作为5HTSUB6/SUB拮抗剂的磺酰吡唑啉甲脒衍生物.pdf

本发明涉及作为5-HT6受体拮抗剂的磺酰吡唑啉甲脒衍生物，用于制备这些化合物的方法，以及对于其合成有用的新型中间体。本发明还涉及此类化合物或组合物的用途，特别是它们在给患者施用其以达到在下列疾病中的疗效的用途：帕金森病，亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，焦虑，抑郁，躁郁症，精神病，癫痫，强迫症，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认识缺损，睡眠障碍，进食障碍，厌食症，贪食症，狂饮性进食障碍(binge eating disorders)，惊恐发作，静坐不能，注意力缺陷多动症，注意力缺陷障碍，从可卡因、乙醇、烟碱或苯并二氮草类滥用中戒断，疼痛，与脊柱创伤或头部损伤相关的病症，脑积水，功能性肠紊乱，肠易激惹综合征，肥胖症和2型糖尿病。所述化合物具有通式(1)，其中，符号具有说明书中给出的含义。

1.  式(1)的化合物：

或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物，或前述中任何一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
-R₁表示氢，未取代的烷基(C_1-4)基团，经一个或多个卤素原子取代的烷基(C_1-4)基团，或任选经一个或多个卤素原子取代的苯基基团，
-R₂和R₃独立地表示氢，未取代的烷基(C_1-4)基团，经一个或多个卤素原子取代的烷基(C_1-4)基团，烷基(C_1-4)-O-烷基(C_1-4)-苯基基团，任选经一个或多个卤素原子取代，或苯基基团，任何经一个或多个卤素原子取代，或
R₁和R₂连同被标记为‘a’和‘b’的碳原子一起形成C_5-8环烷基环，或
R₂和R₃连同被标记为‘b’的碳原子一起形成C_3-8-环烷基环，或
R₂和R₃连同被标记为‘b’的碳原子一起形成任选经取代的C_5-8-杂环烷基环，或
-R₄和R₅独立地表示氢，未取代的烷基(C_1-4)基团，经一个或多个卤素原子取代的烷基(C_1-4)基团，任选经取代的单环芳族基团，任选经取代的稠合二环芳族基团，任选经取代的单环杂芳族基团，任选经取代的稠合二环杂芳族基团，或
R₃和R₄连同被标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C_3-8-环烷基环，或
R₃和R₄连同被标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成任选经取代的C_5-8-杂环烷基环，或
-R₆和R₇独立地表示氢原子，或烷基(C_1-4)基团，或经一个或多个卤素原子取代的烷基(C_1-4)基团；或(C_1-3)烷氧基基团，或二烷基(C_1-3)-氨基-烷基(C_1-3)基团，或任选经取代的单环或稠合二环芳族或杂芳族基团，或任选经取代的C_5-8-环烷基基团，或任选经取代的C_5-8-杂环烷基基团，或
R₆和R₇连同它们所连接的氮原子一起形成任选经取代的C_5-8-杂环烷基基团，
-R₈表示任选经取代的单环芳族基团，任选经取代的稠合二环芳族基团，任选经取代的单环杂芳族基团，任选经取代的稠合二环杂芳族基团，-CR₉＝CR₁₀-芳基基团，其中R₉和R₁₀独立地表示氢或烷基-(C_1-3)基团，-C≡C-芳基基团，任选经取代的哌啶基基团，或基团-NR₁₁R₁₂，其中R₁₁和R₁₂独立地表示氢、烷基-(C_1-3)基团或任选经取代的苯基或苄基基团。

2.  权利要求1的式(1)的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物，或前述中任何一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
-R₁表示氢，或R₁和R₂连同被标记为‘a’和‘b’的碳原子一起形成环己基环，
-R₂和R₃独立地表示氢或烷基(C_1-3)基团，或R₂和R₃连同被标记为‘b’的碳原子一起形成环戊基或环己基环，
-R₄和R₅独立地表示氢、烷基(C_1-3)基团，或R₃和R₄连同被标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C_3-8-环烷基环，
-R₆和R₇独立地表示氢原子，或烷基(C_1-3)基团，或经一个或多个卤素原子取代的烷基(C_1-4)基团，或甲氧基基团，或环己基基团，或苄基基团或4-哌啶基基团，
-R₈具有权利要求1中给出的含义。

3.  权利要求1的式(1)的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物，或前述中任何一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：R₁、R₄、R₅和R₆表示氢，R₂和R₃独立地表示烷基(C_1-3)基团，或R₂和R₃连同被标记为‘b’的碳原子一起形成环戊基或环己基环，R₇表示烷基(C_1-3)基团和R₈具有权利要求1中给出的含义。

4.  化合物，其选自下式的那些化合物：


5.  权利要求1-4中任一项的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物，或前述中任何一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，所述化合物是旋光活性对映体。

6.  权利要求1-4中任一项的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物，或前述中任何一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中所述吡唑啉环的两个可能不对称的碳原子中的任一个或两个是左旋对映体。

7.  权利要求1-4中任一项的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物，或前述中任何一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中所述吡唑啉环的两个可能不对称的碳原子中的任一个或两个是右旋对映体。

8.  药物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物，或其药理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

9.  药物组合物，其除了药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅助物质之外，还包含药理学活性量的至少一种权利要求1-7中任一项的化合物或者其盐、水合物或溶剂化物作为活性成分。

10.  权利要求8的药物，或权利要求9的组合物，其形式为片剂、丸剂、锭剂、糖衣丸剂、糖锭、硬或软胶囊、粉剂、扁囊剂、颗粒剂、栓剂、溶液、水性或油性悬浮液、乳状液、洗剂、糖浆剂、软膏剂、凝胶、糊剂、乳膏剂、泡沫剂、吸剂、喷雾剂、气雾剂或透皮贴剂。

11.  权利要求8的药物，或权利要求9的组合物，其用于治疗帕金森病，亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，焦虑，抑郁，躁郁症，精神病，癫痫，强迫症，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认识缺损，睡眠障碍，进食障碍，厌食症，贪食症，狂饮性进食障碍，惊恐发作，静坐不能，注意力缺陷多动症，注意力缺陷障碍，从可卡因、乙醇、烟碱或苯并二氮类滥用中戒断，疼痛，与脊柱创伤或头部损伤相关的病症，脑积水，功能性肠紊乱，肠易激惹综合征，肥胖症和2型糖尿病。

12.  5-HT₆受体拮抗剂，其包括权利要求1的化合物。

13.  权利要求9的药物组合物，其进一步包含：至少一种另外的治疗剂。

14.  制备权利要求9或13的药物组合物的方法，其特征在于使权利要求1-4之一的化合物达到适合于施用的形式。

15.  联合制剂，其包括(i)通式(1)的化合物，或其药理学上可接受的盐或水合物，和(ii)用于在下列疾病的治疗中同时、分开或顺次使用的其他药物：帕金森病，亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，焦虑，抑郁，躁郁症，精神病，癫痫，强迫症，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认识缺损，睡眠障碍，进食障碍，厌食症，贪食症，狂饮性进食障碍，惊恐发作，静坐不能，注意力缺陷多动症，注意力缺陷障碍，从可卡因、乙醇、烟碱或苯并二氮类滥用中戒断，疼痛，与脊柱创伤或头部损伤相关的病症，脑积水，功能性肠紊乱，肠易激惹综合征，肥胖症和2型糖尿病。

16.  通式(1^X)的化合物：

其中，X表示卤素或S-烷基(C_1-4)，并且其他符号具有权利要求1中给出的含义，和其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及式(1^x)的所述化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，此类化合物在通式(1)的化合物的合成中有用。

17.  通式(1^Z)的化合物：

其中，所述符号具有权利要求1中给出的含义，和其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及式(1^Z)的所述化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，此类化合物在通式(1)的化合物的合成中有用。

18.  制备权利要求1的式(1)的化合物的方法，其中式(1)中的R⁷是氢，从而具有式(1’)，其中所有符号具有权利要求1中给出的含义，所述方法包括下列步骤：
(i)在碱存在下使式(X)的化合物与吡唑啉反应，从而产生式(1^Z)的化合物，所述式(X)的化合物可通过使式(IX)的化合物与烷基卤例如甲基碘反应而获得，
(ii)在碱例如二异丙基乙基胺存在下，在非质子溶剂例如二氯甲烷中，使式(1^Z)的化合物与式R₈-SO₂-X的磺酰卤反应，其中X是Br、Cl或F，


19.  权利要求18的方法，其中X＝Cl，并且所述烷基卤是甲基碘。

20.  权利要求1-7中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由5-HT₆受体介导的或者可以经由调节那些受体来治疗的病症或病状。

21.  有效量的权利要求1-7中任一项的化合物用于治疗或预防个体中由5-HT₆受体介导的或者可以经由操控那些受体来治疗的病症或病状的用途。

22.  拮抗5-HT₆受体的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用有效剂量的权利要求1的化合物、或其药理学上可接受的盐。

23.  权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物组合物中的用途：帕金森病，亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，焦虑，抑郁，躁郁症，精神病，癫痫，强迫症，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认识缺损，睡眠障碍，进食障碍，厌食症，贪食症，狂饮性进食障碍，惊恐发作，静坐不能，注意力缺陷多动症，注意力缺陷障碍，从可卡因、乙醇、烟碱或苯并二氮类滥用中戒断，疼痛，与脊柱创伤或头部损伤相关的病症，脑积水，功能性肠紊乱，肠易激惹综合征，肥胖症和2型糖尿病。

24.  治疗下列疾病的方法：帕金森病，亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，焦虑，抑郁，躁郁症，精神病，癫痫，强迫症，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认识缺损，睡眠障碍，进食障碍，厌食症，贪食症，狂饮性进食障碍，惊恐发作，静坐不能，注意力缺陷多动症，注意力缺陷障碍，从可卡因、乙醇、烟碱或苯并二氮类滥用中戒断，疼痛，与脊柱创伤或头部损伤相关的病症，脑积水，功能性肠紊乱，肠易激惹综合征，肥胖症和2型糖尿病，所述方法包括给具有一种或多种这些疾病的人施用有效量的权利要求1的式(1)的化合物。

25.  商业包装，其包括权利要求1-7中任一项的化合物，或其药理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者权利要求9的组合物，以及随其所附的关于其用于治疗下列疾病的说明书：帕金森病，亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，焦虑，抑郁，躁郁症，精神病，癫痫，强迫症，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认识缺损，睡眠障碍，进食障碍，厌食症，贪食症，狂饮性进食障碍，惊恐发作，静坐不能，注意力缺陷多动症，注意力缺陷障碍，从可卡因、乙醇、烟碱或苯并二氮类滥用中戒断，疼痛，与脊柱创伤或头部损伤相关的病症，脑积水，功能性肠紊乱，肠易激惹综合征，肥胖症和2型糖尿病。

作为5-HT₆拮抗剂的磺酰吡唑啉甲脒衍生物
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发明名称                                                        1
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技术领域                                                        1
背景技术                                                        2
公开内容                                                        3
定义                                                            8
缩写                                                            16
实施例1：分析方法                                               18
实施例2：合成的一般概貌                                         19
实施例3：吡唑啉中间体的合成                                     21
实施例4：本发明的化合物的合成                                   48
实施例5：在动物研究中使用的制剂                                 73
实施例6：药理学方法                                             73
实施例7：药物制剂                                               75
参考书目                                                        79
权利要求                                                        另编
摘要                                                            另编
技术领域
本发明涉及药物化学和有机化学领域，并提供磺酰吡唑啉甲脒衍生物、中间体、制剂和方法。
背景技术
血清素(5-羟色胺或5-HT)是外周和中枢神经系统的关键递质，其经由称为5-HT₁、5-HT₂、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆和5-HT₇的许多受体家族的介导来调节广泛范围的生理学和病理学功能。尽管与其他相比较对于后面3种的功能的了解较不充分，但一般公认的是，选择性干扰5-HT介导的信号转导的化合物是重要的新型药物靶。
大鼠5-HT₆受体被两个不同的团体(Ruat，1993；Sebben，1994)克隆，并且共有89％序列同一性的人5-HT₆受体在其后不久被克隆(Kohen，1996)。最近对5-HT₆受体很感兴趣是因为几种精神治疗药剂是针对人5-HT₆受体的高亲和力拮抗剂(Kohen，1996；Roth，1994)。这些化合物包括阿米替林(K_i＝65nM)以及非典型抗精神病药氯氮平(K_i＝9.5nM)、奥氮平(K_i＝10nM)和喹硫平(K_i＝33nM)。然而这些化合物中没有一种是选择性的。经报道的第一种选择性5-HT₆受体拮抗剂是Ro 04-6790和Ro 63-0563。它们的有效性受到其中等亲和力(分别为K_i＝50nM和12nM)和弱药代动力学的限制(Sleight，1998)。对于最近开发的选择性5-HT₆受体拮抗剂Ro-04-6790和SB-271046，有几篇关于这些化合物在认知功能模型中的活性的报道。SB-271046改善在莫里斯水迷宫(Morris water maze)中的表现(Rogers，1999)。这些结果与下述发现一致：长期脑室内施用针对5-HT₆受体序列的反义寡核苷酸导致在莫里斯水迷宫中的表现在一定程度上的改善(Bentley，1999^b)。最近已报道了5-HT₆拮抗剂和5-HT₆反义寡核苷酸在大鼠中减少食物摄取的作用(Bentley，1997；Bentley，1999^a；Woolley，2001)。肥胖症是特征在于身体脂肪含量增加导致超过公认标准的过度体重的病状。肥胖症是西方世界中最重大的营养性病症，并且代表所有工业化国家中的主要健康问题。这种病症导致由于疾病例如心血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、癌症和2型糖尿病发病率增加而引起的死亡率增加。
5-HT₆选择性配体已被鉴定为在某些中枢神经系统病症的治疗或预防中可能有用，所述病症例如为帕金森病，亨廷顿舞蹈病和/或精神分裂症，焦虑，抑郁，躁郁症，精神病，癫痫，强迫症，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病(认知记忆的增强)，年龄相关性认知衰退，轻度认识缺损，特征在于神经元生长受损的神经变性疾病，睡眠障碍，进食障碍例如厌食症和贪食症，狂饮性进食障碍(binge eatingdisorders)，惊恐发作，静坐不能，注意力缺陷多动症(ADHD)，注意力缺陷障碍(ADD)，从药物滥用例如可卡因、乙醇、烟碱或苯并二氮类滥用中戒断，和疼痛，以及与脊柱创伤和/或头部损伤相关的病症例如脑积水。5-HT₆选择性配体还预期在某些胃肠道病症例如功能性肠紊乱和肠易激惹综合征的治疗中以及在肥胖症和2型糖尿病的治疗或预防中有用，以达到体重和体重增加的减少。体重和体重增加的减少(例如治疗体重病症)尤其是通过减少食物摄取来达到。
本发明的目的是提供在化学上与任何已知5-HT₆拮抗剂无关的有效且选择性的5-HT₆拮抗剂，用于治疗某些CNS病症的化合物。
公开内容
惊奇地发现，某些磺酰吡唑啉甲脒衍生物是5-HT₆受体拮抗剂。本发明涉及通式(1)的化合物：

