：98.2％；LCMS：m/z476.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(t,1H),7.84(d,1H),7.74(d,1H),7.55(dd,1H),7.10(ddd,2H),4.40(q,2H),3.74(ddd,2H),2.40(ddd,2H),2.07(d,2H),1.63-1.51(m,4H),1.38(t,3H)。
实施例7：反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-甲基苯甲酸乙酯(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.30g，0.97mmol)与4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯(0.236g，0.97mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至98/2)，得到标题化合物(0.200g，43.7％)，为白色固体。LCMS：m/z472.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(d,1H),7.84(d,1H),7.76(d,1H),7.55(dd,1H),7.16(d,1H),7.13(dd,1H),4.30(q,3H),3.77-3.72(m,2H),2.63(s,2H),2.38(t,2H),2.04(d,2H),1.65-1.60(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.39(t,3H)。
实施例8：反式-5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.300g，0.97mmol)与5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(0.228g，0.97mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至98/2)，得到标题化合物(0.17g，37.8％)，为白色固体。HPLC：95％；LCMS：m/z464[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(d,1H),7.75(d,1H),7.67(d,1H),7.56(dd,1H),6.78(d,1H),4.36(q,2H),3.76(ddd,1H),3.63(ddd,1H),2.63(d,1H),2.38(d,1H),2.10-2.04(m,2H),1.69-1.49(m,4H),1.36(t,3H)。
实施例9：反式-6-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-2-磺酰胺(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.200g，0.65mmol)与N,N-二苄基-6-溴吡啶-2-磺酰胺(0.270g，0.65mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至98/2)，得到反式-N,N-二苄基-6-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}吡啶-2-磺酰胺(±)(0.30g，71.8％)，为白色固体。LCMS：m/z646.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94-7.79(m,4H),7.76(d,1H),7.56(dd,1H),7.26-7.21(m,6H),7.11-7.08(m,4H),4.57(q,4H),3.68(ddd,1H),3.50(ddd,1H),2.70(d,1H),2.33(d,1H),2.00-1.90(m,2H),1.45-1.30(m,4H)。在0℃向反式-N,N-二苄基-6-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}吡啶-2-磺酰胺[外消旋(±)](0.300g，0.46mmol)的二氯甲烷(5mL)中加入浓H₂SO₄(1mL)，并且将产生的反应混合物温至RT。搅拌30分钟，加入冰 水(10mL)，并且用二氯甲烷萃取(25mL×3)。合并的有机层用饱和的NaHCO₃溶液(20mL×3)洗涤，随后用水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至98/2)，得到标题化合物(0.100g，46.2％)，为白色固体。HPLC：93.88％；LCMS：m/z466.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95-7.90(m,2H),7.87(d,1H),7.81-7.78(m,1H),7.75(d,1H),7.56-7.53(m,1H),4.95(s,2H),3.98(ddd,1H),3.80-3.74(m,1H),2.97(dd,1H),2.37(dd,1H),2.17-2.00(m,2H),1.70-1.45(m,4H)。
实施例10：反式-4-(3-(2-氟吡啶-4-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.100g，0.32mmol)与2-氟-4-碘吡啶(0.072g，0.32mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至98/2)，得到标题化合物(0.035g，26.8％)，为白色固体。HPLC：94.59％；LCMS：m/z405.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21(d,1H),7.87(d,1H),7.70(d,1H),7.55(dd,1H),7.17-7.15(m,1H),6.85(d,1H),3.79-3.74(m,2H),2.52(d,1H),2.40(d,1H),2.10-2.07(m,2H),1.67-1.56(m,4H)。对映异构体混合物通过制备型手性HPLC分离，得到实施例10a反式-4-(3-(2-氟吡啶-4-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(+)[0.005g，保留时间：6.927分钟，[α]_D²⁵＝+78(c＝0.056，MeOH)，HPLC：94.93％]和实施例10b反式-4-(3-(2-氟吡啶-4-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(-)[0.012g，保留时间：10.64分钟，[α]_D²⁵＝-50(c＝0.044，MeOH)，HPLC：94.64％]，为白色固体。
柱子：LUXAMYLOSE-2AXIA PACKED；流动相＝庚烷:乙醇：60:40(等度)；流速：20mL/分钟。
实施例11：反式-4-(2-氧代-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.200g，0.65mmol)与4-碘-2-(三氟甲基)吡啶(0.146g，0.65mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至98/2)，得到标题化合物(0.025g，17.0％)，为白色固体。HPLC：94.43％；LCMS：m/z455.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.71(d,1H),7.88(d,1H),7.73(d,1H),7.63(d,1H),7.57-7.54(m,1H),7.41-7.39(m,1H),3.82-3.79(m,2H),2.50(d,1H),2.40(d,1H),2.11-2.09(m,2H),1.69-1.52(m,4H)。
实施例12：反式-N-(4-(3-(4-氰基苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯基)乙酰胺(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.140g，0.45mmol)与N-(2-氟-4-碘苯基)乙酰胺(0.130g，0.45mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.07g，34％)，为淡黄色固体。LCMS：m/z461[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.34(t,1H),7.83(d,1H),7.75(d,1H),7.45(dd,1H),7.34(bs,1H),7.11(dd,1H),6.95(dd,1H),3.60-3.76(m,2H),2.25-2.42(m,2H),2.23(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.66-1.44(m,4H)。
实施例13：反式-N-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.093g，0.3mmol)与N-(2-氟-4-碘苯基)-N-甲基乙酰胺(0.088g，0.3mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到标题化合物(0.060g，42％)，为白色固体。LCMS：m/z475[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.85(d,1H),7.77(s,1H),7.54(dd,1H),7.31-7.25(m,1H),7.12(t,2H),3.80-3.60(m,2H),3.22(s,3H),2.38-2.41(m,2H),2.05-2.08(m,2H),1.90(s,3H),1.50-1.70(m,4H)。
实施例14：反式-4-(3-(3-氟-4-(甲基氨基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

将反式-N-(4-(-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯基)-N-甲基乙酰胺[外消旋(±)](0.03g，0.06mmol)加入到浓HCl(4.0mL)中，并且将反应混合物回流24小时。反应混合物冷却至RT，用NaHCO₃中和，用CHCl₃(15mL×3)萃取，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.080g，32％)，为白色固体。LCMS：m/z433[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75-7.90(m,2H),7.57(s,1H),6.92(d,2H),6.69(s,1H),3.99(bs,1H),3.67(bs,1H),3.52(bs,1H),2.90(s,3H),2.25-2.0(m,4H),1.60-1.40(m,4H)。
实施例15：反式-(4-(-3-(4-氨基-3-氟苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.600g，1.93mmol)与2-氟-4-碘苯胺(0.459g，1.93mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.400g，50％)，为白色固体。LCMS：m/z419[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83-7.77(m,2H),7.55(d,1H),6.92(d,1H),6.82-6.77(m,2H),3.76(bs,2H),3.67(t,1H),3.52(t,1H),2.37(d,1H),2.17(d,1H),2.10-1.95(m,2H),1.60-1.45(m,4H)。
实施例16：反式-N-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺(±)

在0℃向反式-4-(3-(4-氨基-3-氟苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.100g，0.239mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液中加入吡啶(0.028g，0.359mmol)，随后加入MsCl(0.030g，0.262mmol)。在RT下搅拌16小时后，用CH₂Cl₂(10mL)稀释反应混合物，并且用饱和NaHCO₃(20mL×2)洗涤，随后用盐水(20mL×2)洗涤。分离有机层，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝55/45)，得到标题化合物(0.030g，25.3％)，为白色固体。HPLC＝97.08％；LCMS：m/z496.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(d,1H),7.77(s,1H),7.62(t,1H),7.55(dd,1H),7.18(dd,1H),7.02(d,1H),6.47(s,1H),3.74(dd,1H),3.66(t,1H),3.05(s,3H),2.40(d,1H),2.33(d,1H),2.05(bs,2H),1.65-1.51(m,4H)。
实施例17：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸(±)

在RT向反式-4-(3-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸乙酯[外消旋(±)](0.300g，0.63mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.028g，0.69mmol，2mL)，并且将产生的反应混合物搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到残留物。将残留物溶于水(25mL)中并且用乙醚(25mL×2)萃取。用浓HCl将水层pH调至2，并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物用醚(5mL×2)研磨，得到标题化合物(0.210g，74.5％)，为白色固体。HPLC：95.45％；LCMS：m/z448.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.2(bs,1H),8.20(d,1H),7.96(d,1H),7.91(d,1H),7.77(dd,1H),7.33-7.25(m,2H),4.03-3.87(m,2H),2.33-2.27(m,2H),1.91-1.85(m,2H),1.64-1.59(m,2H),1.44-1.39(m,2H)。
实施例18：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(±)

在RT和N₂气氛下向反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.05g，0.11mmol)和O-甲基盐酸羟胺(0.028g，0.34mmol)的DMF(10mL)中加入三乙胺(0.062mL，0.45mmol)，随后加入HATU(0.127g，0.34mmol)。搅拌16小时后，反应混合物用冷水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并的有机层用2N HCl(50mL×3)洗涤，随后用10％NaHCO₃(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝60/40)纯化，得到标题化合物(0.025g， 46.9％)，为白色固体。HPLC：96.04％；LCMS：m/z477.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.26(d,1H),8.17(t,1H),7.86(d,1H),7.74(d,1H),7.54(dd,1H),7.21-7.17(m,1H),7.13-7.10(m,1H),3.91(s,3H),3.78-3.72(m,2H),2.46-2.36(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.66-1.55(m,4H)。
实施例19：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(环丙基甲氧基)-2-氟苯甲酰胺(±)

在0℃和N₂气氛下向反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.100g，0.223mmol)和O-(环丙基甲基)盐酸羟胺(0.030g，0.246mmol)的DMF(3mL)溶液中加入DIPEA(0.11mL，0.669mmol)，随后加入EDCI(0.047g，0.246mmol)和HOBT(0.036g，0.267mmol)。将反应混合物温至RT，并且搅拌16小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释，用1N HCl(25mL×2)洗涤，随后用饱和的NaHCO₃(25mL×2)和盐水(25mL×1)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝99/1)，得到标题化合物(0.030g，26％)，为白色固体。HPLC：93.43％；LCMS：m/z517[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),8.24(d,1H),7.99(d,1H),7.80(dd,1H),7.65(t,1H),7.34(dd,1H),7.27(dd,1H),4.02(ddd,1H),3.91(ddd,1H),3.75(d,2H),2.33(m,2H),1.89(d,2H),1.64(t,2H),1.44(m,2H),1.29(m,1H),0.57(q,2H),0.32(q,2H)。
实施例20：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(±)

