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1、10申请公布号CN104119321A43申请公布日20141029CN104119321A21申请号201310153347522申请日20130428C07D403/06200601A61K31/496200601A61P35/00200601A61P35/04200601A61P35/0220060171申请人齐鲁制药有限公司地址250100山东省济南市高新区新泺大街317号72发明人范传文张炎峰林栋陈敏华李书彬74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人李帆54发明名称二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物57摘要二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物。本发。
2、明属于医药化工领域，具体涉及N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺二马来酸盐（化合物I）及其多晶型物。本发明还涉及化合物I多晶型物的制备方法，包含化合物I及其多晶型物的药用组合物，以及所述化合物I及其多晶型物的制药用途。本发明的化合物I的多晶型物具有良好的结晶度和物理和/或化学稳定性。51INTCL权利要求书3页说明书11页附图6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书11页附图6页10申请公布号CN104119321ACN104119321A1/3页21式所示的化合物2权利要求1的化合物，其为多晶型物。3权利要求。
3、2的化合物，其特征在于，所述多晶型物使用CUK辐射，以2角度表示的X射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰55020、83020、138020、166020、222020、251020、263020、279020；优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰55020、65020、83020、98020、110020、130020、138020、166020、183020、222020、228020、235020、251020、263020、279020、287020；更优选地，其具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。4权利要求3的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该多晶型物在19。
4、4220有吸热峰。5权利要求2的化合物，其特征在于，所述多晶型物使用CUKA辐射，以2角度表示的X射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰6402、97020、124020、130020、163020、229020、24302、25202、262020；优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰64020、75020、88020、97020、124020、130020、163020、174020、180020、188020、196020、218020、229020、243020、252020、262020、269020、330020；更优选地，其具有基本如图4所示的X射线粉末衍射图谱。6权利。
5、要求5的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该多晶型物在188274有吸热峰。7权利要求2的化合物，其特征在于，所述多晶型物使用CUK辐射，以2角度表示的X射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰28020、56020、84020、164020、225020、254020、266020、282020；优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰28020、56020、84020、112020、164020、195020、225020、240020、254020、266020、282020；更优选地，其具有基本如图7所示的X射线粉末衍射图谱。8权利要求7的化合物，其特征在于，差示扫描量热分。
6、析显示，该多晶型物在150185和209230有两处吸热峰。权利要求书CN104119321A2/3页39权利要求2的化合物，其特征在于，所述多晶型物使用CUKA辐射，以2角度表示的X射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰56020、84020、140020、225020、238020、254020、265020、283020；优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰56020、84020、90020、140020、147020、156020、166020、181020、225020、238020、246020、254020、265020、283020、295020；更优选地，其具有基本。
7、如图10所示的X射线粉末衍射图谱。10权利要求9的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该多晶型物在182201，202225有两处吸热峰。11权利要求310任一项的化合物的制备方法（1）权利要求7或8的化合物的制备方法N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸在N,N二甲基甲酰胺（DMF）中搅拌反应，得到权利要求7或8的化合物；其中所述N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为12；（2）权利要求9或10的化合物的制备方法N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1。
