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1、10申请公布号CN104039318A43申请公布日20140910CN104039318A21申请号201280065552X22申请日20121030PCT/NL2011/05073720111031NLA61K31/202200601A61K31/7072200601A61K45/06200601A61P25/0020060171申请人NV努特里奇亚地址荷兰祖特梅尔72发明人M格罗南迪克A邦格尔斯74专利代理机构北京北翔知识产权代理有限公司11285代理人张广育姜建成54发明名称改善认知57摘要本发明涉及种组合物，其在前驱症状的阿尔茨海默病患者，特别是未经药物治疗的前驱症状的阿尔茨海默病。
2、患者，更特别是简易精神状态检查得分为2030的受试者中，用于治疗或预防认知功能障碍，和/或用于改善认知。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014063086PCT国际申请的申请数据PCT/NL2012/0507512012103087PCT国际申请的公布数据WO2013/066165EN2013051051INTCL权利要求书2页说明书13页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书13页附图1页10申请公布号CN104039318ACN104039318A1/2页21一种组合物，其包含A一种或多种3脂肪酸，其选自二十二碳六烯酸DHA、二十碳五烯。
3、酸EPA和二十二碳五烯酸DPA；和B一种尿苷源，其选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、尿嘧啶、酰化尿苷和胞苷；其用于改善认知和/或用于治疗或预防受试者的受损的认知功能。2权利要求1的组合物，其中所述受试者具有一种或多种阿尔茨海默病、轻度认知缺损、年龄相关的记忆缺陷、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆的症状。3权利要求1或2的组合物，其中所述受试者为前驱症状的痴呆和/或前驱症状的阿尔茨海默病患者。4前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物包含至少500MG的DHA，优选至少600MG的DHA，和至少50MG的尿苷，优选至少100MG的尿苷。5前。
4、述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物还包含胆碱，或者其盐或酯。6权利要求5的组合物，其中所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物包含200600MG胆碱，更优选300400MG胆碱。7前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种选自磷脂、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6和叶酸的组分/成分。8权利要求7的组合物，其中所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物包含501000MG磷脂，053MG维生素B6，50500G叶酸，130G维生素B12。9权利要求7或8的组合物，其中所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物包含2060MG维生素E，所述维生素E优选为生。
5、育酚的形式，和60100MG维生素C。10权利要求79任一项的组合物，其中所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物包含100500MG，优选200400MGEPA，10001500MG，优选11001300MGDHA，50600MG，优选60200MG磷脂，200600MG，优选300500MG胆碱，400800MG，优选500700MG尿苷一磷酸，2060MG，优选3050MG维生素E，优选为生育酚的形式，60100MG，优选7090MG维生素C，4080G，优选5070G硒，15G，优选24G维生素B12，053MG，优选052MG维生素B6，和200600G，优选300500G叶酸。1。
