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用作杀虫剂的卤素取代化合物
    本发明涉及新型卤素取代化合物、 它们的制备方法以及它们用于防治动物害虫， 尤其是节肢动物， 特别是昆虫、 蛛形纲动物和线虫的用途。
     已 知 某 些 卤 素 取 代 化 合 物 是 除 草 有 效 的 ( 参 见 J.Org.Chem.1997， 62(17)， 5908-5919 ，J.Heterocycl.Chem.1998 ， 35(6) ， 1493-1499 ，WO 2004/035545 ，WO 2004/106324， US 2006/069132， WO 2008/029084)。
     此外， 已知某些卤素取代化合物具有抑制细胞因子的活性 (WO 00/07980)。
     然而， 有关这类卤素取代化合物用于防治动物害虫、 特别是作为作物保护组合物 的用途是全然未知的。
     现代作物保护组合物必须满足许多要求， 例如关于它们的效果和可能使用的水 平、 持续时间和范围。 毒性问题、 与其他活性成分或配方助剂的结合性问题扮演了与活性成 分合成所需的复杂性问题相同的角色。此外， 可能出现抗性。由于所有这些原因， 对于新型 作物保护组合物的探寻永远不会终止， 并且对于与已知化合物相比至少在个别方面具有改 进性质的新型化合物存在持续的需求。
     本发明的一个目的是提供化合物， 通过该化合物， 害虫防治组合物的谱在许多方 面拓宽。
     现已出人意料地发现， 某些卤素取代化合物以及它们的 N- 氧化物和盐类， 具有生 物学性质， 且特别适用于防治动物害虫， 并因而可特别好地适用于农用化学品部门和动物 健康领域。
     本发明提供所述化合物用于防治农业中以及在动物健康中的动物害虫的用途。 此 外， 本发明还提供具有上述用途的新型化合物以及它们的制备方法。
     根据本发明的卤素取代化合物由式 (I) 限定 ：
     其中 ：
     R1 为氢、 任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C7- 环 烷基、 C1-C6- 烷基羰基、 C1-C6- 烷氧羰基、 氰基 -C1-C2- 烷基、 芳基 (C1-C3)- 烷基、 杂芳基 (C1-C3)- 烷基，
     化学基团
     A1 为 CR2 或氮，
     A2 为 CR3 或氮，
     A3 为 CR4 或氮， 并且 5
     A4 为 CR 或氮，
     但是， 其中化学基团 A1 ～ A4 中至多 3 个同时为氮 ； 2 3
     R、 R、 R4 和 R5 彼此独立地为氢、 卤素、 CN、 NO2、 任选取代的下列基团 ： C1-C6- 烷 基、 C1-C6- 卤代烷基、 C3-C6- 环烷基、 C3-C6- 卤代环烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 卤代烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 卤代烷硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷 基磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基磺酰基、 C1-C6- 烷基氨基、 N， N- 二 -C2-C6- 烷基氨基、 N-C2-C7- 烷 基氨基羰基、 N-C2-C7- 环烷基氨基羰基或 C2-C4- 烷氧羰基 ；
     如果基团 A2 和 A3 都不是氮， 则 R3 和 R4 与它们所键合的碳原子一起可以形成 5- 或 6- 元环， 所述 5- 或 6- 元环含有 0、 1 或 2 个氮原子和 / 或 0 或 1 个氧原子和 / 或 0 或 1 个 硫原子， 或者
     如果基团 A1 和 A2 都不是氮， 则 R2 和 R3 与它们所键合的碳原子一起可以形成 6- 元 环， 所述 6- 元环含有 0、 1 或 2 个氮原子 ；
     U 为基团 C( ＝ W)、 SO 或 SO2，
     其中 ：
     W 为氧或硫 ；
     L为选自如下的二价化学基团： -NHC( ＝ W)-、 -NR6C( ＝ W)-、 -CH2NHC( ＝ 6 6 6 W)-、 -CH2NR C( ＝ W)-、 -C( ＝ W)NH-、 -C( ＝ W)NR 、 -C( ＝ W)NHCH2-、 -C( ＝ W)NR CH2-、 -CH ＝ 6 6 N-OCH2C( ＝ W)NH-、 -CH ＝ N-OCH2C( ＝ W)NR -、 -CH2NHC( ＝ W)NH-、 -CH2NHC( ＝ W)NR -、 -NH(C 6 6 6 6 ＝ W)NH-、 -NH( ＝ W)NR -、 -NR (C ＝ W)NH-、 -NR ( ＝ W)NR -、 -C( ＝ W)-、 -C( ＝ W)O-、 -C( ＝ 6 W)OCH2C( ＝ W)-、 -C( ＝ W)OCH2C( ＝ W)NR -、 -C( ＝ W)OCH2C( ＝ W)NHC( ＝ W)NH-、 -C( ＝ W)OCH2C( ＝ W)NH-、 -CH2-、 -(CH2)2-、 -(CH2)3-、 -Si-、 -O-、 -S(O)p-， 和 -CH2-S(O)p-、 -SO( ＝ N-CN)- 以及 -S( ＝ N-CN)-、 -C( ＝ W)NHSO2-， 其中 ：
