一种新路线的头孢唑肟钠化合物.pdf

本发明涉及一种新路线的头孢唑肟钠化合物，即先将氨噻肟酸和甲酸反应，生成2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸，再加入7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸，以三苯基氧磷和三光气为催化剂，搅拌反应，酸碱调节pH值，制得头孢唑肟钠。

1、  一种式(I)结构的头孢唑肟钠化合物，其合成路线为：

其中，将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸(II)和甲酸反应，生成2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸，再加入7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(III)，以三苯基氧磷和三光气为催化剂，搅拌反应，再用酸和碱溶液调节pH值，制得头孢唑肟钠(I)。

2、  根据权利要求1所述的合成方法，其包括如下步骤：
(1)将中间体(II)氨噻肟酸加入到甲酸中，再加入4A分子筛，升温至50℃反应，减压蒸馏，萃取，干燥，减压浓缩，得2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸；
(2)将三苯基氧磷和三光气分别溶于有机溶剂中，滴加混合反应，得混合液(A)，然后将混合液滴加到2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸的有机溶剂中，搅拌反应，得混合液(B)，再将混合液(B)滴加到中间体(III)7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸的水溶液中，用氢氧化钠溶液和盐酸分别调节pH值，减压浓缩，加入三氟乙酸，搅拌反应，再用5％的碳酸氢钠溶液调节pH值，再加入混和溶剂，析出固体，过滤，干燥，得头孢唑肟钠(I)。

3、  根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或几种。

4、  根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中控制反应温度为-5℃至10℃。

5、  根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中控制反应温度为0℃至5℃。

6、  根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中先用氢氧化钠溶液调节pH值为10-12，反应，再用盐酸调节pH值为2-5，减压浓缩，加入三氟乙酸，搅拌反应，再用5％的碳酸氢钠溶液调节pH值为7-9。

7、  根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中先用氢氧化钠溶液调节pH值为11，再用盐酸调节pH值为3，减压浓缩，加入三氟乙酸，搅拌反应，再用5％的碳酸氢钠溶液调节pH值7.8。

8、  根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中混和溶剂为丙酮/水，体积比为1-5∶1。

9、  根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中混和溶剂为丙酮/水，体积比为3-4∶1。

一种新路线的头孢唑肟钠化合物
技术领域
本发明涉及一种头孢类化合物，具体涉及一种新路线的头孢唑肟钠化合物的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
头孢唑肟钠，其化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氨杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂，分子量：405.38，结构式为：

头孢唑肟钠是由日本藤泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，商品名为ceftizox，属第三代头孢菌素，具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差。头孢唑肟钠对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用，对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。
头孢唑肟钠作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用。临床上适用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。
关于头孢唑肟钠的合成方法，美国专利US4427674中公开了2条路线，第1条是以7-苯乙酰氨基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-甲酰氨基)噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟钠，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本。第2条是以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟钠，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。
目前，头孢唑肟钠国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，而关于头孢唑肟钠的生产工艺，未见有文献和专利报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新路线的头孢唑肟钠化合物的合成方法，头孢唑肟钠两个中间体在国内外研究的已经比较多，为了改善头孢唑肟钠的合成，本发明对对接工艺做了改进研究，我们惊喜地发现，本发明采用三光气和三苯基氧磷作为催化剂进行反应，获得了很好的效果，化合物纯度和收率都有很大提高，且使用的原料便宜、合成工艺简单、设备简单、产物容易分离提纯。
本发明提供的技术方案如下：
一种式(I)结构的头孢唑肟钠化合物的合成方法，

先将氨噻肟酸和甲酸反应，生成2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸，再加入7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸，以三苯基氧磷和三光气为催化剂，搅拌反应，酸碱调节pH值，制得头孢唑肟钠。
合成路线为：