或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物，或前述中任何一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
-R₁表示氢，未取代的烷基(C_1-4)基团，经一个或多个卤素原子取代的烷基(C_1-4)基团，或任选经一个或多个卤素原子取代的苯基基团，
-R₂和R₃独立地表示氢，未取代的烷基(C_1-4)基团，经一个或多个卤素原子取代的烷基(C_1-4)基团，烷基(C_1-4)-O-烷基(C_1-4)-苯基基团，任选经一个或多个卤素原子取代，或苯基基团，任何经一个或多个卤素原子取代，或
R₁和R₂连同被标记为‘a’和‘b’的碳原子一起形成C_5-8-环烷基环，或
R₂和R₃连同被标记为‘b’的碳原子一起形成C_3-8-环烷基环，或
R₂和R₃连同被标记为‘b’的碳原子一起形成任选经取代的C_5-8-杂环烷基环，或
-R₄和R₅独立地表示氢，未取代的烷基(C_1-4)基团，经一个或多个卤素原子取代的烷基(C_1-4)基团，任选经取代的单环芳族基团，任选经取代的稠合二环芳族基团，任选经取代的单环杂芳族基团，任选经取代的稠合二环杂芳族基团，或
R₃和R₄连同被标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C_3-8-环烷基环，或
R₃和R₄连同被标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成任选经取代的C_5-8-杂环烷基环，或
-R₆和R₇独立地表示氢原子，或烷基(C_1-4)基团，或经一个或多个卤素原子取代的烷基(C_1-4)基团；或(C_1-3)烷氧基基团，或二烷基(C_1-3)-氨基-烷基(C_1-3)基团，或任选经取代的单环或稠合二环芳族或杂芳族基团，或任选经取代的C_5-8-环烷基基团，或任选经取代的C_5-8-杂环烷基基团，或
R₆和R₇连同它们所连接的氮原子一起形成任选经取代的C_5-8-杂环烷基基团，
-R₈表示任选经取代的单环芳族基团，任选经取代的稠合二环芳族基团，任选经取代的单环杂芳族基团，任选经取代的稠合二环杂芳族基团，-CR₉＝CR₁₀-芳基基团，其中R₉和R₁₀独立地表示氢或烷基-(C_1-3)基团，-C≡C-芳基基团，任选经取代的哌啶基基团，或基团-NR₁₁R₁₂，其中R₁₁和R₁₂独立地表示氢、烷基-(C_1-3)基团或任选经取代的苯基或苄基基团。
本发明涉及外消旋物、非对映体的混合物以及具有式(1)的化合物的单独的立体异构体。本发明还涉及具有式(1)的化合物的E异构体、Z异构体和E/Z混合物。
本发明特别地涉及通式(1)的化合物或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物，或前述中任何一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
-R₁表示氢，或R₁和R₂连同被标记为‘a’和‘b’的碳原子一起形成环己基环，
-R₂和R₃独立地表示氢或烷基(C_1-3)基团，或R₂和R₃连同被标记为‘b’的碳原子一起形成环戊基或环己基环，
-R₄和R₅独立地表示氢、烷基(C_1-3)基团，或R₃和R₄连同被标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C_3-8-环烷基环，
-R₆和R₇独立地表示氢原子，或烷基(C_1-3)基团，或经一个或多个卤素原子取代的烷基(C_1-4)基团，或甲氧基基团，或环己基基团，或苄基基团或4-哌啶基基团，
-R₈具有上文给出的含义。
更加具体而言，本发明涉及通式(1)的化合物或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物，或前述中任何一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：R₁、R₄、R₅和R₆表示氢，R₂和R₃独立地表示烷基(C_1-3)基团，或R₂和R₃连同被标记为‘b’的碳原子一起形成环戊基或环己基环，R₇表示烷基(C_1-3)基团，R₈具有上文给出的含义。
在另一实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，其中所述吡唑啉环的两个可能不对称的碳原子中的任一个或两个是左旋或右旋对映体。
本发明的式(1)化合物及其药理学上可接受的盐具有5-HT₆受体拮抗活性。它们在治疗涉及5-HT₆受体或可通过操控这些受体进行治疗的病症中有用。例如：帕金森病，亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，焦虑，抑郁，躁郁症，精神病，癫痫，强迫症，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认识缺损，睡眠障碍，进食障碍，厌食症，贪食症，狂饮性进食障碍，惊恐发作，静坐不能，注意力缺陷多动症，注意力缺陷障碍，从可卡因、乙醇、烟碱或苯并二氮类滥用中戒断，疼痛，与脊柱创伤或头部损伤相关的病症，脑积水，功能性肠紊乱，肠易激惹综合征，肥胖症和2型糖尿病。
本发明的其他实施方案包括但不限于：
用于治疗例如可通过阻断5-HT₆受体进行治疗的病症或病状的药物组合物，该组合物包含式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；
治疗可通过阻断5-HT₆受体进行治疗的病症或病状的方法，该方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用式(1)的化合物或其药学上可接受的盐；
用于治疗例如选自本文所列病症的病症或病状的药物组合物；
治疗选自本文所列病症的病症或病状的方法，该方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用式(1)的化合物或其药学上可接受的盐；
用于治疗选自本文所列病症的病症或病状的药物组合物，该组合物包含式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；
治疗选自本文所列病症的病症或病状的方法，该方法包括给需要此类治疗的患者施用式(1)的化合物或其药学上可接受的盐；
拮抗5-HT₆受体的方法，其包括给有此需要的受试者施用有效量的式(1)的化合物。
本发明还提供了根据式(1)的化合物或盐用于制备药物的用途。
本发明进一步涉及联合疗法，其中本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含本发明的化合物的药物组合物或制剂与其他治疗剂同时或顺次或作为联合制剂施用，以用于治疗一种或多种所列出的病状。此类其他治疗剂可以在施用本发明的化合物之前、同时或之后施用。
本发明还提供了用于治疗选自本文所列病症的病症或病状的化合物、药物组合物、试剂盒和方法，该方法包括给需要此类治疗的患者施用式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物具有5-HT₆受体拮抗活性。本发明的化合物的这种活性例如使用本文描述或本领域已知的一种或多种测定法容易证实。
本发明还提供了制备本发明的化合物的方法以及在那些方法中使用的中间体。
本文描述的化合物和中间体的分离和纯化必要时可以通过任何合适的分离或纯化操作来完成，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低或高压液相色谱法，或这些操作的组合。合适的分开和分离操作的具体举例说明可以从制备和实施例中获得。然而，当然还可以使用其他等价的分开或分离操作。
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单独的非对映体存在。
取决于各种取代基的性质，该分子可以具有另外的不对称中心。每个此类不对称中心将独立地产生2种旋光异构体。以混合的形式和作为纯的或部分纯化的化合物的所有可能的旋光异构体和非对映体属于本发明。本发明包括这些化合物的所有此类异构体形式。式(1)显示了没有优选立体化学的化合物类别的结构。这些非对映体的独立合成或其色谱分离可以如本领域已知的通过本文公开方法的合适修改形式来完成。它们的绝对立体化学可以通过晶状产物或晶状中间体的X射线结晶学来测定，必要时所述晶状产物或晶状中间体用包含具有已知绝对构型的不对称中心的反应物进行衍生。化合物的外消旋混合物可以通过本领域众所周知的方法分成单独的对映体，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联以形成非对映体混合物，随后通过标准方法例如分级结晶或色谱法来分离单独的非对映体。偶联的通常为：通过由使用对映体纯的酸或碱，例如(-)-二-对-甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-L-酒石酸来形成盐。然后，所述非对映体衍生物可以通过切割所加入的手性残基而转变成纯的对映体。化合物的外消旋混合物还可通过使用手性固定相的色谱法(本领域众所周知的方法)来直接分离。备选地，化合物的任何对映体可以通过立体选择性合成来获得，所述立体选择性合成使用光学纯的原料或已知构型的反应物经由本领域众所周知的方法来进行。
式(1)的化合物的顺式和反式异构体或其药学上可接受的盐同样也属于本发明，并且这同样适用于式(1)的化合物的互变异构体或其药学上可接受的盐。
化合物的某些晶形可以作为多晶型物存在：同样希望属于本发明。另外，某些化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或与常见的有机溶剂形成溶剂化物。此类溶剂化物同样也包括在本发明的范围内。
同位素标记的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐也包括在本发明的范围内，包括经同位素标记以可通过PET或SPECT检测的式(1)的化合物。这同样适用于用[¹³C]-、[¹⁴C]-、[³H]-、[¹⁸F]-、[¹²⁵I]-或其他适合于受体结合或代谢研究的同位素富集原子进行标记的式(I)化合物。
本发明的化合物还可在神经系统功能、机能不良和疾病的生物化学研究中用作反应物或标准。
定义
在描述本文公开的化合物中所使用的一般术语具有其通常含义。如本文使用的术语“烷基”指一价的、饱和的、支化或直的烃链。除非另有说明，此类链可以包含1-18个碳原子。此类烷基基团的代表是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等。当限定为‘低级’时，烷基基团将包含1-6个碳原子。相同的碳含量适用于亲本术语‘烷烃’以及衍生术语例如‘烷氧基’。各种包含烃的部分的碳含量由指定所述部分中最小和最大碳原子数目的前缀表明，即前缀C_x-C_y限定存在的碳原子数目为整数“x”到整数“y”，所述整数“x”和“y”包含在内。例如“烷基(C_1-3)”意指甲基、乙基、正丙基或异丙基，和“烷基(C_1-4)”意指‘甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或2-甲基-正丙基’。术语“烯基”指含有一个或多个碳-碳双键的直或支化的烃基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基等，并且例如表示(C_2-4)烯基。在“炔基”基团中，直或支化的烃基含有一个或多个碳-碳三键，例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基等，并且例如表示(C_2-4)炔基。除非另有说明，‘烯基’和‘炔基’链可以包含1-18个碳原子。术语“酰基”意指烷基(C_1-3)羰基、芳基羰基或芳基-烷基(C_1-3)羰基。
术语“芳基”包括单环或稠合二环芳族或杂芳族基团，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯基、吲唑基、吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、1，2，3，4-四氢-萘基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、茚满基、茚基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢-1，4-苯二噁烯-5-基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹啉唑基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、萘基、蝶啶基或薁基。“卤”或“卤素”意指氯、氟、溴或碘；“杂”在‘杂烷基、杂芳族’等中意指包含一个或多个N、O或S原子。“杂烷基”包括在任何位置中具有杂原子的烷基基团，因此包括N-结合、O-结合或S-结合的烷基基团。
术语“取代的”意指指定的基团或部分具有一个或多个取代基。当任何基团可以携带多个取代基，并且提供各种可能的取代基时，取代基独立地选择并且不必相同。术语“未取代的”意指指定基团不具有取代基。“任选取代的”意指基团可以由选自下列的一个或多个基团进一步取代或不取代：C_1-8烷基、C_1-8烯基、C_1-8炔基、芳基、氟、氯、溴、羟基、C_1-8烷氧基、C_1-8烯氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、C_1-8烷基氨基、二烷基(C_1-8)-氨基、芳基氨基、硫代、C_1-8烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氰基、氧代、硝基、酰基、酰氨基、C_1-8烷基酰氨基、二烷基(C_1-8)酰氨基、羧基，或者两个任选的取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1或2个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元芳族或非芳族环。任选的取代基其自身可以具有另外的任选取代基。优选的任选取代基包括C_1-3烷基例如甲基、乙基和三氟甲基，氟，氯，溴，羟基，C_1-3烷氧基例如甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基，和氨基。就取代基而言，术语“独立地”意指当超过一个的此类取代基是可能的时候，它们可以彼此相同或不同。
“C_3-8环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；“C_5-8杂环烷基”指包含杂原子的环，包括但不限于哌啶基、吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、吡咯烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；“C_5-10二环烷基基团”指碳-二环环系统，包括但不限于二环[2.2.1]庚基、二环[3.3.0]辛基或二环[3.1.1]庚基基团；“C_6-10三环烷基基团”指碳-三环环系统，包括但不限于1-金刚烷基、降金刚烷基或2-金刚烷基基团。缩写“C_8-11四环烷基基团”指碳-四环环系统，包括但不限于立方烷基(cubyl)、同立方烷基(homocubyl)或双同立方烷基(bishomocubyl)基团。
当在本文中作为另一个基团的一部分进行使用时，术语“氧-”、“硫-”和“羰-”分别指充当两个基团例如羟基、氧烷基、硫烷基、羧基烷基等之间的连接体的氧原子、硫原子和羰基(C＝O)基团。当在本文中单独或作为另一个基团的一部分进行使用时，术语“氨基”指可以是处于末端或者为在两个其他基团之间的连接体的氮原子，其中所述其他基团可以是伯、仲或叔(分别为2个氢原子与氮原子键合，1个氢原子与氮原子键合，和没有氢原子与氮原子键合)胺。当在本文中作为另一个基团的一部分进行使用时，术语“亚磺酰基”和“磺酰基”分别指-SO-或-SO₂-基团。
如本文使用的，术语“离去基团”(L)意指在取代或置换反应过程中脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。该术语指可容易地被亲核体例如胺、硫醇或醇亲核体置换的基团。此类离去基团是本领域众所周知的。例子包括但不限于，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物(Br、Cl、I)、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。
上文提及的化合物的“N-氧化物”属于本发明。叔胺可以引起或不引起N-氧化物代谢物。N-氧化发生的程度从痕量至近定量转化而变化。N-氧化物可以比其相应的叔胺更活跃，或更不活跃。尽管N-氧化物可以通过化学方法容易地还原为其相应的叔胺，但在人体中这以不同的程度发生。某些N-氧化物经历近定量还原性转化为相应的叔胺，在其他情况下，转化只是痕量反应，或甚至完全不存在(Bickel，1969)。
