新型杀微生物剂.pdf

其中取代基如权利要求1所定义的式I化合物适宜用作杀微生物剂。

1.  式I化合物

其中
R₁、R₂和R₄彼此独立地是氢、卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；
X是氧、硫、-N(R₉)-或-N(R₁₀)-O-；
R₉和R₁₀彼此独立地是氢或C₁-C₆烷基；
R₃是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；
Q是Q₁

或Q是Q₂

其中
各R₅彼此独立地是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；
n是1、2或3；
m是1、2、3或4；
A是含有一到三个杂原子的5或6元杂环，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，或者苯基环；所述杂环或所述苯基被基团R₆、R₇和R₈取代；
R₆、R₇和R₈各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷氧基(C_1-4)烷基或C_1-4卤代烷氧基(C_1-4)烷基，条件是R₆、R₇和R₈中的至少一个不是氢；
R₁₅是氢或C₃-C₇环烷基；
以及这些化合物的互变异构体/异构体/对映体。

2.  根据权利要求1的式I化合物，其中R₁₅是氢。

3.  根据权利要求1的式I化合物，其中A是含有一到三个杂原子的5元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；所述杂环被基团R₆、R₇和R₈取代。

4.  根据权利要求1的式I化合物，其中A是A₁

其中
R₁₆是卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；
R₁₇是C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；和
R₁₈是氢、卤素或氰基；
或A是A₂

其中
R₂₆是卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；和
R₂₇是C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；
或A是A₃

其中
R₃₆是卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；
R₃₇是C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；和
R₃₈是氢、卤素或氰基；
或A是A₄

其中
R₄₆和R₄₇彼此独立地是卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基。

5.  根据权利要求4的式I化合物，其中A是A₁。

6.  根据权利要求5的式I化合物，其中R₁₆是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；R₁₇是C₁-C₄烷基；和R₁₈是氢或卤素。

7.  根据权利要求1的式I化合物，其中R₁、R₂和R₄彼此独立地是氢或甲基。

8.  根据权利要求1的式I化合物，其中Q是Q₂。

9.  根据权利要求11的式I化合物，其中Q₂是Q_2A

其中各R₅彼此独立地是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；和m是1、2、3或4。

10.  根据权利要求9的式I化合物，其中Q_2A是Q_2A-1

其中R_5a和R_5b各自彼此独立地是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；和R_5c是氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。

11.  根据权利要求10的式I化合物，其中R_5a是卤素；R_5b是卤素、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；和R_5c是氢。

12.  式II化合物

其中Q、X、R₁、R₂、R₃和R₄各自如权利要求1中所定义。

13.  式III化合物

其中Q、X、R₁、R₂、R₃和R₄各自如权利要求1中所定义。

14.  防治或预防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中将权利要求1的式I化合物或包含该化合物作为活性成分的组合物施用至植物、至其部分或其所在地。

15.  防治或保护对抗致植物病微生物的组合物，包含权利要求1的式I化合物和惰性载体。

新型杀微生物剂
本发明涉及新型杀微生物活性的、特别是杀真菌活性的噻吩基/苯并噻吩基乙基酰胺。本发明还涉及用于制备这些化合物的中间体，涉及包含这些化合物的组合物和涉及它们在农业或园艺中防治或预防优选真菌的致植物病微生物侵染植物的用途。
噻吩基乙基酰胺及其作为杀真菌剂的用途描述于WO2006/108791和EP 1710237 A1。苯并噻吩基乙基酰胺及其作为杀真菌剂的用途描述于WO 2007/006739。
发现新型噻吩基/苯并噻吩基乙基酰胺具有杀微生物活性。因此本发明提供式I化合物

其中
R₁、R₂和R₄彼此独立地是氢、卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；
X是氧、硫、-N(R₉)-或-N(R₁₀)-O-；
R₉和R₁₀彼此独立地是氢或C₁-C₆烷基；
R₃是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；
Q是Q₁

或Q是Q₂

其中
各R₅彼此独立地是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；
n是1、2或3；
m是1、2、3或4；
A是含有一到三个杂原子的5或6元杂环，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，或者苯基环；所述杂环或所述苯基被基团R₆、R₇和R₈取代；
R₆、R₇和R₈各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷氧基(C_1-4)烷基或C_1-4卤代烷氧基(C_1-4)烷基，条件是R₆、R₇和R₈中的至少一个不是氢；
R₁₅是氢或C₃-C₇环烷基；
以及这些化合物的互变异构体/异构体/对映体。
根据本发明，措辞“乙炔基”，如在取代基R₅的定义中所用，是基团“-C≡C-“。比如说，C₃环烷基乙炔基是基团