     p 可取值 0、 1或2； 6
     R 为氢、 任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 芳基 (C1-C3)- 烷基、 杂芳基 (C1-C3)- 烷 基、 C2-C6- 烯 基、 C2-C6- 炔 基、 C3-C6- 环 烷 基、 C4-C7- 烷 基 环 烷 基 和 C4-C7- 环 烷 基 烷 基、 C2-C7- 烷基羰基、 C2-C7- 烷氧羰基 ；
     m 可取值 0 或 1 ；
     Q 为氢或者任选取代的如下基团之一 ： C1-C6- 烷 基、 C2-C6- 烯 基、 C2-C6- 炔 基、 C3-C6- 环 烷 基、 氰 基 -C1-C2- 烷 基、 C1-C5- 杂 环 烷 基、 C1-C4- 烷 氧 基、 C4-C7- 烷 基 环 烷 基、 C4-C7- 环烷基烷基、 C2-C7- 烷基羰基、 C1-C6- 烷基醛基、 C1-C6- 羟烷基、 C2-C7- 烷氧羰基、 C1-C6- 卤代烷基， 并且为甲酰基、 羟基、 卤素、 氰基、 芳基 (C1-C3)- 烷基、 杂芳基 (C1-C3)- 烷基 7 6 8 或基团 OR 、 NR R ； 7
     R 选自任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基 ；
     R8 选自氢或任选地被 R9 取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基 ； 9
     R 选自氢或任选地被 R10 取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基 ；R10 选自卤素、 C1-C6- 烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 -CN、 -NO2 ；
     T 为任选地 Z- 多取代的饱和或不饱和的 5- 或 6- 元环， 或者是任选地 Z- 多取代的 5- 或 6- 元杂环 ；
     Z 为氢、 卤素、 氰基、 硝基、 任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C1-C4- 烯基、 C1-C4- 炔 基、 C1-C6- 卤代烷基、 C3-C6- 环烷基、 C3-C6- 卤代环烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 卤代烷氧 基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 卤代烷硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基磺酰基、 N， N- 二 (C1-C6) 烷基氨基、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ W) 11 5 12 13 14 15 16 17 18 NR R 、 -C( ＝ W)OR 、 -S(O)2NR R 、 -S(O)pR 、 -S(O)( ＝ NR )R 和任选地被 R 取代的苯 基和吡啶基 ；
     R11 选自氢或任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环 烷基、 C2-C7- 烷基羰基和 C2-C7- 烷氧羰基 ；
     R12 选自氢或任选地被 R6 取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C1-C6- 卤代烷基、 C2-C6- 烯 基、 C2-C6- 卤代烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C3-C6- 卤代环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基 ； R13 选自氢或任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C1-C6- 卤代烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基、 C4-C7- 环烷基烷基、 C2-C7- 烷基羰基和 C2-C7- 烷氧羰基 ；
     R14 选自氢或任选地被 R19 取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基 ； 15