如实施例19的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯 基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.100g，0.223mmol)用O-(2-甲氧基乙基)羟基胺(0.022g，0.246mmol)处理，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝99/1)，得到标题化合物(0.028g，23％)，为类白色固体。HPLC：96.95％；LCMS：m/z521[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.6(s,1H),8.24(d,1H),7.99(d,1H),7.80(dd,1H),7.66(t,1H),7.35(dd,1H),7.27(dd,1H),4.05(t,2H),4.02(ddd,1H),3.91(ddd,1H),3.61(t,2H),3.33(s,3H),2.33(m,2H),1.89(d,2H),1.64(t,2H),1.44(m,2H)。
实施例21：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(环丁基甲氧基)-2-氟苯甲酰胺(±)

如实施例19的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.080g，0.178mmol)用O-(环丁基甲基)羟基胺(0.019g，0.196mmol)处理，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝99/1)，得到标题化合物(0.035g，37％)，为白色固体。HPLC：97.26％；LCMS：m/z531[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.11(d,1H),8.15(t,1H),7.85(d,1H),7.73(s,1H),7.53(dd,1H),7.16(dd,1H),7.10(dd,1H),4.04(d,2H),3.74(ddd,2H),2.75(m,1H),2.40(t,2H),2.09(dd,4H),1.87(m,4H),1.60(m,4H)。
实施例22：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-异丁氧基苯甲酰胺(±)

如实施例19的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.080g， 0.178mmol)用O-异丁基羟基胺(0.017g，0.196mmol)处理，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝99.5/0.5)，得到标题化合物(0.030g，39％)，为白色固体。HPLC：97.16％；LCMS：m/z519[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.13(d,1H),8.15(t,1H),7.85(d,1H),7.73(s,1H),7.54(dd,1H),7.16(dd,1H),7.10(dd,1H),3.83(d,2H),3.74(ddd,2H),2.40(t,2H),2.06(m,1H),2.04(d,2H),1.62(m,2H),1.53(m,2H),1.00(d,6H)。
实施例23：反式-N-((1-(叔丁氧基)丙-2-基)氧基)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺(±)

如实施例19的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.080g，0.178mmol)用O-(1-(叔丁氧基)丙-2-基)羟基胺(0.029g，0.196mmol)处理，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝99.5/0.5)，得到标题化合物(0.012g，11.6％)，为白色固体。HPLC：96.84％；LCMS：m/z578[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.08(d,1H),8.17(t,1H),7.85(d,1H),7.73(d,1H),7.54(dd,1H),7.16(dd,1H),7.10(dd,1H),4.19(m,1H),3.73(ddd,2H),3.54(d,2H),2.40(t,2H),2.05(d,2H),1.61(m,2H),1.52(m,2H),1.32(d,3H),1.24(s,9H)。
实施例24：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((1-羟基丙-2-基)氧基)苯甲酰胺(±)

在RT向反式-N-((1-(叔丁氧基)丙-2-基)氧基)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺(0.100g，0.173mmol)的DCM(30mL)溶液中加入TFA(0.13mL，1.73mmol)。搅拌16小时后， 在RT加入过量TFA(0.07mL，0.800mmol)，并且继续搅拌7小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释，并且用饱和的NaHCO₃(25mL×3)洗涤，随后用盐水(25mL×3)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝3/7)纯化，得到标题化合物(0.030g，33.2％)，为白色固体。HPLC＝98.77％；LCMS：m/z520.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.14(dd,1H),8.16(t,1H),7.86(d,1H),7.74(d,1H),7.55(dd,1H),7.23(dt,1H),7.11(dt,1H),4.43(bs,1H),4.18-4.10(m,1H),3.79-3.68(m,3H),3.55-3.48(m,1H),2.42(t,2H),2.07(d,2H),1.48-1.68(m,4H),1.33(d,3H)。
实施例25：反式4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-2-氟苯甲酰胺(±)

如实施例19的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.080g，0.178mmol)用3-(氨基氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺(0.023g，0.196mmol)处理，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝98.5/1.5)，得到标题化合物(0.018g，18％)，为类白色固体。HPLC：97.85％；LCMS：m/z548[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(t,1H),7.85(d,1H),7.74(d,1H),7.54(dd,1H),7.13(dd,1H),7.08(dd,1H),4.12(t,2H),3.73(ddd,2H),2.52(bs,2H),2.40(d,2H),2.31(s,6H),2.04(m,4H),1.52(m,4H)。
实施例26：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-氟苯甲酰胺(±)

如实施例19的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯 基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.080g，0.178mmol)用2-(氨基氧基)-N,N-二乙基乙胺(0.026g，0.196mmol)处理，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝98.5/1.5)，得到标题化合物(0.022g，22.6％)，为类白色固体。HPLC：98.81％；LCMS：m/z562[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(t,1H),7.85(d,1H),7.74(d,1H),7.54(dd,1H),7.16(dd,1H),7.08(dd,1H),4.12(t,2H),3.73(t,2H),2.84(t,2H),2.66(q,4H),2.40(d,2H),2.06(d,2H),1.61(m,2H),1.52(m,2H),1.07(t,6H)。
实施例27：反式4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(±)

如实施例19的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.100g，0.223mmol)用O-((四氢呋喃-2-基)甲基)羟基胺(0.054g，0.268mmol)处理，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝99/1)，得到标题化合物(0.028g，23％)，为白色固体。HPLC：94.14％；LCMS：m/z547[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.91(t,1H),8.16(t,1H),7.86(d,1H),7.75(s,1H),7.55(dd,1H),7.16(dd,1H),7.10(dd,1H),4.26(q,1H),4.19(dd,1H),3.95(q,2H),3.86(q,1H),3.76(dd,2H),2.41(t,2H),2.06(d,2H),1.98(m,4H),1.68(m,2H),1.52(m,2H)。
实施例28：反式4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(±)

如实施例19的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.100g， 0.223mmol)用O-((四氢呋喃-2-基)甲基)羟基胺(0.035g，0.268mmol)处理，得到残留物。残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.007g，7％)，为棕色固体。HPLC：96.3％；LCMS：m/z560[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(t,1H),7.85(d,1H),7.73(s,1H),7.55(dd,1H),7.18(dd,1H),7.12(dd,1H),4.15(bs,1H),3.75(ddd,2H),2.97(t,2H),2.62(s,2H),2.44(s,3H),2.40(d,2H),2.14(m,4H),2.06(d,2H),1.62(m,2H),1.52(m,2H)。
柱子：X Bridge，C18，19×150mm，5μm
流动相A：10mM乙酸铵，在水中；B：乙腈；流速：15.0mL/分钟

实施例29：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺

如实施例19的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸(对映异构纯)(0.100g，0.223mmol)与O-(2-甲氧基乙基)羟基胺(0.025g，0.278mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.040g，34.4％)，为白色固体。HPLC＝95.27％；LCMS：m/z520.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.65(d,1H),8.16(t,1H),7.86(d,1H),7.74(d,1H),7.55(dd,1H),7.16(d,1H),7.11(dd,1H),4.24-4.20(m,2H),3.78-3.70(m,4H),3.45(s,3H),2.46-2.37(m,2H),2.31-2.23(m,2H),1.68-1.49(m,4H)。
实施例30：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺(±)

如实施例18的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.05g，0.11mmol)与氯化铵(0.018g，0.34mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝6/4)纯化，得到标题化合物(0.012g，24.1％)，为白色固体。HPLC：97.34％；LCMS：m/z447.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(t,1H),7.86(d,1H),7.75(d,1H),7.55(dd,1H),7.20(dd,1H),7.11-7.09(m,1H),6.68-6.65(m,1H),5.78(bs,1H),3.77-3.74(m,2H),2.45-2.39(m,2H),2.08-2.06(m,2H),1.66-1.52(m,4H)。
实施例31：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺

如实施例18的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸(对映异构纯)(0.100g，0.223mmol)与氯化铵(0.024g，0.448mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到标题化合物(0.040g，40.0％)，为白色固体。HPLC＝99.58％；LCMS：m/z446.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(t,1H),7.86(d,1H),7.75(d,1H),7.55(dd,1H),7.21(dd,1H),7.11(dd,1H),6.66(d,1H),5.78(s,1H),3.80-3.70(m,2H),2.42(t,2H),2.06(t,2H),1.70-1.50(m,4H)。
实施例32：反式4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(±)

如实施例18的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.100g，0.223mmol)用2-氨基乙醇(0.016g，0.268mmol)处理，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到标题化合物(0.045g，41％)，为白色固体。HPLC：97.4％；LCMS：m/z491[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(t,1H),7.86(d,1H),7.74(s,1H),7.55(dd,1H),7.18(d,1H),7.12(dd,1H),3.85(d,2H),3.75(dd,2H),3.68(t,2H),2.45(m,1H),2.41(d,2H),2.06(d,2H),1.62(m,2H),1.52(m,2H)。
实施例33：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺

如实施例18的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸(对映异构纯)(0.220g，0.492mmol)用2-氨基乙醇(0.036g，0.590mmol)处理，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到标题化合物(0.090g，37％)，为白色固体。HPLC：97.96％；LCMS：m/z491[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.20(d,2H),7.95(s,1H),7.77(d,1H),7.69(t,1H),7.29(d,1H),7.23(d,1H),4.75(t,1H),3.98(t,1H),3.90(t,1H),3.49(m,2H),3.35(m,2H),2.28(dd,2H),1.85(d,2H),1.61(t,2H),1.39(d,2H)。
实施例34：4-((3aR,7aR)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((R)-四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺和4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-2-氟-N-((R)-四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺

如实施例18的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.100g，0.223mmol)用(R)-四氢呋喃-3-胺(对映异构纯)(0.194g，2.23mmol)处理，得到残留物。残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.021g，18％)，为白色固体。HPLC：98.8％；LCMS：m/z517[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(t,1H),7.86(d,1H),7.74(s,1H),7.55(dd,1H),7.18(d,1H),7.10(dd,1H),4.74(s,1H),3.97(m,2H),3.87(m,1H),3.80(m,3H),2.38(m,3H),2.06(d,2H),1.93(bs,1H),1.62(m,2H),1.52(m,2H)。
柱子：TRAIL-250*25MM
流动相A：10MM乙酸铵，在H₂O中；B：1:1MeOH:ACN；流速：30mL/分钟

实施例35：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((S)-四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺和4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-((R)-四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺

如实施例18的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸(对映异构纯)(0.500g， 1.118mmol)用四氢呋喃-3-胺[外消旋(±)](1.02g，11.18mmol)处理，得到残留物。残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.102g，16％)，为白色固体。HPLC：98.43％；LCMS：m/z517[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(t,1H),7.86(d,1H),7.74(s,1H),7.55(dd,1H),7.18(d,1H),7.10(dd,1H),6.86(m,1H),4.73(s,1H),3.97(m,2H),3.85(m,1H),3.76(m,3H),2.39(m,3H),2.06(d,2H),1.93(bs,1H),1.62(m,2H),1.52(m,2H)。
柱子：Zorbax XDB，C-18
方法：流速：20.0mL/分钟；A：10mm NH₄OAc，在H₂O中；B：乙腈:MeOH
梯度:

实施例36：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-(R)-四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺.