并且例如作为化合物1.17中的取代基R_5b存在。
取代基定义中出现的烷基基团可以是直链或支链的并且是，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基、链烯基和炔基基团衍生自所提及的所述烷基基团。所述链烯基和炔基基团可以是单-或二不饱和的。
取代基定义中出现的环烷基基团是，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
卤素通常是氟、氯、溴或碘，优选氟、溴或氯。相应地，这也适用于与其它含义结合的卤素，比如卤代烷基或卤代烷氧基。
卤代烷基基团优选具有1到4个碳原子的链长。卤代烷基是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3-四氟乙基和2，2，2-三氯乙基；优选三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基和二氯氟甲基。
烷氧基是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；优选甲氧基和乙氧基。卤代烷氧基是，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氯乙氧基；优选二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。
烷氧基烷基是，例如，甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基、乙氧乙基、正丙氧甲基、正丙氧乙基、异丙氧甲基或异丙氧乙基。
卤代苯基优选是被1、2或3个卤素原子取代的苯基，例如4-氯-苯基。
本发明上下文中“含有一到三个杂原子的5或6元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫”优选指吡唑基(特别是吡唑-4-基)、噻唑基(特别是噻唑-5-基)、吡咯基(特别是吡咯-3-基)、1，2，3三唑基、噁唑基(特别是噁唑-5-基)、吡啶基(特别是吡啶-3-基)或2，3二氢-[1，4]氧硫杂环己二烯基(特别是2，3二氢-[1，4]氧硫杂环己二烯-5-基)。
式I化合物可以存在不同的异构体形式；本发明涵盖所有这些异构体及其混合物。式I化合物可以存在不同的互变异构体。例如，式I化合物以互变异构体形式I_I和I_II存在：

本发明涵盖所有上述互变异构体形式和其混合物。
优选式I化合物，其中R₁₅是氢。
化合物的优选组中，A是含有一到三个杂原子的5元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；所述杂环被基团R₆、R₇和R₈取代。
在所述化合物的优选组中，更优选地A是A₁

其中
R₁₆是卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；
R₁₇是C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；和
R₁₈是氢、卤素或氰基；
或A是A₂

其中
R₂₆是卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；和
R₂₇是C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；
或A是A₃

其中
R₃₆是卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；
R₃₇是C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；和
R₃₈是氢、卤素或氰基；
或A是A₄

其中
R₄₆和R₄₇彼此独立地是卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基。
在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A₁。
在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A₂。
在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A₃。
在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A₄。
化合物的另一个优选组中，A是或苯基环含有一到三个杂原子的6元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；所述苯基环或所述杂环被基团R₆、R₇和R₈取代。
在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A₅

其中
R₅₆是卤素、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；
或A是A₆

其中
R₆₆是卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷氧基-C₁-C₄烷基；或A是A₇

其中
R₇₆是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基。
在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A₅。
在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A₆。
在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A₇。
化合物的一个特定优选组中，A是A₁，其中R₁₈是氢。化合物的另一个特定优选组中，A是A₁，其中R₁₆是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，优选C₁-C₄卤代烷基；R₁₇是C₁-C₄烷基；和R₁₈是氢或卤素；优选氢。
化合物的另一个特定优选组中，A是A₂，其中R₂₆是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；以及R₂₇是C₁-C₄烷基。
化合物的再一个特定优选组中，A是A₃，其中R₃₆是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；R₃₇是C₁-C₄烷基；和R₃₈是氢或卤素。
化合物的又一个特定优选组中，A是A₄，其中R₄₆是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；以及R₄₇是C₁-C₄烷基。
化合物的又一个特定优选组中，A是A₄，其中R₄₆卤代甲基，优选地R₄₆选自CF₃、CF₂H和CFH₂；并且R₄₇是C₁-C₄烷基。
化合物的又一个特定优选组中，A是A₅，其中R₅₆是卤素或C₁-C₄卤代烷基。
化合物的又一个特定优选组中，A是A₆，其中R₆₆是卤素或C₁-C₄卤代烷基。
化合物的又一个特定优选组中，A是A₇，其中R₇₆是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；
在化合物的优选组中，R₁、R₂和R₄彼此独立地是氢或甲基。在一个实施方式中，R₂和R₄都是氢和R₁是甲基。在一个实施方式中，R₁、R₂和R₄都是氢。
化合物的一个优选组中，X是氧或硫。
化合物的一个优选组中，X是氧。
化合物的另一个优选组中，X是硫。
化合物的还另一个优选组中，X是-N(R₉)-。
化合物的还另一个优选组中，X是-N(R₁₀)-O-。
在化合物的优选组中，R₃是C₁-C₆烷基、优选甲基或乙基。在一个实施方式中，R₃是甲基。在另一个实施方式中，R₃是乙基。
在一个实施方式中，Q是Q₁(噻吩基乙基酰胺)。
在一个实施方式中Q₁是Q_1A

其中R₅和n如式I中的定义(噻吩-2-基乙基酰胺)。
优选Q_1A是Q_1A-1

其中R_5a是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；R_5b是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；和R_5c是氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。
在该实施方式中还更优选的化合物中，R_5a是卤素，更优选氯；R_5b是卤素、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；和R_5c是氢。这些化合物示于表1-13中。
在一个实施方式中Q₁是Q_1B

其中R₅和n如式I中的定义(噻吩-3基乙基酰胺)。
优选Q_1B是Q_1B-1

其中R_5a是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；R_5b是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；和R_5c是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。
在该实施方式中更优选的化合物中，R_5a和R_5b彼此独立地都是卤素，更优选氯；和R_5c是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。这些化合物示于表14-20。
在该实施方式中还更优选的化合物中，R_5a和R_5c彼此独立地都是卤素，更优选氯；和R_5b是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。这些化合物也示于表14-20。
在一种实施方式中Q是Q₂(苯并噻吩基乙基酰胺)。
在一种实施方式中Q₂是Q_2A

其中R₅和m如式I中的定义(苯并噻吩-2基乙基酰胺)。
优选地，Q_2A是Q_2A-1

其中R_5a和R_5b各自彼此独立地是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；和R_5c是氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。
在该实施方式中还更优选的化合物中，R_5a是卤素，更优选氯；R_5b是卤素、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；和R_5c是氢。在一个实施方式中，R_5b在所述苯并噻吩的5’-位。在另一个实施方式中，R_5b在所述苯并噻吩的6’-位。这些实施方式由表21和33的化合物所代表。
在一个实施方式中，Q₂是Q_2B。