     R 选 自 任 选 地 被 R20 取 代 的 如 下 基 团 ： C1-C6- 烷 基、 C2-C6- 烯 基、 C2-C6- 炔 基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基、 C1-C4- 卤代烷基 ； 16
     R 选自氢、 C1-C6- 烷基、 C1-C6- 卤代烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基、 C4-C7- 环烷基烷基、 C2-C7- 烷基羰基和 C2-C7- 烷氧羰基 ； 17 20
     R 选自氢或任选地被 R 取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基 ； 18
     R 选自卤素、 -OH、 -NH2、 -COOH、 -CN、 -NO2、 C1-C6- 烷基、 C1-C6- 卤代烷基、 C1-C6- 烷 氧基、 C1-C6- 卤代烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 卤代烷硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 卤 代烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基磺酰基、 C1-C6- 烷基氨基、 N， N- 二 C2-C6- 烷基羰基、 C2-C6- 烷氧羰基、 C2-C7- 烷基氨基羰基和 N， N- 二 (C1-C6)- 烷基氨基、 (C1-C6)- 烷基氨基羰基 ；
     R19 选自氢或任选地被 R21 取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 烷 20 硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 -CN、 -NO2 和任选地被 R 取代的苯基或吡 啶基 ；
     R20 选自卤素、 -CN、 -NO2、 C1-C6- 烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 烷基亚 磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 C2-C7- 烷基羰基、 C2-C7- 烷氧羰基、 C2-C7- 烷基氨基羰基， 或任 22 选地被 R 取代的苯基或吡啶基 ；
     R21 选自卤素、 -OH、 -NH2、 -COOH、 -CN、 -NO2 或任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C1-C6- 卤代烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 卤代烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 卤代烷硫基、
     C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基磺酰 基、 C1-C6- 烷基氨基、 N， N- 二 (C1-C6)- 烷基氨基、 C2-C4- 烷基羰基、 C2-C4- 烷氧羰基、 C2-C7- 烷 基氨基羰基和 N， N- 二 (C1-C6)- 烷基氨基羰基， 其中 ： 22
     R 选自卤素、 -OH、 -NH2、 -COOH、 -CN、 -NO2、 -CH ＝ N-O-CH3、 -C(CH3) ＝ N-O-CH3、 C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C1-C6- 卤代烷基、 C2-C6- 卤代烯基、 C2-C3- 炔基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 卤代烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 卤代烷硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基 亚磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基磺酰基、 C1-C6- 烷基氨基、 N， N- 二 (C1-C6)- 烷 基氨基、 C2-C4- 烷基羰基、 C2-C4- 烷氧羰基、 C2-C7- 烷基氨基羰基、 N， N- 二 (C1-C6)- 烷基氨 基羰基 ； 或
     L、 Q 和 R4 与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的 5- 或 6- 元环， 所述 5- 或 6- 元环任选含有 0、 1 或 2 个氮原子和 / 或 0 或 1 个氧原子和 / 或 0 或 1 个硫原子。
     优选式 (I) 的化合物 ：