如实施例18的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸(对映异构纯)(0.200g，0.447mmol)用(R)-四氢呋喃-3-胺(对映异构纯)(0.392g，4.47mmol)处理，得到残留物。残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.028g，12％)，为白色固体。HPLC：98.67％；LCMS：m/z517[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(t,1H),7.86(d,1H),7.74(s,1H),7.55(dd,1H),7.18(d,1H),7.09(dd,1H),6.86(m,1H),4.73(s,1H),3.97(m,2H),3.85(m,1H),3.76(m,3H),2.39(m,3H),2.06(d,2H),1.93(bs,1H),1.62(m,2H),1.52(m,2H)。
柱子：Zorbax，C18，21.2×250mm，7μm；流动相A：10mM NH₄OAc, 在H₂O中；B：乙腈；流速：20.0mL/分钟

实施例37：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-2-氟苯甲酰胺

如实施例18的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸(对映异构纯)(0.100g，0.223mmol)用2-氨基丙-1,3-二醇(0.020g，0.246mmol)处理，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到标题化合物(0.016g，13％)，为白色固体。HPLC：98.51％；LCMS：m/z521[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.21(d,1H),7.97(d,1H),7.79(d,2H),7.74(t,1H),7.29(d,1H),7.24(d,1H),4.75(t,2H),3.98(m,3H),3.52(m,4H),2.29(dd,2H),1.85(d,2H),1.61(t,2H),1.39(d,2H)。
实施例38：反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-甲基苯甲酸(±)

如实施例17的合成所描述的，将反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-甲基苯甲酸乙酯[外消旋(±)](0.200g，0.42mmol)用氢氧化钠(0.018g，0.47mmol)处理，得到残留物。残留物用醚(5mL×2)研磨，得到标题化合物(0.065g，34.6％)，为白色固体。LCMS：m/z443.0[M+H]⁺。
实施例39：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺(±)

如实施例18的合成所描述的，将反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-2-甲基苯甲酸[外消旋(±)](0.06g，0.14mmol)与盐酸甲基胺(0.022g，0.41mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝6/4)纯化，得到标题化合物(0.030g，48.6％)，为白色固体。HPLC：94％；LCMS：m/z457.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(d,1H),7.77(d,1H),7.54(dd,1H),7.40(d,1H),7.10-7.06(m,2H),3.73-3.69(m,2H),3.01(d,3H),2.47(s,3H),2.41(d,1H),2.29(d,1H),2.03(m,2H),1.61-1.47(m,4H)。
实施例40：反式-5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(±)

如实施例17的合成所描述的，将反式-5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯[外消旋(±)](0.110g，0.24mmol)用NaOH(0.0104g，0.26mmol)处理，得到残留物。残留物用醚(5mL×2)研磨，得到反式-5-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}噻吩-2-甲酸[外消旋(±)](0.050g，0.11mmol)，为白色固体。如实施例18的合成所描述的，将该酸用盐酸甲基胺(0.018g，0.34mmol)处理，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝6/4)纯化，得到标题化合物(0.020g，38.8％)，为白色固体。HPLC：98.53％；LCMS：m/z449.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(d,1H),7.75 (d,1H),7.55(dd,1H),7.36(d,1H),6.79(d,1H),5.89(d,1H),3.78-3.73(m,1H),3.62-3.56(m,1H),2.99(d,3H),2.59-2.56(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.08-2.03(m,2H),1.70-1.50(m,4H)。
实施例41：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯并硫代酰胺

向在管中的实施例1b(对映异构纯)(0.08g，0.17mmol)的二甲苯(5mL)溶液中加入Lawesson试剂(0.077g，0.19mmol)，并且盖住管子。在140℃搅拌2小时后，反应混合物冷却至RT，转移至圆底烧瓶中，并且减压蒸发，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝99:1)，得到标题化合物(0.040g，48.1％)，为黄色固体。HPLC：95.94％；[α]_D²⁵＝-146(c＝0.03，MeOH)；LCMS：m/z477.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30(t,1H),8.14(bs,1H),7.85(d,1H),7.75(dd,1H),7.55(dd,1H),7.15-7.11(m,1H),7.05-7.02(m,1H),3.75-3.50(m,2H),3.39(d,3H),2.42-2.37(m,2H)2.07-2.05(m,2H),1.59(d,2H),1.51(d,2H)。
实施例42：反式-2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-甲基苄腈(±)

在0℃向反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.100g，0.32mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.014g，0.36mmol)并且在相同温度搅拌30分钟。在0℃滴加在DMF(2mL)中的2-氯-4-氟-3-甲基苄腈(0.064g，0.36mmol)，并且将反应混合物温至RT。搅拌2小时后，用氯化铵溶液(2mL)猝灭反应混合物，并且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。合并的有机层用水(25mL)洗涤，随后用 盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至97/3)，得到标题化合物(0.040g)，为白色固体。获得的产物通过制备型HPLC再纯化，得到标题化合物(0.020g，13.5％)，为白色固体。HPLC：95.52％；LCMS：m/z459.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(d,1H),7.74(d,1H),7.67(d,1H),7.56(dd,1H),7.17(d,1H),3.86-3.81(m,1H),3.75-3.70(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.39-2.34(m,3H),2.07-1.99(m,2H),1.64-1.47(m,4H)。
柱子：Zorbax，Eclipse，C-18；
方法：流速：20.0mL/分钟；A：10mM乙酸铵，在水中；B：乙腈
梯度：

实施例43：反式-4-(3-(3,5-二氯苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.100g，0.32mmol)与1,3-二氯-5-碘苯(0.088g，0.32mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝98/2)，得到标题化合物(0.040g，27.0％)，为白色固体。HPLC：95％；LCMS：m/z454.4.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(d,1H),7.73(s,1H),7.53(dd,1H),7.23(s,1H),7.16(d,2H),3.75-3.62(m,2H),2.35(q,2H),2.05(d,2H),1.57-1.48(m,4H)。
实施例44：4-((3aS,7aS)-3-(3,5-二氯苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映异构纯)(0.309g，1.0mmol)与1,3-二氯-5-碘苯(0.273g，1.0mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/6)，得到标题化合物(0.180g，40％)，为白色晶体。LCMS：m/z454[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(d,1H),7.74(bs,1H),7.54(dd,1H),7.23(t,1H),7.18-7.14(m,2H),3.73-3.62(m,2H),2.40-2.31(m,2H),2.05(bs,2H),1.62-1.60(m,2H),1.55-1.49(m,2H)。
实施例45：4-((3aS,7aS)-3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映异构纯)(0.250g，0.808mmol)用1-(2-氟-4-碘苯基)乙酮(0.234g，0.889mmol)处理，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/7)，得到标题化合物(0.110g，30％)，为类白色固体。HPLC：96.22％；LCMS：m/z446[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(t,1H),7.86(d,1H),7.74(d,1H),7.55(dd,1H),7.14(dd,1H),7.09(dd,1H),3.75(ddd,2H),2.64(d,3H),2.41(t,2H),2.06(d,2H),1.63(m,2H),1.52(m,2H)。
实施例46：4-((3aS,7aS)-3-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映异构纯)(0.100g，0.323mmol)用(2-氟-4-碘苯基)甲醇(0.089g，0.355mmol)处理，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝99.4/0.6)，得到标题化合物(0.034g，24％)，为类白色固体。HPLC：95.59％；LCMS：m/z434[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)8.19(d,1H),7.95(s,1H),7.76(d,1H),7.48(t,1H),7.15(t,2H),5.24(t,1H),4.53(d,2H),3.96(t,1H),3.81(m,1H),2.19(dd,2H),1.85(d,2H),1.61(t,2H),1.39(m,2H)。
实施例47：反式-4-(3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

在0℃向反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.10g，0.32mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(60％，在矿物油中)(0.014g，0.36mmol)，并且搅拌1小时。滴加(6-氯吡啶-3-基)甲磺酸甲酯(0.078g，0.36mmol)的DMF(1mL)溶液，并且将产生的反应混合物温至RT，并且搅拌16小时。加入饱和的NH₄Cl(1mL)猝灭反应混合物，并且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层用水(15mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(0.023g，16.0％)，为白色固体。HPLC：98％；LCMS：m/z434.5[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35(d,1H),7.81(d,1H),7.73-7.69(m,2H),7.55(dd,1H),7.34(d,1H),4.45(q,2H),3.52(ddd,1H),3.01(ddd,1H),2.29(dd,1H),2.05-2.03(m,1H),1.95 (m,2H),1.57-1.34(m,4H)。
实施例48：反式-5-((-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶甲腈(±)

将反式-4-(3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.100g，0.230mmol)的干燥DMA(2.0mL)溶液用氩气脱气10分钟。加入Zn(0.015g，0.230mmol)、Pd(dba)₃(0.0105g，0.011mmol)和dppf(1mg)，并且继续脱气10分钟。加入Zn(CN)₂(0.030g，0.253mmol)，并且将产生的反应混合物加热至110℃达12小时。反应混合物冷却至RT，用水稀释(20mL)，并且用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.040g，40.8％)，为白色固体。HPLC＝96.11％；LCMS：m/z426.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.75(s,1H),7.80-7.90(m,2H),7.75-7.65(m,2H),7.50(d,1H),4.70(d,1H),4.40(d,1H),3.60(t,1H),3.10(t,1H),2.30(d,3H),2.0(d,1H),1.58-1.45(m,4H)。
实施例49：反式-4-(3-((6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

在RT向反式-4-(3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.200g，0.461mmol)和咪唑(0.063g， 0.922mmol)的干燥DMF(5.0mL)脱气溶液中加入Cs₂CO₃(0.450g，1.382mmol)，随后加入Cu₂O(0.066g，0.461mmol)。将产生的反应混合物在N₂气氛和90℃搅拌12小时。反应混合物冷却至RT，用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到标题化合物(0.025g，11.6％)，为白色固体。HPLC＝97.95％；LCMS：m/z467.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(bs,1H),8.60(s,1H),8.20(d,1H),8.05-7.98(m,3H),7.90(d,1H),7.70(d,1H),7.30(bs,1H),4.60-4.40(m,2H),3.80(t,1H),3.20(t,1H),2.30(d,1H),2.20(d,1H),1.80(t,2H),1.60(m,1H),1.43-1.35(m,3H)。
实施例50：反式-4-(3-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