其中R₅和m如式I中的定义(苯并噻吩-3基乙基酰胺)。
优选地，Q_2B是Q_2B-1

其中R_5a和R_5b各自彼此独立地是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；和R_5c是氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。
在该实施方式中还更优选的化合物中，R_5a是卤素，更优选氯；R_5b是卤素、苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；和R_5c是氢。
式I化合物的制备，其中R₁₅是氢，如下所示。式I化合物，其中Q是Q_1A-1；R₂和R₄都是氢；R_5a和R_5b彼此独立地都是氯或溴；和R_5c是氢(根据流程1的式IA化合物)，可以按照流程1来制备。
流程1：

式VA噻吩-2-甲醛，可以与式R₁CH₂NO₂硝基烷，其中R₁如式I所定义来反应，形成式IVA硝基烯，其中R₁如式I所定义。所述反应方便地在乙酸和乙酸铵存在下于环境温度与回流温度之间的温度进行。
式IVA的硝基烯可以与式MXR₃化合物反应，其中M是Li、Na或K，X和R₃如式I所定义，从而形成IIIA硝基烷，其中X、R₁和R₃如式I所定义。
式IIIA硝基烷可以通过使用例如LiAlH₄在醚溶剂比如二乙基醚或四氢呋喃中还原为式IIA-2胺，其中X、R₁和R₃如式IIIA所定义。
式IIA-2胺可以被氯化或溴化，例如在乙酸存在下用溴，形成式IIA胺，其中Hal是氯或溴；以及X、R₁和R₃如式IIIA所定义。
经卤化的式IIA胺可以通过使用相应的酸衍生物比如其中A如式I所定义的式A-C(O)Cl酰氯来酰胺化，形成经卤化的式IA酰胺。所述酰胺化方便地在碱存在下，比如三乙胺、Hunig碱、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、吡啶或喹啉，但优选三乙胺，和在溶剂中，比如二乙基醚、TBME、THF、二氯甲烷、氯仿、DMF或NMP，在0℃到回流，优选20-25℃，进行10分钟到48小时，优选12-24小时。
式I化合物，其中Q是Q_1A-1；R₂和R₄都是氢；R_5a是氯或溴；和R_5b是苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基(根据流程2的式IA-2或IA-3化合物)，可以按照流程2来制备。
流程2：

式IA-2化合物，其中A、X、R₁和R₃如式I所定义A和X1是卤素和q是0、1、2、3、4或5，可以通过将式IA酰胺，其中A、X、R₁和R₃如式IA所定义和Hal是溴，与式VII化合物反应，其中X1是卤素和q是0、1、2、3、4或5，优选0或1，使用熟知的Suzuki偶联方法来制备。Suzuki反应还已成为直接偶联两个芳族环系的标准方法之一，描述于，例如Journal of the American ChemicalSociety 121(41)，9550(1999)中和Journal für PraktischeChemie 342(4)，334-339(2000)中。
式IA-3化合物，其中A、X、R₁和R₃如式IA所定义和R*是C₃-C₇环烷基、苯基或卤代苯基，可以通过将IA酰胺、其中A、X、R₁和R₃如式IA所定义和Hal是溴，与式VIII炔基化合物反应，其中R*是C₃-C₇环烷基、苯基或卤代苯基，使用熟知的Sonogashira偶联方法来制备。Sonogashira反应已成为将炔基官能引入不饱和且芳族或杂芳族分子中的标准方法之一。其综述于，例如，the Handbook ofOrganopalladium Chemistry for Organic Synthesis Vol.1，767-789(2002)中；by I.B.Campbell in Organocopper reagents(IRL-Press，1994)；K.C.Nicolaou等人的Angewandte ChemieInt.Ed.，44，4442(2005)；R.Tykwinski等人的同上期刊42，1433(2002)中；和A.Zapf等人的Topics in Catalysis，19，101(2002)中。
式I化合物，其中Q是Q_1B-1；R₂和R₄都是氢；R_5a和R_5b都是氯；和R_5c是溴以及式I化合物，其中Q是Q_1B-1；R₂和R₄都是氢；R_5a和R_5c都是氯；和R_5b是溴(根据流程3a的式IB-1和IB-2化合物)，可以按照流程3a来制备。
流程3a：

噻吩-3-甲醛(式VIB化合物)可以用Cl₂/AlCl₃按照已知方法彻底地氯化产生式VB三-氯化的噻吩甲醛。
式VB化合物可以与式R₁CH₂NO₂硝基烷反应，其中R₁如式I所定义，从而形成式IVB硝基烯，其中R₁如式I中所定义。
式IVB硝基烯可以与式MXR₃化合物反应，其中M是Li、Na或K；X和R₃如式I所定义，从而形成式IIIB硝基烷，其中X、R₁和R₃如式I所定义。
式IIIB硝基烷可以还原为式IIB-3和IIB-4的二氯化的胺，其中X、R₁和R₃如式I所定义。随后，式IIB-3和IIB-4的胺可以溴化形成式IIB-1和IIB-2的胺，其中X、R₁和R₃如式I所定义。
经溴化的式IIB-1和IIB-2胺可以通过使用相应的酸衍生物比如其中A如式I所定义的式A-C(O)Cl酰氯来酰胺化，形成经溴化的式IB-1和IB-2酰胺，其中X、A、R₁和R₃如式I所定义。
式IB-1化合物可以按照3b来制备：
流程3b：

