说明书一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及是一种高纯度高收率的盐酸帕洛诺司琼的生产方法。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼，是瑞士Helsinn公司研发的选择性5-羟色胺受体拮抗剂。2003年7月25日，获美国FDA批准，用于预防中至高度呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，具有疗效高、毒副作用小、半衰期长(约40h)、用量剂量小，与受体的亲和力是其他5-羟色胺受体拮抗剂的100多倍等特点。
美国专利US5510486公开了一种新的盐酸帕洛诺司琼的合成工艺，其合成路线为：
该工艺已经具备操作简单，适合生产的优点，但通过该工艺得到的盐酸帕洛诺司琼粗品中含有其他三种异构体以及其他合成工艺中产生的相关杂质，化学纯度和光学纯度都较低，在用异丙醇多次重结晶后，总收率却只有6％，且单一杂质不易控制，精制过程需要耗费大量异丙醇，且精制效果并不理想。因此，急需开发一种总收率高且成本低的生产工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法：
1)以手性化合物(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸和S-3-氨基奎宁环胺为原料获得中间体3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲酰基)-奎宁环胺；
2)所得中间体3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲酰基)-奎宁环胺在NaBH4 和BF3·CH3OH的存在下还原反应,反应后加入至盐酸水溶液中进行回流反应，回流反应后萃取得透明油状物3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲基)-奎宁环胺；
3)3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲基)-奎宁环胺中加入甲苯在10-15℃下滴加三光气的甲苯溶液，析出白色固体，升温至105℃回流进行反应，回流条件下，再次滴加三光气的甲苯溶液；而后体系降温至10-15℃加入BF3·CH3OH，加入后将体系在105℃的回流温度下加入水和盐酸水溶液中，再升温至105℃的回流温度进行回流反应，而后洗涤、萃取析晶获得粗品；
4)粗品经丙酮溶解，溶解后由甲基叔丁基醚析晶的盐酸帕洛诺司琼，而后再次经丙酮溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。
所述步骤1)反应式为：
向化合物2中加入甲苯和SOCl2，30-35℃搅拌至均匀，再升温至65-70℃搅拌1.0-1.5h；搅拌后升至70-80℃回流5-10min,常压蒸馏至体系变为淡黄色溶液，冰浴冷却，而后滴加化合物4的甲苯溶液(S-3-氨基奎宁环胺)，滴加速度适当快，成小细流状，25min滴完。加入后升温至70-80℃反应1-1.5h，反应后降至室温，加入水控制体系温度在40-50℃，冰浴下加入50％氢氧化钠溶液，析出固体室温下搅拌，抽滤，固体干燥得白色粉末状固体A；
抽滤后滤液静置，将有机层用过量的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤得澄清溶液B；将干燥后的固体A加至溶液B中，升温70-80℃回流0.5-1h，回流后降至冰浴中析晶，过滤，滤饼干燥至恒重，得中间体3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲酰基)-奎宁环胺5。
所述S-3-氨基奎宁环胺是将S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐(4·HCl)加入甲醇中，冰浴冷却至0-10℃，再加入KOH使体系升温至70-80℃搅拌2-2.5h；搅拌后降至室温，抽滤，滤饼洗涤后常压蒸馏，加入无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得S-3-氨基奎宁环胺。
所述步骤2)反应式为：
向中间体化合物5中加入CH3OH，降温至0℃，再加入NaBH4，加入后于 0-5℃下滴加BF3·CH3OH，约1h滴完，而后升至室温搅拌30-40min，搅拌后升温至105-110℃的回流温度反应2.5-3.5h，反应后降至室温，而后冰浴冷却条件下将上述反应液加至2N盐酸水溶液中，再升温至105-110℃的回流温度，常压浓缩，浓缩后冰浴冷却加入50％KOH溶液溶解，在25—35℃下经乙酸乙酯萃取，收集有机层干燥，过滤，浓缩至干得中间体6透明油状物3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲基)-奎宁环胺。