8、氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸在二甲亚砜中搅拌反应，得到权利要求9或10的化合物；其中所述N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为12；（3）权利要求3或4的化合物的制备方法N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸在四氢呋喃、四氢呋喃/水、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环中搅拌反应，得到权利要求3或4的化合物；其中所述N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸。
9、的摩尔比为12；（4）权利要求5或6的化合物的制备方法N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸在水、DMF/水、N,N二甲基乙酰胺（DMAC）/水、甲醇、乙二醇、乙腈中搅拌反应，得到权利要求5或6的化合物；其中所述N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为12；所述DMF、DMAC与水的混合溶剂中只要水的含量不为0即可，其中优选10520；或者，将权利要求710任一项的化合物在水中打浆搅拌，过滤干燥后得到权利要求5或6的化合物；权利要求书CN104119321A3/3页4或者。
10、，将权利要求710任一项的化合物在150200下烘干，得到权利要求5或6的化合物。12药物组合物，其含有权利要求110任一项的化合物，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。13权利要求1至10任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物包括人与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途；进一步地，所述与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症是指，由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移；更进一步地，所述由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移是指，ERBB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或HER2高表达及EGF驱动的肿瘤，。
11、包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺尤其是非小细胞肺癌、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。权利要求书CN104119321A1/11页5二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物技术领域0001本发明属于医药化工领域，具体涉及N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺二马来酸盐（化合物I）、其多晶型物和制备方法，含有化合物I及其多晶型物的药物组合物，以及所述化合物I及其多晶型物的制药用途。背景技术0002癌。
12、症目前仍然是全球人类死亡的首要原因。据统计，每年全球1200万人被确诊为癌症，960万人死于癌症。占所有死亡人数的13。全世界癌症发病人数和死亡人数将继续上升，如果不采取干预措施，预计2030年全世界将有2600万新增病例，死亡人数达到1700万人。死亡率排在前几位的癌症有肺癌，胃癌，肝癌、结肠直肠癌等。0003酪氨酸激酶是一类催化ATP上磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶。
13、结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，可以开发成为抗肿瘤药物。0004小分子酪氨酸激酶抑制剂作为靶向抗肿瘤药物已在临床上广泛应用，可以用于各种实体瘤和血液肿瘤，为肿瘤的临床治疗作出了很大贡献。WO0160814，WO2008067756、WO2008138184、WO2008138232、WO2007085188、WO2005058309和WO2006002422等公开了吡咯取代的二氢吲哚酮结构类型的衍生物，具有抑制酪氨酸激酶的活性。该结构类型的药物中，已上市的有辉瑞公司开发的SUNITINIB，属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，有很强的抗血管生成作用，而且。
14、能抑制肿瘤细胞增殖。自2006年1月经美国FDA批准以来，临床疗效确切，目前已在60多个国家上市，用于治疗经伊马替尼治疗而疾病仍在进展或不能耐受该药治疗的胃肠道基质瘤和进行性肾细胞癌。0005WO2011153814A1公开了N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺化合物及其制备方法，并且该化合物有开发成抗肿瘤药物的潜力。但该化合物溶解度很小，因此，有需求寻找具有更优的物理和/或化学性质的形式，以满足药物输送的应用。发明内容0006发明人通过大量实验，成功制备了N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰。
15、胺的二马来酸盐形式及其多种结晶型，并证明其在PH68左右的磷酸盐溶液中溶解度较好，有利于体内吸收；并且具有更好的稳定性，有利于包装和贮存，由此完成了本发明。0007本发明第一方面提供了式所示的化合物0008说明书CN104119321A2/11页60009所述化合物的命名为N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺二马来酸盐，在本发明中，亦称为化合物。0010根据本发明第一方面的化合物，其为多晶型物。0011（1）根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，所述晶型使用CUK辐射，以2角度表示的X射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰55020、。