在体内代谢以提供生物活性试剂(即，式(1)的化合物)的任何化合物是在本申请范围和精神内的“药物前体”。药物前体是本身无活性但转化成一种或多种活性代谢物的治疗剂。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”包括使用本文具体公开的化合物，或使用未具体公开但在给患者施用后在体内转化成特定化合物的化合物，来治疗各种所述的病症。药物前体是药物分子的生物可逆的衍生物，用于克服对于亲本药物分子的利用的某些障碍。这些障碍包括但不限于溶解性、渗透性、稳定性、系统前代谢和靶向限制(Bundgaard，1985；King，1994；Stella，2004；Ettmayer，2004；，2005)。药物前体，即当通过任何已知途径施用给人时代谢为具有式(1)的化合物的化合物，属于本发明。特别地，这涉及具有伯或仲氨基或羟基基团的化合物。此类化合物可以与有机酸反应从而产生具有式(1)的化合物，其中存在施用后容易去除的另外基团，例如但不限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸盐)衍生物、氨基甲酸盐、酯、酰胺或烯胺酮(enaminone)。
“晶形”指相同化合物的各种固体形式，例如多晶型物、溶剂化物和无定形形式。“多晶型物”是其中化合物可以以不同晶体包装排列进行结晶的晶体结构，所有这些晶体包装排列具有相同的元素组成。多晶型现象是经常发生的现象，其受到几种结晶条件例如温度、过饱和水平、杂质的存在、溶剂的极性、冷却速率的影响。不同的多晶型物通常具有不同的X射线衍射图案、固态NMR谱、红外或拉曼光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可以使得一种晶形占优势。“溶剂化物”一般是包含化学计量或非化学计量量的溶剂的晶形。通常，在结晶过程中，某些化合物倾向于在晶状固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。当溶剂化物是水时，可以形成“水合物”。式(1)的化合物及其药学上可接受的盐可以以水合物或溶剂化物的形式存在，并且此类水合物和溶剂化物也包括在本发明内。其例子包括1/10水合物、1/4水合物、1/2水合物、一水合物、二盐酸化物1/2水合物、二盐酸化物二水合物、二盐酸化物3/2水合物等。“无定形”形式是不具有长程有序性的非结晶材料，并且一般不产生特征性的粉末X射线衍射图案。一般地，晶形已由Byrn(1995)和Martin(1995)描述。
为了提供更简明的描述，本文给出的某些定量表述没有用术语“约”限定。应当理解，无论是否明确地使用术语“约”，本文给出的每个量意指实际给出的值，并且它还意指根据本领域普通技术人员合理推断的此类给定值的近似值，包括由于此类给定值的实验和/或测量条件而引起的近似值。
术语“选择性的”和“选择性”指显示出对于特定受体(例如5-HT₆受体)的反应性而不显示对于另一种受体(例如其他5-HT受体亚型)的实质交叉反应性的化合物。因此，例如，本发明的选择性的化合物可以显示出对于5-HT₆受体的反应性而不显示对于其他5-HT受体的实质交叉反应性。在一个实施方案中，本发明的化合物具有对于5-HT₆受体的至少约10倍的选择性，对于5-HT₆受体的至少约50倍的选择性，对于5-HT₆受体的至少约100倍的选择性，对于5-HT₆受体的至少约250倍的选择性，或对于所需靶的至少约500倍的选择性。
在整个本说明书的描述和权利要求中，单词“包括”和其变化形式例如“包含”和“含有”不希望排除其他添加物、组分、整数或步骤。
虽然式(1)的化合物可以作为原始化学药品施用，但优选将其作为“药物组合物”提供。根据一个进一步的方面，本发明提供了药物组合物，其包括式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，连同其一种或多种药学上可接受的载体，以及任选地一种或多种其他治疗成分。载体必须在与制剂的其他成分相容并且对于其受者无害的意义上是‘可接受的’。
如本文使用的术语“组合物”包括包含预定量或比例的特定成分的产物，以及直接或间接地从组合指定量的特定成分而产生的任何产物。关于药物组合物，这个术语包括包含一种或多种活性成分和任选的载体(包含惰性成分)的产物，以及直接或间接地由所述成分中的任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集，或由所述成分中的一种或多种成分的解离，或由所述成分中的一种或多种成分的其他类型反应或相互作用而产生的任何产物。一般地，药物组合物通过下列方式来进行：使活性成分均匀且密切地与液体载体或细分的固体载体或两者联合，并且随后必要时使将产物塑造成所需制剂。药物组合物包含足够的活性目标化合物以对疾病的进展或状况产生所需效应。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物和药学上可接受的载体混合而制备的任何组合物。“药学上可接受的”意指，载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其受者无害。
在本申请的上下文中，术语“联合制剂”包括真正的组合，意指式(1)的化合物和一种或多种其他药物在物理上组合在一种制剂例如片剂或注射液中；以及“部件套盒(kit-of-parts)”，包括以分开的剂型的式(1)的化合物和一种或多种其他药物，连同使用说明书，任选地具有促进关于组分化合物施用的顺应性的进一步工具例如标签或图。对于真正的组合，药物疗法根据定义是同时的。‘部件套盒’的内含物可以同时或者以不同时间间隔进行施用。治疗是伴随的还是顺次的将取决于所使用的其他药物的特征，诸如作用的起始和持续时间、血浆水平、清除率等的特征，以及取决于疾病、其阶段和个体患者的特征。
如上所述测定本发明的化合物对于5-HT₆受体的亲和力。根据对于给定的式(1)化合物而测得的结合亲和力，可以估计理论上的最低有效“剂量”。在等于所测K_i-值2倍的化合物浓度上，几乎100％的5-HT₆受体可能被该化合物占据。将浓度转化为mg化合物/每kg患者，产生理论上的最低有效剂量，其假定了理想的生物利用率。药代动力学、药效动力学以及其他考虑可以将实际施用的剂量改变为更高或更低的值。活性成分的通常日剂量在广泛范围内变化，并且将取决于各种因素例如相关适应症，施用途径，患者的年龄、重量和性别，并且可以由医师确定。一般地，以单一或单独剂量给患者施用的总日剂量可以是例如每天0.001-10mg/kg体重，和更通常0.01-1,000mg的总活性成分这样的量。此类剂量可以给需要此类治疗的患者每天施用一到三次，或每当功效需要时，并保持至少2个月的时间段，更通常地至少6个月，或长期。
如本文使用的术语“治疗有效量”指用于治疗通过施用本发明的组合物可治疗的病状的治疗剂的量。那种量是在组织系统、动物或人中足以显示可检测的治疗或改善应答的量。效应可以包括例如治疗本文所列的病状。关于受试者的精确的有效量将取决于受试者的大小和健康，待治疗疾病的性质和程度，治疗医师(研究员、兽医、医生或其他临床医师)的建议，以及对于施用所选择的疗法或疗法的组合。因此，预先指定确切的有效量是没有用的。
术语“药学上可接受的盐”指那些盐，其在可靠医学判断的范围内适合于与人或低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。它们可以在最终分离和纯化本发明的化合物时原位制备，或通过使其与药学上可接受的无毒的碱或酸反应而分开地制备，所述酸或碱包括无机或有机碱以及无机或有机酸(Berge，1977)。“游离碱”形式可以通过使盐与碱或酸接触，并以常规方式分离亲本化合物来再生。该化合物的亲本形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性方面不同于所述各种盐形式，但在其他方面所述盐等同于用于本发明目的的该化合物的亲本形式。
“络合物”指本发明例如式(1)的化合物与金属离子相复合的复合物，其中至少一种金属原子是螯合的或多价螯合的。络合物通过本领域众所周知的方法进行制备(Dwyer，1964)。
如本文使用的术语“治疗”指哺乳动物例如人的病状或疾病的任何处理，并且包括：(1)抑制疾病或病状，即阻止其发展，(2)缓解疾病或病状，即引起病状退行，或(3)停止疾病的症状。
术语“抑制”包括其一般公认的含义，其包括阻止、防止、制止、减轻、改善以及减缓、停止或逆转进展、严重度或所得的症状。如此，本方法包括医学治疗和/或预防性施用，在适当时。
如本文使用的，术语“医学治疗”希望包括在体内或离体对人或其他哺乳动物进行的预防、诊断和治疗方案。
“哺乳动物”包括经济上重要的动物例如牛、羊和猪这些动物，特别是生产肉的那些，以及家畜、运动动物、动物园动物和人，后者是优选的。如本文使用的术语“受试者”指已是治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
如本文使用的，术语“体重病症”指由于能量摄取和能量消耗之间的不平衡引起的病症，导致异常(例如过量的)体重。此类体重病症包括肥胖症(Roth，1994；Sibley，1993；Sleigh，1995，1997)。“肥胖症”指由此人具有至少25.9的体重指数(BMI)的病状，所述BMI计算为重量/身高的平方(km/m²)。常规地，具有正常重量的那些人具有19.9至少于25.9的BMI。本文的肥胖症可以是由于任何原因，无论是遗传的还是环境的。可以导致肥胖症或可以是肥胖症病因的病症的例子包括暴食和贪食症、多囊卵巢病、颅咽管瘤、普-威综合征、弗勒利希氏综合征、II型糖尿病、GH-不足的受试者、正常变异身材矮小症、特纳综合征，以及显示出代谢活性减少或者作为总无脂肪质量的百分比的静息能量消耗减少的其他病理状态，例如具有急性淋巴细胞白血病的儿童。
缩写
ACE-氯化物                1-氯乙基氯甲酸酯
ACN                       乙腈
AcOH                      乙酸
ADD                       注意力缺陷障碍
ADHD                      注意力缺陷多动症
API                       常压电离
BMI                       体重指数
n-BuOH                    正丁醇
t-BuOH                    叔丁醇
(t)-BOC                   叔丁氧基羰基
CHO                       中国仓鼠卵巢(细胞)
CNS                       中枢神经系统
CUR                       气帘气体(curtain gas)
DBU                       1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
(1，2)-DCE                (1，2)-二氯乙烷
DCM                       二氯甲烷
DF                        偏转器电压
DIPEA                     N，N-二异丙基乙胺
DMAP                      4-二甲基氨基吡啶
DMC                       2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓氯化物
DMF                        N，N′-二甲基甲酰胺
DMSO                       二甲亚砜
EA                         乙酸乙酯
EP                         入口电势
EtOAc                      乙酸乙酯
EtOH                       乙醇
Et₂O                       乙醚
FCS                        胎牛血清
FP                         聚焦电势
g                          克
h                          小时
5-HT                       5-羟色胺，血清素
KOtBu                      叔丁醇钾
MeI                        甲基碘
MeOH                       甲醇
mg                         毫克
min                        分钟
ml或mL                     毫升
m.p.                       熔点c.q.熔化范围
MsCl                       甲烷磺酰氯(甲磺酰氯)
MTBE                       甲基叔丁基醚
NaHMDS                     六甲基二硅氨烷钠
NEB                        喷雾器气体
PA                         石油醚(40-60)
p-TsOH                     对甲苯磺酸
R_f                         保留因子(薄层色谱法)
R_t                         保留时间(LC/MS)
RT                         室温
SCX                        强阳离子交换
TBAB                溴化四丁基铵
TEA                 三乙胺
TEM                 温度
TFA                 三氟乙酸
THF                 四氢呋喃
实施例1：分析方法
除非另有说明，核磁共振谱(¹H NMR)使用Bruker ARX 400(¹H：400MHz)或Varian VXR200(¹H：200MHz)仪器在300K时在指定溶剂中进行测定。所述谱在从Cambridge Isotope Laboratories Ltd获得的氘化氯仿或DMSO中测定。化学位移(δ)以从四甲基硅烷(1H)开始的ppm低磁场的形式给出。偶合常数J以Hz给出。NMR谱中的峰形状用下列符号表明：‘q’(四重峰)、‘dq’(双四重峰)、‘t’(三重峰)、‘dt’(双三重峰)、‘d’(双重峰)、‘dd’(双双重峰)、‘ddd’(双双双重峰)、‘s’(单重峰)、‘bs’(宽单重峰)和‘m’(多重峰)。在将样品与D₂O滴混合后鉴定NH和OH信号。
快速色谱法指使用指明的洗脱剂和硅胶(Merck硅胶60：0.040-0.063mm)进行的纯化。在Büchi B-545熔点装置上记录熔点。涉及对湿气和/或氧气敏感的化合物的所有反应在无水氮气气氛下进行。通过使用薄层色谱法(TLC)来监控反应，所述薄层色谱法在涂覆有二氧化硅的玻璃板(Merck预涂覆的硅胶60 F254)上使用指明的洗脱剂来进行。斑点通过UV光(254nm)或I₂来显现。
液相色谱法-质谱法(LC-MS)：LC-MS系统由2个Perkin Elmer系列200微量泵组成。所述泵通过50μl T形混合器互相连接，所述混合器连接至Gilson 215自动采样器。方法如下：
步骤     总时间        流速(μl/分钟)      A(％)        B(％)
0        0             2000                95           5
1        1.8           2000                0            100
2        2.5           2000                0            100
3        2.7           2000                95           5
4        3.0           2000                95           5
A＝含0.025％HCOOH和10mmol NH₄HCOO的100％水，pH＝±3
B＝含0.025％HCOOH的100％ACN。
自动采样器具有2μl注射环，并且连接至含3μm颗粒的Waters Atlantis C18 30*4.6mm柱。所述柱在Perkin Elmer系列200柱加热炉中于40℃保持恒温。所述柱连接至具有2.7μl流动吸收池的Perkin Elmer系列200UV仪。波长设定为254nm。UV仪连接至Sciex API 150EX质谱仪。质谱仪具有下列参数：
扫描范围：150-900a.m.u.；极性：正；扫描方式：剖面(profile)；分辨率Q1：UNIT；步长：0.10a.m.u.；每次扫描的时间：0.500秒；NEB：10；CUR：10；IS：5200；TEM：325；DF：30；FP：225和EP：10。光散射探测器连接至Sciex API 150。光散射探测器是在50℃和3 bar N₂下工作的Sedere Sedex 55。整个系统由G3 powermac控制。
实施例2：合成的一般概貌
所要求保护的包含吡唑啉部分的化合物和中间体的合适合成遵循类似于先前在WO 01/70700中公开的那些的路线，使用商购可得或如下所述制备的4，5-二氢-1H-吡唑或4，5-二氢-3H-吡唑构建模块。
路线1