所述常压浓缩后搅拌30-40min，冰浴冷却，加入KOH溶液溶解，在25—35℃下经乙酸乙酯静置分出有机层，水层再由乙酸乙酯萃取合并有机层，有机层由饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得透明油状物。
所述步骤3)反应式为：
将中间体6和甲苯混合，在10-15℃滴加三光气甲苯溶液(30min内滴加完成)析出白色固体，升温至40-50℃反应1-1.5h；反应后温度升至105-120℃回流反应1.5-2h,并在回流条件下再滴加三光气甲苯溶液(20min内滴加完成)，体系降至40-50℃，加入BF3·CH3OH，而后体系温度维持在105-120℃回流反应3.5-4.5h；反应后体系温度在30-40℃下依次加入水和2N盐酸水溶液反应0.5-1h，而后降温至室温并加入50％KOH溶液和乙酸乙酯搅拌过滤，滤饼由乙酸乙酯洗涤，洗涤液由乙酸乙酯萃取收集，干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得棕色油状物，将上述棕色油状物溶解于丙酮中，水浴下加入浓盐酸待析出大量白色固体，再升温至55-60℃体系溶清，降温至15-20℃析晶，待固体析出后继续搅拌，冰浴冷却至0-5℃搅拌析晶，抽滤，滤饼由冷冻过的丙酮洗涤，70-80℃真空干燥3.5-4.0h得粗品1·HCl，盐酸帕洛诺司琼(1·HCl)。
所述步骤4)将粗品1·HCl加入丙酮中，升温至55-60℃回流使固体溶清，溶清后热滤，并经热丙酮洗涤，热滤，滤液升温至55-60℃回流0.5-1h，而后降至10-15℃并加入甲基叔丁基醚析晶，待固体析出后继续搅拌，冰浴冷却至0-5℃搅拌析晶，抽滤，滤饼由冷冻过的甲基叔丁基醚并在50-60℃真空干燥得白色固体1·HCl；将上述精制后的1·HCl再经丙酮溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。
本发明所具有的优点：
采用本发明的制备方式可获得高纯度高收率的盐酸帕洛诺司琼，成本低，步骤简捷，操作安全简便，反应条件温和，适合工业化生产，得到盐酸帕洛诺司琼粗品经重结晶后，化学纯度和光学纯度可达到99.9％以上，总收率为37％。
具体实施方式
实施例1
1)S-3-氨基奎宁环胺(4)的制备反应式：
将20g(0.1mol)S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐(4·HCl)加入100ml甲醇中，冰浴冷却至5℃。加入15.2g(0.23mol)KOH后体系温度升温至70℃搅拌2h，搅拌后降至室温，抽滤，滤饼用20ml甲醇洗涤2次，洗涤液倒入反应瓶中，常压蒸馏至溶剂剩余约30-40ml，而后加入80ml甲苯，常压蒸馏至溶剂剩余约30-40ml，再补加100ml甲苯，继续常压蒸出约20ml溶剂，使反应瓶内溶剂量约130ml，而后用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得化合物4的甲苯溶液，直接用于下步投料。
2)3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲酰基)-奎宁环胺(5)的制备反应式：
于0.5L反应瓶中依次加入15.84g(0.09mol)(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的原料2、160ml甲苯和12.8g(0.108mol)SOCl2，35℃搅拌1h。搅拌后升温至70℃再搅拌1.5h。而后升至110℃回流常压蒸出约30ml，蒸出溶剂后冰浴冷却至约0℃，慢速滴加步骤1)获得的化合物4的甲苯溶液，25min滴完，升温至70℃反应1h。反应后降至室温，加入120ml水，控温35℃，冰浴下加入50wt％氢氧化钠9g(0.108mol)。析出大量固体，室温搅拌20min，抽滤，滤饼由30ml水浸洗2次，置于鼓风烘箱干燥5h(70℃)得21g白色粉末状固体A；滤液静置分出有机层，水层由二氯甲烷萃取(50ml*2)，合并有机层，有机层经30ml的饱和食盐水洗涤，洗涤后再由无水硫酸钠干燥，抽滤得澄清溶液B。将干燥后的固体A加至溶液B中，升温至80℃回流1h，降至冰浴中速搅拌析晶1h，过滤，滤饼由20ml甲苯洗涤2次，置于鼓风烘箱70℃干燥至恒重，得22g白色粉末状固体5，收率：86％。
3)3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲基)-奎宁环胺(6)的制备反应式：