如实施例49的合成所描述的，将反式-4-(3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.100g，0.230mmol)与吡唑(0.031g，0.461mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到标题化合物(0.025g，11.6％)，为白色固体。HPLC＝98.12％；LCMS：m/z467.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.60(s,1H),8.40(s,1H),8.20(d,1H),8.10-8.00(m,3H),7.80(s,1H),7.70(d,1H),6.60(s,1H),4.50(m,2H),3.70(t,1H),3.1(t,1H),2.20(d,1H),2.10(s,1H),1.70(d,2H),1.5(d,1H),1.45-1.35(m,3H)。
实施例51和52：反式-4-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)和反式-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

在RT向在DMF(10mL)中的反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](1.00g，3.247mmol)加入Cs₂CO₃(5.29g，16.236mmol)。搅拌15分钟后，加入氯丙酮(2.10g，22.698mmol)，并且将反应混合物加热至120℃达10小时。反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯(250mL)稀释，并且用水(50mL×2)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到反式-4-(2-氧代-3-(2-氧代丙基)八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.550g，84.0％)，为棕色固体。LCMS：m/z366[M+H]⁺。将DMF.DMA(5mL)加入到反式-4-(2-氧代-3-(2-氧代丙基)八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)(0.550g，1.507mmol)中，并且将产生的反应混合物加热至100℃达15小时。反应混合物冷却至RT，用CH₂Cl₂(100mL)稀释，并且用水(50mL×2)洗涤。分离有机层，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到反式-4-(3-(1-(二甲基氨基)-3-氧代丁-1-烯-2-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈和反式-4-(3-(4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯-1-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.530g，83.0％)，为红色液体。LCMS：m/z421[M+H]⁺。将上面混合物(0.530g，1.262mmol)溶于EtOH(6mL)中，并且用水合肼(0.126g，2.52mmol)处理。将产生的反应混合物加热至120℃达30分钟，冷却至RT，并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝99/1)，得到反式-4-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.080g，16.0％)，为黄色固体。HPLC：94.67％；LCMS：m/z390.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81(d,1H),7.74(s,1H),7.54(d,2H),6.30(s,1H),4.65(d,1H),4.31(d,1H),3.49(t,1H),2.99(t,1H),2.19(t,2H),1.92(t,2H),1.31(m,4H)。在硅胶上进一步洗脱(氯仿/甲醇＝98/2)，得到反式-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟-甲基)苄腈[外消旋(±)](0.015g，3.0％)，为类白 色固体。HPLC：95.34％；LCMS：m/z390.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81(d,1H),7.76(s,1H),7.58(d,1H),7.46(s,1H),3.66(t,1H),3.42(t.1H),2.35(d,1H),2.26(s,3H),1.99(d,3H),1.52(m,4H)。
实施例53：反式-5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.100g，0.32mmol)与5-溴-N-甲基吡啶酰胺(0.07g，0.32mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.025g，17.4％)，为白色固体。HPLC：95％；LCMS：m/z443.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.53(s,1H),8.26(d,1H),7.92(bs,1H),7.87(d,1H),7.75(s,1H),7.70(dd,1H),7.57(d,1H),3.80-3.78(m,2H),3.05(d,3H),2.40(t,2H),2.08(d,2H),1.63-1.6(m,4H)。
柱子：Waters X Bridge C-18
方法：流速：20.0mL/分钟；流动相：A：10mM NH₄OAc，在水中；B：乙腈
梯度：

实施例54：5-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基吡啶酰胺

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映异构纯)(0.370g，1.2mmol)与5-溴-N-甲基吡啶酰胺(0.300g，1.4mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.068g，13.0％)，为白色固体。LCMS：m/z444[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52(d,1H),8.24(d,1H),7.93(bs,1H),7.85(d,1H),7.74(bs,1H),7.69(dd,1H),7.56(dd,1H),3.79-3.77(m,2H),3.04(d,3H),2.42-2.32(m,2H),2.1-2.04(m,2H),1.70-1.45(m,4H)。
柱子：Zorbax C-18XDB
方法：流速：20.0mL/分钟
A：0.1％TFA，在水中
B：乙腈
梯度：

实施例55：5-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶酰胺

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映异构纯)(0.450g，1.456mmol)与N,N-二苄基-5-溴吡啶酰胺(0.550g，1.456mmol)反应，得到残留物(0.450g)。将残留物(0.250g，0.410mmol)溶于DCM(10mL)，并且用浓H₂SO₄(2mL)处理。在RT搅拌1小时后，用6N NaOH溶液中和反应混合物，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝98/2)，得到标题化合物(0.012g，6.8％)，为白色 固体。LCMS：m/z430.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(d,1H),8.26(d,1H),7.86(d,1H),7.74-7.71(m,3H),7.58-7.55(m,1H),5.55(bs,1H),3.80(d,2H),2.39(t,2H),2.07(d,2H),1.63-1.56(m,4H)。
实施例56：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基吡啶酰胺

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映异构纯)(0.070g，0.226mmol)与4-溴-N-甲基吡啶酰胺(0.058g，0.271mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝98/2)纯化，得到标题化合物(0.020g，20％)，为白色固体。HPLC：98.69％；LCMS：m/z444.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,1H),8.59(d,1H),8.22(d,1H),7.99(bd,1H),7.79(d,1H),7.55(dd,1H),4.03(t,2H),2.82(d,3H),2.36-2.26(dd,2H),1.88(bs,2H),1.64-1.60(m,2H),1.44-1.40(m,2H)。
实施例57：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶酰胺

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映异构纯)(0.200g，0.645mmol)与N,N-二苄基-4-溴吡啶酰胺(0.295g，0.775mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝99/1)得到N,N-二苄基-4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶酰胺(0.220g，55％)，为白色固体。LCMS：m/z610.0[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ8.56(d,1H),7.87(d,1H),7.72(bs,1H),7.54-7.52(m,2H),7.40-7.26(m,8H),4.69(bs,4H),3.77(d,2H),2.48-2.36(m,2H),2.10-2.05(m,2H),1.64-1.50(m,7H)。在RT向N,N-二苄基-4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶酰胺(对映异构纯)(0.220g，0.360mmol)的DCM(1mL)溶液中加入浓H₂SO₄(0.5mL)，并且将反应混合物搅拌4小时。反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢盐溶液(10mL)猝灭，并且用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝94/6)，得到标题化合物(0.020g，12％)，为白色固体。HPLC：98.91％；LCMS：m/z430[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(d,1H),7.92-7.860(m,3H),7.74(bs,1H),7.64(dd,1H),7.54(dd,1H),5.60(bs,1H),3.92-3.75(m,2H),2.30(d,1H),2.20(d,1H),2.01-2.06(m,2H),1.42-1.72(m,4H)。
实施例58：4-((3aS,7aS)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映异构纯)(0.093g，0.3mmol)与5-溴-2,3-二氢苯并呋喃(0.059g，0.3mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/7)，得到标题化合物(0.021g，16.4％)，为黄色固体。LCMS：m/z428[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82-7.79(m,2H),7.56(d,1H),7.11(bs,1H),6.93(d,1H),6.80(d,1H),4.60(t,2H),3.67(t,1H),3.54(t,1H),3.23(t,2H),2.38(d,1H),2.14(d,1H),2.30-1.95(m,2H),1.70-1.45(m,4H)。
实施例59：反式-4-(3-(2-氟吡啶-3-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.100g，0.32mmol)与2-氟-3-碘吡啶(0.07g，0.32mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝4/6)纯化，得到标题化合物(0.022g，16.8％)，为白色固体。HPLC：90.94％；LCMS：m/z405.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(d,1H),7.85(d,1H),7.75(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.30-7.26(m,1H),3.77-3.75(m,2H),2.39(d,1H),2.05(m,3H),1.57-1.50(m,4H)。
实施例60：反式-4-(3-(4-氯苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.100g，0.32mmol)与1-氯-4-碘苯(0.08g，0.32mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(0.015g，11.0％)，为白色固体。HPLC：96.52％；LCMS：m/z420.5[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(d,1H),7.77(d,1H),7.55(dd,1H),7.40-7.37(m,2H),7.22-7.19(m,2H),3.73-3.65(m,2H),2.40(d,1H),2.27(d,1H),2.06-2.01(m,2H),1.61-1.49(m,4H)。
实施例61：4-((3aS,7aS)-3-(4-氯苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映异构纯)(0.200g，0.65mmol)与1-氯-4-碘苯(0.15g，0.65mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至99.5/0.5)，得到标题化合物(0.047g，17.3％)，为白色固体。HPLC：96.23％；LCMS：m/z420.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(d,1H),7.76(s,1H),7.56(dd,1H),7.39(d,2H),7.19(d,2H),3.75-3.62(m,2H),2.4(d,2H),2.25(d,2H),2.03(m,2H),1.56-1.52(m,2H)。
实施例62：4-((3aS,7aS)-3-(4-环丙基吡啶-3-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映异构纯)(0.20g，0.65mmol)与4-环丙基-3-碘吡啶(0.16g，0.65mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝3/7)纯化，得到标题化合物(0.017g，6.2％)，为白色固体。HPLC：90.2％；LCMS：m/z426.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.49-8.42(m,2H),7.86-7.84(m,1H),7.76(d,1H),7.63-7.58(m,1H),7.57-7.55(m,1H),3.83-3.67(m,2H),2.43-2.32(m,2H),2.04-1.97(m,4H)1.60-1.22(m,2H),1.16-1.00(m,1H),0.92-0.89(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。
实施例63：4-((3aS,7aS)-3-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映异构纯)(0.20g，0.65mmol)与3-溴-4-甲基吡啶(0.11g，0.65mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己 烷/乙酸乙酯＝3/7)纯化，得到标题化合物(0.02g，7.7％)，为白色固体。HPLC：96.9％；LCMS：m/z401.6[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.48-8.42(m,2H),7.84(d,1H),7.76(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.25-7.24(m,1H),3.81-3.74(m,2H),2.40(d,2H),2.29(s,3H),2.03-1.96(m,4H),1.60-1.45(m,2H)。
实施例64：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸乙酯

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映异构纯)(0.30g，0.97mmol)与4-溴苯甲酸乙酯(0.22g，0.97mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至99/1)，得到标题化合物(0.210g，47.3％)，为白色固体。LCMS：m/z458.5[M+H]⁺。
实施例65：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸

如实施例17的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(对映异构纯)(0.20g，0.47mmol)与氢氧化钠(0.02g，0.48mmol)反应，得到标题化合物(0.052g，27.5％)，为类白色固体。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
实施例66：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺

如实施例18的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸(对映异构纯)(0.050g，0.12mmol)与氯化铵(0.020g，0.35mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(0.011g，22％)，为白色固体。HPLC：91.63％；LCMS：m/z428.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88(t,3H),7.76(d,1H),7.55(dd,1H),7.39(d,2H),3.76(m,2H),2.42-2.36(m,2H),2.05(m,2H),1.59-1.53(m,4H)。
中间体4：N,N-二苄基-4-溴-2-氟苯磺酰胺

在0℃向4-溴-2-氟苯-1-磺酰氯(0.30g，1.1mmol)和三乙胺(0.31mL，2.20mmol)的DCM(10mL)溶液中加入二苄基胺(0.24g，1.21mmol)。将产生的反应混合物在RT搅拌4小时。反应混合物用水(10mL)稀释，并且用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO₃溶液(10mL×2)洗涤，随后用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物用乙醚研磨，得到标题化合物(0.40g，84％)，为类白色固体。LCMS：m/z433.1[M-H]⁺。
中间体5：反式-N,N-二苄基-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯磺酰胺(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)-苄腈[外消旋(±)](0.20g，0.65mmol)与N,N-二苄基-4-溴 -2-氟苯磺酰胺(0.28g，0.65mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至99/1)，得到标题化合物(0.156g，36.4％)，为白色固体。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
实施例67：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯磺酰胺(±)

在0℃向反式-N,N-二苄基-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯磺酰胺[外消旋(±)](0.150g，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入浓H₂SO₄(1mL)，并且将产生的反应混合物温至RT。搅拌30分钟后，加入冰水(10mL)，并且用二氯甲烷(25mL×3)萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO₃溶液(20mL×3)洗涤，随后用水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝6/4)纯化，得到标题化合物(0.045g，41.2％)，为白色固体。HPLC：94.42％；LCMS：m/z483.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92-7.85(m,2H),7.74(d,1H),7.54(dd,1H),7.23(d,1H),7.11(dd,1H),5.08(s,2H),3.75(ddd,2H),2.41(ddd,2H),2.07(d,2H),1.63-1.52(m,4H)。
实施例68：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸乙酯

如实施例1的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.30g，0.97mmol)与4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯(0.24g，0.97mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至99/1)，得到标题化合物(0.20g，43.7％)，为白色固体。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
实施例69：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸

在RT向4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(对映异构纯)(0.2g，0.45mmol)的THF(10mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.010g，0.50mmol)水溶液，并且将产生的反应混合物搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到残留物。将残留物溶于水(25mL)中，并且用乙醚(25mL×2)萃取。用浓HCl将水层的pH调至2，并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物用醚(5mL×2)研磨，得到标题化合物(0.060g，31.9％)，为类白色固体。HPLC：92.96％；LCMS：m/z444.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(d,1H),7.85(d,1H),7.77(s,1H),7.55(dd,1H),7.21(s,1H),7.15(dd,1H),3.75(m,2H),2.68(s,3H),2.45(m,2H),2.55(m,2H),1.65-1.50(m,4H)。
实施例70：4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰胺

如实施例18的合成所描述的，将4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸(对映异构纯)(0.060g，0.14mmol)与氯化铵(0.020g，0.41mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(0.011g，22％)，为白色固体。HPLC：96.67％；LCMS：m/z443.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(d,1H),7.76(d,1H),7.56-7.52(m,2H),7.14-7.10(m, 2H),5.54(bd,2H),3.74-3.71(m,2H),2.54(s,3H),2.40(d,1H),2.30(d,1H),2.05-2.04(m,2H),1.65-1.52(m,4H)。
中间体6：3-溴四氢-4H-吡喃-4-酮(±)

在0℃和N₂气氛下向四氢-4H-吡喃-4-酮(8.00g，80.00mmol)的乙醚(250mL)溶液中加入乙酸铵(0.61g，8.00mmol)，随后加入NBS(14.95g，84.00mmol)。在RT搅拌12小时后，过滤反应混合物，并且减压浓缩滤液，得到黑色残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙醚＝90/10至85/15)，得到标题化合物(8.00g，55.0％)，为无色半固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.49-4.46(m,1H),4.32-4.28(m,1H)4.13-4.07(m,1H),3.97-3.87(m,2H),3.02-2.96(m,1H),2.69-2.61(m,1H)。
中间体7：3-溴-N-(4-甲氧基苄基)四氢-2H-吡喃-4-胺(±)

在0℃和N₂气氛下向3-溴二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮[外消旋(±)](8.0g，44.69mmol)和4-甲氧基苄基胺(6.13g，44.69mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入乙酸(7.31g，134.08mmol)。在相同温度搅拌10分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(13.26g，62.57mmol)，并且将产生的反应混合物温至RT。在RT搅拌12小时后，反应混合物用水(50mL)稀释，并且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并的有机层用水(100mL)洗涤，随后用盐水(100mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。粗残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至98/2)，得到标题化合物(6.90g，51.5％)，为油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(d,2H),6.85(d,2H),4.7(s,1H),3.99-3.94(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.67-3.56(m,5H),3.60-3.56(m,1H),3.40-3.15(m,2H),2.63(bs,1H),1.63-1.54(m,2H)。
中间体8：反式-3-叠氮基-N-(4-甲氧基苄基)四氢-2H-吡喃-4-胺(±)

在RT和N₂气氛下向3-溴-N-(4-甲氧基苄基)四氢-2H-吡喃-4-胺(6.50g，21.67mmol)DMSO(60mL)溶液中加入叠氮化钠(2.11g，32.50mmol)，并且将产生的反应混合物加热至90℃达12小时。反应混合物冷却至RT，用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机层用水洗涤(100mL)，随后用盐水洗涤(100mL)，经Na₂SO₄干燥并且真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至98/2)，得到标题化合物(3.50g，61.7％)，为油状物。LCMS：m/z263[M+H]⁺。
中间体9：反式-N⁴-(4-甲氧基苄基)四氢-2H-吡喃-3,4-二胺(±)

在RT向反式-3-叠氮基-N-(4-甲氧基苄基)四氢-2H-吡喃-4-胺[外消旋(±)](4.00g，15.21mmol)的THF:H₂O(8:2，30mL)溶液中加入三苯基膦(5.98g，22.81mmol)，并且将产生的反应混合物搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到残留物。将残留物溶于水/乙酸乙酯(1:1，100mL)，并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(100mL)洗涤，随后用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(先用三乙胺浸渍)，使用二氯甲烷/甲醇(98:2至90:10)，得到标题化合物(1.10g，31.4％)，为黑色油状物。LCMS：m/z237[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.26(d,2H),6.87(d,2H),3.77(d,2H),3.72-3.69(m,5H),3.56(m,1H),3.21(t,1H),2.87(t,1H),2.49(s,1H),2.45-2.35(m,1H),2.30-2.15(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.22(m,2H)。
中间体10：反式-1-(4-甲氧基苄基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(±)

在RT和N₂气氛下向反式-N⁴-(4-甲氧基苄基)四氢-2H-吡喃-3,4-二胺[外消旋(±)](1.20g，5.08mmol)和三乙胺(3.54mL，25.42mmol)的THF(20ml)溶液中加入三光气(1.50g，5.08mmol)，并且将产生的混合物在RT搅拌12小时。反应混合物用水(10mL)稀释，并且减压浓缩，得到残留物。 将残留物再次用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(100mL)洗涤，随后用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝98:2)，得到标题化合物(0.40g，35.9％)，为棕色固体。LCMS：m/z263[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28(t,2H),6.88(d,2H),4.75(s,1H),4.40(d,1H),4.20(d,1H),4.10-3.95(m,2H),3.79(s,3H),3.25-3.16(m,3H),2.92-2.88(m,1H),1.25-1.17(m,2H)。
中间体11：反式-4-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-八氢吡喃并[3,4-d]咪唑烷-3-基}-2-(三氟甲基)苄腈(±)

将反式-1-(4-甲氧基苄基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮[外消旋(±)](0.25g，0.95mmol)、4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(0.28g，0.95mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.032g，0.29mmol)和碳酸钾(0.395g，2.86mmol)在甲苯(15mL)中的混悬液在微波管中脱气30分钟。加入CuI(0.009g，0.05mmol)，并且用铝盖密封反应管。将密封的反应管放在110℃预热的油浴中，并且搅拌12小时。反应混合物冷却至RT，经硅藻土填料过滤，并且减压浓缩滤液，得到黑色残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:0至99:1)，得到标题化合物(0.17g，41.0％)，为类白色固体。LCMS：m/z432.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80-7.74(m,2H),7.54(d,1H),7.20(d,2H),6.84(d,2H),4.50(d,1H),4.40-4.30(m,2H),4.15-4.05(m,1H),3.80(s,3H),3.65(ddd,1H),3.50-3.20(m,2H),3.10(ddd,1H),1.90(d,1H),1.72-1.68(m,1H)。
中间体12：反式-4-(2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