路线1使用通式(I)的磺酰基氨基甲酸盐类，其可以例如通过在碱的存在下使磺酰胺类与氯甲酸甲酯或二叔丁基二碳酸酯反应来制备。它们与通式(II)的吡唑啉类的反应产物随后可以使用卤化剂例如PCl₃、POCl₃/DMAP或2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物(DMC)转化成通式(III)的氯亚胺中间体，随后通过与胺反应而获得通式(IV)的磺酰基吡唑啉甲脒衍生物。
路线2

路线2使用通式(V)的N-(二-烷基磺酰基-亚甲基)-磺酰胺结构，其可以由磺酰胺通过在KOH的存在下与CS₂反应，随后与烷基卤例如甲基碘反应来制备。所述两个S-烷基官能团随后可以被胺取代，优选地从所述吡唑啉构建模块开始，从而获得通式(VI)的结构，以通式(IV)的磺酰基吡唑啉甲脒衍生物结束。
路线3

路线3使用通式(IX)的烷基-异硫脲片段或其合适的盐形式，通过使硫脲构建模块与烷基卤例如甲基碘反应而方便地制备，其可以在碱的存在下与吡唑啉类反应从而获得通式(X)的吡唑啉甲脒衍生物。后者可以在碱的存在下与磺酰卤(X＝Br、Cl、F，优选Cl)反应从而获得通式(IV)的磺酰基吡唑啉甲脒衍生物。
具体合成程序的选择取决于本领域技术人员已知的因素，例如官能团与所使用的反应物的相容性，使用保护基团的可能性，催化剂，激活和偶联反应物，以及在待制备的最终化合物中存在的最后结构特征。
药学上可接受的盐可以使用本领域众所周知的标准程序来获得，例如通过将本发明的化合物与合适的酸，例如无机酸或有机酸混合。
实施例3：吡唑啉中间体的合成

3-乙基-4，5-二氢-1H-吡唑
将水合肼(24.55mL)溶解于MeOH(50mL)中并在冰浴中冷却。以使得温度保持低于10℃的这样的速率向该溶液中加入乙基乙烯基酮(50mL)。移去冰浴并使混合物于室温搅拌2小时，这之后在减压下蒸发MeOH。产物通过真空蒸馏(70℃，20mbar)获得，产生7.22g无色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.15(t，J＝8Hz，3H)，2.34(q，J＝8Hz，2H)，2.59(t，J＝10Hz，2H)，3.10(br s，1H)，3.34(t，J＝10Hz，2H)。

3-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑
将水合肼(29.2mL)溶解于MeOH(50mL)中。以使得温度保持低于50℃的这样的速率向该溶液中加入甲基乙烯基酮(50mL)。混合物于50℃搅拌2小时，这之后在减压下蒸发MeOH。产物通过真空蒸馏(68-82℃，20mbar)获得，产生11.8g无色液体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.88(s，3H)，2.47(t，J＝10Hz，2H)，3.15(t，J＝10Hz，2H)，6.10(br s，1H)。

4-乙基-4，5-二氢-1H-吡唑
将水合肼(58mL)溶解于MeOH(300mL)中并在冰浴中冷却。以使得温度保持低于10℃的这样的速率向该溶液中加入2-乙基丙烯醛(100g)在MeOH(100mL)中形成的溶液。移去冰浴并使混合物于室温搅拌过夜，这之后在减压下蒸发MeOH。产物通过真空蒸馏(70-80℃，20mbar)获得，产生54.9g无色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.98(t，J＝8Hz，3H)，1.42-1.70(m，2H)，2.89-3.02(m，2H)，3.43-3.54(m，1H)，6.78(br s，1H)，NH不可见。

4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑
将水合肼(16.65mL)溶解于CH₃CN(50mL)中并在冰浴中冷却。向该混合物中加入2-甲基丙烯醛(24.02g)在CH₃CN(50mL)中形成的溶液。移去冰浴并使混合物于室温搅拌过夜，这之后在减压下蒸发CH₃CN。产物通过真空蒸馏(102-108℃，250mbar)获得，产生7.0g无色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.18(d，J＝7Hz，3H)，2.90(t，J＝9Hz，1H)，3.00-3.12(m，1H)，3.51(t，J＝9Hz，1H)，5.48(br s，1H)，6.73(br s，1H)。

5-乙基-4，5-二氢-1H-吡唑
将水合肼(12.1mL)溶解于MeOH(50mL)中并在冰浴中冷却。以使得温度保持低于10℃的这样的速率向该溶液中加入2-戊烯醛(24.4mL)在MeOH(50mL)中形成的溶液。移去冰浴并使混合物于室温搅拌2.5小时，随后在减压下蒸发。产物通过真空蒸馏(68-72℃，25mbar)获得，产生8.25g无色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42-1.61(m，2H)，2.36(ddd，J＝17，8和2Hz，1H)，2.76(ddd，J＝17，10和2Hz，1H)，3.51-3.62(m，1H)，5.35(br s，1H)，6.76(br s，1H)。

4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-吡唑
将2，2-二甲基-1，3-丙二胺(20.0g)溶解于H₂O(80mL)和MeOH(20mL)中并在冰浴中冷却。同时逐滴加入H₂O₂(30％，120mL)和NaClO(10％，350mL)。反应混合物于室温搅拌过夜，用DCM萃取，有机层经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发溶剂。真空蒸馏(102-105℃，250mbar)产生11.4g无色的无定形油状化合物。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ1.05(s，6H)，4.13(s，4H)。
备选地，该化合物如下合成：

4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-吡唑
将2，2-二甲基-1，3-丙二胺(8.97g)溶解于H₂O(45mL)中并在冰浴中冷却。同时逐滴加入H₂O₂(30％，54mL)和NaClO(10％，157mL)，使温度保持低于25℃。随后，反应混合物于室温搅拌1小时，并用DCM(2×45mL)萃取。合并的有机层用亚硫酸钠水溶液(20％，25mL)萃取，用水(2×25mL)洗涤，经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发(于50℃，＞200mbar)，从而产生8.89g无色流体(包含一些残留的DCM)。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ1.05(s，6H)，4.13(s，4H)。

2，2-二乙基-丙二腈
将丙二腈(15.2g)与TBAB(3.0g，4mol％)和乙基碘(36.8mL，2当量)混合。于室温搅拌30分钟后，将混合物在冰浴中冷却，分批加入KOtBu(51.6g，2当量)，移去冰浴，并使混合物于室温搅拌30分钟。用DCM/H₂O萃取，经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发，得到40克粗制材料，其通过使用DCM洗脱的快速色谱法纯化。这产生20.4克橙色的油，其静置后凝固。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.29(t，J＝7.5Hz，6H)，2.00(q，J＝7.5Hz，4H)。
2，2-二乙基-丙烷-1，3-二胺
将LiAlH₄(4.66g)在无水Et₂O(100mL)中形成的悬浮液在冰浴中冷却，并以使得温度保持低于20℃的这样的速率逐滴加入2，2-二乙基-丙二腈(5.0g)在Et₂O(50mL)中形成的溶液。混合物于室温搅拌过夜，在冰浴中冷却，并通过加入H₂O(5mL)、2M NaOH水溶液(10mL)以及再次H₂O(5mL)来猝灭。过滤悬浮液，滤饼用Et₂O洗涤，并使合并的滤液在减压下蒸发至干燥，从而得到5.0g澄清的淡黄色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80(t，J＝8Hz，6H)，1.08(brs，4H)，1.22(q，J＝8Hz，4H)，2.52(s，4H)。
4，4-二乙基-4，5-二氢-3H-吡唑
将2，2-二乙基-丙烷-1，3-二胺(5.0g)吸收到H₂O(40mL)和MeOH(10mL)的混合物中，并在冰浴中冷却。同时逐滴加入H₂O₂(24.2mL30％溶液，6当量)和NaClO(54.9mL 10％溶液，2.4当量)，移去冰浴，并将混合物于室温搅拌2小时。用DCM萃取，经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发，产生3.51g澄清的黄色液体，其包含77％的预期产物和23％的二胺起始材料。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.78(t，J＝7.5Hz，6H)，1.36(q，J＝7.5Hz，4H)，4.14(s，4H)。

环戊烷-1，1-二甲腈
将丙二腈(15.0g)溶解于无水DMF(200mL)中并在冰浴中冷却。随后，逐滴加入DBU(75mL，2.2当量)和1，4-二溴丁烷(29.6mL，1.1当量)。移去冰浴，加入额外的100mL无水DMF，并将混合物于80℃搅拌2小时。在冷却至环境温度后，加入DCM并将混合物用5％NaHCO₃水溶液洗涤5次。有机相经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发，从而得到40g黑色的油状物质。该物质通过使用PA∶EA 9∶1进行洗脱的快速色谱法(R_f＝0.35，用I₂显现)来纯化，从而得到23.4g无色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.94-2.03(m，4H)，2.41(t，J＝7Hz，4H)。
C-(1-氨甲基-环戊基)-甲胺
将LiAlH₄(4.74g)在无水Et₂O(100mL)中形成的悬浮液在冰浴中冷却，并以使得温度保持低于20℃的这样的速率逐滴加入环戊烷-1，1-二甲腈(5.0g)在Et₂O(50mL)中形成的溶液。混合物于室温搅拌过夜，在冰浴中冷却，并通过加入H₂O(5mL)、2M NaOH水溶液(10mL)以及再次H₂O(5mL)来猝灭。过滤悬浮液，滤饼用Et₂O洗涤，并使合并的滤液在减压下蒸发至干燥，从而得到4.95g澄清的无色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24(br s，4H)，1.22-1.40(m，4H)，1.55-1.64(m，4H)，2.62(s，4H)。
2，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-烯
将C-(1-氨甲基-环戊基)-甲胺(4.87g)吸收到H₂O(40mL)和MeOH(10mL)的混合物中，并在冰浴中冷却。同时逐滴加入H₂O₂(23.9mL 30％溶液，6当量)和NaClO(54.3mL 10％溶液，2.4当量)，移去冰浴，并将混合物于室温搅拌2小时。用DCM萃取，经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发，产生3.74g澄清的淡黄色液体，其包含90％的预期产物和10％的二胺起始材料。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.48-1.57(m，4H)，1.62-1.69(m，4H)，4.26(s，4H)。

环己烷-1，1-二甲腈
将丙二腈(15.0g)溶解于无水DMF(200mL)中。随后，于0℃(冰浴)加入DBU(75mL)和1，5-二溴戊烷(34mL)。移去冰浴并使反应混合物于80℃搅拌2小时。冷却后，将反应物倾倒入DCM中。有机层用5％NaHCO₃洗涤数次，有机层经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发溶剂。粗产物通过使用PA∶EtOAc(9∶1)进行洗脱的快速色谱法来纯化，产生25.7g白色晶体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.48-1.61(m，2H)，1.68-1.84(m，4H)，2.13(t，J＝6Hz，4H)。
C-(1-氨甲基-环己基)-甲胺
将环己烷-1，1-二甲腈(20.0g)吸收到无水Et₂O(70mL)中。将该混合物逐滴加入至LiAlH₄(17.0g)在无水Et₂O(250mL)中形成的悬浮液之中，在冰浴中冷却。混合物于室温搅拌过夜，在冰浴中冷却，并通过加入H₂O(17.0mL)、2M NaOH水溶液(34.0mL)以及再次H₂O(17mL)来猝灭。过滤悬浮液，滤饼用Et₂O洗涤，并使合并的滤液在减压下蒸发至干燥，产生20.8g澄清的无色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.05-1.55(m，14H)，2.61(s，4H)。
2，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯
将C-(1-氨甲基-环己基)-甲胺(10.0g)吸收到H₂O(40mL)和MeOH(10mL)的混合物中，并在冰浴中冷却。同时逐滴加入H₂O₂(44.3mL 30％溶液，6当量)和NaClO(125.5mL 10％溶液，2.4当量)，移去冰浴，并将混合物于室温搅拌45分钟。用DCM萃取，经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发，产生8.7g澄清的淡黄色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24-1.53(m，10H)，4.17(s，4H)。