6、1前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物具有50130KCAL的能量含量，110G的蛋白质含量，15G的脂质含量，和420G的消化性碳权利要求书CN104039318A2/2页3水化合物含量。12前述权利要求任一项的组合物，其中所述受试者的简易精神状态检查MMSE得分为2030，特别为2026，更特别为2426。13前述权利要求任一项的组合物，其中所述受试者为未经药物治疗的。14前述权利要求任一项的组合物，其中将所述组合物肠内给予所述患者每天至少1次，持续至少12周，优选至少13周，更优选至少14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24周。
7、。15权利要求1、411任一项所述的组合物用于制造用于改善认知和/或用于治疗或预防受试者的受损的认知功能的产品的用途。权利要求书CN104039318A1/13页4改善认知技术领域0001本发明涉及用于治疗或预防认知功能障碍，和/或用于改善认知的组合物，优选用于前驱症状的阿尔茨海默病患者，特别是未经药物治疗的前驱症状的阿尔茨海默病患者，更特别是简易精神状态检查得分为2030的受试者。背景技术0002记忆缺陷是许多人的严重缺陷，尤其是患有阿尔茨海默病的人和/或老年人。这类缺陷常具有严重后果，例如生活质量下降、进行日常生活活动有困难、行为问题、有可能导致住院治疗或机构治疗。0003已经有一些疗法被。
8、建议用于改善受试者中的记忆功能。然而，极少被证实有效。此外，也曾建议过给予某些营养成分。0004WO2009/002166A1描述了一种组合物，其包含A尿苷或尿苷磷酸盐；和BDHA和/或EPA，用于改善MMSE为2426的受试者的延迟回忆功能。发明内容0005本发明涉及一种组合物，其包含0006A一种或多种3脂肪酸，其选自二十二碳六烯酸DHA、二十碳五烯酸EPA和二十二碳五烯酸DPA；和0007B一种尿苷源，其选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、尿嘧啶、酰化尿苷和胞苷，0008用于改善认知和/或用于治疗或预防受试者的受损的认知功能。0009本发明还可被称为包含A和B的组合物用于制造用于改善认知和/。
9、或用于治疗或预防受试者的受损的认知功能的产品的用途，其中A为一种或多种3脂肪酸，其选自二十二碳六烯酸DHA、二十碳五烯酸EPA和二十二碳五烯酸DPA；并且B为一种尿苷源，其选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、尿嘧啶、酰化尿苷和胞苷。0010本发明还可被称作A和B用于制造用于改善认知和/或用于治疗或预防受试者的受损的认知功能的组合物的用途，其中A为一种或多种3脂肪酸，其选自二十二碳六烯酸DHA、二十碳五烯酸EPA和二十二碳五烯酸DPA；并且B为一种尿苷源，其选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、尿嘧啶、酰化尿苷和胞苷。0011优选地，所述组合物包含EPA和/或DHA，和一种选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、。
10、尿嘧啶、酰化尿苷和胞苷的尿苷源。0012更优选地，所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物包含至少500MG的DHA，优选至少600MG的DHA，和至少50MG的尿苷，优选至少100MG的尿苷。甚至更优选地，所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物包含至少500MG的DHA，优选至少600MG的DHA，和至少50MG的UMP，优选至少100MG的UMP。0013优选地，所述组合物还包含胆碱、或者其盐或酯。具体地，所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物包含200600MG胆碱，更优选300400MG胆碱。说明书CN104039318A2/13页50014优选地，所述组合物还包含磷脂。00。
11、15优选地，所述组合物还包含维生素E；特别是以生育酚的形式。0016优选地，所述组合物还包含硒。0017优选地，所述组合物还包含叶酸。0018优选地，所述组合物还包含维生素B12。0019优选地，所述组合物还包含维生素B6。0020特别优选地，除了所述3脂肪酸和所述尿苷源之外，所述组合物还包含一种或多种选自磷脂、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6和叶酸的组分/成分。优选地，所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物包含501000MG磷脂、053MG维生素B6、50500G叶酸和130G维生素B12。0021优选地，所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物包含2060MG维生素。