16、83020、138020、166020、222020、251020、263020、279020；0012优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰55020、65020、83020、98020、110020、130020、138020、166020、183020、222020、228020、235020、251020、263020、279020、287020；0013在本发明的实施方案中，其具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。0014根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该晶型在194220有吸热峰，确认化合物开始熔化。0015在本发明的具体实施方案中，其为晶型A。0。
17、016在本发明的具体实施方案中，所述晶型A的热重分析显示，该晶型在40170约失重85，但并未有相应的热量变化，不是溶剂化物或水合物，其失去的重量代表有游离溶剂存在；在200继续失重，化合物I熔化。0017（2）根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，所述晶型使用CUKA辐射，以2角度表示的X射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰6402、97020、124020、130020、163020、229020、24302、25202、262020；0018优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰64020、75020、88020、97020、124020、130020、163020、1740。
18、20、180020、188020、196020、218020、229020、243020、252020、262020、269020、330020；0019在本发明的实施方案中，其具有基本如图4所示的X射线粉末衍射图谱。0020根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该晶型在188274有吸热峰，确认化合物熔化吸热。0021在本发明的具体实施方案中，其为晶型B。0022在本发明的具体实施方案中，所述晶型B的热重分析显示，该晶型约失重056，为无溶剂无水物。说明书CN104119321A3/11页70023（3）根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，所述晶型使用CUK辐射，。
19、以2角度表示的X射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰28020、56020、84020、164020、225020、254020、266020、282020；0024优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰28020、56020、84020、112020、164020、195020、225020、240020、254020、266020、282020；0025在本发明的实施方案中，其具有基本如图7所示的X射线粉末衍射图谱。0026根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该晶型在150185和209230有两处吸热峰。第一个吸热峰为失去溶剂合物中的DMF所致，第二个。
20、吸热峰表示化合物I开始熔化。0027在本发明的具体实施方案中，其为晶型C。0028在本发明的具体实施方案中，所述晶型C的热重分析分析显示，该晶型约失重121，为N,N二甲基甲酰胺（DMF）溶剂合物，含有约1个N,N二甲基甲酰胺分子。0029（4）根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，所述晶型使用CUKA辐射，以2角度表示的X射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰56020、84020、140020、225020、238020、254020、265020、283020；0030优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰56020、84020、90020、140020、147020、1560。
21、20、166020、181020、225020、238020、246020、254020、265020、283020、295020；0031在本发明的实施方案中，其具有基本如图10所示的X射线粉末衍射图谱。0032根据本发明第一方面的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该晶型在182201，202225有两处吸热峰。第一个吸热峰为失去溶剂合物中的DMSO所致，第二个吸热峰表示化合物I开始熔化。0033在本发明的具体实施方案中，其为晶型D。0034在本发明的具体实施方案中，晶型D的热重分析分析显示，该晶型约失重118，为二甲基亚砜（DMSO）溶剂合物，含有约1个二甲压砜分子。0035本发明。
22、的第二方面还涉及本发明第一方面任一项的化合物的制备方法0036（1）本发明第一方面第（3）项的化合物的制备方法0037N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸在N,N二甲基甲酰胺（DMF）中搅拌反应，得到本发明第一方面第（3）项的化合物；其中所述N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为12；0038（2）本发明第一方面第（4）项的化合物的制备方法0039N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸在二甲亚砜中搅拌反应，得到。
23、本发明说明书CN104119321A4/11页8第一方面第（4）项的的化合物；其中所述N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为12；0040（3）本发明第一方面第（1）项的化合物的制备方法0041N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸在四氢呋喃、四氢呋喃/水、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环中搅拌反应，得到本发明第一方面第（1）项的化合物；其中所述N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基。