2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁酸乙酯
将2-乙基乙酰乙酸甲酯(100mL)吸收到甲苯(250mL)中。加入乙二醇(46.9mL，1.35当量)和催化量的p-TsOH·H₂O，并使混合物在Dean-Stark条件下回流过夜。在冷却至环境温度后，混合物用5％NaHCO₃水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤，有机相经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发。残留物通过反复真空蒸馏(118-128℃，15mbar)来纯化，产生85.5g产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)，1.40(s，3H)，1.59-1.83(m，2H)，2.56(dd，J＝11.5和4Hz，1H)，3.90-4.06(m，4H)，4.18(m，2H)。
2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁-1-醇
将2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁酸乙酯(85.5g)吸收到无水Et₂O(50mL)中。将该混合物逐滴加入至LiAlH₄(16.1g)在无水Et₂O(200mL)中形成的悬浮液之中，在冰浴中冷却。使混合物回流4小时，在冰浴中冷却，并通过加入H₂O(16.1mL)、2M NaOH水溶液(32.2mL)以及再次H₂O(16.1mL)来猝灭。过滤悬浮液，滤饼用Et₂O洗涤，并使合并的滤液蒸发至干燥。残留物(49g)通过真空蒸馏(112-125℃，15mbar)纯化，产生43.5g澄清的无色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.10-1.24(m，1H)，1.31(s，3H)，1.50-1.75(m，2H)，3.12，(br s，1H)，3.59-3.76(m，2H)，3.94-4.02(m，4H)。
3-羟甲基-戊-2-酮
将2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁-1-醇(43.5g)吸收到H₂O(100mL)和EtOH(10mL)的混合物中，并加入浓缩的HCl水溶液(1mL)。使混合物回流2小时，冷却至环境温度，用2M NaOH水溶液中和，用硫酸铵饱和，并用Et₂O萃取2次。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥并蒸发至干燥。微黄色残留物(25.7g)通过真空蒸馏进行纯化，从而得到20.7g澄清的无色油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.49-1.76(m，2H)，2.21(s，3H)，2.64(m，1H)，3.68-3.84(m，3H)。
乙酸2-乙基-3-氧代-丁基酯
将3-羟甲基-戊-2-酮(20.7g)溶解于CHCl₃(150mL)中并在冰浴中冷却。加入乙酸酐(80mL)，随后为DMAP(2.18g)，并将该混合物于室温搅拌过夜。在冰浴中冷却后，逐滴加入MeOH(120mL)，并将混合物倾倒入饱和的NaHCO₃水溶液中。在用DCM萃取2次后，合并的有机相经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发，从而得到28.0g淡黄色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.93(t，J＝8Hz，3H)，1.46-1.75(m，2H)，2.03(s，3H)，2.20(s，3H)，2.77(五重峰，J＝6.5Hz，1H)，4.20(d，J＝7Hz，3H)。
4-乙基-3-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑
将乙酸2-乙基-3-氧代-丁基酯(23.0g)吸收到无水THF(75mL)中并加入DBU(23.9mL)。混合物于室温搅拌15分钟，以形成中间体3-亚甲基-戊-2-酮。加入MeOH(75mL)，随后逐滴加入水合肼(7.75mL)。所得到的混合物于室温搅拌过夜并在减压下蒸发。残留物通过真空蒸馏(94-106℃，15mbar)纯化，产生7.9g澄清的无色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.33-1.83(m，2H)，1.92(s，3H)，2.78(m，1H)，3.01(t，J＝9.5Hz，1H)，3.51(t，J＝9.5Hz，1H)。

2-二甲基氨基甲基-环己酮
向环己酮(259mL)中加入甲醛(37.2mL 37％水溶液)和盐酸二甲铵(40.8g)。将经搅拌的混合物缓慢加热并回流1小时。在冷却至环境温度后，加入H₂O，并将混合物用Et₂O萃取2次。水层通过加入50％NaOH水溶液(27.5mL)而变成碱性，并随后用DCM萃取2次。合并的有机相经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发，从而得到66.6g淡黄色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.34-1.47(m，1H)，1.60-1.78(m，2H)，1.81-1.92(m，1H)，1.98-2.09(m，1H)，2.16-2.55(m，5H)，2.21(s，6H)，2.69(dd，J＝13和6Hz，1H)。
3，3a，4，5，6，7-六氢-2H-吲唑
将水合肼(28.0mL)溶解于n-BuOH(200mL)中并在冰浴中冷却。逐滴加入2-二甲基氨基甲基-环己酮(64.0g)在n-BuOH(50mL)中形成的溶液，将混合物缓慢加热并回流20小时。经加热的溶剂在减压下蒸发。
残留物通过真空蒸馏(64-67℃，28Pa)纯化，产生24.2g澄清的无色液体。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。

4-乙基-5-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑
将水合肼(12.4mL)溶解于MeOH(100mL)中并在冰浴中冷却。以使得温度保持低于10℃的这样的速率向该混合物中加入2-乙基-丁-2-烯醛(25g)在MeOH(50mL)中形成的溶液。移去冰浴并使混合物于室温搅拌2天。在减压下蒸发溶剂。真空蒸馏(90-100℃，20mbar)产生16.9g淡黄色液体，其包含大约1∶2比率的作为非对映体混合物的所需产物和腙。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。

5-乙基-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑
在N₂气氛下将水合肼(63.9mL，10当量)溶解于MeOH(100mL)中并在冰浴中冷却。以使得温度保持低于10℃的这样的速率向该混合物中加入2-甲基-戊-2-烯醛(15.0mL)在MeOH(50mL)中形成的溶液。移去冰浴并使混合物于室温搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂。真空蒸馏(40-45℃，15mbar)产生9.5g淡黄色液体，其包含大约1∶1比率的作为非对映体混合物的所需产物和腙。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。

4-羟基-3，3-二甲基-丁-2-酮
向25mL 3-甲基-丁-2-酮中加入7.01g多聚甲醛和36.0mL三氟乙酸。使混合物回流7小时。在冷却后，加入300mL H₂O和100g(5当量)NaHCO₃。过滤悬浮液并分离有机层。滤饼用DCM洗涤2次，合并的滤液经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发溶剂，从而得到23.7g橙色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.17(s，6H)，2.17(s，3H)，2.38(t，J＝7Hz，1H)，3.65(d，J＝7Hz，2H)。
甲磺酸2，2-二甲基-3-氧代-丁酯
将23.7g 4-羟基-3，3-二甲基-丁-2-酮溶解于150mL DCM中。加入49.5mL(3当量)吡啶和17.5mL(1.1当量)甲磺酰氯，并使混合物于室温搅拌20小时。过滤悬浮液并将滤饼用DCM洗涤2次。滤液用1MHCl洗涤，并将水层用DCM萃取2次。合并的滤液经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发溶剂，从而得到41.2g褐色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24(s，6H)，2.20(s，3H)，3.03(s，3H)，4.21(s，2H)。
3，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑
将39.2g甲磺酸2，2-二甲基-3-氧代-丁酯溶解于200mL MeOH中并在冰浴中冷却。逐滴加入21.6mL(2.2当量)水合肼并将反应混合物于室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，加入5％ NaHCO₃，并用DCM萃取3次。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发溶剂，从而得到19.5g橙色液体。10g该液体的真空蒸馏产生6.4g淡黄色液体(76-78℃，20mbar)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.14(s，6H)，1.86(s，3H)，3.14(s，2H)，4.00(br s，1H)。

3-二甲基氨基-1-苯基-丙-1-酮盐酸化物
向0.5mL浓缩的HCl水溶液在40mL EtOH中形成的溶液之中加入苯乙酮(30.0g)、多聚甲醛(10.0g)和盐酸二甲胺(26.5g)，并使混合物回流3小时。使混合物冷却至室温，并过滤出沉淀物，用丙酮洗涤并在真空中干燥，从而获得37.2g白色晶体材料。¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ2.84(s，6H)，3.38-3.55(m，2H)，3.57-3.74(m，2H)，7.48-7.73(m，3H)，7.97-8.10(m，2H)。
3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑
在N₂气氛下将3-二甲基氨基-1-苯基-丙-1-酮盐酸化物(37.2g)溶解于温MeOH(75mL)中，并缓慢加入至水合肼(23mL)和50％NaOH水溶液(12mL)在MeOH(30mL)中形成的溶液之中，于50℃搅拌。使混合物回流2小时并在减压下蒸发。向残留物中加入冰水并在搅拌5分钟后过滤出所形成的固体。将残留物吸收到Et₂O中，经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发至干燥，从而得到80％纯的19.7g黄色油，其无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。

1-(4-氯-苯基)-3-二甲基氨基-丙-1-酮盐酸化物
向EtOH(80mL)中加入对氯苯乙酮(77.3g，0.50mol)、盐酸二甲胺(52.7g，0.65mol)、多聚甲醛(19.8g，0.66mol)和浓缩的HCl水溶液(1mL)，并使混合物回流5小时。将混合物冷却至40℃，加入丙酮(400mL)，并在搅拌下使混合物进一步冷却至20℃。过滤沉淀物，用丙酮和PA洗涤，并风干，从而获得69.5g产物，其无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。
3-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑
在N₂气氛下将1-(4-氯-苯基)-3-二甲基氨基-丙-1-酮盐酸化物(37.2g)溶解于温MeOH(75mL)中，并缓慢加入至水合肼(23mL)和50％NaOH水溶液(12mL)在MeOH(30mL)中形成的溶液之中，于50℃搅拌。使混合物回流2小时并在减压下蒸发。向残留物中加入水，随后用DCM萃取。有机相用水洗涤2次，干燥，并在减压下蒸发，从而得到25.0g黄色固体，m.p. 90-100℃。

4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑
在N₂气氛下将盐酸二甲胺(7.27g)和福尔马林(37％)(6.63mL)加入苯乙醛(10mL)中并于室温搅拌过夜。反应混合物用乙醚萃取一次，有机层经由MgSO₄干燥，并将包含中间体2-苯基-丙烯醛的溶液吸收到MeOH中。加入水合肼(7.87mL)，并将反应混合物于50℃搅拌2小时(蒸发Et₂O)。混合物在减压下浓缩。将残留物溶解于DCM中，并经由MgSO₄干燥，随后在减压下蒸发，产生3.12g黄色油，其无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。

3-苯基-丁-3-烯-2-酮
将1-苯基-丙-2-酮(40.8g)溶解于200ml MeOH中。加入福尔马林(37％)(79mL)、哌啶(4ml)和HOAc(4ml)，并将反应混合物于60℃搅拌3小时。反应混合物在减压下蒸发至干燥。将残留物吸收到乙醚中，并用水萃取。有机层用1M HCl洗涤，经由MgSO₄干燥，并在减压下蒸发，从而产生36.3g黄色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.41(s，3H)，5.87(s，1H)，6.18(s，1H)，7.24-7.40(m，5H)。
3-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑
将水合肼(12.06mL)加入至在MeOH(200mL)中的3-苯基-丁-3-烯-2-酮(36.3g)之中。反应体系在回流温度下搅拌过夜。溶剂在减压下蒸发。将残留物吸收到乙醚中，并用水洗涤。有机相经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发。粗制材料通过使用DCM∶MeOH＝98∶2进行洗脱的快速柱色谱法来纯化，从而得到包含65％所需产物的19.7g橙色油，其无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。

5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑
在N₂气氛下将水合肼(9.2mL)加入至肉桂醛(10.0g)在t-BuOH(20mL)中形成的溶液之中。使混合物回流过夜，随后在减压下浓缩。向残留物中加入水，并将水相用DCM萃取2次。合并的有机层用水洗涤，经由Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。这得到包含85％所需产物的10.46g黄色油，其无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ2.61-2.80(m，1H)，3.04-3.23(m，1H)，4.72(dd，J＝8和10Hz，1H)，5.60-6.10(br s，1H)，6.77-6.87(m，1H)，7.18-7.47(m，5H)。

5-呋喃-2-基-4，5-二氢-1H-吡唑
在N₂气氛下将水合肼(4.0mL)加入至3-(2-呋喃基)丙烯醛(5.0g)在t-BuOH(25mL)中形成的溶液之中。使混合物回流2天，随后在减压下蒸发。将残留物吸收到DCM中，并用5％NaHCO₃水溶液萃取2次。有机相经由Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。这得到5.3g黄色油，其包含45％预期产物和55％没有经历环闭合的腙中间体。在n-BuOH中另外进行24小时回流得到(在后处理之后)5.6g褐色油，其包含58％的预期产物和42％的腙。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。特征性的吡唑啉信号在¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.87-3.08(m，2H)，4.72-4.81(m，1H)，6.87(br s，1H)。

3-(3，4-二氢-2H-吡唑-3-基)-吡啶
在N₂气氛下将水合肼(3.65mL，2当量)加入至3-(3-吡啶基)丙烯醛(5.0g)在t-BuOH(25mL)中形成的溶液之中。使混合物回流3天，随后在减压下蒸发。将残留物吸收到DCM中，并用5％NaHCO₃水溶液洗涤。有机相经由Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。这得到5.0g红色油，其包含74％预期产物和26％没有经历环闭合的腙中间体。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。特征性的吡唑啉信号在¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.63-2.75(m，1H)，3.13-3.25(m，1H)，4.72-4.82(m，1H)，6.85(br s，1H)。

3-呋喃-3-基-丙烯醛
将6.08g(三苯基正膦亚基)乙醛悬浮于10mL无水DMF中。加入1.67mL(1当量)3-呋喃甲醛，并使混合物于80℃搅拌过夜。将混合物吸收到EA中并用5％ NaHCO₃水溶液洗涤4次，有机相经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物悬浮于PA中，过滤并在真空中浓缩，从而产生包含68％所需产物的1.47g淡褐色油。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。特征性的信号在¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.45(dd，J＝8和16Hz，1H)，9.63(d，J＝8Hz，1H)。
5-呋喃-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑
将5.84ml(10当量)水合肼加入20mL乙醚中。乳状液用冰/NaCl浴冷却至-10℃。逐滴加入1.47g 3-呋喃-3-基-丙烯醛在20mL乙醚中形成的溶液。混合物搅拌过夜(伴随冰浴)，并允许缓慢达到室温。加入5％NaHCO₃水溶液，并用EA萃取混合物3次。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。在SCX离子交换柱上捕获残留物，用MeOH洗涤，并用在MeOH中的1M NH₃洗脱，从而在蒸发后产生包含85％所需产物的950mg橙色油。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.62-2.72(m，1H)，2.97-3.07(m，1H)，4.62-4.71(m，1H)，5.57-5.74(br s，1H)，6.36(brs，1H)，6.87(br s，1H)，7.35-7.41(m，2H)。

3-吡啶-2-基-丙烯醛
将6.08g(三苯基正膦亚基)乙醛悬浮于10mL无水DMF中。加入1.90mL(1当量)吡啶-2-甲醛，并使混合物于室温搅拌过夜。将混合物吸收到EA中并用5％NaHCO₃水溶液洗涤4次，有机相经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物悬浮于PA中，过滤并在真空中浓缩，从而产生包含80％所需产物的1.50g暗黄色油。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.09(dd，J＝8和16Hz，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.49-7.59(m，2H)，7.77(dt，J＝8，8和2Hz，1H)，8.67-8.74(m，1H)，9.81(d，J＝8Hz，1H)。
2-(3，4-二氢-2H-吡唑-3-基)-吡啶
将4.56ml(10当量)水合肼加入20mL乙醚中。乳状液用冰/NaCl浴冷却至-10℃。逐滴加入1.25g 3-吡啶-2-基-丙烯醛在20mL乙醚中形成的溶液。混合物搅拌过夜(伴随冰浴)，并允许缓慢达到室温。加入5％NaHCO₃水溶液并用EA萃取5次。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。在SCX离子交换柱上捕获残留物，用MeOH洗涤，并用在MeOH中的1M NH₃洗脱，从而产生包含90％所需产物的1.28g褐色油。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.84-2.94(m，1H)，3.19-3.29(m，1H)，4.82-4.90(m，1H)，6.83(br s，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.69(dt，J＝7.5，7.5和2Hz，1H)，8.53-8.58(m，1H)。