在0℃向反式-4-(1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.16g，0.37mmol)的CH₃CN:H₂O(1:1，15mL)溶液中加入CAN(0.61g，1.11mmol)，并且将产生的反应混合物在相同温度搅拌1小时。反应混合物用水(10mL)稀释，并且减压浓缩。水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝97:3)，得到标题化合物(0.060g，69.3％)，为类白色固体。LCMS：m/z312.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(d,1H),7.75(d,1H),7.57(d,1H),5.15(s,1H),4.39(dd,1H),4.20(dd,1H),3.83(ddd,1H),3.60-3.56(m,2H),3.44(t,1H),2.18-2.00(m,2H)。
实施例71：反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢吡喃并[3,4-d]咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.05g，0.16mmol)与2-氟-4-碘-N-甲基苯甲酰胺(0.04g，0.16mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC纯化，使用己烷:乙酸乙酯(1:1)作为流动相，得到标题化合物(0.025g，33.6％)，为白色固体。HPLC：95.86％；LCMS：m/z463.1[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.19(m,1H),7.90(d,1H),7.8(d,1H),7.61-7.58(m,1H),7.28-7.18(m,1H)7.10(dd,1H),6.70(bs,1H),4.47(d,1H),3.99-3.96(m,2H),3.75-3.74(m,1H),3.65-3.55(m,1H)3.05(d,3H),2.36(d,1H),2.06-1.85(m,2H)。对映异构体混合物通过制备型手性HPLC分离，得到 71a反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢吡喃并[3,4-d]咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(+)[0.090g，保留时间：3.904分钟，[α]_D²⁵＝+78(c＝0.094，MeOH)，HPLC：99％]和71b反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-八氢吡喃并[3,4-d]咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(-)[0.095g，保留时间：5.877分钟，[α]_D²⁵＝-78(c＝0.094，MeOH)，HPLC：99％]，为白色固体。
柱子：LUX AMYLOSE-2AXIA PACKED(21.2×250×5u)；流动相：正己烷:乙醇＝50:50(等度)；流速：20mL/分钟。
实施例72：反式-4-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.10g，0.32mmol)与4-溴-2-甲基吡啶(0.06g，0.32mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝3/7)纯化，得到标题化合物(0.015g，11.5％)，为白色固体。HPLC：94.3％；LCMS：m/z403.1[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,1H),8.24(d,1H),7.97(d,1H),7.83-7.78(m,3H),4.38(d,1H),4.28-4.25(m,2H),4.18-4.14(m,1H),3.72(m,1H),3.54-3.50(m,1H),2.69(s,3H),2.58-2.49(m,2H)。
中间体13：反式-2-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)-N-甲基苯甲酰胺(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-1-(4-甲氧基苄基)六氢吡喃并 [3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(0.20g，0.76mmol)与2-氟-4-碘-N-甲基苯甲酰胺[外消旋(±)](0.21g，0.76mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:0至99:1)，得到标题化合物(0.12g，38.0％)，为类白色固体。LCMS：m/z414.1[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.24-8.21(t,1H),7.27-7.309(m,3H),7.10(dd,1H),6.89(dd,2H),6.67(bs,1H),4.55(d,1H),4.34(t,2H),4.05(dd,1H),3.81(s,3H),3.66(ddd,1H),3.46-3.36(m,2H),3.15(ddd,1H),3.03(d,3H),1.95-1.75(m,2H)。
中间体14：反式-2-氟-N-甲基-4-(2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)苯甲酰胺(±)

在0℃向反式-2-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)-N-甲基苯甲酰胺[外消旋(±)](0.120g，0.29mmol)的CH₃CN:H₂O(1:1，5mL)溶液中加入CAN(0.477g，0.87mmol)，并且将产生的反应混合物在相同温度搅拌1小时。反应混合物用水(10mL)稀释，减压浓缩，并且水层用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(0.035g，35.0％)，为白色固体。
实施例73：反式-4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-2-氟-N-甲基-4-(2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)苯甲酰胺[外消旋(±)](0.05g，0.17mmol)与4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(0.05g，0.17mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备 型TLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(0.025g，33.0％)，为白色固体。HPLC：95.8％；LCMS：m/z463[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.18(t,1H),7.88(d,1H),7.74(d,1H),7.57(dd,1H),7.17-7.10(m,2H),6.65(bs,1H),4.48(d,1H),4.25(dd,1H),3.98-3.95(m,2H),3.75(t,1H),3.57(t,1H),3.03(d,3H),2.32(d,1H),2.04-1.90(m,1H)。
实施例74：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-氟苯甲酸乙酯(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.20g，0.642mmol)与2-氟-4-碘苯甲酸乙酯(0.188g，0.642mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至99.5/0.5％)，得到标题化合物(0.120g，39％)，为白色固体。LCMS：m/z478.4[M+H]⁺。
实施例75：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-氟苯甲酸(±)

如实施例18的合成所描述的，向反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-氟苯甲酸乙酯[外消旋(±)](0.120g，0.251mmol)的THF(10mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.0126g，0.301mmol)水溶液，得到残留物。将残留物用醚研磨，得到标题化合物(0.060g，53.0％)，为类白色固体。LCMS：m/z448.4[M-H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.2(bs,1H),8.20(d,1H),7.97-7.90(m,2H),7.78(m,1H),7.38-7.30(m,2H),4.37(d,1H),4.18-4.09(m,3H),3.73-1.68(m,1H),3.52-3.47(m,1H),2.32(d,1H),1.78-1.74(m,1H)。
实施例76：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-氟苯甲酰胺(±)

如实施例18的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-氟苯甲酸[外消旋(±)](0.090g，0.200mmol)与氯化铵(0.021g，0.40mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(0.025g，28％)，为白色固体。HPLC：99.4％；LCMS：m/z448.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.19(t,1H),7.97(d,1H),7.80-7.65(m,4H),7.35-7.26(m,2H),4.38(d,1H),4.16-4.08(m,3H),3.73-3.67(m,1H),3.52-3.48(m,1H),2.33-2.26(m,1H),1.78-1.74(m,1H)。对映异构体混合物通过手性HPLC分离，得到76a[0.009g，保留时间：13.977分钟，HPLC：96.71％]和76b[0.005g，保留时间：18.426分钟，HPLC：96.24％]，为白色固体。
柱子：LUX AMYLOSE(21.2×250×5u)；流动相：正己烷:乙醇：50:50(等度)；
流速：20mL/分钟
时间    ％B    流速(mL/分钟)
0.0     35.0   20.0
实施例77：反式-4-(-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-甲基苯甲酸乙酯(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-3(2H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.200g，0.642mmol)与4-碘2-甲 基苯甲酸乙酯(0.186g，0.642mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝95/5)，得到标题化合物(0.05g，16％)，为白色固体。LCMS：m/z474.5[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.01(d,1H),7.85(d,1H),7.80(bs,1H),7.62-7.57(m,1H),4.5(d,1H),4.41-4.23(m,3H),3.97(m,2H),2.63(s,3H),2.30(m,1H),2.00-1.90(m,1H)。
实施例78：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-甲基苯甲酸(±)

如实施例17的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-甲基苯甲酸乙酯[外消旋(±)](0.050g，0.105mmol)在THF(5mL)中与氢氧化锂一水合物(0.004g，0.105mmol)水溶液反应，得到残留物。LCMS：m/z446[M+H]⁺。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
实施例79：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-甲基苯甲酰胺(±)

如实施例18的合成所描述的，将反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)-基)-2-甲基苯甲酸[外消旋(±)](0.046g，0.103mmol)与氯化铵(0.011g，0.206mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝95/5)纯化，得到标题化合物(0.020g，43％)，为白色固体。HPLC：98.33％；LCMS：m/z444.8[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.18(d,1H),7.97(bs,1H),7.78-7.74(m,2H),7.18-7.21(m,2H),4.39(d,1H),4.11-4.07(m,3H),3.70-3.65(m,1H),3.52-3.48(m,1H),2.39(s,3H),2.17-2.14(m,1H),1.80-1.70(m,1H)。
柱子：AG/C18/15-011
流动相A：0.01％TFA，在水中；B：ACN:MeOH(1:1)；梯度：70:30；流速：1mL/分钟；温度：40℃。
中间体15：反式-4-(2-氨基环庚基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

在氩气气氛和RT向反式-1,2-二氨基环庚烷二盐酸盐[外消旋(±)](1.0g，4.97mmol)的DMSO(25mL)溶液中加入三乙胺(1.37mL，9.94mmol)，随后加入4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.845g，4.47mmol)，并且将产生的反应混合物加热至45℃。搅拌16小时后，反应混合物冷却至RT，倒入冰水(50mL)中，用1N NaOH溶液碱化，并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(1.1g)，为棕色残留物。粗残留物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
中间体16：反式-4-(2-氧代八氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

在RT和N₂气氛下向反式-4-(2-氨基环庚基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](1.10g，3.70mmol)的THF(15mL)溶液中加入三乙胺(1.53mL，11.07mmol)，随后加入1,1’-羰基二咪唑(1.19g，7.399mmol)。搅拌2小时后，加入水(10mL)猝灭反应混合物，并且减压浓缩。水层进一步用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。粗残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝99/1)，得到标题化合物(0.15g，13.0％)，为白色固体。LCMS：m/z323[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.80(d,1H),7.70(d,1H),7.56(dd,1H),4.98(s,1H),4.35-4.05(m,1H),3.75(t,1H),2.35-2.25(m,1H),2.19-2.10(m,1H),1.85-1.61(m,8H)。
实施例80：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代八氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.150g，0.464mmol)与2-氟-4-碘-N-甲基苯甲酰胺(0.155g，0.557mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.075g，38％)，为类白色固体。HPLC＝96％；LCMS：m/z475[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(t,1H),7.85(d,1H),7.84(s,1H),7.58(dd,1H),7.28(dd,1H),7.10(dd,1H),6.71(dd,1H),4.20(d,2H),3.05(d,3H),2.40(m,2H),1.90-1.78(m,4H),1.76-1.68(m,2H),1.58-1.48(m,2H)；手性HPLC＝47.91:48.81。对映异构体混合物通过制备型手性HPLC分离，得到80a反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(-)[0.018g，保留时间：10.39分钟，[α]_D²⁵＝-105(c＝0.104，CHCl₃)，HPLC：91.43％]和80b反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代八氢环庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(+)[0.017g，保留时间：18.69分钟，[α]_D²⁵＝+106(c＝0.102，CHCl₃)，HPLC：93.73％]，为白色固体。
中间体17：反式-8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)氨基甲酸叔丁酯(±)

在RT向反式-7-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇[外消旋(±)](0.530g，3.06mmol)的DCM(5mL)溶液中加入NEt₃(0.85mL，6.12mmol)，随后 加入(Boc)₂O(0.73mL，3.37mmol)。搅拌2小时后，加入水(10mL)猝灭反应混合物，并且用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.500g，粗品)，为白色固体。LCMS：m/z174.0[M-100]⁺；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.05(s,1H),3.95(d,4H),3.70(s,1H),3.55(m,1H),2.75(s,1H),2.13-2.08(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.75-1.85(m,1H),1.67-1.70(m,1H),1.52-1.55(m,2H),1.44(s,9H)。
中间体18：(8-氧代-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)氨基甲酸叔丁酯(±)

在RT向反式-8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)氨基甲酸叔丁酯[外消旋(±)](0.500g，1.830mmol)的DCM(10mL)溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.776g，1.830mmol)。搅拌30分钟后，用NaHCO₃溶液(25mL)猝灭反应混合物，并且用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.500g，粗品)，为白色固体。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
中间体19：顺式和反式-(8-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃和N₂气氛下向(8-氧代-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.442mmol)和4-甲氧基苄基胺(0.06mL，0.442mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中加入乙酸(0.078g，1.3mmol)。在相同温度搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.12g，0.57mmol)，并且将产生的反应混合物温至RT。搅拌2小时后，反应混合物用NaHCO₃溶液(10mL)稀释并且用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机层用水(10mL)洗涤，随后用盐水(10mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.120g，粗品)，为油状物。LCMS：m/z393.5[M+H]⁺。
中间体20：顺式和反式-(8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)氨基甲酸叔丁酯