24、）丙酰胺与马来酸的摩尔比为12；0042（4）本发明第一方面第（2）项的化合物的制备方法0043N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸在水、DMF/水、N,N二甲基乙酰胺（DMAC）/水、甲醇、乙二醇、乙腈中搅拌反应，得到本发明第一方面第（2）项的化合物；其中所述N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为12；所述DMF、DMAC与水的混合溶剂中只要水的含量不为0即可，其中优选10520；0044或者，0045将本发明第一方面第（3）或（4）项的化合物在水中打浆搅拌，过滤干。
25、燥后得到本发明第一方面第（2）项的化合物；0046或者，0047将本发明第一方面第（3）或（4）项的化合物在150200下烘干，得到本发明第一方面第（2）项的化合物。0048在本发明中，N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺是本领域普通技术人员根据已有技术可以制备的，在一个示例性的方法中，N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺可以参照文献WO2011153814A1制备。0049本发明的第三方面涉及药物组合物，其含有本发明第一方面任一项的化合物，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。0。
26、050本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物包括人与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。0051在本发明中，所述与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症是指，由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移；0052在本发明中，所述由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移是指，ERBB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或HER2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺尤其是非小细胞肺癌、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾。
27、脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。说明书CN104119321A5/11页90053本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的化合物在制备作为受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。0054本发明还涉及预防和/或治疗哺乳动物包括人与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物施用预防和/或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的化合物的步骤。0055下面进一步对本发明进行详细描述0056本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用。
28、的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。0057在本发明中，所述多晶型物是指物质由于分子或离子按不同方式排列而形成的晶体；在本发明的具体实施方案中，所述化合物I的多晶型物是指化合物I的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D。0058本发明的化合物I的多晶型物以2角度表示的X射线粉末衍射特征峰，其中“02”为允许的测量误差范围。0059本发明的化合物I的多晶型物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。0060本发明化合物I的多晶型物所示。
29、的活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。0061本发明所用的术语“组合物”或“药物组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。0062本领域技术人员可以使用已知的药物载体，将本发明的化合物I，或化合物I的多晶型物制备成适合的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。0063所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液；可注射的制剂如可注射的溶液或混。
30、悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入药物溶媒后可立即使用。0064本发明所用的术语“治疗和/或预防有效量”是引起研究人员、兽医、医生或其他人所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药物制剂的量。0065当用于上述治疗和/或预防时，本发明化合物I、或化合物I的多晶型物和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗。
31、持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明化合物I的多晶型物用于哺乳动物特别是人的说明书CN104119321A6/11页10剂量可以介于00011000MG/KG体重/天，例如介于001100MG/KG体重/天，例如介于00110MG/KG体重/天。附图说明0066图1为实施例2的化合物I晶型A的X射线粉末衍射图谱。0067图2为实施例2的化合物I晶型A的差示扫描量热分析图谱。0068图3为实施例2的化合物I晶型A的热重分析图谱。