3-吡啶-4-基-丙烯醛
将6.08g(三苯基正膦亚基)乙醛悬浮于10mL无水DMF中。加入1.93mL(1当量)吡啶-4-甲醛，并使混合物于室温搅拌过夜。将混合物吸收到EA中并用5％ NaHCO₃水溶液洗涤4次，有机相经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物悬浮于PA中，过滤并在真空中浓缩，从而产生包含80％所需产物的1.17g黄色油。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.85(dd，J＝8和16Hz，1H)，7.39-7.47(m，3H)，8.70-8.74(m，2H)，9.78(d，J＝8Hz，1H)。
4-(3，4-二氢-2H-吡唑-3-基)-吡啶
将4.27ml(10当量)水合肼加入20mL乙醚中。乳状液用冰/NaCl浴冷却至-10℃。逐滴加入1.17g 3-吡啶-4-基-丙烯醛在20mL乙醚中形成的溶液。混合物搅拌过夜(伴随冰浴)，并允许缓慢达到室温。加入5％ NaHCO₃水溶液并用EA萃取5次。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。在SCX离子交换柱上捕获残留物，用MeOH洗涤，并用在MeOH中的1M NH₃洗脱，从而产生包含90％所需产物的1.23g褐色油。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.61-2.71(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，4.68-4.76(m，1H)，6.82(br s，1H)，7.25-7.30(m，2H)，8.55-8.60(m，2H)。

3-噻吩-3-基-丙烯醛
将10.0g(三苯基正膦亚基)乙醛悬浮于10mL无水DMF中。加入2.88mL(1当量)噻吩-3-甲醛，并使混合物于80℃搅拌过夜。将混合物吸收到EA中并用5％NaHCO₃水溶液洗涤4次，有机相经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物悬浮于PA中，过滤并在真空中浓缩，从而产生包含54％所需产物的4.16g橙色油。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。特征性的信号在¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.54(dd，J＝8和16Hz，1H)，9.66(d，J＝8Hz，1H)。
5-噻吩-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑
将14.6ml(10当量)水合肼加入50mL乙醚中。乳状液用冰/NaCl浴冷却至-10℃。逐滴加入4.16g 3-噻吩-3-基-丙烯醛在25mL乙醚中形成的溶液。混合物搅拌过夜(伴随冰浴)，并允许缓慢达到室温。加入5％NaHCO₃水溶液并用EA萃取3次。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，从而产生包含70％所需产物的4.12g橙色油。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。特征性的吡唑啉信号在¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.78-2.88(m，1H)，3.03-3.13(m，1H)，4.77-4.86(m，1H)，6.86(br s，1H)。

3-噻吩-2-基-丙烯醛
将10.0g(三苯基正膦亚基)乙醛悬浮于10mL无水DMF中。加入3.07mL(1当量)噻吩-2-甲醛，并使混合物于80℃搅拌过夜。将混合物吸收到EA中并用5％NaHCO₃水溶液洗涤4次，有机相经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物悬浮于PA中，过滤并在真空中浓缩，从而产生包含50％所需产物的4.27g橙色油。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。特征性的信号在¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.52(dd，J＝8和16Hz，1H)，9.63(d，J＝8Hz，1H)。
5-噻吩-2-基-4，5-二氢-1H-吡唑
将15.0ml(10当量)水合肼加入50mL乙醚中。乳状液用冰/NaCl浴冷却至-10℃。逐滴加入4.27g 3-噻吩-2-基-丙烯醛在25mL乙醚中形成的溶液。混合物搅拌过夜(伴随冰浴)，并允许缓慢达到室温。加入5％ NaHCO₃水溶液并用EA萃取3次。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，从而产生包含70％所需产物的5.58g橙色油。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。特征性的吡唑啉信号在¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.77-2.86(m，1H)，3.08-3.18(m，1H)，4.95-5.03(m，1H)，6.88(br s，1H)。

3-异丙基-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑
将0.38mL 3-甲基-2-丁酮溶解于10mL DCM中。加入0.36mL(1当量)苯甲醛，随后逐滴加入1.50mL三氟甲磺酸酐。将混合物于室温搅拌1小时。随后，加入10mL MeOH和0.87mL(5当量)水合肼。将混合物于室温搅拌30分钟，并在真空中浓缩。将残留物吸收到DCM中，用5％ NaHCO₃水溶液萃取，并且有机相经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，从而产生包含大约50％所需产物的520mg褐色油，其无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。

4-甲基-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑
将5.22ml(1当量)水合肼加入100mL乙醚中。乳状液用冰浴冷却。逐滴加入15.0mL 2-甲基-3-苯基-丙烯醛，并使混合物于室温搅拌过夜。加入H₂O，分离有机层并用乙醚萃取水层。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。真空蒸馏产生作为澄清流体的5.9g所需产物(非对映体对的混合物)(76-82℃，0.2-0.3mbar)。第一个非对映体对的¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.71(d，J＝7Hz)，3H)，3.20-3.31(m，1H)，4.77(d，J＝10Hz，1H)，6.73(brs，1H)，7.23-7.42(m，5H)，8.55-8.60(m，2H)。第二个非对映体对的¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.24(d，J＝7Hz)，3H)，2.90-3.11(m，1H)，4.22(d，J＝11Hz，1H)，6.71(br s，1H)，7.23-7.42(m，5H)，8.55-8.60(m，2H)。

2-亚苄基-丁醛
将30.0mL苯甲醛溶解于150mL EtOH中并用冰浴冷却。加入5.01mL45％KOH(0.2当量)，随后逐滴加入16.5mL丁醛。将混合物于室温搅拌3天，用1M HCl酸化，并用醚萃取。有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。真空蒸馏产生包含70％所需产物的20.4g黄色流体(78-82℃，0.6mbar)。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。特征性的信号在¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，2.57(q，J＝7.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，9.56(s，1H)。
4-乙基-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑
将62ml(10当量)水合肼加入150mL乙醚中。乳状液用冰/NaCl浴冷却至-10℃。于-10℃逐滴加入20.4g 2-亚苄基-丁醛在100mL醚中形成的溶液并于-10℃搅拌3小时。将混合物搅拌过夜(伴随冰浴)，并允许缓慢达到室温。加入H₂O，分离有机层并用乙醚萃取水层2次。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。真空蒸馏产生包含94％所需产物(非对映体对的混合物)的6.1g澄清流体(102-106℃，0.6mbar)。第一个非对映体对的特征性信号：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(t，J＝6.5Hz，3H)，3.03-3.13(m，1H)，4.74-4.81(m，1H)，6.83(br s，1H)。第二个非对映体对的特征性信号：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，2.84-2.93(m，1H)，4.28-4.34(m，1H)，6.76(br s，1H)。

(1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-甲醇
将15.0g 1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸甲酯氢溴化物吸收到EA中并用2M NaOH萃取。分离有机层并用EA再次萃取水层。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，从而产生作为黄色油的8.27g游离碱(84％)。
将6.5g LiAlH₄(3.2当量)悬浮于100mL无水THF中并用冰浴冷却。向其中逐滴加入8.27g 1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸甲酯(游离碱)在50mL无水THF中形成的溶液。混合物于室温搅拌3小时。混合物用冰浴冷却，并逐滴加入6.5mL H₂O、13mL 2M NaOH和6.5mLH₂O。过滤残留物，用醚洗涤，并在真空中浓缩滤液，从而产生6.7g无色的油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.18-2.26(m，2H)，2.36(s，3H)，2.49(t，J＝6Hz，2H)，2.92-2.97(m，2H)，4.00(br s，2H)，5.68(br s，1H)。
1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲醛
将2.88mL草酰氯(2.4当量)溶解于20mL DCM。将混合物冷却至-78℃，并逐滴加入3.37mL DMSO(2.0当量)在10mL DCM中形成的溶液。混合物于-78℃搅拌15分钟。逐滴加入3.0g(1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-甲醇在10mL DCM中形成的溶液，同时使温度保持低于-65℃。混合物于-78℃搅拌15分钟。逐滴加入9.81mL三乙胺(3.0当量)，并随后允许混合物升温至室温。加入50mL DCM以维持混合物可搅拌。混合物于室温搅拌1小时。加入H₂O，分离有机层，并用DCM再次萃取水层。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，从而产生3.24g橙色油(85％纯)，其无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.43(s，3H)，2.48-2.60(m，4H)，3.11-3.15(m，2H)，6.85(m，1H)，9.43(s，1H)。
5-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
将3.2g 1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲醛溶解于10mL n-BuOH中。加入2当量水合肼，使混合物回流24小时并随后在真空中浓缩。将残留物吸收到DCM中并用2M NaOH萃取，并且有机相经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，从而产生1.78g褐色油，其无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。

苄基-二-(2-氯-乙基)-胺
将盐酸二-(2-氯-乙基)-胺悬浮于150mL乙腈中。加入34.8g K₂CO₃(3当量)和10.0mL苄基溴(1当量)。使混合物回流过夜。在二氧化硅上浓缩，并用快速柱色谱法纯化(洗脱剂PA∶醚＝95∶5)，产生4.11g无色的油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.93(t，J＝7Hz，4H)，3.50(t，J＝7Hz，4H)，3.74(s，2H)，7.22-7.37(m，5H)。
1-苄基-哌啶-4，4-二甲腈
将0.57g丙二腈溶解于20mL DMF中。加入1.31g K₂CO₃(1.1当量)并使混合物于65℃搅拌2小时。于65℃逐滴加入2.0g苄基-二-(2-氯-乙基)-胺(1当量)在10mL DMF中形成的溶液，并于65℃将混合物再搅拌3小时。冷却后，混合物用EA稀释并用5％ NaHCO₃水溶液萃取。有机相经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，从而产生2.02g橙色油，其包含85％的预期产物和15％的苄基-二-(2-氯-乙基)-胺。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.24(t，J＝5.5Hz，4H)，2.50-2.75(br s，4H)，3.55(s，2H)，7.22-7.42(m，5H)。
C-(4-氨甲基-1-苄基-哌啶-4-基)-甲胺
将1.50g LiAlH₄(3当量)悬浮于100mL无水乙醚中并用冰浴冷却。向其中逐滴加入2.99g 1-苄基-哌啶-4，4-二甲腈在50mL无水THF中形成的溶液。混合物于室温搅拌过夜。混合物用冰浴冷却，并逐滴加入1.5mL H₂O、3mL 2M NaOH和1.5mL H₂O。过滤残留物，用THF洗涤，并在真空中浓缩滤液，从而产生包含大约60％所需产物的2.63g黄色油，其无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.00-1.60(br s，2H)，1.46(t，J＝5.5Hz，4H)，2.40(t，J＝5.5Hz，4H)，2.65(s，4H)，3.50(s，2H)7.20-7.36(m，5H)。
8-苄基-2，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯
将2.48g C-(4-氨甲基-1-苄基-哌啶-4-基)-甲胺悬浮于40mL H₂O和10mL MeOH中，并用冰浴冷却。同时逐滴加入6.7mL 30％ H₂O₂(6当量)和15.2mL 10％NaClO(2.4当量)。混合物于室温搅拌1小时。混合物用DCM萃取2次，合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，从而产生2.20g黄色油，其无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。
根据路线2，用这种吡唑啉构建模块制备化合物155。由这个开始，经苄基脱保护(在1，2-DCE中的ACE-氯化物，随后为MeOH)得到化合物156，其通过还原性烷基化(在1，2-DCE中，在NaBH(OAc)₃存在下，(CH₂O)_n)来进行甲基化，从而得到化合物157。

甲基丙二腈
向丙二腈(10.00g；151.32mmol；2.0当量)中加入碘甲烷(4.71ml；75.66mmol；1.0当量)和溴化四丁基铵(0.98g；3.03mmol；0.04当量)。混合物于室温搅拌30分钟，随后用冰浴冷却，并缓慢加入叔丁醇钾(8.49g；75.66mmol；1.0当量)(添加在混合物凝固前开始)。混合物于室温搅拌2小时。加入水，随后用DCM萃取2次。经由Na₂SO₄干燥，过滤，并去除溶剂，产生10g褐色流体，其通过使用洗脱剂DCM∶PA＝1∶1，3∶1和DCM的快速柱色谱法进行纯化，从而产生3.25g澄清流体(静置后凝固)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.79(d，J＝7.5Hz，3H)，3.79(q，J＝7.5Hz，1H)。
2-苄氧基甲基-2-甲基-丙二腈
将甲基丙二腈(3.22g；39.40mmol；1.0当量)溶解于THF(35ml)中。加入苄基氯甲基醚(7.54g；43.35mmol；1.1当量)和碘化钠(0.20g；1.33mmol；0.03当量)。黄色悬浮液用冰浴冷却，并小批地加入氢化钠(1.89g；47.29mmol；1.2当量)。形成更多的白色沉淀物。混合物于室温搅拌30分钟，用醚稀释，并用5％ NaHCO₃水溶液萃取。有机相经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，从而得到9.6g黄色流体/油。通过快速柱色谱法(洗脱剂EA∶PA＝1∶4)进行纯化，产生6.2g黄色油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.78(s，3H)，3.72(s，1H)，4.71(s，2H)，7.31-7.43(m，5H)。
2-苄氧基甲基-2-甲基-丙烷-1，3-二胺
将LiAlH₄(3.22g；84.84mmol；3.0当量)悬浮于30mL无水乙醚中并用冰浴冷却。逐滴加入2-苄氧基甲基-2-甲基-丙二腈(5.72g；28.28mmol；1.0当量)在20mL无水乙醚中形成的溶液。悬浮液于室温搅拌4小时，并随后用冰浴冷却。向其中加入3.22mL H₂O、6.44mL2M NaOH和3.22mL H₂O。过滤出沉淀物并用醚洗涤。滤液在减压下浓缩，从而产生5.47g(84％)无色的油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84(s，3H)，2.59-2.69(m，4H)3.29(s，2H)，4.49(s，2H)，7.24-7.39(m，5H)。
4-苄氧基甲基-4-甲基-4，5-二氢-3H-吡唑
将5.92g 2-苄氧基甲基-2-甲基-丙烷-1，3-二胺溶解于水(40mL)和MeOH(10mL)中，并用冰浴冷却。同时逐滴加入30％ H₂O₂(16.1mL)和10％NaClO(36.5mL)。将所得到的白色乳状液于室温搅拌过夜。混合物用DCM萃取，有机相经由Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，从而产生包含大约70％所需产物的5.69g浅黄色油，其无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.05(s，3H)，3.22(s，2H)，4.11-4.20(m，2H)，4.29-4.38(m，2H)，4.48(s，2H)，7.24-7.39(m，5H)。