式IB-3和IB-4化合物

其中A、X、R₁和R₃如式IA所定义和X1是卤素和q是0、1、2、3、4或5，可以通过将经溴化的式IB-1和IB-2胺与式VII化合物经由上述Suzuki反应来制备。
式IB-5和IB-6化合物

其中A、X、R₁和R₃如式IA所定义和R*是C₃-C₇环烷基、苯基或卤代苯基，可以通过将经溴化的式IB-1和IB-2胺与式VIII炔基化合物反应，使用上述熟知的Sonogashira偶联方法来制备。
式IIB-1/IIB-2、IIB-3/IIB-4、IB-1/IB-2、IB-3/IB-4和IB-5/IB-6化合物可以通过HPLC分离。
式I化合物，其中Q是Q_2A-1，R_5a是氯；以及R₂和R₄都是氢(根据流程4的式IC化合物)，可以按照流程4来制备。
流程4：

式VC苯并噻吩，其中R_5b和R_5c如式I所定义可以制备自式VIC化合物，其中R_5b和R_5c如式I所定义，如J.Org.Chem.1996，61(9)，6523-25中所描述。
起始于式VC苯并噻吩，式IVC、IIIC、IIC和IC化合物，其中X、A、R₁、R₃、R_5b和R_5c如式I所定义，可以按照上述流程1的描述来制备。
式IC化合物，其中R_5b是苯基、卤代苯基、C₃-C₇环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；和R_5c是氢，可以通过将式IC化合物，其中R_5b是溴和R_5c是氢，与式VII或VIII化合物按照上述流程1中的描述反应，经由Suzuki反应或Sonogashira反应来制备。
式VA、VII、VIII、VIB和VIC化合物，其中取代基如前文所描述，和式R₁CH₂NO₂和MXR₃化合物，其中R₁和R₃如式I所定义；和M是Li、Na或K，是已知和可商购的，或者可以按照上述所提及的参考文献或者按照本领域已知的方法来制备。
式A-C(O)Cl化合物是已知的且部分可商购。它们可以按照例如WO 00/09482、WO 02/38542、WO 04/018438、EP-0-589-301、WO93/11117和Arch.Pharm.Res.2000，23(4)，315-323中的描述类似地制备。
式I化合物，其中R₁₅是C₃-C₇环烷基可以例如按照下述反应流程来制备：

为制备按A、Q、X、R₁、R₂、R₃和R₄的定义官能化的所有其它式I化合物，有大量适宜的已知标准方法，比如烷基化、卤化、酰化、酰胺化、肟化、氧化或还原。适宜制备方法的选择取决于中间体中取代基的性质(反应性)。
制备式I化合物的反应在非质子惰性有机溶剂中有利地进行。这些溶剂是如苯、甲苯、二甲苯或环己烷的烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或氯苯的氯化烃类，如二乙基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环的醚类，如乙腈或丙腈的腈类，如N，N-二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的酰胺类。反应温度有利地为-20℃到+120℃。反应一般是稍微放热的，它们通常可以在室温进行。为减少反应时间，或开始反应，可以短暂加热混合物至该反应混合物的沸点。还可以通过加入几滴碱作为反应催化剂来减少反应时间。适宜的碱是，特别地，如三甲胺、三乙胺、喹核碱、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1，5-二氮杂二环[5.4.0]癸-7-烯的叔胺。然而，也可以使用无机碱，比如氢化物，例如氢化钠或氢化钙，氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸盐，比如碳酸钠和碳酸钾或者碳酸氢盐，比如碳酸氢钾和碳酸氢钠作为碱。所述碱可以直接使用，或者与催化剂量的相转移催化剂，例如冠醚，特别是18-冠-6，或者四烷基铵盐一起使用。
式I化合物可以以惯用的方式通过浓缩和/或通过蒸发溶剂来分离，以及通过重结晶或在其不易溶解的溶剂中研制固体残余物来纯化，所述不易溶解的溶剂如醚类、芳香烃类或氯化烃类。
根据在分子中出现的不对称碳原子的数目、绝对和相对构型和/或取决于分子中出现的非芳香性双键的构型，化合物I以及适当时其互变异构体，能以可能的异构体之一的形式或者以其混合物的形式存在，例如以纯的异构体形式，比如对映体和/或非对映体，或作为异构体混合物，比如对映体混合物，例如外消旋体、非对映体混合物或外消旋体混合物；本发明涉及所述纯的异构体并且也涉及所有可能的异构体混合物，而且在上文和下文中的所有情况下都应如此理解，即使立体化学细节未在所有情况下明确提及。
化合物I以及适当时其互变异构体，如果适当，还可以以水合物的形式获得和/或包含其它溶剂，所述溶剂例如是用于结晶以固体形式存在的化合物的那些。
式II的中间体

其中Q、X、R₁、R₂、R₃和R₄如式I定义；是新颖的并且是为制备式I化合物特别研发的。因此，这些式II中间体也形成本发明主题的一部分。
式II中间体的优选组是式IIA或IIA-2化合物。
式II中间体的另一优选组是式IIB-1、IIB-2、IIB-3或IIB-4化合物。
式II中间体的另一优选组是式IIC化合物。
还有式III的中间体