     其中 ：
     R1 为氢或任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C7- 环 烷基、 C1-C6- 烷基羰基、 C1-C6- 烷氧羰基、 氰基 -C1-C2- 烷基、 芳基 (C1-C3)- 烷基、 杂芳基 (C1-C3)- 烷基 ；
     A1 为 CR2 或氮，
     A2 为 CR3 或氮，
     A3 为 CR4 或氮， 以及 5
     A4 为 CR 或氮，
     但是， 其中化学基团 A1 ～ A4 中至多 3 个同时为氮， 并且其中 ： 2 3 4 5
     R、 R、 R 和 R 彼此独立地为氢、 卤素、 CN、 NO2、 任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷 基、 C1-C6- 卤代烷基、 C3-C6- 环烷基、 C3-C6- 卤代环烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 卤代烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 卤代烷硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷 基磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基磺酰基、 C1-C6- 烷基氨基、 N， N- 二 (C2-C6)- 烷基氨基、 N-C2-C7- 烷 基氨基羰基、 N-C2-C7- 环烷基氨基羰基或 C2-C4- 烷氧羰基，
     如果基团 A2 和 A3 都不是氮， 则 R3 和 R4 与它们所键合的碳原子一起可以形成 5- 或 6- 元环， 所述 5- 或 6- 元环含有 0、 1 或 2 个氮原子和 / 或 0 或 1 个氧原子和 / 或 0 或 1 个 硫原子， 或者
     如果基团 A1 和 A2 都不是氮， 则 R2 和 R3 与它们所键合的碳原子一起可以形成 6- 元 环， 所述 6- 元环含有 0、 1 或 2 个氮原子 ；
     U 为基团 C( ＝ W)、 SO 或 SO2 ；
     W 为氧或硫 ；
     L为选自如下的二价化学基团： -NHC( ＝ W)-、 -NR6C( ＝ W)-、 -CH2NHC( ＝ 6 6 W)- 、-CH 2 NR C( ＝ W)- 、-C( ＝ W)NH 、-C( ＝ W)NR 、-C( ＝ W)NHCH 2 - 、-C( ＝ W) NR6CH2-、 -CH2NHC( ＝ W)NH-、 -CH2NHC( ＝ W)NR6-、 -NH(C ＝ W)NH-、 -NH( ＝ W)NR6-、 -NR6(C ＝ W)NH-、 -NR6( ＝ W)NR6-、 -C( ＝ W)-、 -C( ＝ W)O-、 -C( ＝ W)OCH2C( ＝ W)-、 -C( ＝ W)OCH2C( ＝ 6 W)NR -、 -C( ＝ W)OCH2C( ＝ W)NHC( ＝ W)NH-、 -C( ＝ W)OCH2C( ＝ W)NH-、 -CH2-、 -(CH2)2-、 (CH2)3-、 -Si-、 -O-、 -S(O)p-， 和 -CH2-S(O)p-、 -SO( ＝ N-CN)- 以及 S( ＝ N-CN)-、 -C( ＝ W) NHSO2- ；
     p 可取值 0、 1或2； 6
     R 为氢或任选取代的如下基团： C1-C6- 烷 基、 芳 基 (C1-C3)- 烷 基、 杂芳基 (C1-C3)- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基 烷基、 C2-C7- 烷基羰基、 C2-C7- 烷氧羰基 ；
     m 可取值 0 或 1 ；
     Q 为氢或任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷 基、 氰基 -C1-C2- 烷基、 C1-C5- 杂环烷基、 C1-C4- 烷氧基、 C4-C7- 烷基环烷基、 C4-C7- 环烷基 烷基、 C2-C7- 烷基羰基、 C1-C6- 烷基醛基、 C1-C6- 羟烷基、 C2-C7- 烷氧羰基、 C1-C6- 卤代烷基， 并且为甲酰基、 羟基、 卤素、 氰基、 芳基 (C1-C3)- 烷基、 杂芳基 (C1-C3)- 烷基或者为基团 OR7、 NR6R8 ；
     R7 选自任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基 ；
     R8 选自氢或任选被 R9 取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基 ； 9
     R 选自氢或任选被 R10 取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基 ； 10