12、E优选以生育酚的形式，和60100MG维生素C。0022根据一个优选实施方案，所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物包含0023100500MG，优选200400MGEPA，002410001500MG，优选11001300MGDHA，002550600MG，优选60200MG磷脂，0026200600MG，优选300500MG胆碱，0027400800MG，优选500700MGUMP尿苷一磷酸，00282060MG，优选3050MG维生素ETE，002960100MG，优选7090MG维生素C，00304080G，优选5070G硒，003115G，优选24G维生素B12，0032053M。
13、G，优选052MG维生素B6，和0033200600G，优选300500G叶酸。0034优选地，所述组合物每日剂量或优选每100ML组合物具有50130KCAL的能量含量，110G的蛋白质含量，15G的脂质含量，和420G的消化性碳水化合物。0035优选地，所述受试者具有一种或多种阿尔茨海默病、轻度认知缺陷、年龄相关的记忆缺陷、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆的症状。更优选地，所述受试者为前驱症状的痴呆和/或前驱症状的阿尔茨海默病患者。甚至更优选地，所述受试者为痴呆和/或阿尔茨海默病患者。并且甚至更优选地，所述受试者为阿尔茨海默病患者即具有/患有阿尔茨海默病。0036优。
14、选地，所述受试者的简易精神状态检查MMSE得分为2030，特别为2026，更特别为2426。0037优选地，所述受试者为未经药物治疗的。0038优选地，将所述组合物肠内给予所述患者每天至少1次，持续至少12周，优选至少13周，更优选至少14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24周。0039本发明还涉及用于改善认知或用于治疗或预防受试者的受损的认知功能的方法，所述方法包括给予所述受试者包含以下组分的组合物0040A一种或多种3脂肪酸，其选自二十二碳六烯酸DHA、二十碳五烯酸EPA和说明书CN104039318A3/13页6二十二碳五烯酸DPA；和0041B一种尿苷源，其选自。
15、尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、尿嘧啶、酰化尿苷和胞苷。0042优选地，所述受试者为未经药物治疗的。0043优选地，在本发明的方法中，所述受试者的简易精神状态检查MMSE得分为20以上，特别为2026，更特别为2426。0044特别地，所述受试者患有或具有一种或多种阿尔茨海默病、轻度认知缺损、年龄相关的记忆缺陷、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆的症状。0045优选地，本发明的方法为在治疗上治疗或预防受试者的认知功能障碍的方法，所述受试者特别是患有阿尔茨海默病、轻度认知缺损、年龄相关的记忆缺陷、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆的受试者，所述方法包括00。
16、46给予一种组合物，所述组合物包含A一种或多种3脂肪酸，其选自二十二碳六烯酸DHA、二十碳五烯酸EPA和二十二碳五烯酸DPA；和B一种尿苷源，其选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、尿嘧啶和酰化尿苷，和0047包括对所述受试者进行监测或评估，通过以下神经学测试中的一种或多种测试进行0048RAVLT认知，0049RBANS认知，和0050CVLT认知。0051本发明人通过临床研究惊奇地发现，给予含有A二十二碳六烯酸DHA和/或二十碳五烯酸EPA和/或二十二碳五烯酸DPA；和B尿苷和/或尿苷磷酸盐的组合物，显示出对MMSE为20以上即2030的阿尔茨海默病患者的认知功能有显著的改善。顺应性和耐受性非常。
17、高，并且副作用相对较低。特别惊人的是，本发明的临床数据显示出对认知记忆功能的实质性改善，而不仅仅是使认知记忆功能下降的速度降低。临床研究的结果在实施例部分中概述。附图说明0052图1表示本发明组合物对记忆的效应。“原始平均值对照”24周后记忆区域Z得分从基线的变化为009，与此相比，“原始平均值活性”示出了24周后记忆区域Z得分从基线的变化为018，证明对记忆具有改善效应P0032。0053图2表示本发明组合物对认知的效应。“原始平均值从基线的变化对照”24周后负变化约为02，与此相比，“原始平均值从基线的变化活性”示出了24周后RAVLT认知的变化约为09，证明对认知具有非常显著的改善效应P。