其中Q、X、R₁、R₂、R₃和R₄如式I定义；是新颖的并且是为制备式I化合物特别研发的。因此，这些式III中间体也形成本发明主题的一部分。
式III中间体的优选组是式IIIA化合物。
式III中间体的另一优选组是式IIIB化合物。
式III中间体的另一优选组是式IIIC化合物。
发现本发明式I化合物具有，出于工业实用性，保护有用植物对抗如真菌、细菌或病毒的致植物病微生物的很有利的活性谱。
本发明涉及防治或预防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中式I化合物作为活性成分被施用至植物、至其部分或其所在地。本发明式I化合物的特征在于低施用率下有优异活性、被植物良好耐受和对环境安全。它们具有非常有用的治疗、预防和系统性质，并被用于保护大量有用植物。式I化合物可以被用于抑制或消灭在有用植物的不同作物的植物或植物部分(果实、花卉、叶、茎、块茎、根)上发生的病害，同时还保护以后生长的那些植物部分例如对抗致植物病微生物。
还可以将式I化合物用作拌种试剂来处理植物繁殖材料，特别是种子(果实、块茎、谷粒)和植物插条(例如稻)，以保护对抗真菌侵染以及对抗土壤中存在的致植物病真菌。
此外，本发明的式I化合物可以用于在相关领域防治真菌，例如在包括木材和木材相关工业产品的工业材料的保护中，在食物储存中或在卫生管理中。
式I化合物有效对抗例如下述纲的致植物病真菌：半知菌类(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢属(Botrytis)、梨孢属(Pyricularia)、长蠕孢属(Helminthosporium)、镰孢属(Fusarium)、壳针孢属(Septoria)、尾孢属(Cercospora)和链格孢属(Alternaria))和担子菌纲(Basidiomycetes)(例如丝核菌属(Rhizoctonia)、驼孢锈菌属(Hemileia)、柄锈菌属(Puccinia))。另外，它们还是对抗子囊菌纲(Ascomycetes classes)(例如黑星菌属(Venturia)和白粉菌属(Erysiphe)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、链核盘菌属(Monilinia)、钩丝壳属(Uncinula))和其它卵菌纲(Oomycetes classes)(例如疫霉属(Phytophthora)、腐霉属(Pythium)、单轴霉属(Plasmopara))有效的。观察到对抗白粉病(白粉菌属(Erysiphes spp.))的显著活性。此外，所述新型式I化合物有效对抗致植物病细菌和病毒(例如对抗黄单胞杆菌属(Xanthomonas spp)、假单胞杆菌属(Pseudomonas spp)、梨火疫病菌(Erwinia amylovora)以及烟草花叶病毒)。观察到对抗亚洲大豆锈病(Asian soybean rust)(豆薯层锈(Phakopsora pachyrhizi))的良好活性。
在本发明范围内，欲保护的有用植物通常包含下述植物种：谷物(小麦、大麦、黑麦、燕麦、稻、玉米、高梁和相关种)；甜菜(糖用甜菜和饲料甜菜)；梨果、核果和浆果(苹果、梨、李、桃、扁桃、樱桃、草莓、覆盆子和欧洲黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油用植物(油菜、芥末、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、落花生)；黄瓜植物(南瓜、黄瓜、甜瓜)；纤维植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；柑橘类水果(橙、柠檬、葡萄柚、柑)；蔬菜(菠菜、莴苣、芦笋、卷心菜、胡萝卜、蒜、西红柿、马铃薯、辣椒)；樟科(鳄梨、肉桂、樟脑)或植物如烟草、坚果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、啤酒花、香蕉和天然橡胶植物，以及观赏植物。
术语“有用植物”应理解为还包括由于常规育种方法或基因工程方法使其耐受除草剂如溴苯腈或多类除草剂(比如，例如，HPPD抑制剂，ALS抑制剂，例如氟嘧磺隆、氟磺隆和三氟啶磺隆，EPSPS(5-烯醇-丙酮酰-莽草酸-3-磷酸-合成酶)抑制剂，GS(谷氨酰胺合成酶)抑制剂或PPO(原卟啉原氧化酶)抑制剂)的有用植物。已通过常规育种方法(诱变)使其耐受咪唑啉酮类如甲氧咪草烟的作物的实例是夏季油菜(芸苔(Canola))。通过基因工程方法使之耐除草剂或除草剂类的作物的实例包括抗草甘膦和抗草铵膦的玉米，该品种可根据商品名和购得。
术语“有用植物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转化使其能合成一种或多种选择性作用毒素的有用植物，所述毒素如已知来自于毒素产生细菌，特别是芽孢杆菌属的那些细菌。
术语“有用植物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转化使其能合成选择性作用抗病原物质，比如，例如所谓的“致病相关蛋白”(PRPs，见例如EP-A-0 392 225)的有用植物。所述抗病原物质和能合成所述抗病原物质的转基因植物的实例已知于例如EP-A-0 392225、WO 95/33818和EP-A-0 353 191。所述转基因植物的制造方法是本领域技术人员通常已知的，并且描述于例如上述出版物中。
文中使用的术语有用植物的“所在地”意在涵盖有用植物生长的地点、有用植物的植物繁殖材料播种的地点或有用植物的植物繁殖材料放入土壤中的地点。这种所在地的实施例是作物植物生长的大田。
术语植物“繁殖材料”应理解为表示植物的生殖部分，比如可以用于植物繁殖的种子，以及植物材料，比如插条或块茎，例如马铃薯。可以提及例如种子(严格意义的)、根、果实、块茎、鳞茎、根茎和植物部分。还可提及，发芽后或从土壤中出苗后要移植的发芽植物和幼苗。在移植前通过整体或部分浸渍处理可以保护这些幼苗。优选地“植物繁殖材料”应理解为表示种子。
式I化合物可以以未改性的形式使用或优选与制剂领域惯用的载体和助剂一起使用。
所以本发明还涉及防治或保护对抗致植物病微生物的组合物，包含式I化合物和惰性载体，以及防治或预防有用植物被致植物病微生物侵染的方法，其中将包含式I化合物作为活性成分和惰性载体的组合物施用至植物、至其部分或其所在地。
为此，式I化合物和惰性载体以已知方式方便地制剂为乳油、可包衣糊剂、直接可喷雾或可稀释溶液剂、稀释乳剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、粉剂、颗粒剂以及例如在聚合物质中胶囊化。与组合物的类型类似，根据目标对象和主要环境来选择施用方法，比如喷雾、雾化、喷粉、撒播、被覆或浇注。该组合物还可以包含其它助剂比如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增粘剂以及肥料、微量营养素供体或其它用来获得特殊效果的制剂。
适宜的载体和助剂可以是固体或液体并且是制剂技术中有用的物质，例如天然或再生矿物质、溶剂、分散剂、湿润剂、增粘剂、增稠剂、粘合剂或肥料。这些载体例如描述于WO 97/33890。
式I化合物或组合物，包含式I化合物作为活性成分和惰性载体，可与其它化合物同时或先后被施用至植物的所在地或要处理的植物。这些其它化合物可以是例如肥料或微量营养素供体或其它影响植物生长的制剂。它们还可以是选择性除草剂和杀虫剂、杀真菌剂、杀细菌剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或几种这些制剂的混合物，视需要还有制剂领域惯用的其它载体、表面活性剂或施用促进助剂。