在RT向顺式和反式-(8-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)氨基甲酸叔丁酯(0.120g，0.306mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入10％Pd/C(0.025g)，并且将产生的混悬液在氢气压(60psi)下用Parr摇床搅拌24小时。混悬液在硅藻土填料上过滤，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.060g，粗品)。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
中间体21：顺式和反式-(8-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)氨基甲酸叔丁酯

在Ar气氛和RT向顺式和反式-(8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)氨基甲酸叔丁酯(0.250g，0.919mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入NEt₃(0.130mL，0.919mmol)和4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.173g，0.919mmol)。将产生的反应混合物加热至45℃并且搅拌16小时。反应混合物冷却至RT，倒入冰水(10mL)中，并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层用水(10mL×1)洗涤，随后用盐水(10mL×1)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/3)，得到标题化合物(0.065g，20.0％)，为淡黄色固体。LCMS：m/z341.9[M-100]⁺。
中间体22：顺式和反式-4-((7-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

在0℃向顺式和反式-(8-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)氨基甲酸叔丁酯(0.065g，0.147mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(0.3mL)。将产生的反应混合物在RT搅拌2小时。将反应混合物倒入NaHCO₃溶液(10mL)中并且用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机层用水(10mL)洗涤，随后用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.040g，86.0％)，为黄色固体。LCMS：m/z341.9[M+H]⁺。
中间体23：顺式和反式-4-(2-氧代六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-1(6H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈

在RT和N₂气氛下向顺式和反式-4-((7-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.040g，0.117mmol)的THF(3mL)溶液中加入NEt₃(0.049mL，0.351mmol)，随后加入1,1’-羰基二咪唑(0.038g，0.234mmol)。搅拌2小时后，加入水(10mL)猝灭反应混合物，并且减压浓缩。水层进一步用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.020g，46.0％)，为黄色固体。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
中间体24和25：反式-4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-3(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)和顺式-4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-3(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)

将顺式和反式-4-(2-氧代六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-1(6H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)(0.020g，0.054mmol)、2-氟-4-碘-N-甲基苯甲酰胺(0.015g，0.054mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(±)(0.0012g，0.0109mmol)和磷酸三钾(0.034g，0.163mmol)的甲苯(4mL)混悬液在微波管中脱气30分钟。加入CuI(0.001g，0.054mmol)，并且用铝盖密封反应管。密封管放入110℃预热的油浴中并且搅拌12小时。反应混合物冷却至RT，经硅藻土填料过滤，并且滤液减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝8/2)，得到标题化合物的混合物(0.020g，71.4％)，为淡黄色固体。上面的混合物通过制备型TLC分离(己烷/乙酸乙酯＝6/4)。得到非极性异构体(反式-4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-3(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺)[外消旋(±)](0.005g，17.8％)，为类白色固体。LCMS：m/z519.5[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(t,1H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.55(d,1H),7.15(d,1H),7.05(d,1H),6.70(s,1H),4.05(m,1H),4.00(m,4H),3.80(m,1H),3.05(d,3H),2.45(d,1H),2.35(d,1H),2.05(d,1H),1.60-1.90(m,3H)。得到极性异构体(顺式-4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-3(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺)[外消旋(±)](0.005g，17.8％)，为类白色固体。LCMS：m/z519.5[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(t,1H),7.95(s,1H),7.85(d,1H),7.7(d,1H),7.65(d,1H),7.18(d,1H),6.74(s,1H),4.65(q,1H),4.50(q,1H),3.95(m,3H),3.75(m,1H),3.05(d,3H),2.20(m,2H),2.05(m,1H),1.80(q,1H),1.70(m,2H)。
实施例81：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)

在RT向反式-4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-3(2H)-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺[外消旋(±)](0.080g，0.154mmol)的丙酮(2mL)溶液中加入2N HCl(2mL)，并且将反应混合物加热至60℃达2小时。将反应混合物倒入冰水(5mL)中并且用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO₃(5mL×2)洗涤，随后用水(5mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.060g，82.0％)，为类白色固体。HPLC：97.17％；LCMS：m/z475.5[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(t,1H),7.91(d,1H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),7.19(d,1H),7.05(d,1H),6.70(s,1H),4.20(m,2H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),3.05(d,3H),2.80(m,1H),2.60(m,3H)。
实施例82：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-6-羟基-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)

在0℃向反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺[外消旋(±)](0.100g，0.211mmol)的MeOH(5mL)溶液中分批加入NaBH₄(0.016g，0.422mmol)。在相同温度搅拌30分钟后，用1N HCl(2mL)猝灭反应混合物，并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.100g，粗品)，为类白色固体。HPLC：97.90％；LCMS：m/z476.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(t,1H),7.88(d,1H),7.75(s,1H),7.55(d,1H),7.19(d,1H),7.05(d,1H),6.70(s,1H),4.10(m,1H),3.80(m,1H),3.70(m,1H),3.05(d,3H),2.75(m,1H),2.40(m,2H),1.90(d,1H), 1.7(m,3H)。对映异构体混合物通过制备型手性HPLC分离，得到82a反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-6-羟基-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(+)[0.080g，保留时间：11.944分钟，[α]_D²⁵＝+4(c＝0.108，MeOH)，HPLC：98.11％]和82b反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-6-羟基-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(-)[0.080g，保留时间：15.366分钟，[α]_D²⁵＝-2(c＝0.132，MeOH)，HPLC：96.62％]，为白色固体。柱子：LUXAMYLOSE-2AXIA PACKED(21.2×250×5u)；流动相：正己烷:乙醇：75:25(等度)；流速：20mL/分钟。82a和82b的绝对立体化学是未知的。
中间体26：反式-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基甲磺酸酯

在0℃向反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-6-羟基-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺[外消旋(±)](0.100g，0.210mmol)的DCM(5mL)溶液中加入NEt₃(0.088mL，0.620mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.04mL，0.500mmol)。将反应混合物温至RT并且搅拌2小时。将反应混合物倒入NaHCO₃溶液(10mL)中并且用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.10g，粗品)，为类白色固体。LCMS：m/z554.7[M+H]⁺。
实施例83和84：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)和反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,4,5,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)

将1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基甲磺酸酯[外消旋(±)](0.100g，0.180mmol)和DBU(0.10mL)加热至100℃达2小时。反应混合物用盐水溶液(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物的混合物(0.05g，60.0％)，为白色固体。混合物通过制备型HPLC分离，得到实施例83(0.010g)，为白色固体；HPLC：98.50％；保留时间＝5.117分钟；LCMS：m/z458.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(t,1H),7.86(d,1H),7.79(s,1H),7.60(d,1H),7.20(d,1H),7.10(d,1H),6.70(s,1H),5.85(s,2H),4.00(m,2H),3.05(d,3H),2.80-2.90(m,2H),2.20-2.30(m,2H)；和实施例84(0.005g)，为白色固体。HPLC：87.0％；保留时间＝5.215分钟；LCMS：m/z458.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(t,1H),7.87(d,1H),7.77(s,1H),7.58(d,1H),7.30(d,1H),7.10(d,1H),6.75(s,1H),6.15(d,1H),5.85(d,1H),4.49(d,1H),4.00(ddd,1H),3.05(d,3H),2.59(m,2H),2.50(m,1H),1.80(m,1H)。
柱子：AG/AD/PP/C18-026
流速：20ML/分钟；A：0.01％TFA，在水中；B：ACN；55:45：A:B。
中间体27：顺式和反式-N8-(4-甲氧基苄基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7,8-二胺

在0℃向顺式和反式-(8-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7- 基)氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，5.100mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TFA(10mL)。将产生的反应混合物温至RT并且搅拌2小时。将反应混合物倒入NaHCO₃溶液(60mL)中并且用DCM(25mL×2)萃取。合并的有机层用水(10mL)洗涤，随后用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(1.30g，粗品)。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。LCMS：m/z293.4[M+H]⁺。
中间体28：顺式和反式-1-(4-甲氧基苄基)六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮

在RT和N₂气氛下向顺式和反式-N8-(4-甲氧基苄基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7,8-二胺(1.30g，4.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入NEt₃(1.85mL，13.200mmol)，随后加入1,1’-羰基二咪唑(1.44g，8.900mmol)。搅拌16小时后，加入水(20mL)猝灭反应混合物，并且减压浓缩。水层进一步用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0至97/3)，得到标题化合物(0.890g，63.0％)，为类白色固体。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。LCMS：m/z318.9[M+H]⁺。
中间体29：顺式和反式-4-(1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-3(2H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈

如实施例1的合成所描述的，将顺式和反式-1-(4-甲氧基苄基)六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(0.890g，2.790mmol)与4-碘 -2-(三氟甲基)苄腈(0.830g，2.790mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/8)，得到标题化合物(0.90g，66.0％)，为类白色固体。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
中间体30：顺式和反式-4-(3-(4-甲氧基苄基)-2,6-二氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

如实施例81的合成所描述的，将顺式和反式-4-(1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-3(2H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.250g，0.51mmol)与浓HCl反应，得到残留物。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
中间体31：顺式和反式-4-(6-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

如实施例82的合成所描述的，将顺式和反式-4-(3-(4-甲氧基苄基)-2,6-二氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.210g，0.474)用NaBH₄(0.036g，0.948mmol)还原，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到标题化合物(0.20g，95.0％)，为类白色固体。LCMS：m/z445.8[M+H]⁺。
中间体32：顺式和反式-4-(6-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

在0℃向顺式和反式-4-(6-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.200g，0.449mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(0.036g，0.898mmol)。在相同温度搅拌10分钟，加入MeI(0.12mL，0.898mmol)，并且搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水(5mL)中，并且用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.200g，粗品)。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
中间体33：顺式和反式-4-(6-甲氧基-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

将顺式和反式-4-(6-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.200g，0.435mmol)的TFA(2mL)溶液加热至回流2小时。反应混合物冷却至RT，用NaHCO₃溶液(10mL)猝灭，并且用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.150g，粗品)。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
实施例85：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)

如实施例1的合成所描述的，将顺式和反式-4-(6-甲氧基-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.15g，0.442mmol)与2-氟-4-碘-N-甲基苯甲酰胺(0.13g，0.442mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝85/15)，得到标题化合物(0.030g，13％)，为白色固体(主产物)。HPLC＝94.13％；LCMS：m/z491.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(t,1H),7.83(d,1H),7.70(s,1H),7.49(d,1H),7.12(d,1H),7.04(d,1H),7.67(m,1H),3.74(t,2H),3.52(m,1H),3.40(s,3H),3.0(d,3H),2.71(d,1H),2.39(t,2H)1.50(m,3H)。
中间体34：反式-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基甲磺酸酯(±)