18、0010。具体实施方式0054本发明涉及一种组合物，其包含0055A二十二碳六烯酸DHA和/或二十碳五烯酸EPA和/或二十二碳五烯酸DPA；和0056B一种尿苷源，其选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、尿嘧啶、酰化尿苷和胞苷，0057用于改善认知和/或用于治疗或预防受试者的受损的认知功能。说明书CN104039318A4/13页70058受试者0059优选地，在本发明中，所述受试者为未经药物治疗的受试者。具体地，所述受试者在被给予本发明组合物之前，尚未被给予任何用于记忆改善和/或用于阿尔茨海默病的药物。0060优选地，本发明中使用的术语“未经药物治疗的”是指受试者未摄取胆碱酯酶抑制剂、N甲基D天冬。
19、氨酸NMDA拮抗物和银杏中的一种或多种。0061作为一个优选实施方案，例如在本文中所述的临床研究中，发现本发明组合物在未经药物治疗的受试者中非常有效，所述受试者未使用含有3脂肪酸的添加物；每周多于两次的鱼油；多于200RDI参考日摄入量的维生素B、C和/或E；高能量和高蛋白质的营养补充物/医疗食品；其他研究用产品；多奈哌齐DONEPEZIL；卡巴拉汀RIVASTIGMINE；加兰他敏GALANTAMINE；和/或美金刚MEMANTINE。0062所述受试者优选为人，优选为老年人，优选年龄至少为50岁。0063优选地，在本发明中，所述受试者的简易精神状态检查MMSE的得分为2030，更优选202。
20、6，甚至更优选24、25或26。0064简易精神状态检查MMSE是用于评估认知的简单的30分问卷测试。在约10分钟的时间段内，对包括记忆和定向的多种功能进行取样。MMSE测试包括很多领域内的简单的问题QUESTIONSANDPROBLEMS测试的时间和地点，重复词语列表、语言使用和理解，以及基本的运动技能。0065虽然27以上非30的得分通常被解释为实际上正常，但不允许得出这样的结论所述受试者不患有阿尔茨海默病、轻度认知缺损、年龄相关的记忆缺陷、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆或具有上述疾病的一种或多种症状。00662026的得分表示轻度/早期痴呆；1019表示中度痴呆。
21、，以及低于10表示重度痴呆。0067MMSE为标准化的测试。由于版权的原因，发明人不能将问卷的副本包括在申请中，但是其可轻易地在互联网上获得，以及通过版权所有人PSYCHOLOGICALASSESSMENTRESOURCESPAR获得。其由FOLSTEINETALPSYCHRES12189，1975首次提出，并经过小的修改而广泛用来评估认知。0068优选地，在本发明中接受治疗的受试者的简易精神状态检查得分为2030，优选2026，甚至更优选24、25或26。0069优选地，所述受试者具有2030，优选2026，甚至更优选24、25或26的MMSE得分，并且未曾接受/摄取用于记忆缺陷和/或用于阿。
22、尔茨海默病的药物，甚至更优选为未经药物治疗的受试者。对于该亚组的治疗特别令人感兴趣，因为在这些受试者中，药物干预的副作用和益处之间的平衡仍是负的。由于相对缺少消极的副作用，需要向这些受试者提供营养治疗。对于这些未经药物治疗的受试者，特别重要的是开发一种能够延迟必须给予具有消极的副作用的药物的时间点的疗法。0070或者，所述受试者具有2030，优选2026，甚至更优选24、25或26的MMSE得分，并且具有或患有阿尔茨海默病、轻度认知缺损MCI、年龄相关的记忆缺陷AAMI、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆，更优选具有或患有阿尔茨海默病。说明书CN104039318A5/1。
23、3页80071在患有轻度/早期形式的阿尔茨海默病的患者中尤其需要通过营养治疗来改善认知。如果观察到明显的改善，那么可以减少甚至延迟使用具有消极的副作用的药物进行的药物干预。0072更优选地，所述受试者具有2030，优选2026，甚至更优选24、25或26的MMSE得分，未经药物治疗，并且具有或患有阿尔茨海默病、轻度认知缺损MCI、年龄相关的记忆缺陷AAMI、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆，更特别地具有或患有阿尔茨海默病。0073甚至更优选地，在本发明中接受治疗的受试者具有2026的MMSE得分，未经药物治疗，并且患有阿尔茨海默病。0074前驱症状的痴呆和/或阿尔茨海默。