     R 选自卤素、 C1-C6- 烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 -CN、 -NO2 ；
     化学基团 T 为如下所示的可任选被 Z- 多取代的基团 (T-1) 至 (T-90) 中之一 ：
     其中 ： G 为氧、 硫或 Z- 取代的氮， n 可取值 0 至 4，Z 为 氢、 卤 素、 氰 基、 硝基或任选取代的如下基团： C1-C6- 烷 基、 C1-C4- 烯 基、 C1-C4- 炔 基、 C1-C6- 卤 代 烷 基、 C3-C6- 环 烷 基、 C3-C6- 卤 代 环 烷 基、 C1-C6- 烷 氧 基、 C1-C6- 卤代烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 卤代烷硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 卤 代烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基磺酰基、 N， N- 二 (C1-C6)- 烷基氨 13 14 15 16 17 基、 -CN、 -NO2、 -S(O)2NR R 、 -S(O)pR 、 -S(O)( ＝ NR )R 或任选地被 R18 取代的苯基或吡啶 基；
     R13 选自氢或者任选取代的如下基团之一 ： C1-C6- 烷基、 C1-C6- 卤代烷基、 C2-C6- 烯 基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基、 C4-C7- 环烷基烷基、 C2-C7- 烷基羰基和 C2-C7- 烷氧羰基 ；
     R14 选自氢或任选地被 R19 取代的如下基团之一 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔 基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基 ； 15
     R 选 自 任 选 地 被 R20 取 代 的 如 下 基 团 ： C1-C6- 烷 基、 C2-C6- 烯 基、 C2-C6- 炔 基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基、 C1-C4- 卤代烷基 ； 16
     R 选自氢、 C1-C6- 烷基、 C1-C6- 卤代烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基、 C4-C7- 环烷基烷基、 C2-C7- 烷基羰基和 C2-C7- 烷氧羰基 ； 17 20
     R 选自氢， 任选地被 R 取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、 C4-C7- 烷基环烷基和 C4-C7- 环烷基烷基 ； 18
     R 选自卤素、 -OH、 -NH2、 -COOH、 -CN、 -NO2、 C1-C6- 烷基、 C1-C6- 卤代烷基、 C1-C6- 烷 氧基、 C1-C6- 卤代烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 卤代烷硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 卤 代烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基磺酰基、 C1-C6- 烷基氨基、 N， N- 二 (C1-C6)- 烷基氨基、 C2-C6- 烷基羰基、 C2-C6- 烷氧羰基、 C2-C7- 烷基氨基羰基和 N， N- 二 (C1-C6)- 烷基氨基羰基 ；
     R19 选自氢， 任选地被 R21 取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 烷硫 19 基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基， -CN， -NO2， 任选地被 R 取代的苯基或吡啶基 ； 20
     R 选自卤素、 -CN、 -NO2、 C1-C6- 烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 烷基亚 磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 C2-C7- 烷基羰基、 C2-C7- 烷氧羰基、 C2-C7- 烷基氨基羰基， 或者 22 任选地被 R 取代的苯基或吡啶基 ；