施用式I化合物或组合物的优选方法是叶部施用，所述组合物包含作为活性成分的式I化合物和惰性载体。施用频率和施用率将取决于被相应病原菌侵染的风险。然而，通过用液体制剂浸透植物所在地或将该化合物以如颗粒形式的固体形式施用至土壤(土壤施用)，式I化合物可以经由土壤通过根渗透入植物(内吸作用)。在水稻作物中，这种颗粒剂可以被施用至灌水的稻田。也可以通过用杀真菌剂液体制剂浸渍种子或块茎或用固体制剂将它们包衣，从而将式I化合物施用至种子(包衣)。
制剂，即包含式I化合物和根据需要的固体或液体助剂的组合物，是以已知方式制备的，通常通过将该化合物与增容剂紧密混合和/或磨粉，所述增容剂如溶剂、固体载体和可选的表面活性化合物(表面活性剂)。
农业化学制剂通常包括0.1到99％重量、优选0.1到95％重量的式I化合物，99.9到1％重量、优选99.8到5％重量的固体或液体助剂，以及0到25％重量、优选0.1到25％重量的表面活性剂。
尽管优选将商业产品制剂为浓缩物，但终端用户一般使用稀释制剂。
有利的施用率通常是5g到2kg的活性成分(a.i.)每公顷(ha)，优选10g到1kg a.i./ha，最优选20g到600g a.i./ha。当用作浸种剂时，适宜的施用率是10mg到1g活性成分每kg种子。希望作用的施用率可以通过实验确定。其取决于例如作用类型、有用植物的发育阶段和施用(地点、时间、施用方法)，并且因为这些参数施用率可在宽范围内变化。
令人惊讶地，目前发现式I化合物还可以用于保护有用植物作物对抗致植物病生物以及处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法中，所述方法包含将草甘膦与至少一种式I化合物的组合施用至植物或其所在地，其中该植物是对草甘膦有抗性的或敏感的。
与不存在草甘膦时使用式I化合物相比，所述方法可以提供不可预期的改善的病害防治。所述方法可以有效增强式I化合物对病害的防治。草甘膦与至少一种式I化合物的混合物可以增大由式I化合物至少部分地防治的病害谱，而式I化合物对已知被式I化合物某种程度地防治的病害种类的活性增加也可以是观察到的效果。
所述方法特别有效地对抗真菌界(Kingdom Fungi)、担子菌门(Basidiomycot)、锈菌纲(Uredinomycetes)、锈菌亚纲(Urediniomycetidae)和锈菌目(Uredinales)(通常称为锈菌)的致植物病生物。农业上具有特别大范围影响的锈菌种包括层锈菌科(Phakopsoraceae)的那些，特别是层锈菌属(Phakopsora)的那些，例如豆薯层锈(Phakopsora pachyrhizi)，其也称为亚洲大豆锈病，和柄锈科(Pucciniaceae)的那些，特别是柄锈菌属(Puccinia)的那些，如禾柄锈菌(Puccinia graminis)，也称为杆锈病或者黑锈病，其在谷物作物中是问题病害以及隐匿柄锈菌(Pucciniarecondita)，也称为褐锈病。
所述方法的一个实施方式是保护有用植物作物对抗致植物病生物和/或处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，所述方法包含将草甘膦，包括其盐或酯，和至少一种式I化合物同时施用，所述式I化合物具有对抗选自植物、植物部分和植物所在地的至少一个成员的致植物病生物的活性。
上述式(I)化合物或其药物盐还可以具有在动物中治疗和/或预防微生物感染的有利活性谱。
“动物”可以是任何动物，例如，昆虫、哺乳动物、爬行动物、鱼、两栖动物，优选哺乳动物，最优选人。“治疗”是指在被微生物感染的动物上的应用，目的是减少或减慢或停止感染的增加或扩展，或减少感染或者治愈感染。“预防”是指在没有明显微生物感染迹象的动物上的应用，目的是预防任何可能的感染，或者减少或减慢任何可能感染的增加或扩展。
按照本发明，提供式(I)化合物在制药中的用途，所述药物用于在动物中治疗和/或预防微生物感染。还提供式(I)化合物作为药物试剂的用途。还提供式(I)化合物在动物治疗中作为抗微生物剂的用途。按照本发明还提供包含式(I)化合物或其可药用的盐作为活性成分和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以用于在动物中治疗和/或预防抗微生物感染。该药物组合物可以是适宜用于口服给药的形式，比如片剂、锭剂、硬胶囊剂、水悬浮剂、油悬浮剂、乳剂可分散粉剂、可分散颗粒剂、糖浆剂和酏剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于局部施用的形式，比如喷雾剂、霜剂或洗剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于肠胃外施用的形式，例如注射剂。可选地，该药物组合物可以是可吸入形式，例如气雾喷雾剂。
式(I)化合物可以有效对抗各种能在动物中导致微生物感染的微生物种。这些微生物种的实例是引起曲霉病(Aspergillosis)的那些，比如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terrus)、构巢曲菌(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)；引起芽生菌病(Blastomycosis)的那些，比如皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；引起念珠菌病(Candidiasis)的那些，比如白色念珠菌(Candida albicans)、C.glabrata、热带念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、克鲁斯念珠菌(C.krusei)和葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；引起球孢子菌病(Coccidioidomycosis)的那些，比如粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)；引起隐球菌病(Cryptococcosis)的那些，比如新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)；引起组织胞浆菌病(Histoplasmosis)的那些，比如荚膜组织孢浆菌(Histoplasmacapsulatum)以及引起接合菌病(Zygomycosis)的那些，比如伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)和少根根霉(Rhizopus arrhizus)。其它实例是镰孢属(FusariumSpp)，比如尖孢镰孢(Fusarium oxysporum)和茄病镰孢(Fusariumsolani)和赛多孢属(Scedosporium Spp)，比如尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)和多育赛多孢(Scedosporiumprolificans)。其它实施例是小孢子菌属(Microsporum Spp)、毛藓菌属(Trichophyton Spp)、表皮藓菌属(Epidermophyton Spp)、毛霉属(Mucor Spp)、孢子丝菌属(Sporothorix Spp)、瓶霉属(Phialophora Spp)、支孢属(Cladosporium Spp)、Petriellidiumspp、副球孢子菌属(Paracoccidioides Spp)和组织孢浆菌属(Histoplasma Spp)。
下述非限制性实施例以更多的细节举例说明上述发明，而不是对其限制。
制备实施例：
实施例P1：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(3，5-二氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲氧基-1-甲基乙基]酰胺(化合物22.2)