其中，(II)为中间体2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸(简称氨噻肟酸)；(III)为中间体7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸。
本发明提供的上述结构的头孢唑肟钠的合成方法，其包括如下步骤：
(1)将中间体(II)氨噻肟酸加入到甲酸中，再加入4A分子筛，升温至50℃反应，减压蒸馏，萃取，干燥，减压浓缩，得2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸；
(2)将三苯基氧磷和三光气分别溶于有机溶剂中，互相滴加反应，得混合液(A)，然后将混合液滴加到2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸的有机溶剂中，搅拌反应，得混合液(B)，再将混合液(B)滴加到中间体(III)7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸的水溶液中，用氢氧化钠溶液和盐酸分别调节pH值，减压浓缩，加入三氟乙酸，搅拌反应，再用5％的碳酸氢钠溶液调节pH值，再加入混和溶剂，析出固体，过滤，干燥，得头孢唑肟钠。
上述所述的合成方法，步骤(2)中有机溶剂可以为甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或几种。
上述所述的合成方法，步骤(2)中控制反应温度为-5℃至10℃，优选为0℃至5℃。
上述所述的合成方法，步骤(2)中先用氢氧化钠溶液调节pH值为10-12，反应，再用盐酸调节pH值为2-5，减压浓缩，加入三氟乙酸，搅拌反应，再用5％的碳酸氢钠溶液调节pH值为7-9。。
上述所述的合成方法，优选步骤(2)中先用氢氧化钠溶液调节pH值为11，反应，再用盐酸调节pH值为3，减压浓缩，加入三氟乙酸，搅拌反应，再用5％的碳酸氢钠溶液调节pH值为7.8。。
上述所述的合成方法，步骤(2)中混和溶剂为丙酮/水，体积比为1-5∶1，优选为3-4∶1。
上述所述的合成方法，还可包括中间体(II)和中间体(III)的合成方法，该方法可以为本领域常规所用的或新发明的方法步骤。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1 2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸的合成
将201克的氨噻肟酸加入到2升甲酸中，同时加入30克4A分子筛作为催化剂，升温到50℃反应4小时，减压蒸馏大部分甲酸，加入1升水，搅拌，用800ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得产品2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸217克，收率94.6％。
实施例2  头孢唑肟钠的合成
将485克三苯基氧磷溶于1升1，2-二氯乙烷中，滴加到含有524克的三光气的1升2-二氯乙烷中，滴加时维持反应温度维持在5℃，滴加完后，在此温度下反应2小时，然后将此混合液滴加到200克的2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸的800ml的1，2-二氯乙烷中，在5℃下反应1.5小时，然后将此混合液滴加到174克的7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸的2升水溶液中，温度控制在0℃，反应液用氢氧化钠溶液控制PH为11，滴加完之后，反应1小时，然后用盐酸调节PH为3，分层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩的产品溶于800ml的三氟乙酸，在室温反应2小时，再用5％的碳酸氢钠溶液调节pH值为7.8，然后加入3升丙酮和800ml的水，搅拌，析出固体，过滤，在40℃下真空干燥得产品325克，收率：92％。
产品性状：淡黄色结晶粉末。
纯度：99.7％。
熔点：227℃。
元素分析C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂
理论值C：38.52％H：2.98％N：17.27％O：19.73％S：15.81％
实测值C：38.44％H：2.96％N：17.25％O：19.76％S：15.88％
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：3.34-3.66(2H，m)，3.84(3H，s)，5.09(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，6.47-6.49(1H，m)6.73(1H，s)，7.23(2H，s)，9.61(1H，d，J＝8.4Hz)。
实施例3  2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸的合成
将402克的氨噻肟酸加入到4升甲酸中，同时加入60克4A分子筛作为催化剂，升温到50℃反应4小时，减压蒸馏大部分甲酸，加入2升水，搅拌，用1500ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得产品2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸430.3克，收率93.8％。
实施例4  头孢唑肟钠的合成
将970克三苯基氧磷溶于2升1，2-二氯乙烷中，滴加到含有1048克的三光气的2升2-二氯乙烷中，滴加时维持反应温度维持在2℃，滴加完后，在此温度下反应2小时，然后将此混合液滴加到400克的2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸的1600ml的1，2-二氯乙烷中，在2℃下反应1.5小时，然后将此混合液滴加到348克的7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸的4升水溶液中，温度控制在0℃，反应液用氢氧化钠溶液控制PH为11，滴加完之后，反应1小时，然后用盐酸调节PH为3，分层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩的产品溶于1600ml的三氟乙酸，在室温反应2小时，再用5％的碳酸氢钠溶液调节pH值为7.5，然后加入6升丙酮和1600ml的水，搅拌，析出固体，过滤，在40℃下真空干燥得产品653.6克，收率：92.8％。
产品性状：淡黄色结晶粉末。
纯度：99.8％。
熔点：226℃。
元素分析C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂
理论值C：38.52％  H：2.98％  N：17.27％  O：19.73％  S：15.81％
实测值C：38.47％  H：2.98％  N：17.23％  O：19.74％  S：15.83％
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：3.34-3.66(2H，m)，3.84(3H，s)，5.09(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，6.47-6.49(1H，m)6.73(1H，s)，7.23(2H，s)，9.61(1H，d，J＝8.4Hz)。