24、病患者被定义为在以下标准中的至少一个、优选至少两个、更优选至少三个标准的评分为正的人0075每升脑脊液CSF中总TAUTOTALTAU蛋白的水平高于350NG；0076CSF中A42/磷酸TAU181的重量比小于65；0077内侧颞叶MTL萎缩的存在，海马体、内嗅皮质或扁桃体的体积损失的存在，其用磁共振成像MRI通过视觉评分的定性分级参照用年龄标准良好表征的人群或感兴趣的区域的定量体积分析参照用年龄标准良好表征的人群显示；0078额颞叶FTL萎缩的存在，其用MRI通过定性分级或定量体积分析显示；0079每MLCSF中F2异前列烷F21SOP，异前列烷8，12异IPF2VI的水平高于25PG。0。
25、080关于CSF中TTAU、PTAU181、A42和F2异前列烷的浓度对于阿尔茨海默病的未来发病的意义，更多的解释可见于HANSSONO，ZETTERBERGH，BUCHHAVEP，LONDOSE，BLENNOWK，MINTHONL2006ASSOCIATIONBETWEENCSFBIOMARKERSANDINCIPIENTALZHEIMERSDISEASEINPATIENTSWITHMILDCOGNITIVEIMPAIRMENTAFOLLOWUPSTUDYLANCETNEUROL5228234中；以及PRATICOD，CLARKCM，LIUNF，LEEVYM，TROJANOWSKIJQ200。
26、2INCREASEINBRAINOXIDATIVESTRESSINMILDCOGNITIVEIMPAIRMENTAPOSSIBLEPREDICTOROFALZHEIMERDISEASEARCHNEUROL59972976中。0081在一个优选实施方案中，前驱症状的痴呆和/或阿尔茨海默病患者的鉴定至少包括前两个标准总TAU和A42/PTAU181比值。更优选地，还应用另外三个标准MTL萎缩、FTL萎缩、F2ISOP之一。0082除了上述标准中一个或多个以外，或者代替上述标准中一个或多个，可有利地使用以下标准0083脑中两侧颞部顶骨区域中葡萄糖代谢的降低，这可通过正电子发射断层成像术PET检测到；。
27、0084后扣带回皮质POSTERIORCINGULATECORTEX中葡萄糖代谢的降低，这可通过PET检测到；0085脑中血流量受损，这可通过应用单光子发射计算机断层摄影术SPECT，例如通过应用放射性同位素99MTCHMPAO来测量；0086脑中葡萄糖代谢受损，这可通过应用SPECT测量；0087内侧颞叶或下颞叶的组织学异常其可通过MRI确定或葡萄糖利用率异常；说明书CN104039318A6/13页90088颞顶叶皮层或后扣带回皮质中组织学异常或葡萄糖利用率异常。0089脑或其部分的情况异常可以通过以健康情形下的人自身条件为参照而确定，或者当这不可获得时，通过以代表组的平均条件例如年龄匹配。
28、为参照来确定。后者的使用最为频繁。通过将患者的条件与参照情形和平均情形比较，当病理状态已发展至最大程度时，临床医生能辨认出前驱症状阶段。特别是患者表现出与健康个体的数值向病理状态的方向偏差X的中间情形时，用于本发明的目的，被认为是前驱症状患者。当在进食和运动方面的标准化条件下进行测定时，对于血流和葡萄糖代谢的测定，X的值为20。0090认知0091特别地发现在阿尔茨海默病患者，特别是未经药物治疗的阿尔茨海默病患者中，所述认知功能有所改善。0092本发明涉及用于I改善认知和/或II治疗和/或预防受损的认知功能的组合物。0093或者，本发明提供用于在有所需要的受试者中I改善认知和/或II治疗和/或。
29、预防受损的认知功能的方法，所述方法包括将本发明组合物给予所述受试者。特别地，本发明涉及治疗或预防受损的认知功能。0094已经发现，当将本发明组合物给予所述受试者时，认知功能确实有所改善。0095人类受试者的认知功能可通过使用以下测试的一种或多种来适当地测定RAVLT认知、“可重复的成套神经心理状态测量REPEATABLEBATTERYFORTHEASSESSMENTOFNEUROPSYCHOLOGICALSTATUS”或“加利福尼亚言语学习测试CALIFORNIAVERBALLEARNINGTEST”。0096优选地，在本发明的上下文中，术语“认知”和术语“认知记忆”是同义词，是指记忆的子范畴。
30、。优选地，两个术语都是指辨认之前遇到的事件、物体或人的能力；和当重新经历之前经历过的事件、人或物品时，该环境内容与储存的记忆表现MEMORYREPRESENTATION相匹配，从而引起匹配信号。认知被认为包括回忆RECELLECTION也被称为记起REMEMBERING，被视为缓慢的受控制的搜索过程和熟悉也被称为认识KNOWING，被看作快速的自动过程。0097认知记忆并不限制在视觉领域，可包括五种传统感觉形态即视觉、听觉、触觉、嗅觉和味觉中的每一个。虽然大多数神经科学研究集中于视觉认知，但是也有与听觉聆听、嗅觉闻、味觉尝和触觉摸相关的研究本领域已知。0098优选地，本发明组合物用于改善听觉或。