32、。0069图4为实施例8的化合物I晶型B的X射线粉末衍射图谱。0070图5为实施例8的化合物I晶型B的差示扫描量热分析图谱。0071图6为实施例8的化合物I晶型B的热重分析图谱。0072图7为实施例6的化合物I晶型C的X射线粉末衍射图谱。0073图8为实施例6的化合物I晶型C的差示扫描量热分析图谱0074图9为实施例6的化合物I晶型C的热重分析图谱。0075图10为实施例7的化合物I晶型D的X射线粉末衍射图谱。0076图11为实施例7的化合物I晶型D的差示扫描量热分析图谱0077图12为实施例7的化合物I晶型D的热重分析图谱。具体实施方式0078下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，。
33、但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。0079本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的；温度以摄氏度表示，操作在室温或常温（一般为1030）环境下进行。0080本发明所用的检测仪器0081（1）核磁共振谱0082仪器型号VARIANINOVA400核磁共振仪。0083测试条件溶剂DMSOD6。0084（2）X射线粉末衍射仪0085仪器型号PANALYTICALEMPYREANX射线。
34、粉末衍射分析仪0086测试方法将研细后的样品100MG填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANALYTICALEMPYREANX射线粉末衍射分析仪中，使用40KV、40MA的铜X射线源，扫描范围为345（2），扫描速度4/分钟，扫描时间6分钟。扫描误差通常为02度2。0087（3）TGA/DSC1同步热分析仪0088仪器型号METTLERTGA/DSC1。0089测试方法将重10MG的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30下保持平衡，然后以10/MIN的扫描速率加热至250。干燥氮气被用作吹扫气体。说明书CN104119321A107/11页110090按照WO20。
35、11153814A1中描述的方法可以制备N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺，如下面实施例1所示。0091实施例1N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺的制备0092AN55氟2氧代1,2二氢吲哚3Z亚基甲基2,4二甲基1H吡咯3基3溴丙酰胺的合成00930094将3溴丙酸（338MG,12EQ）溶于5MLN,N二甲基甲酰胺（DMF）中，室温搅拌至溶解；加入44,6二甲氧基三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐（DMTMM）（618MG,12EQ），室温搅拌20MIN，再向其中加入3Z3,5二甲基4氨基1氢。
36、吡咯2基亚基甲基5氟吲哚2酮501MG,10EQ，室温搅拌反应2H，TLC检测反应完毕，将反应液加入到200ML乙酸乙酯中，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗，干燥，得目标产物548MG（产率73）。0095BN55氟2氧代1,2二氢吲哚3Z亚基甲基2,4二甲基1H吡咯3基34甲基哌嗪1基丙酰胺的合成00960097将N55氟2氧代1,2二氢吲哚3Z亚基甲基2,4二甲基1H吡咯3基3溴丙酰胺（548MG,10EQ）溶于4MLDMF中，室温搅拌至溶解，再向其中加入4甲基哌嗪850MG，40EQ，加热至50反应4H，TLC检测反应完毕，将反应液加入到200ML乙酸乙酯中，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥。
37、，柱层析得N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺。00981HNMR600MHZ,DMSO,PPM218221S,6H,254T,3H,275S,3H,281316BR,8H,286T,2H,617S,4H,686D,1H,763（S,1H,916S,1H,1074S,1H,1356S,1H。0099实施例2化合物I的晶型A的制备01001GN（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与20ML水混合搅拌10分钟，滴加1G马来酸的四氢呋喃溶液，搅拌510小时，抽滤，40真空干燥，得到橘黄色的固体139。
38、G，收率90，说明书CN104119321A118/11页12经X射线粉末衍射检测，其XRPD图谱如图1所示，经差示扫描量热分析和热重分析，其DSC和DSC图谱分别如图2和图3所示；01011HNMR600MHZ,DMSO,PPM218221S,6H,254T,3H,275S,3H,281316BR,8H,286T,2H,617S,4H,686D,1H,687766DD,2H,763（S,1H,916S,1H,1074S,1H,1356S,1H。0102实施例3化合物I的晶型A的制备010310GN（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与100M。
39、L乙酸乙酯混合搅拌20分钟，加入8G马来酸，搅拌36小时，抽滤，50真空干燥，得到橘黄色的固体124G，收率802，经X射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。0104实施例4化合物I的晶型A的制备01052GN（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与20ML正丁醇混合搅拌10分钟，加入2G马来酸，搅拌3040小时，抽滤，40真空干燥，得到橘黄色的固体20G，收率645，经X射线粉末衍射检测检测，其XRPD图谱基本与图1一致。0106实施例5化合物I的晶型A的制备01071GN（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3。
40、（4甲基哌嗪1基）丙酰胺与20ML二氧六环混合搅拌10分钟，加入1G马来酸，搅拌510小时，抽滤，40真空干燥，得到橘黄色的固体139G，收率90，经X射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。0108实施例6化合物I的晶型C的制备0109在室温条件下，将20MLDMF（N,N二甲基甲酰胺）和1GN（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺混合，搅拌，加入1G马来酸，立即溶清，十分钟后析出固体，继续搅拌2小时后，过滤，真空60干燥6小时得到10G（砖红色）色结晶性粉末，收率649，将得到的产物进行X射线粉末衍射检测，其XRPD图谱如图7所示，经。