     R21 选自卤素， -OH， -NH2， -COOH， -CN， -NO2， 或任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C1-C6- 卤代烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 卤代烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 卤代烷硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基磺酰 基、 C1-C6- 烷基氨基、 N， N- 二 (C1-C6)- 烷基氨基、 C2-C4- 烷基羰基、 C2-C4- 烷氧羰基、 C2-C7- 烷 基氨基羰基和 N， N- 二 (C1-C6)- 烷基氨基羰基 ； 22
     R 选自卤素、 -OH、 -NH2、 -COOH、 -CN、 -NO2、 C1-C6- 烷基、 C1-C6- 卤代烷基、 C1-C6- 烷 氧基、 C1-C6- 卤代烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 卤代烷硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 卤 代烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷基磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基磺酰基、 C1-C6- 烷基氨基、 N， N- 二 (C1-C6)- 烷 基 氨 基、 C2-C4- 烷 基 羰 基、 C2-C4- 烷 氧 羰 基、 C2-C7- 烷 基 氨 基 羰 基、 N， N- 二 (C1-C6)- 烷基氨基羰基。
     此外，
     L、 Q 和 R4 与它们所键合的碳原子一起可以形成任选取代的 5- 或 6- 元环， 所述5- 或 6- 元环任选含有 0、 1 或 2 个氮原子和 / 或 0 或 1 个氧原子和 / 或 0 或 1 个硫原子。
     特别优选式 (I) 的化合物 ：
     其中 ：
     R1 为氢或任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C7- 环 烷基、 C1-C6- 烷基羰基、 C1-C6- 烷氧羰基、 氰基 -C1-C2- 烷基、 芳基 (C1-C3)- 烷基、 杂芳基 (C1-C3)- 烷基 ；
     A1 为 CR2 或氮，
     A2 为 CR3 或氮，
     A3 为 CR4 或氮， 以及 5
     A4 为 CR 或氮， 但是， 其中化学基团 A1 ～ A4 中至多 3 个同时为氮， 并且其中 ： 2 3 4 5
     R、 R、 R 和 R 彼此独立地为氢、 卤素、 CN、 NO2、 任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷 基、 C1-C6- 卤代烷基、 C3-C6- 环烷基、 C3-C6- 卤代环烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 卤代烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 C1-C6- 卤代烷硫基、 C1-C6- 烷基亚磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基亚磺酰基、 C1-C6- 烷 基磺酰基、 C1-C6- 卤代烷基磺酰基、 N-C2-C7- 烷基氨基羰基、 N-C2-C7- 环烷基氨基羰基， 3 4
     如果基团 A2 和 A3 都不是氮， 则 R 和 R 与它们所键合的碳原子一起可以形成 5- 或 6- 元环， 所述 5- 或 6- 元环含有 0、 1 或 2 个氮原子和 / 或 0 或 1 个氧原子和 / 或 0 或 1 个 硫原子， 或者
     如果基团 A1 和 A2 都不是氮， 则 R2 和 R3 与它们所键合的碳原子一起可以形成 6- 元 环， 所述 6- 元环含有 0、 1 或 2 个氮原子 ；
     U 为 C( ＝ W)、 SO 或 SO2 ；
     W 为氧或硫 ；
     L 为选自如下的二价化学基团 ： -CH2NHC( ＝ W)-、 -CH2NR6C( ＝ W)-、 -C( ＝ W) 6 6 6 6 NH、 -C( ＝ W)NR 、 -NH(C ＝ W)NH-、 -NH(C ＝ W)NR -、 -NR (C ＝ W)NH-、 -NR ( ＝ W)NR6-、 -C( ＝ 6 W)-、 -C( ＝ W)O-、 -C( ＝ W)OCH2C( ＝ W)-、 -C( ＝ W)OCH2C( ＝ W)NR -、 -C( ＝ W)OCH2C( ＝ W)NHC( ＝ W)NH-、 -C( ＝ W)OCH2C( ＝ W)NH-、 -O-、 -S(O)p-、 -CH2-S(O)p-、 -SO( ＝ N-CN)- 以 及 -S( ＝ N-CN)-、 -C( ＝ W)NHSO2-， 其中 ：
     p 可以取值 0、 1 或 2， 并且 6