四氢-吡喃-4，4-二甲腈
将丙二腈(5.0g)溶解于DMSO(5mL)中。随后，加入二(2-溴乙基)醚(9.49mL)和TBAB(1.22g)，随后分批加入KO tBu(8.49g)。混合物于室温搅拌4小时，吸收到DCM中并用5％ NaHCO₃水溶液萃取3次。有机相经由Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。粗制材料通过使用PA∶Et₂O65∶35进行洗脱的快速色谱法(R_f＝0.24，用KMnO₄显现)来纯化，从而得到2.49g(24％)固体。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ2.24(t，4H)，3.87(t，4H)。
C-(4-氨甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲胺
将四氢-吡喃-4，4-二甲腈(1.52g)溶解于无水THF(25mL)中，并冷却至-10℃。向这种溶液中逐滴加入BH₃·THF(56mL在THF中的1M溶液，5当量)，允许混合物升温至室温，并随后于60℃搅拌6小时。混合物在冰浴中冷却，并加入HCl(24.2mL的6M水溶液，13当量)。允许混合物升温至室温并搅拌2小时。混合物用2M NaOH水溶液中和并用DCM萃取3次。水层蒸发至干燥，残留物用CHCl₃进行搅拌，过滤出固体，并在减压下蒸发有机相，从而产生1.0g(62％)黄色油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.46(t，4H)，2.74(s，4H)，3.67(t，4H)。
8-氧杂-2，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯
将C-(4-氨甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲胺(1.0g)吸收到H₂O(10mL)和MeOH(2.5mL)的混合物中，并在冰浴中冷却。同时逐滴加入H₂O₂(4.8mL的30％溶液，6当量)和NaClO(12.4mL的10％溶液，2.4当量)，移去冰浴，并使混合物于室温搅拌过夜。用DCM萃取，经由Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发，从而产生380mg澄清的淡黄色液体，其包含85％的预期产物和15％的二胺起始材料。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.49(t，4H)，3.65(t，4H)，4.28(s，4H)。

2，2-二-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二腈
将丙二腈(20.15mmol)和1-碘代-3，3，3-三氟丙烷(42.65mmol)溶解于30ml无水THF中，并用冰/盐浴冷却混合物。分批加入1.61gNaH(40.3mmol)，使温度保持低于5℃。反应混合物于室温搅拌2小时并在减压下蒸发。粗制材料通过使用DCM进行洗脱的快速色谱法来纯化，产生0.76克油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.62-2.49(m，4H)，2.31-2.24(m，4H)。
2，2-二-(2，2，2-三氟-乙基)-丙烷-1，3-二胺
将340mg LiAlH₄(8.95mmol)悬浮于15ml无水Et₂O中，并在冰浴中冷却。以使得温度保持低于20℃的这样的速率逐滴加入760mg2，2-二-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二腈在Et₂O中形成的溶液。混合物于室温搅拌过夜，在冰浴中冷却，并通过加入H₂O(0.35mL)、2M NaOH水溶液(0.70mL)以及再次H₂O(0.35mL)来猝灭。过滤悬浮液，滤饼用Et₂O洗涤，并使合并的滤液在减压下蒸发至干燥，从而得到0.72g油。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。
4，4-二-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氢-3H-吡唑
将2，2-二-(2，2，2-三氟-乙基)-丙烷-1，3-二胺(720mg)吸收到H₂O(3ml)和MeOH(0.75ml)的混合物中，并在冰浴中冷却。同时逐滴加入H₂O₂(1.7mL的30％溶液，6当量)和NaClO(3.85mL的10％溶液，2.4当量)，移去冰浴，并使混合物于室温搅拌过夜。混合物用DCM萃取，有机相经由MgSO₄干燥，并在减压下蒸发，产生0.82g油，其包含50％的预期产物和50％的二胺起始材料。这种物料无需进一步纯化即可在后续步骤中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.25(s，2H)，2.24-1.85(m，4H)，1.85-1.43(m，4H)。
实施例4：具体化合物的合成
路线1

(2-氯-苯磺酰)-氨基甲酸甲酯
向25.0g 2-氯-苯磺酰胺中加入75mL乙腈和45.2mL(2.5当量)三乙胺。混合物用冰浴冷却并缓慢地逐滴加入15.1mL氯甲酸甲酯。混合物于室温搅拌过夜并在真空中浓缩。加入水并将水层用醚洗涤2次。水层用2M HCl酸化，导致形成白色沉淀物。过滤悬浮液，用H₂O洗涤残留物，并在真空中干燥，从而产生19.1g白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.58(s，3H)，7.52-7.61(m，1H)，7.62-7.72(m，2H)，8.10(dd，J＝8和1.5Hz，1H)，12.42(br s，1H)。

2-氯-N-4-乙基-4，5-二氢-吡唑-1-羰基)苯磺酰胺
将8.5g 4-乙基-4，5-二氢-1H-吡唑溶解于75mL甲苯中。加入19.0g(2-氯-苯磺酰)-氨基甲酸甲酯并使混合物回流4小时。冷却后形成沉淀物。过滤悬浮液，用PA洗涤残留物，并在真空中干燥，从而产生20.3g白色晶体。¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ0.90(t，J＝7.5Hz，3H)，1.30-1.70(m，2H)，3.00-3.40(m，1H)，3.25(t，J＝10.5Hz，1H)，3.74(t，J＝10.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.40-7.73(m，3H)，8.03-8.16(m，1H)，10.00(br s，1H)。

2-氯-N-[二乙基氨基-4-乙基-4，5-二氢-吡唑-1-基]-亚甲基]-苯磺酰胺(化合物1)
将2.0g 2-氯-N-4-乙基-4，5-二氢-吡唑-1-羰基)苯磺酰胺溶解于10mL DCE中。加入1.07g 2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物(DMC)和1.75mL TEA，并使混合物回流1.5小时，从而在原位产生氯亚胺中间体。随后加入5mL(过量的)二乙胺并使混合物于室温搅拌过夜。混合物在真空中浓缩并加入H₂O。用DCM萃取(2次)，合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，蒸发至干燥，并用快速色谱法(醚，R_f＝0.35)进行纯化，产生320mg黄色油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.16(t，J＝7Hz，6H)，1.44-1.66(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.48(q，J＝7Hz，4H)，3.70(dd，J＝11和7Hz，1H)，4.11(t，J＝11Hz，1H)，6.97(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.41(m，2H)，7.46(dd，J＝7.5和2Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.5和2Hz，1H)。
路线2

N-(二-甲基硫烷基-亚甲基)-2-氯-苯磺酰胺
向41.6g 2-氯-苯磺酰胺中加入300mL DMF和22mL二硫化碳。混合物用冰浴冷却。以使得温度保持低于10℃的这样的速率逐滴加入29g KOH(15.0mL)在100mL H₂O中形成的溶液。混合物于5℃搅拌30分钟。随后以使得温度保持低于10℃的这样的速率逐滴加入32mL MeI。然后，允许混合物升温至室温并再搅拌30分钟。加入H₂O并形成沉淀物。过滤出沉淀物并用H₂O洗涤。将残留物与EtOH一起研磨，过滤出来并在真空中干燥，从而产生42.6g白色晶体。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ2.57(s，6H)，7.32-7.60(m，3H)，8.11-8.27(br d，J＝7.5Hz，1H)。

2-氯-N-[(4-乙基-4，5-二氢-吡唑-1-基)-甲基-硫烷基-亚甲基]苯磺酰胺
将500mg 4-乙基-4，5-二氢-1H-吡唑溶解于10mL吡啶中。加入1.51g N-(二-甲基硫烷基-亚甲基)-2-氯-苯磺酰胺并使混合物回流过夜。混合物在真空中浓缩并加入H₂O，随后用DCM萃取2次。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。粗产物使用快速色谱法(梯度DCM∶丙酮＝100∶0-95∶5)进行纯化，从而产生1.30g黄色油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，1.55-1.77(m，2H)，2.28(s，3H)，3.27-3.39(m，1H)，4.13(dd，J＝11.5和6.5Hz，1H)，4.58(t，J＝11.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2Hz，1H)，7.39(dt，J＝7.5和2Hz，1H)，7.46(dt，J＝7.5和2Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.5和2Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.5和2Hz，1H)。

2-氯-N-[乙氨基-(4-乙基-4，5-二氢-吡唑-1-基)-亚甲基]-苯磺酰胺(化合物2)
将1.30g 2-氯-N-[(4-乙基-4，5-二氢-吡唑-1-基)-甲基-硫烷基-亚甲基]-苯磺酰胺溶解于10mL MeOH中。加入5mL(过量的)70％在H₂O中的乙胺溶液并使混合物于室温搅拌1小时。混合物在真空中浓缩，并且粗产物通过快速色谱法(醚，R_f＝0.33)进行纯化，从而产生1.09g无色的油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)，1.44-1.69(m，2H)，3.03-3.18(m，1H)，3.44-3.58(m，2H)，3.71(br dd，J＝11和7.5Hz，1H)，4.12(br t，J＝11Hz，1H)，6.86(br s，1H)，6.94(d，J＝2Hz，1H)，7.35(dt，J＝7.5和2Hz，1H)，7.40(dt，J＝7.5和2Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.5和2Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.5和2Hz，1H)。
以类似方式，已制备了在下表中标记为‘路线2’的化合物。
路线3

1-乙基-2-甲基-异硫脲氢碘化物
将20.5g乙基-硫脲溶解于100mL EtOH中。混合物用冰浴冷却并逐滴加入13.5mL(1.1当量)MeI。混合物于室温搅拌1小时并在真空中浓缩，从而产生48.3g淡黄色油。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.61(s，3H)，3.34(q，J＝7.5Hz，2H)，9.10(br s，2H)。

4，N-二乙基-4，5-二氢-吡唑-1-甲脒盐酸化物
将19.36g 4-乙基-4，5-二氢-1H-吡唑溶解于100mL甲苯中。加入48.5g 1-乙基-2-甲基-异硫脲氢碘化物和33.8mL DiPEA，并使混合物回流48小时。浓缩混合物，加入2M NaOH，随后用DCM萃取(3次)。合并的有机层经由Na₂SO₄干燥，并在真空中蒸发溶剂，从而产生根据NMR包含75％所需产物的32.7g(99％)红色油。将该油溶解于EtOH中并逐滴加入194mL在EtOH中的1M HCl。混合物于室温搅拌30分钟并在真空中浓缩。从CH₃CN∶MTBE＝1∶1中进行结晶，得到作为米黄色固体的11.52g(29％)所需产物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)，1.46-1.72(m，2H)，3.32(q，J＝7Hz，2H)，3.35-3.45(m，1H)，3.55(dd，J＝10.5和7Hz，1H)，3.96(t，J＝10.5Hz，1H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，8.00(br s，2H)。

苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酸乙氨基-(4-乙基-4，5-二氢-吡唑-1-基)-亚甲基酰胺(化合物78)
将300mg 4，N-二乙基-4，5-二氢-吡唑-1-甲脒盐酸化物悬浮于10mL DCM中。加入0.53mL DiPEA和310mg苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯，并使混合物于室温搅拌过夜。混合物用5％ NaHCO₃和2M NaOH洗涤，有机层经由Na₂SO₄干燥并在真空中蒸发溶剂，从而产生410mg红/褐色油。粗产物通过快速色谱法(DCM∶丙酮＝98∶2，R_f＝0.18)纯化，从而产生350mg(65％)橙色油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.16(br t，J＝7Hz，3H)，1.41-1.66(m，2H)，3.01-3.16(m，1H)，3.39-3.55(m，2H)，3.59-3.74(m，1H)，3.95-4.15(m，1H)，6.94(br s，1H)，6.95(br s，1H)，7.68(dd，J＝9和7Hz，1H)，8.15(br d，J＝9Hz，1H)，8.31(br d，J＝7Hz，1H)。

1-乙基-2-甲基-异硫脲氢碘化物
将20.0g乙基-硫脲悬浮于100mL EtOH中，并逐滴加入30g(1.1当量)MeI，在这个过程中混合物变成澄清的黄色溶液。随后，混合物于室温搅拌1小时并在真空中浓缩，从而产生48.1g黄色油。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.61(s，3H)，3.34(q，J＝7.5Hz，2H)，9.10(br s，2H)。

N-乙基-4，4-二甲基-4，5-二氢-吡唑-1-甲脒盐酸化物
将12.0g 4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-吡唑溶解于100mL吡啶中。加入30.0g 1-乙基-2-甲基-异硫脲氢碘化物在50mL吡啶中形成的溶液，并使混合物回流20小时。混合物冷却至室温并在减压下浓缩，并将残留物吸收到DCM(120mL)中。有机相用2N NaOH(2×120mL)萃取，用水(120mL)洗涤，经由Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发，从而产生16.3g(79％)橙色油。将该油(10.0g)吸收到EtOAc(50mL)中并加热至60℃。移去热源后，经过4分钟的时间段给予在异丙醇(20mL)中的5-6N HCl溶液。冷却至室温后，经过4分钟的时间段加入EtOAc(50mL)，并使混合物于20℃搅拌90分钟。形成的晶体通过过滤进行收集并用EtOAc(20mL)洗涤，随后在减压和轻微加热下干燥，从而得到作为黄色固体的6.52g(54％)所需产物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.13(t，J＝7Hz，3H)，1.24(s，6H)，3.27-3.34(m，2H)，3.64(s，2H)，7.26(s，1H)，8.03(br s，2H)，8.13(br s，1H)。