41、差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图8、9所示；01101HNMR600MHZ,DMSO,PPM218221S,6H,254T,3H,275S,3H,281290（S，6H）316BR,8H,286T,2H,617S,4H,686D,1H,687766DD,2H,763（S,1H,802（S，1H）916S,1H,1074S,1H,1356S,1H。0111实施例7化合物I的晶型D的制备0112在室温条件下，将20MLDMSO（二甲基亚砜）和1GN（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺混合，搅拌，加入1G马来酸，立即溶清，十分钟。
42、后析出固体，继续搅拌2小时后，过滤，真空60干燥8小时得到11G结晶性粉末，收率714，将得到的产物进行X射线粉末衍射检测，其XRPD图谱如图10所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图11、12所示；01131HNMR600MHZ,DMSO,PPM218221S,6H,250（S，6H）254T,3H,275S,3H,281316BR,8H,286T,2H,617S,4H,686D,1H,687766DD,2H,763（S,说明书CN104119321A129/11页131H,916S,1H,1074S,1H,1356S,1H。0114实施例8化合物I的晶型B的制备（晶。
43、型C在水中打浆制备晶型B）0115在室温条件下，将20MLDMF（N,N二甲基甲酰胺）和1GN（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺混合，搅拌，加入1G马来酸，立即溶清，十分钟后析出固体，继续搅拌2小时后，过滤，所得滤饼在20ML水中搅拌打浆2H，得到124G砖红色结晶性粉末，收率800，纯度993，将得到的产物进行X射线粉末衍射检测，其XRPD图谱如图4所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图5、6所示；01161HNMR600MHZ,DMSO,PPM218221S,6H,254T,3H,275S,3H,281316BR,。
44、8H,286T,2H,617S,4H,686D,1H,687766DD,2H,763（S,1H,916S,1H,1074S,1H,1356S,1H。0117实施例9化合物I的晶型B的制备0118在室温条件下，将20ML水和1GN（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺混合，加入1G马来酸，搅拌5小时后，抽滤，40真空干燥15小时，得到14G砖红色结晶性粉末，收率909，将得到的产物进行X射线粉末衍射检测，其XRPD图谱与图4基本一致。0119实施例10化合物I的晶型B的制备（晶型D在水中打浆制备晶型B）0120在室温条件下，将20MLDMSO（二甲。
45、基亚砜）和1GN（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺混合，搅拌，加入1G马来酸，立即溶清，降温，15分钟后析出固体，继续搅拌2小时后，过滤，所得滤饼在30ML水中搅拌打浆4H，得到135G砖红色结晶性粉末，收率870，将得到的产物进行X射线粉末衍射检测，其XRPD图谱与图4基本一致。0121实施例11化合物I的晶型B的制备0122在室温条件下，将20ML甲醇和1GN（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺混合，加入1G马来酸，搅拌5小时后，抽滤，40真空干燥15小时，得到11G砖红色结晶性粉末，收率。
46、715，将得到的产物进行X射线粉末衍射检测，其XRPD图谱与图4基本一致。0123实施例12化合物I的晶型B的制备0124在室温条件下，将20ML水、10MLDMF和1GN（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺混合，加入09G马来酸，搅拌5小时后，抽滤，40真空干燥15小时，得到12G砖红色结晶性粉末，收率780，将得到的产物进行X射线粉末衍射检测，其XRPD图谱与图4基本一致。0125实施例13化合物I的晶型B的制备0126将实施例6制备得到的晶型C在氮气保护下用烘箱加热至180，恒温5MIN后自然冷却至室温，所得晶型经粉末X衍射检测，其XRP。
47、D图谱基本与图4一致。0127实施例14溶解度试验0128配制两种KH2PO4/NAOH缓冲液（PH值分别为PH68，PH25），各取02ML缓冲液和2MG实施例1得到的N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺和化合物I的晶型A、B、C、D（分别为实说明书CN104119321A1310/11页14施例2、实施例8、实施例6、实施例7制备而得），缓慢搅拌24小时以上，用022M的微孔膜过滤未完全溶解的固体，用HPLC的方法测定溶解度（HPLC可以参照中国药典2010版第二部附录VD的方法），溶解度数据如表1所示。0129表1实施例1的化合物、化合。
48、物I晶型A、B、C、D在PH25、PH68磷酸缓冲液中的溶解度试验结果0130化合物溶解度（G/ML），PH25溶解度（G/ML），PH68实施例1得到的化合物482313化合物I的晶型A29183174化合物I的晶型B21653575化合物I的晶型C22103974化合物I的晶型D144531660131可以看出，N（5（Z）5氟2羰基吲哚3亚甲基）2，4二甲基1氢吡咯3基）3（4甲基哌嗪1基）丙酰胺二马来酸盐的各种晶型的溶解度均高于游离碱的溶解度。0132实施例15稳定性试验0133取化合物I晶型A、B、C、D（分别为实施例2、实施例8、实施例6、实施例7制备而得）的样品各两份，一份用铝箔纸包裹，室温、避光放置48小时，一份放置在25、4500LX光照射线下的光照稳定箱中48小时，考察不同晶型的稳定性，结果见表2。0134另取化合物I晶型A、B、C、D的样品各两份，一份放置。