一种氢溴酸达非那新的新生产工艺 【技术领域】
本发明涉及一种氢溴酸达非那新的新生产合成工艺，该药用于治疗尿频、尿急、尿失禁等膀胱活动过度症，本发明属于医药技术领域。
背景技术
达非那新的生产工艺研究可参考文献EP 388054，WO2007076159，WO2009094957。在EP388054，WO2009094957，WO2007076159中研究的工艺均为烷基化工艺。现有工艺存在的主要问题是3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷碱烷基化反应过程中，有酰胺烷基化的副产物生成。该副产物与主产物性质相近，难以纯化。在专利WO2009094957中提出了一种新的反应体系，以甲苯为溶剂，两相条件下反应，加入碳酸钾作碱，3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷碱或其酒石酸盐与溴化物5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃反应，较好地解决了这个问题。由于溴化物价格较贵，本发明采用价廉易得的氯化物5-(2-氯乙基)-2，3-二氢苯并呋喃为原料，优化反应条件后提出一种新的工艺。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种氢溴酸达非那新的合成工艺。
本发明地要点是：
1.在非极性溶剂甲苯和水两相体系作用下，3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷与5-(2-氯乙基)-2，3-二氢苯并呋喃作用，吡咯烷上的氮的亲核取代活性高，反应选择性好；
2.在季铵盐和碘化钾混合物作催化剂条件下，3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷与5-(2-氯乙基)-2，3-二氢苯并呋喃亲核取代反应速率快，活性提高；
3.反应结束后，在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂中达非那新碱粗品与氢溴酸成盐，经重结晶精制后可得＞99％纯度的成品。
本发明所研究的工艺，具体的合成过程如下：
1.取3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷碱或其酒石酸盐、K2CO3，溶于水中，加入5-(2-氯乙基)-2，3-二氢苯并呋喃的甲苯溶液，80℃反应。当有季铵盐或季铵盐和碘化钾混合物作催化剂时，反应时间5小时；无催化剂时，反应时间24小时。
2.反应完毕，分相，水层用甲苯萃取。合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，甲苯层蒸干。残余物用丙酮和乙酸乙酯溶解，40％HBr酸成盐。
3.所得粗盐经乙醇重结晶精制得纯品。
【具体实施方式】
实施方案1
取3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷酒石酸盐4.3g，搅拌下加入到K2CO3的水溶液中(6.1g/15ml)，保持温度在0～5℃，搅拌下将5-(2-氯乙基)-2，3-二氢苯并呋喃的甲苯溶液(1.9g/10ml)加入到混合液中，并加入四丁基溴化铵(0.33g)和碘化钾(0.17g)作催化剂，升温至80℃，反应5小时。反应完毕后，取出甲苯层，用饱和食盐水(50ml)洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除甲苯得油状物5g。取甲苯残留物5g，加丙酮(15ml)和乙酸乙酯(30ml)溶解，滴加40％HBr溶液至pH1～2，逐渐析出固体。将所得固体用石油醚30ml搅拌，过滤，得4.0g盐。取上述固体2g，用乙醇重结晶，得固体1.5g。HPLC纯度：99.5％，熔点：229℃。
元素分析C：66.3％，H：6.2％，N：5.5％，O：6.3％，Br：15.7％(理论值C：66.2％，H：6.2％，N：5.5％，O：6.3％，Br：15.8％)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.13-2.26(1H，m)，2.80-3.02(2H，m)，3.02-3.17(4H，m)，3.17(2H，t)，3.20-3.30(1H，m)，3.50(1H，t)，3.71(1H，s)，3.82-3.95(1H，m)，4.54(2H，t)，5.60(1H，brs)，5.64(1H，brs)，6.65(1H，d)，6.86(1H，d)，7.03(1H，s)，7.20-7.40(10H，m)，11.50(1H，brs).
实施方案2
取3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷酒石酸盐4.3g，搅拌下加入到K2CO3的水溶液中(6.1g/15ml)，保持温度在0～5℃，搅拌下将5-(2-氯乙基)-2，3-二氢苯并呋喃的甲苯溶液(1.9g/10ml)加入到混合液中，并加入苄基三乙基氯化铵(0.22g)和碘化钾(0.17g)作催化剂，升温至80℃，反应5小时。反应完毕后，取出甲苯层，用饱和食盐水(50ml)洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除甲苯得油状物4.8g。取甲苯残留物4.8g，加丙酮(15ml)和乙酸乙酯(30ml)溶解，滴加40％HBr溶液至pH1～2，逐渐析出固体。将所得固体用石油醚30ml搅拌，过滤，得3.9g盐。取上述固体2g，用乙醇重结晶，得固体1.6g。HPLC检测纯度99.6％