在0℃向反式-4-(6-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.700g，1.500mmol)的DCM(10mL)溶液中加入NEt₃(0.54mL，3.900mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.25mL，3.150mmol)。将反应混合物温至RT，并且搅拌2小时。将反应混合物倒入NaHCO₃溶液(10mL)中并且用DCM萃取(10mL×2)。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.800g，粗品)，为类白色固体。LCMS：m/z524.1[M+H]⁺。
中间体35和36：反式-4-(3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2,3,3a,4,5,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)和反式-4-(3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

如实施例83和84的合成所描述的，将反式-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基甲磺酸酯(0.800g，1.500mmol)与DBU(0.8mL)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/6)，得到标题化合物的混合物(0.300g，46％)，为类白色固体。LCMS：m/z428.3[M+H]⁺。
中间体37和38：反式-4-(2-氧代-2,3,3a,4,5,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)和反式-4-(2-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)。

将中间体35和36(0.300g，0.700mmol)的混合物溶于TFA(5mL)，并且加热至回流2小时。反应混合物冷却至RT，用NaHCO₃溶液(10mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到标题化合物的混合物(0.200g，93.0％)。LCMS：m/z308.1[M+H]⁺。
实施例86和83：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)和反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-4-(2-氧代-2,3,3a,4,5,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈[外消旋(±)]和反式-4-(2-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-三氟甲基)苄腈[外消旋(±)](0.250g，0.814mmol)的溶液与2-氟-4-碘-N-甲基苯甲酰胺(0.241g，0.814mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/7)，得到标题化合物的混合物(0.180g，48.6％)，为白色固体。上面的混合物通过制备型HPLC分离，得到峰1为反式-4-((3aS,7aS)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(实施例86)(0.005g)，为白色固体。HPLC＝94.93％；LCMS：m/z459.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(t,1H),7.87(d,1H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),7.22(dd,1H),7.09(dd,1H),6.73(m,1H),6.08(d,1H),5.88(d,1H),4.75(d,1H),3.97(ddd,1H),3.05(d,3H),2.50(m,3H),1.85(m,1H)和峰2，为实施例83。
柱子：AG/AD/PP/C18-026
流速：20ML/分钟；A：0.01％TFA，在水中；B：ACN；55:45：A:B。
实施例83a和83b：反式-4-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(+)和反式-4-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(-)

实施例78的对映异构体混合物通过制备型手性HPLC分离，得到83a反式-4-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(-)[0.040g，保留时间：7.372分钟，[α]_D²⁵＝-9(c＝0.110，MeOH),HPLC：99.76％]和83b反式-4-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(+)[0.040g，保留时间：13.664分钟，[α]_D²⁵＝+5(c＝0.098，MeOH)，HPLC：98.99％]，为白色固体。
柱子：LUXAMYLOSE-2AXIA PACKED(21.2×250×5u)；流动相：正己烷:乙醇：60:40(等度)；流速：20mL/分钟。
中间体39：顺式和反式-4-(3-甲基-2-氧代六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-1(6H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈

在0℃将顺式和反式-4-(2-氧代六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-1(6H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈(3.30g，8.990mmol)的THF(30mL)溶液中加入NaH(0.72g，18.000mmol)。搅拌10分钟后，在0℃加入MeI(1.1mL，18.000mmol)，并且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水(25mL)中并且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(3.20g，粗品)。LCMS：m/z382.1[M+H]⁺。
实施例87：顺式和反式-4-(3-甲基-2,5-二氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

如实施例81的合成所描述的，将顺式和反式-4-(3-甲基-2-氧代六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-1(6H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈(3.20g，8.390mmol)用2N HCl(10mL)处理，得到化合物(1.80g，粗品)。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。LCMS：m/z338.4[M+H]⁺。
中间体40：顺式和反式-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基三氟甲磺酸酯

在0℃向顺式和反式-4-(3-甲基-2,5-二氧代八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.450g，1.330mmol)的THF(10mL)溶液中加入LDA(1.65mL，2M)，并且搅拌1小时。在0℃滴加N-苯基三氟甲磺酰胺(1.10g，3.300mmol)的THF(5mL)溶液，并且将反应混合物在RT搅拌2天。用氯化铵溶液(1mL)猝灭反应混合物并且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到反式-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基三氟甲磺酸酯(0.045g，7.0％)，为淡黄色固体。进一步在硅胶上洗脱(己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到顺式-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基三氟甲磺酸酯(0.045g，7.0％)，为淡黄色固体。LCMS：m/z504[M+Cl]^-。
实施例88：反式-4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)

将反式-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基三氟甲磺酸酯[外消旋(±)](0.045g，0.01mmol)、Na₂CO₃(0.030g，0.287mmol)、(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(0.022g，0.114mmol)的THF(4mL)和H₂O(1mL)混悬液在微波管中脱气30分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.011g，0.01mmol)，并且用铝盖密封反应管。密封管放在100℃预热的油浴中达2小时。反应混合物冷却至RT，倒入水(5mL)中，并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过制备型TLC纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.010g，22％)，为白色固体。HPLC＝99.03％；LCMS：m/z473.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(t,1H),7.82(d,1H),7.78(s,1H),7.64(d,1H)7.32(d,1H),7.15(d,1H),6.75(s,1H),6.29(s,1H),3.82-3.80(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.05(d,3H),2.96(s,3H),2.95(m,2H),2.70-2.60(m,1H),2.40-2.30(m,1H)。
实施例89：顺式-4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(±)

如实施例88的合成所描述的，将顺式-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基三氟甲磺酸酯[外消旋(±)](0.045g，0.0958mmol)与3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(0.022g， 0.114mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(0.015g，33％)，为白色固体。HPLC＝94.1％；LCMS：m/z473.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(m,2H),7.80(q,2H),7.32(d,1H),7.14(d,1H),6.75(s,1H),6.26(d,1H),4.75(m,1H),4.24(m,1H),3.05(d,3H),2.98(s,3H),2.52(m,2H),2.21(m,1H),1.91(m,1H)。
中间体41：顺式和反式-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮

如中间体32的合成所描述的，甲基化顺式和反式-1-(4-甲氧基苄基)六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(0.200g，0.620mmol)，得到标题化合物(0.200g，95.0％)。LCMS：m/z332.9[M+H]⁺。
中间体42：反式-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基四氢-1H-苯并[d]咪唑-2,5(3H,6H)-二酮(±)

如实施例81的合成所描述的，将顺式和反式-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基六氢螺[苯并[d]咪唑-5,2’-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(0.200g，0.600mmol)与2N HCl(2mL)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到标题化合物(0.100g)。LCMS：m/z288.9[M+H]+。
中间体43：反式-5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-苯基六氢-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在-10℃向反式-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基四氢-1H-苯并[d]咪唑-2,5(3H,6H)-二酮(0.100g，0.365mmol)的THF(5mL)溶液中加入PhMgBr(0.24mL，3M)。将反应混合物温至RT并且搅拌2小时。加入氯化铵溶液(1mL)猝灭反应混合物，并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到标题化合物(0.100g)。粗产物无需进一步纯化直接用于下面的步骤。
中间体44：反式-3-甲基-5-苯基-3,3a,7,7a-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2(6H)-酮(±)

将反式-5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-苯基六氢-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.100g，0.270mmol)溶于TFA(2mL)中，并且将反应混合物加热至回流2小时。用NaHCO₃溶液(10mL)猝灭反应混合物，并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到标题化合物(0.030g，50％)。LCMS：m/z229.0[M+H]⁺。
中间体45：反式-1-甲基-6-苯基六氢-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向反式-3-甲基-5-苯基-3,3a,7,7a-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2(6H)-酮(0.030g，0.130mmol)的MeOH:EtOAc(1:1，10mL)溶液中加入10％Pd/C(10mg)。将产生的混悬液在氢气气氛下搅拌24小时。混悬液通过硅藻土填料过滤，并且浓缩滤液，得到标题化合物(0.030g)。LCMS：m/z231.3[M+H]⁺。
实施例90：反式-4-(3-甲基-2-氧代-5-苯基八氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

如实施例1的合成所描述的，将反式-1-甲基-6-苯基六氢-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.030g，0.130mmol)与4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(0.038g，0.13mmol)反应，得到残留物。残留物通过制备型TLC纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.010g，20.0％)，为类白色固体。HPLC＝99.67％；LCMS：m/z399.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(d,1H),7.76(s,1H),7.57(d,1H),7.36(t,2H),7.27(m,3H),3.61(ddd,1H),3.18(ddd,1H),2.88(m,1H),2.85(s,3H),2.38(ddd,2H),2.20(d,1H),1.80(m,3H)。
实施例91：反式-4-3-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(±)

如实施例1的合成所描述的，将反式-3-甲基-5-苯基-3,3a,7,7a-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2(6H)-酮[外消旋(±)](0.040g，0.175mmol)与4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(0.050g，0.175mmol)反应，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到标题化合物(0.030g，43.0％)，为黄色固体。HPLC＝97.80％；LCMS：m/z397.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.82(s,2H),7.65(d,1H),7.38(m,5H),6.14(s,1H),3.81(ddd,1H),3.38(ddd,1H),2.99(m,2H),2.95(s,3H),2.66(ddd,1H),2.31(ddd,1H)。
生物学活性
二氢睾酮(DHT)介导的XTT细胞增殖分析用于应用Vcap细胞筛选AR拮抗剂
将Vcap细胞(4×10⁶个细胞)接种在含有15％FBS的DMEM的T-75烧瓶中。72小时后，除去培养基；将细胞洗涤一次，并且用含有8％活性炭解吸的血清且不含酚红的DMEM替换。然后，将细胞在含有8％活性炭解吸的血清且不含酚红的DMEM中饿5天。饥饿后，收集细胞并且接种在含有含有8％活性炭解吸的血清且不含酚红的DMEM的96孔板(10×10³个细胞/孔)中(第0天)。将细胞放置，并且第4天在0.2nM DHT存在下用不同浓度的化合物(30μM、10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nM、0.1nM)处理它们。还包括单独的DHT和DMSO对照。所有处理进行一式三份。第7天重新添加药物，并且细胞再生长72小时。第10天，通过添加溶于不含血清和酚红的DMEM的XTT试剂(2,3-双[2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基]-2H-四唑-5-羧基苯胺(caboxyanilide)内盐)终止试验。含有XTT试剂的细胞在CO2培养箱内温育3-4小时，以显色；之后用spectramax Gemini读板仪在465nm处读数。
数据拟合：8个化合物浓度的IC₅₀曲线是用GraphPad Prism软件使用S形剂量-响应函数计算(Graphpad Software,San Diego,CA,USA)。
PBS：137nM NaCl、2.7mM KCl和10mM PO₄。
表1给出了某些实施例的XTT分析结果。
表1.