在磺化烧瓶中，将0.2g(0.68mmol)实施例P2c)中所制备的胺和83mg(0.82mmol)三乙胺溶于10ml二氯甲烷。然后在室温于搅拌下加入132mg(4mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1-H-吡唑4-甲酰氯和8ml二氯甲烷的混合物。搅拌16小时之后在水泵减压下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷1∶1)。收率：240mg白色晶体(理论的80％)；m.p.128-132℃。
实施例P2：制备2-(3，5-二氯苯并[b]噻吩-2基)-2-甲氧基-1-甲基乙基胺
a)制备3，5-二氯-2-((E)-硝基丙烯基)苯并[b]噻吩

在磺化烧瓶中，将包含6.93g(0.03mol)3，5-二氯苯并[b]噻吩-2-甲醛、18g(0.24mol)硝基乙烷、5.8g(0.075mol)乙酸铵和60ml乙酸的混合物在90℃下加热6小时。冷却之后加入乙酸乙酯，用水洗涤有机相三次。有机相在硫酸钠上干燥，过滤后，在水泵减压下蒸除有机溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶5)。色谱法之后经由从乙酸乙酯结晶可以实现进一步纯化。收率：4g(理论的47％)。M.p.143-146℃。
b)制备3，5-二氯-2-(1-甲氧基-2-硝基丙基)苯并[b]噻吩(化合物Z6.2)

在磺化烧瓶中，将0.89g(0.003mol)3.5-二氯-2-((E/Z)-硝基丙烯基)苯并[b]噻吩溶于30ml甲苯。然后将2.3ml的5.4m(0.00124mol)甲醇盐溶液用4ml甲醇稀释，并在室温于搅拌下滴加入所述硝基烯烃。所述混合物在室温下搅拌3小时，然后加入3ml乙酸，继续搅拌30分钟。然后加水，继续搅拌数分钟。加入乙酸乙酯之后，分离有机相，在水泵减压下蒸馏除去溶剂。所得粗物质无需进一步纯化用于后续步骤。收率：1.0g(约理论的100％)，形式为浅黄色油状物(非对映异构体混合物，比例：3∶2)。¹H-NMR：1.45/d/3H-DS1(次要异构体)，1.65/d/3H-DS2(主要异构体)，3.30/s/3H-DS1，3.46/s/3H-DS2，4.82/m/1H-DS2，4.87/m/1H-DS1，5.3/d/1H-DS1，5.48/d/1H-DS2，7.4/m/2H-DS1+DS2，7.7-7.85/m/4H-DS1+DS2。
c)制备2-(3，5-二氯苯并[b]噻吩-2基)-2-甲氧基-1-甲基乙基胺(化合物Z3.2)