于装有干燥管的反应瓶中加入11.36g(0.04mol)中间体5，加入200ml CH3OH，降温至0℃，加入4.72g(0.12mol)NaBH4。，滴加10.0g(0.10mol)BF3·CH3OH，滴加过程中温度控制在-5℃约20min加毕，升至室温搅拌30min，升温至105℃回流反应2.5h。降至室温，而后在冰浴冷却下将上述反应液加至120ml的2N盐酸水溶液中，升温至70℃回流1h，常压蒸出约200ml CH3OH，用时约2h，蒸出有机溶剂后使体系温度维持在70℃，搅拌30min。而后冰浴冷却至10℃，滴加70.4g 50％KOH溶液，滴加过程中控制在35℃以下，加入150ml乙酸乙酯，静置分出有机层，水层由75ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，由40ml饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得11.3g透明油状物，收率定量。
4)盐酸帕洛诺司琼(1·HCl)的制备反应式
于0.5L反应瓶中加入11.3g(0.04mol)中间体6和160ml甲苯，降温至15℃，滴加35ml含4.16g(0.014mol)三光气的甲苯溶液，维持温度不变的条件下，约15min滴加完毕，析出白色固体，体系升温至40℃反应1h；反应后体系升至105℃回流反应2.5h，同时在回流温度下，滴加25ml含1.8g(0.006mol)三光气的甲苯溶液，约20min滴加完毕，回流8h。而后体系降至40℃，一次性加入10.0g(0.10mol)BF3·CH3OH，加入后升温至105℃回流反应3.5h；回流反应后依次加入63ml水和63ml 2N盐酸水溶液，加毕，体系升温至105℃回流反应0.5h。反应后降温至室温，加入68g 50％KOH和85ml乙酸乙酯，温度控制在35℃以下，搅拌5min，过滤，滤饼由20ml乙酸乙酯洗涤2次，水层由40ml乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液，用30ml饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干得12.7g棕色油状物。将上述油状物溶解于120ml丙酮中，水浴冷却下加入1.9ml浓盐酸，5min后析出大量白色固体。升温至55℃，体系溶清，溶清后降温至15℃析晶，待固体析出后继续搅拌0.5h，冰浴冷却至0-5℃ 搅拌析晶1h，抽滤，滤饼由5ml冷冻过的丙酮洗涤2次，于70℃真空干燥3.5h得9g粗品1·HCl，为类白色固体，粗品收率：67.6％(化学纯度：99.89％；光学纯度：99.27％，异构体：0.70％)。
5)盐酸帕洛诺司琼(1·HCl)的精制
一次精制：将9g粗品1·HCl加入50ml丙酮中，升温至105℃回流反应0.5h，使固体溶清，溶清后停止加热，热滤，反应瓶加入10ml 50℃的丙酮洗涤，热滤。滤液升温至105℃回流蒸出30ml溶剂，剩余物降至室温，加入20ml甲基叔丁基醚析晶，待固体析出后继续搅拌0.5h，冰浴冷却至5℃搅拌析晶3h，抽滤，滤饼由7ml冷冻过的甲基叔丁基醚洗涤2次，于50℃真空干燥2h得7.3g白色固体1·HCl，收率81％(化学纯度：99.93％；光学纯度：99.87％，异构体：0.10％)。
二次精制：将7.3g一次精制后的1·HCl加入45ml丙酮中，升温至105℃回流0.5h，固体溶清，溶清后降至室温析晶，待固体析出后继续搅拌0.5h，冰浴冷却至5℃搅拌析晶3h，抽滤，滤饼由5ml冷冻过的甲基叔丁基醚洗涤2次，于60℃真空干燥3h得6.1g白色产品(1·HCl)，收率83.5％(化学纯度：99.97％；光学纯度：99.96％，异构体：0.02％)。
实施例2
1)S-3-氨基奎宁环胺(4)的制备反应式：
将2.0kg(10mol)S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐(4·HCl)加入10L甲醇中，冰浴冷却至5℃。加入1.52kg(23mol)KOH后体系温度升温至70℃搅拌2h，搅拌后降至室温，抽滤，滤饼用2L甲醇洗涤2次，洗涤液倒入反应瓶中，常压蒸馏至溶剂剩余约3-4L，而后加入8L甲苯，常压蒸馏至溶剂剩余约3-4L，再补加10L甲苯，继续常压蒸出约2L溶剂，使反应瓶内溶剂量约13L，而后用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得化合物4的甲苯溶液，直接用于下步投料。
2)3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲酰基)-奎宁环胺(5)的制备反应式：