31、聆听HEARING，或言语认知和/或视觉认知，更优选地用于改善言语认知和视觉认知二者。0099在这些被给予本发明组合物的受试者中，所述即时和/或延迟回忆功能也有所改善。0100即时回忆功能可例如使用WMSVPA即时测试来测量。0101延缓回忆功能可通过在方案中延迟设定之后的散文回忆任务PROSERECALLTASK来测量。0102因此，本发明组合物还可有利地帮助受试者改善所述回忆功能。因此，在一个优选实施方案中，本发明提供了用于改善回忆和认知功能，和/或治疗和/或预防受损的回忆功能和受损的认知功能的组合物或方法。说明书CN104039318A7/13页100103测试0104所述神经心理学测试。
32、是特别设计的任务，用于例如实施例部分中所述的临床试验中，以测量与具体的脑结构或通路相联系的已知的心理功能。测试用于研究脑功能，以及在临床环境中用于诊断缺陷。其经常包括在正式的环境中系统性给予具有明确定义的流程，并且其与个人的、人与人之间的和语境的因素一起形成进行神经心理学评估的方法的核心组成来源HTTP/ENWIKIPEDIAORG/WIKI/NEUROPSYCHOLOGICAL_TEST。0105用于回忆和认知的莱氏听觉言语学习测试RAVLT0106莱氏听觉言语学习测试是对即时的和延迟的情景言语学习和记忆的测量方法。所述测试为情景，是因为词语列表的阅读在受试者的记忆中表现为情景。0107RA。
33、VLT在评价言语学习和记忆方面包括前摄抑制、倒摄抑制、记忆、编码与检索和主观组织很有用。因为该测试简短、直接、易于理解，并且适用于年龄为789岁的儿童、青少年和成年人，因此其得到了广泛接纳来源HTTP/WWWANNARBORCOUK/INDEXPHPMAIN_PAGEINDEXCPATH249_303。0108例如，在即时回忆部分RAVLT即时中，向受试者读出词语，然后在测试给予者读完列表之后，受试者需要尽其所能回忆这些词语。将该第一个词语列表列表A具有例如15个词语读若干次例如总共3、4或5次，并记录每个试验的词语回忆情况。通过观察重复听到词语列表后回忆是否有所进步，可以测定学习速度。010。
34、9列表A的试验之后，向受试者读出第二个列表列表B其具有例如15个词语。记录对列表B的回忆，然后受试者再次被要求回忆列表A的词语。设计给予列表B以干扰对列表A的回忆以使回忆更加困难。0110对于延迟回忆部分RAVLT延迟，在测试的这个最后阶段之后延迟间隔例如1030分钟，受试者被要求回忆列表A的词语。0111在测试的最后阶段，与认知部分RAVLT认知相当，受试者被要求从书面词语列表中分辨列表A的词语。该列表由掺杂着新的错误选择词语的最初列表A词语组成，例如列表A的15个词语掺杂着15个新的错误选择词语。认知记忆任务的表现一般超过词语回忆，因此是对记忆可能受损的个体的研究的有用补充。0112来自韦。
35、克斯勒记忆量表修订WMSR的口头配对相关VPA测试0113配对相关学习测试需要受试者在记忆中联系两个项目。一些具有该范例特征的任务需要受试者联系颜色和形状，或者联系物体和空间位置。0114VPA要求受试者在记忆中联系两个词语。大声读出若干个词语配对例如8对词语，一些例如4个语义上相关的容易的配对，例如婴儿哭或金属铁和一些例如4个需要在语义上不相关的词语配对之间建立联系的困难的配对，例如压碎黑暗。词语配对以听觉呈现，然后通过让测试给予者说出每个配对的第一个词语作为线索，来测试即时回忆。受试者必须回应线索而说出配对的词语。所有受试者进行若干次全部配对的测试例如3次测试，每次正确回答就得到1分WMS。
36、VPA即时。0115该测试包括延迟回忆情况，例如即时回忆测试后的130分钟WMSVPA延迟，并试图鼓励高水平的延迟回忆，未得到即时回忆的最高得分例如在3次试验中8分的研究参与者随后进行另一次试验例如第4次、第5次和如果需要的话第6次试验。如果在例如3次试验或任何连续试验中达到完美表现，就终止即时回忆部分。如果未达到，就给予说明书CN104039318A108/13页11另一次试验例如最多6次试验。在延迟回忆下，呈现所有线索词语例如8个并要求受试者提供正确的配对词语。即时回忆产生的得分包括0至配对数试验次数例如0至8对3次试验24，并且延迟回忆产生的得分包括0至配对数例如08个。在两种情况下得分。
37、越高表明表现越好。0116可重复的成套神经心理状态测量RBANS，如例如RANDOLF1998年所著的RBANS手册中所述，可用于对认知表现进行评分RBANS认知，从而评估或监测认知功能。0117加利福尼亚言语学习测试CVLT，参见例如DELIS，DC，KRAMER，JH，KAPLAN，E，OBER，BA2000，可用于对认知表现CVLT认知进行评分，从而评估或监测认知功能。0118如本领域所熟知，所有这些不同测试都可被修改。0119尿苷0120优选地，本发明的待给予的组合物包含选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、尿嘧啶、酰化尿苷和胞苷的尿苷来源。0121在人体内被转化成尿苷的膳食胞苷可被认为是本。