3-氯-N-[(4，4-二甲基-4，5-二氢-吡唑-1-基)-乙氨基-亚甲基]-苯磺酰胺(化合物33)
将6.39g N-乙基-4，4-二甲基-4，5-二氢-吡唑-1-甲脒盐酸化物悬浮于65mL DCM中。加入12.0mL DiPEA和3.96mL 3-氯-苯磺酰氯并使悬浮液于室温搅拌20小时，产生暗褐色混浊的溶液。混合物用2M NaOH(2×125mL)和1M HCl(2×125mL)萃取，用水(100mL)洗涤，并且有机层经由Na₂SO₄干燥，随后在减压下蒸发，从而产生7.70g褐色油。将该油(1.0g)在回流下溶解于MTBE(3mL)中，并使溶液缓慢冷却至室温，开始结晶。悬浮液于室温搅拌10分钟，经过1分钟的时间段加入己烷(6mL)。所得到的悬浮液于室温搅拌20分钟并于0℃搅拌50分钟，并且产物通过过滤进行收集并用己烷(1mL)洗涤。于40℃在减压下干燥，从而产生0.85g淡褐色固体，m.p.62-67℃。
以类似的方式，已制备了下表中标记为‘路线3’的化合物。
















S*＝合成路线；Rf(x)＝Rf-值，括号之间：TLC移动相：(a)＝乙醚；(b)＝MeOH∶TEA＝97∶3；(c)＝DCM∶丙酮＝99∶1；(d)＝DCM∶MeOH＝99∶1；(e)＝DCM∶丙酮＝98∶2；(f)＝DCM∶丙酮＝95∶5；(g)＝DCM∶MeOH＝98∶2；(h)＝EA∶PA＝1∶2；(i)＝EA∶PA＝1∶3；(j)＝EA∶PA＝1∶1；(k)＝EA∶PA＝1∶4；(l)＝DCM；(m)＝DCM∶MeOH＝97∶3；(n)＝DCM∶MeOH＝95∶5；(o)＝EA；(p)＝EA∶MeOH∶NH₄OH＝94.5∶5∶0.5；(q)＝DCM∶EA＝3∶1；(r)＝DCM∶乙醚＝1∶4；(s)＝乙醚∶PA＝7∶3；(t)＝乙醚∶PA＝8∶2；(u)＝EA∶PA＝3∶1；(v)＝DCM∶MeOH∶NH₄OH＝78∶20∶2；(w)＝DCM∶MeOH∶NH₄OH＝94.5∶5∶0.5；(x)＝Et₂O∶EA＝8∶2；(y)＝Et₂O∶EA＝9∶1；(z)＝EA∶PA＝5∶95；Rt＝在LC-MS分析中的保留时间(分钟)
本发明的化合物是新的。如上表所表明的，它们具有对于5-HT₆受体的高亲和力(pK_i)，并且是有效的拮抗剂(pA₂)。文献中公开的在结构上最紧密相关的化合物是WO 02/030881中公开的某些磺酰吡啶烷衍生物：

在WO 02/030881中，例如18(R＝p-CH₃)，25(R＝p-Cl)，26(R＝H)和27(R＝o-NO₂)没有给出药理学数据，但它们被作为加巴喷丁结合位点的调节剂进行要求保护，在许多症状和病症包括疼痛和偏头痛的治疗中有用。这些化合物不太可能具有对于5-HT₆受体的亲和力，因为在围绕本发明化合物的合成探索中，合成了具有不同于吡唑啉环(存在于本发明的所有化合物中)的环系统的一系列化合物，并且发现所有那些化合物作为5-HT₆拮抗剂是无效的。最接近于WO 02/030881中公开的那些是：

与具有吡唑啉环的化合物(例如化合物28具有7.7的pA₂-值)形成鲜明对照，发现这种化合物是无效的(pA₂＜5.0)。除上文显示的具有吡咯烷环的化合物之外，还合成了具有完全相同的结构但具有不同环的化合物(使用类似于上文公开的那些的路线)并进行测试。具体地：发现具有苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、2-呋喃基、5-异噁唑基、2-喹啉基和1-异喹啉基环(而不是上文显示的化合物中的1-吡咯烷环)的化合物都是无效的(pA₂＜5.0)，这表明本发明的化合物的吡唑啉环对于与5-HT₆受体的相互作用是关键的。
上文描述了其合成的具体化合物旨在进一步更详细地举例说明本发明，因此不视为以任何方式限制了本发明的范围。通过考虑本文公开的本发明的说明和实践，本发明的其他实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，本说明书和实施例希望仅视为示例性的。
实施例5：在动物研究中使用的制剂
对于口服(p.o.)施用：向在玻璃管中的所需量(0.5-5mg)的通式(1)的固体化合物之中加入一些玻璃珠，并通过涡旋振荡来研磨固体2分钟。加入1ml在水中的1％甲基纤维素溶液和2％(v/v)泊洛沙姆188(Lutrol F68)溶液后，化合物通过涡旋振荡而悬浮10分钟。用数滴NaOH水溶液(0.1N)将pH调整至7。悬浮液中的剩余颗粒通过使用超声浴进一步悬浮。
对于腹膜内(i.p.)施用：向在玻璃管中的所需量(0.5-15mg)的通式(1)的固体化合物之中加入一些玻璃珠，并通过涡旋振荡来研磨固体2分钟。加入1ml在水中的1％甲基纤维素和在水中的5％甘露醇溶液后，化合物通过涡旋振荡而悬浮10分钟。最后将pH调整至7。
实施例6：药理学方法
对于人5-HT₆受体的体外亲和力
通过使用[³H]-N-甲基-麦角酸二乙基酰胺([³H]-LSD)作为配体的结合研究，在用人5-HT₆受体转染的CHO-细胞的膜制备物中测量对于人5-HT₆受体的亲和力。膜制备物从由Euroscreen(Brussels)供应的细胞制备。CHO/Gα16/mtAEQ/h5HT6-A1细胞在T-烧瓶中在CHO-S-SFM II培养基(Gibco BRL)中生长，所述培养基补充了1％经透析的FCS、2mM L-谷氨酰胺、遗传霉素500μg/ml和Zeocin 200μg/ml。使用0.25％胰蛋白酶(1ml/T175-烧瓶)来收获细胞，离心，随后悬浮于CHO-S-SFM II培养基中并于-80℃冷冻。融解后，细胞在3分钟内于4℃下以1500g离心。通过2轮匀浆(Potter-Elvehjem 10次冲击，600rpm)和离心(40,000g 15分钟，4℃)，从所述粒状沉淀制备细胞膜。建立该测定法以便达到稳定状态条件并优化特异性结合。对于5-HT₆受体，将来自5.10⁵个细胞的膜与5.0nM[³H]-LSD一起于37℃孵育30分钟。使用10^-5M血清素测定非特异性结合。测定法经由通过玻璃纤维过滤器(GF/B)的真空过滤来终止，所述过滤器已用0.5％聚乙烯亚胺进行了预处理。总的和结合的放射性通过液体闪烁计数来测定。在这些测定法的每一个中达到大于80％的特异性结合。化合物在4 log浓度范围内测试；所有测定以一式三份来进行。使用Hill方程曲线拟合通过非线性回归分析来确定IC₅₀值。抑制常数(K_i-值)由Cheng-Preushoff方程来计算：
K_i＝IC₅₀∶(1+L/K_d)
其中L表示在测定法中放射性配体([³H]-LSD)的浓度，和K_d表示放射性配体与受体的亲和力。结果表示为pK_i-值，至少3次分开的实验的平均值±SD。
对于人5-HT₆受体的体外功能活性(拮抗(激动)作用)
CHO-人-5HT₆-水母发光蛋白测定法来自Euroscreen，Brussels(Euroscreen，技术文档，人重组血清素5-HT₆-A1受体，DNA克隆和CHO AequoScreen^TM重组细胞系，目录号：ES-316-A，February 2003)。人-5-HT₆-水母发光蛋白细胞表达靶向线粒体的脱辅基水母发光蛋白。细胞必须装载腔肠素(coelenterazine)，以便重建活性水母发光蛋白。激动剂与人5-HT₆受体结合后，细胞内钙浓度增加并且钙与脱辅基水母发光蛋白/腔肠素复合物的结合导致腔肠素的氧化反应，这导致产生脱辅基水母发光蛋白、coelenteramide、CO₂和光(λ_max469nm)。这种发光应答依赖于激动剂浓度。使用MicroBeta Jet(PerkinElmer)来测量发光。化合物的激动效应表示为pEC₅₀。化合物的拮抗效应被测定为10^-8Mα-甲基血清素诱导的发光的抑制，并且根据Cheng-Preushoff方程来计算pA₂。化合物在5 log浓度范围内测试，并且一式二份地进行3个独立实验。
实施例7：药物制剂
对于临床使用，将式(1)的化合物配制成药物组合物，其是本发明的重要且新型的实施方案，因为它们包含所述化合物，更具体而言本文公开的特定化合物。可以使用的药物组合物的类型包括但不限于，片剂、咀嚼片、胶囊(包括微胶囊)、溶液、注射用溶液、软膏(乳膏和凝胶)、栓剂、悬浮液，以及本文公开的或根据本说明书和本领域的公知常识对于本领域技术人员来说显而易见的其他类型。活性成分例如还可以是在环糊精中的包合复合物(inclusion complex)、其醚或其酯的形式。所述组合物用于口服、静脉内、皮下、气管、支气管、鼻内、肺、经皮、颊、直肠、肠胃外或其他施用方式。药物制剂包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体相混合的至少一种式(1)化合物。活性成分的总量适当地为制剂的约0.1％(w/w)-约95％(w/w)，适当地0.5％-50％(w/w)，和优选地1％-25％(w/w)。
本发明的化合物可以经由通常方法使用辅助物质而达到适合于施用的形式，所述辅助物质例如为液体或固体、粉末状成分，例如药学上常用液体或固体填充剂和增量剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、调味剂、着色剂和/或缓冲物质。经常使用的辅助物质包括碳酸镁，二氧化钛，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇以及其他糖或糖醇，滑石，乳蛋白，明胶，淀粉，支链淀粉，纤维素及其衍生物，动物和植物油例如鱼肝油，向日葵、花生或芝麻油，聚乙二醇，以及溶剂，例如无菌水和一元或多元醇例如丙三醇，以及崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂醇富马酸钠和聚乙二醇蜡。混合物随后可以加工为颗粒剂或压制成片剂。片剂使用下列成分来制备：
成分                        量(mg/片)
                                      
化合物No.20                 10
微晶纤维素                  200
火成二氧化硅                10
硬脂酸                      10
                                       
总计                        230
混合这些组分，并进行压缩从而形成各自重230mg的片剂。
活性成分可以在进行混合以形成制剂之前分开地与其他非活性成分预混合。活性成分还可以在与非活性成分进行混合以形成制剂之前互相混合。
软明胶胶囊可以用包含本发明活性成分、植物油、脂肪或适合于软明胶胶囊的其他媒介物的混合物的胶囊来制备。硬明胶胶囊可以包含活性成分的颗粒。硬明胶胶囊还可以包含活性成分连同固体粉末状成分，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。硬明胶胶囊可以使用下列成分来制备：
成分                        量(mg/胶囊)
                                                 
化合物No.20                 10
干燥的淀粉                  95
硬脂酸镁                    14
                                                
总计                        120
混合上述成分，并以120mg的量填充到硬明胶胶囊中。
用于直肠施用的剂量单位可以制备为(i)栓剂形式，其包含与中性脂肪基质混合的活性物质；(ii)明胶直肠用胶囊形式，其包含与植物油、石蜡油或适合于明胶直肠用胶囊的其他媒介物相混合的活性物质；(iii)现成的微型灌肠剂的形式；或(iv)在即将施用前在合适溶剂中重构的干微型灌肠剂制剂的形式。各自包含1mg活性成分的栓剂可以如下制备：
成分                           量(mg/栓剂)
                                               
化合物No.20                    20
饱和脂肪酸甘油酯               2,000
                                              
总计                           2,020
活性成分经过合适大小的筛网并悬浮于事先用所需的最低热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾倒入正规2g容量的栓剂模具中并让其冷却。
液体制剂可以制备为糖浆剂、酏剂、浓缩滴剂或悬浮液的形式，例如包含活性成分和剩余部分的溶液或悬浮液，所述剩余部分由例如糖或糖醇以及乙醇、水、丙三醇、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。静脉内制剂可以如下制备：
成分                          量
                                       
化合物No.20                   1g
Arlatone G^TM                  100ml
EtOH                          100ml
无菌水                        800ml
                                       
将所述化合物溶解于Arlatone G^TM、EtOH和水中，并随后用更多的水将溶液缓慢稀释。
必要时，此类液体制剂可以包含着色剂、调味剂、防腐剂、糖精和羧甲基纤维素或其他增稠剂。液体制剂还可制备为在使用之前用合适溶剂重构的干粉形式。用于肠胃外施用的溶液可以制备为在药学上可接受的溶剂中的本发明制剂的溶液。这些溶液还可包含稳定成分、防腐剂和/或缓冲成分。用于肠胃外施用的溶液还可以制备为在使用之前用合适溶剂重构的干制剂。
根据本发明还提供了用于医学治疗的制剂和‘部件套盒’，所述部件套盒包括用本发明药物组合物的一种或多种成分填充的一个或多个容器。与此类容器相关的可以是各种书面材料，例如使用说明书，或由管理药物学产品的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的告示，所述告示反映了由制造、使用或销售的管理机构所作出的对于人或兽医学施用的批准。本发明制剂在制备用于治疗其中5-HT₆受体的拮抗作用是需要或希望的病状的药物中的用途，以及医学治疗方法，其包括给患者施用治疗有效总量的至少一种式(1)化合物，所述患者患有或易于患有其中5-HT₆受体的拮抗作用是需要或希望的病状。
作为例子而不作为限制，给出了几种药物组合物，其包含用于全身使用或局部施用的优选活性化合物。代替所述化合物或除所述化合物外，可以使用本发明的其他化合物或其组合。活性成分的浓度可以在如本文讨论的广泛范围内变化。可以被包含的成分的量和类型是本领域众所周知的。
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