于50L玻璃釜中依次加入1.6kg(9mol)(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的原料2、16L甲苯和1.3kg(10.8mol)SOCl2，35℃搅拌1h。搅拌后升温至70℃再搅拌1.5h。而后升至110℃回流常压蒸出约3L，蒸出溶剂后冰浴冷却至约0℃，慢速滴加步骤1)获得的化合物4的甲苯溶液，30min滴完，升温至70℃反应1h。反应后降至室温，加入12L水，控温40℃， 冰浴下加入50％氢氧化钠0.9kg(10.8mol)。析出大量固体，室温搅拌20min，抽滤，滤饼由3L水浸洗2次，置于鼓风烘箱干燥5h(70℃)得2.1kg白色粉末状固体A；滤液静置分出有机层，水层由二氯甲烷萃取(5L*2)，合并有机层，有机层经3L的饱和食盐水洗涤，洗涤后再由无水硫酸钠干燥，抽滤得澄清溶液B。将干燥后的固体A加至溶液B中，升温至80℃回流1h，降至冰浴中速搅拌析晶1h，过滤，滤饼由2L甲苯洗涤2次，置于鼓风烘箱70℃干燥至恒重，得2.3kg白色粉末状固体5，收率：90％。
3)3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲基)-奎宁环胺(6)的制备反应式：
于玻璃釜中加入1.14kg(4.0mol)中间体5，加入20L CH3OH，降温至0℃，加入472g(12.0mol)NaBH4。控温-5℃，滴加1.0kg(10.0mol)BF3·CH3OH，，约20min加毕，升至室温搅拌30min，升温至105℃回流反应2.5h。降至室温，而后在冰浴冷却下将上述反应液加至1.2L的2N盐酸水溶液中，升温至70℃回流1h，常压蒸出约20L CH3OH，用时约2h，蒸出有机溶剂后使体系温度维持在70℃，搅拌30min。而后冰浴冷却至10℃，滴加7.0kg 50％KOH溶液，控温<35℃，再加入15L乙酸乙酯，静置分出有机层，水层由7.5L乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，由4L饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得1.2kg透明油状物，收率定量。
4)盐酸帕洛诺司琼(1·HCl)的制备反应式
于50L玻璃釜中加入1.2kg(4.2mol)中间体6和17.0L甲苯，降温至12℃，滴加3.7L含441g(1.5mol)三光气的甲苯溶液，维持温度不变的条件下，约15min滴加完毕，析出白色固体，体系升温至40℃反应1h；反应后体系升至105℃回流反应2.5h，同时在回流温度下，滴加2.65L含190g(0.6mol)三光气的甲苯溶液，约20min滴加完毕，回流8h。而后体系降至40℃，一次性加入1.06kg(10.0mol)BF3·CH3OH，加入后升温至105℃回流反应3.5h；回流反应后依次加入6.68L水和6.68L 2N盐酸水 溶液，加毕，体系升温至105℃回流反应0.5h。反应后降温至室温，加入7.2kg 50％KOH和9.0L乙酸乙酯，控温<35℃，搅拌5min，过滤，滤饼由2.1L乙酸乙酯洗涤2次，水层由4.2L乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液，用3.2L饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干得1.4kg棕色油状物。将上述油状物溶解于13.2L丙酮中，水浴冷却下加入200ml浓盐酸，5min后析出大量白色固体。升温至55℃，体系溶清，溶清后降温至15℃析晶，待固体析出后继续搅拌0.5h，冰浴冷却至0-5℃搅拌析晶1h，抽滤，滤饼由500ml冷冻过的丙酮洗涤2次，于70℃真空干燥3.5h得1.0kg粗品1·HCl，为类白色固体，粗品收率：75.1％(化学纯度：99.87％；光学纯度：99.19％，异构体：0.77％)。
5)盐酸帕洛诺司琼(1·HCl)的精制
一次精制：将1.0kg粗品1·HCl加入5.5L丙酮中，升温至105℃回流反应0.5h，使固体溶清，溶清后停止加热，热滤，反应瓶加入1.1L 50℃的丙酮洗涤，热滤。滤液升温至105℃回流蒸出3.3L溶剂，剩余物降至室温，加入2.2L甲基叔丁基醚析晶，待固体析出后继续搅拌0.5h，冰浴冷却至5℃搅拌析晶3h，抽滤，滤饼由770ml冷冻过的甲基叔丁基醚洗涤2次，于50℃真空干燥2h得800g白色固体1·HCl，收率88％(化学纯度：99.95％；光学纯度：99.85％，异构体：0.10％)。
二次精制：将800g一次精制后的1·HCl加入5.0L丙酮中，升温至105℃回流0.5h，固体溶清，溶清后降至室温析晶，待固体析出后继续搅拌0.5h，冰浴冷却至5℃搅拌析晶3h，抽滤，滤饼由550ml冷冻过的甲基叔丁基醚洗涤2次，于60℃真空干燥3h得650g白色产品(1·HCl)，收率88.5％(化学纯度：99.97％；光学纯度：99.96％，异构体：0.02％)。