38、发明的上下文中的尿苷来源。因此，本发明的待给予的组合物可包含胞苷、脱氧胞苷、胞苷磷酸盐、胞嘧啶和/或酰化胞苷作为尿苷来源。0122优选地，本发明组合物包含尿苷和/或尿苷磷酸盐，更优选包含尿苷磷酸盐。0123特别地，本发明组合物包含一种或多种选自尿苷一磷酸UMP、尿苷二磷酸UDP和尿苷三磷酸UTP的尿苷磷酸盐，更优选UMP。0124最优选地，本发明组合物包含UMP。优选本发明组合物中的尿苷的至少50重量由UMP提供，更优选至少75重量，最优选至少95重量。本发明方法优选包括以0083G/天，优选012G/天，更优选021G/天的量尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量给予尿苷。
39、。本发明方法优选包括以0083GUMP/100ML液体产品，优选012GUMP/100ML液体产品，更优选021G/100ML液体产品的量给予包含尿苷的组合物。优选每天给予1375MGUMP/千克体重。基于重量的等效物的所需剂量可由UMP的剂量通过等摩尔量使用等效物和UMP的分子量计算出来，UMP的分子量为324道尔顿。0125二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和/或二十二碳五烯酸0126本发明组合物优选至少包含二十二碳六烯酸2263；DHA和/或二十碳五烯酸2053；EPA和/或二十二碳五烯酸2253；DPA，优选DHA和/或EPA，更优选DHA和EPA。0127DHA、EPA和/或DPA优选以甘。
40、油三酯、甘油二酯、甘油一酯、游离脂肪酸或它们的盐或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神经酰胺、糖脂或其结合物的形式提供。更优选地，本发明组合物至少包含甘油三酯的形式的DHA。0128优选地，本发明组合物包含的DHA和EPA的量足以给予4005000MGDHAEPA/天，优选5003000MG/天，最优选10002500MG/天。所述组合物中存在的总脂肪酸中DHAEPA的比例优选为550重量，更优选1045重量，最优选1540重量。0129更优选地，本发明组合物包含的DHA的量足以以3004000MG/天，更优选5002500MG/天的量给予DHA。说明书CN104039318A119/13页。
41、120130本发明组合物优选含有非常低量的花生四烯酸AA。优选本发明组合物中DHA/AA的重量比至少为5，优选至少10，更优选至少15，优选最高达例如30或甚至最高达60。0131本发明方法优选包括给予一种组合物，所述组合物包含基于总脂肪酸计少于5重量的花生四烯酸，更优选低于25重量，例如低达05重量。0132本发明产品中6/3脂肪酸的比率优选为低于05，更优选低于02，例如低达005或001。本发明产品中6/3脂肪酸C20以上的比率优选为低于03，更优选低于015，例如低达006或003。0133本文所述的每天的量意指本发明的组合物提供的日剂量单位中的量。所述日剂量单位可为单一剂量，但其也可。
42、分成2或3个，或甚至更多个每日份。如果优选实施方案的组合物意欲作为单一单位给予，则本文所述的每天的量优选为组合物单位优选包装的中存在的量。0134治疗优选地包括每天给予1次、2次或3次，更优选每天1次，持续至少3周，优选持续至少12周，更优选持续至少13周，更优选持续至少14、15、16、17、18、19、20、21、22或23周，甚至更优选持续至少24周。0135本发明组合物优选包含基于总脂肪酸计140重量的DHA，优选基于总脂肪酸计336重量的DHA，更优选基于总脂肪酸计1030重量的DHA。本发明组合物优选包含基于总脂肪酸计0520重量的EPA，优选基于总脂肪酸计210重量的EPA，更优。
43、选基于总脂肪酸计510重量的EPA。上述量考虑并优化了几个方面，包括味道例如过高的LCP水平降低味觉，从而导致顺应性降低。0136本发明组合物优选含有至少一种选自鱼油、藻油和卵脂质的油。优选地，本发明组合物含有包含DHA和EPA的鱼油。0137饱和的和单不饱和的脂肪酸0138本发明组合物优选包含饱和的和/或单不饱和的脂肪酸。饱和脂肪酸的量优选为基于总脂肪酸计660重量，优选1240重量，更优选基于总脂肪酸计2040重量。特别地，C140肉豆蔻酸C160棕榈酸的量基于总脂肪酸计优选为550重量，优选836重量，更优选1530重量。单不饱和脂肪酸例如油酸和棕榈油酸的总量优选为540重量，更优选15。