在磺化烧瓶中，将15ml(0.015mol)的1摩尔每升LiAlH₄醚(etheral)溶液用40ml二乙基醚稀释。在搅拌下加入0.97g(0.003mol)3，5-二氯-2-(1-甲氧基-2-硝基丙基)苯并[b]噻吩和30ml二乙基醚的溶液，使得内部温度稳定在0-5℃。然后混合物温热至室温，继续搅拌5小时。然后再次冷却反应混合物，缓慢加水。淬灭之后，加入硫酸钠。过滤，在水泵减压下蒸馏除去溶剂，获得粗物质。纯化通过柱色谱法(洗脱剂：叔丁基甲基醚/EtOH 3∶1)实现。收率：0.62g(理论的87％)淡黄色油状物，由非对映异构体混合物(比例：大约2∶1)组成。¹H-NMR：1.05/d/3H-DS1(次要异构体)，1.13/d/3H，DS2(主要异构体)，3.2/m/1H-DS1，3.35/s/6H-DS1+DS2，3.39/m/1H-DS2，4.45/d/1H-DS1，4.52/d/1H-DS2，7.38/m/2H-DS1+DS2，7.72/d/2H-DS1+DS2，7.8/2s/DS1+DS2。
表1到13：式I-1化合物
本发明还通过下述表1到13中列出的优选的个体式(I-1)化合物进一步举例说明。表40给出表征数据。

下述表V后的表1到13各自包含48个式(I-1)化合物，其中R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c具有表V中给出的值，而A具有相关表1到13中给出的值。由此，表1对应于当V是1并且A具有表1标题下给出的值的表V，表2对应于当V是2并且A具有表2标题下给出的值的表V，对表3到13同理。
表V：



表1提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。例如，化合物1.1具有如下结构：

表2提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。
表3提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。
表4提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。
表5提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。
表6提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。
表7提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。
表8提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。
表9提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。
表10提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。
表11提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。
表12提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。
表13提供48个式(I-1)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表V中所定义。
表14到20：式I-2化合物：
本发明进一步通过列于下述表14-20的优选的单个式(I-2)化合物来举例说明。表征数据示于表40。

下述表W后的表14到20各自包含158个式(I-2)化合物，其中R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c具有表W中给出的值，而A具有相关表14到20中给出的值。由此，表14对应于当W是14并且A具有表14标题下给出的值的表W，表15对应于当W是15并且A具有表15标题下给出的值的表W，对表16到20同理。
表W：








表14提供158个式(I-2)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表W中所定义。
表15提供158个式(I-2)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表W中所定义。
表16提供158个式(I-2)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表W中所定义。
表17提供158个式(I-2)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表W中所定义。
表18提供158个式(I-2)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表W中所定义。
表19提供158个式(I-2)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表W中所定义。
表20提供158个式(I-2)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表W中所定义。
表21到33：式I-3化合物：
本发明进一步通过列于下述表21-33的优选的单个式(I-3)化合物来举例说明。表征数据示于表40。

下述表Y后的表21到33各自包含64个式(I-3)化合物，其中
R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c具有表Y中给出的值，而A具有相关表21到33中给出的值。由此，表21对应于当Y是21并且A具有表21标题下给出的值的表Y，表22对应于当Y是22并且A具有表22标题下给出的值的表Y，对表23到33同理。
表Y：




表21提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表Y中所定义。
表22提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表Y中所定义。
表23提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表Y中所定义。
表24提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表Y中所定义。
表25提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表中所定义。
表26提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表Y中所定义。
表27提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表Y中所定义。
表28提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表Y中所定义。
表29提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表Y中所定义。
表30提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表Y中所定义。
表31提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表中所定义。
表32提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表Y中所定义。
表33提供64个式(I-3)化合物，其中A是

其中虚线表示基团A与酰胺基团的联结点，而R₁、X-R₃、R_5a、R_5b和R_5c如表Y中所定义。
表34：式II-1化合物
本发明进一步通过列于下述表34的优选的单个式(II-1)化合物来举例说明。表征数据示于表40。





表35：式II-2化合物
本发明进一步通过列于下述表35的优选的单个式(II-2)化合物来阐明。表征数据示于表40。








表36：式II-3化合物
本发明进一步通过列于下述表36的优选的单个式(II-3)化合物来举例说明。表征数据示于表40。





表37：式III-1化合物
本发明进一步通过列于下述表37的优选的单个式(II-1)化合物来举例说明。表征数据示于表40。





表38：式III-2化合物
本发明进一步通过列于下述表38的优选的单个式(III-2)化合物来阐明。表征数据示于表40。








表39：式III-3化合物
本发明进一步通过列于下述表39的优选的单个式(III-3)化合物来举例说明。表征数据示于表40。





物理数据(熔点，℃)：
整个本说明书中，温度以摄氏度给出；“NMR”表示核磁共振谱；MS是质谱；并且″％″是重量百分比，除非相应浓度以其它单位表示。
在整个本说明书中使用下列缩写：
m.p.＝熔点         b.p.＝沸点
S＝单峰            br＝宽峰
d＝双峰            dd＝双二重峰
t＝三重峰          q＝四重峰
m＝多重峰          ppm＝百万分之一
表40显示所选的熔点和NMR数据，如果没有另外说明都用CDCl₃作溶剂；如果存在溶剂混合物，则表示为例如(CDCl₃/d₆-DMSO)。
表40：