44、30重量。发现具有这些优选的量的组合物非常有效。0139磷脂0140优选地，本发明组合物优选包含磷脂，优选基于脂质的总重量计0150重量的磷脂，更优选0520重量，更优选110重量，最优选基于脂质的总重量计15重量。脂质的总量优选为干物质的1030重量，和/或210G脂质/100ML液体组合物。所述组合物优选包含0011克卵磷脂/100ML，更优选00505克卵磷脂/100ML。发现具有这些优选的量的组合物非常有效。0141胆碱0142优选地，本发明组合物含有胆碱和/或磷脂酰胆碱。本发明方法优选包括给予多于50MG胆碱/天，优选802000MG胆碱/天，更优选1201000MG胆碱/天，最优选。
45、150600MG胆碱/天。本发明组合物优选包含50MG3G胆碱/100ML液体配方物，优选200MG1000MG胆碱/100ML。0143维生素说明书CN104039318A1210/13页130144所述组合物可有利地含有维生素，优选维生素C、维生素E和B族维生素，更优选维生素C、维生素E、维生素B6、维生素B12和叶酸。有利地，包含维生素B12和叶酸。本发明组合物优选每100ML液体产品包含501000G叶酸，更优选150750G，最优选200500G叶酸。本发明方法优选包括给予501000G叶酸/天，更优选150750G，最优选200500G叶酸/天。本发明组合物优选每100ML液体产品。
46、包含0515G维生素B12，更优选110G，最优选155G维生素B12。本发明方法优选包括给予0515G维生素B12/天，更优选110G，最优选155G维生素B12/天。0145有利地，本发明组合物每100ML液体产品包含053MG，优选052MG维生素B6。0146优选地，包含维生素B6、维生素B12和叶酸。0147产品0148优选地，本发明组合物包含0149一种或多种3脂肪酸，其选自二十二碳六烯酸DHA、二十碳五烯酸EPA和二十二碳五烯酸DPA；和0150一种尿苷源，其选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、尿嘧啶、酰化尿苷和胞苷。0151优选地，所述组合物还包含胆碱。0152优选地，所述组合物还。
47、包含磷脂、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6和叶酸中的一种或多种。0153更优选地，所述组合物包含DHA、EPA、尿苷源优选UMP、磷脂、胆碱、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6和叶酸。0154本发明的优选组合物每日剂量或每100ML组合物包含0155100500MG，优选200400MGEPA，01569001500MG，优选9501300MGDHA，015750600MG，优选60200MG磷脂，0158200600MG，优选300500MG胆碱，0159400800MG，优选500700MGUMP尿苷一磷酸，01602060MG，优选3050MG维生素ETE，。
48、016160100MG，优选6090MG维生素C，01624080G，优选4565G硒，016315G，优选24G维生素B12，0164053MG，优选052MG维生素B6，和0165200600G，优选300500G叶酸。0166更优选地，本发明组合物每100ML组合物包含0167100500MG，优选200400MGEPA，01689001500MG，优选9501300MGDHA，016950600MG，优选60200MG磷脂，0170200600MG，优选300500MG胆碱，0171400800MG，优选500700MGUMP尿苷一磷酸，01722060MG，优选3050MG维生素ET。
49、E，017360100MG，优选6090MG维生素C，说明书CN104039318A1311/13页1401744080G，优选4565G硒，017515G，优选24G维生素B12，0176053MG，优选052MG维生素B6，和0177200600G，优选300500G叶酸。0178本发明组合物可为即用液体、固体或半液体产品。优选地，所述组合物为液体，更优选为即用液体。0179本发明组合物优选肠内给药，更优选口服。最优选地，本发明组合物通过吸管施用。当其为即用液体时，每日液体量优选为75200ML/天或75200ML/单位，最优选90150ML/天。0180可受益于本发明方法和组合物的受试者常常遇到进食的问题。他们的感觉能力和/或肌肉控制力可能受损，而且在某些情况下他们运用适当进食习惯的能力也会受损。吞咽和/或咀嚼可成为问题。因此，本发明组合物优选以能被通过吸管摄取的饮剂形式提供。0181本发明组合物优选具有低粘度，优选20时100每秒的剪切速率下测量的粘度为12000MPAS，更优选20时100每秒的剪切速率下测量的粘度为1100MP。