     R 为氢、 C1-C6- 烷基、 芳基 (C1-C3)- 烷基、 杂芳基 (C1-C3)- 烷基、 C2-C7- 烷基羰基、 C2-C7- 烷氧羰基 ；
     m 可取值 0 或 1 ；
     Q 为氢或任选取代的如下基团 ： C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷 基、 氰基 -C1-C2- 烷基、 C1-C5- 杂环烷基、 C1-C4- 烷氧基、 C4-C7- 烷基环烷基、 C4-C7- 环烷基烷
     基、 C2-C7- 烷基羰基、 C1-C6- 烷基醛基、 C1-C6- 羟烷基、 C2-C7- 烷氧羰基、 C1-C6- 卤代烷基、 氰 6 8 基、 芳基 (C1-C3)- 烷基、 杂芳基 (C1-C3)- 烷基， 或者为基团 NR R ， 其中 ： 8
     R 选自氢、 C1-C6- 烷基、 C2-C6- 烯基、 C2-C6- 炔基、 C3-C6- 环烷基、C4-C7- 烷基环烷 基和 C4-C7- 环烷基烷基 ；
     T 为任选地被 Z 单取代或多取代的如下杂环之一 ： (T-5)、 (T-7)、 (T-9)、 (T-10)、 (T-12)、 (T-13)、 (T-15)、 (T-16)、 (T-19)、 (T-20)、 (T-23)、 (T-26)、 (T-28)、 (T-29)、 (T-34)、 (T-35)、 (T-36)、 (T-30)、 (T-33)、 (T-37)、 (T-46)、 (T-51)、 (T-52)、 (T-53)， 其中 ：
     n 可取值 0 至 4， 并且
     Z 为氢、 氯、 溴、 碘、 氰基、 硝基或任选取代的如下基团 ： C1-C4- 烷基、 C1-C4- 烯基、 C1-C4- 炔基、 C1-C4- 卤代烷基、 C3-C6- 环烷基、 C3-C6- 卤代环烷基、 C1-C4- 烷氧基、 C1-C4- 卤代 烷氧基、 C1-C4- 烷硫基、 C1-C4- 卤代烷硫基、 C1-C4- 烷基亚磺酰基、 C1-C4- 卤代烷基亚磺酰基、 C1-C4- 烷基磺酰基、 C1-C4- 卤代烷基磺酰基、 N， N- 二 (C1-C4)- 烷基氨基和任选地被 R18 取代 的苯基和吡啶基 ；
     R18 选自卤素、 -OH、 -NH2、 -COOH、 -CN、 -NO2、 C1-C4- 烷基、 C1-C4- 卤代烷基、 C1-C4- 烷 氧基、 C1-C4- 卤代烷氧基、 C1-C4- 烷硫基、 C1-C4- 卤代烷硫基、 C1-C4- 烷基亚磺酰基、 C1-C4- 卤 代烷基亚磺酰基、 C1-C4- 烷基磺酰基、 C1-C4- 卤代烷基磺酰基、 C1-C4- 烷基氨基、 N， N- 二 (C1-C4)- 烷基氨基、 C1-C4- 烷基羰基、 C1-C4- 烷氧羰基、 C1-C4- 烷基氨基羰基和 N， N- 二 (C1-C4)- 烷基氨基羰基。
     此外，
     L、 Q 和 R4 与它们所键合的碳原子一起可以形成任选取代的 5- 或 6- 元环， 所述 5- 或 6- 元环任选含有 0、 1 或 2 个氮原子和 / 或 0 或 1 个氧原子和 / 或 0 或 1 个硫原子。
     非常特别优选式 (I) 的化合物 ：
     其中 ：
     R1 为氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 2- 丁炔基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 甲氧基甲基、 乙氧基甲基、 丙氧基甲基、 甲基羰基、 乙 基羰基、 正丙基羰基、 烯丙基、 炔丙基、 异丙基羰基、 仲丁基羰基、 叔丁基羰基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 正丙氧基羰基、 异丙氧基 羰基、 仲丁氧基羰基、 叔丁氧基羰基、 氰基甲基、 2- 氰基乙基 ； 2
     A1 为 CR 或氮，
     A2 为 CR3 或氮，
     A3 为 CR4 或氮， 以及 5
     A4 为 CR 或氮， 但是， 其中化学基团 A1 ～ A4 中至多 3 个同时为氮， 并且其中 ： 2 5
     R 和 R 彼此独立地为氢、 甲基、 氟和氯， 并且
     R3 和 R4 彼此独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 CN、 NO2、 甲基、 乙基、 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲 基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 1- 甲基乙氧基、 氟甲氧基、 二氟甲氧基、 氯 代二氟甲氧基、 二氯氟甲氧基、 三氟甲氧基、 2， 2， 2- 三氟乙氧基、 2- 氯 -2， 2- 二氟乙氧基、 五 氟乙氧基、 甲基磺酰基、 甲基亚磺酰基、 三氟甲基磺酰基、 三氟甲基亚磺酰基和 N- 环丙基氨 基羰基 ； 其中 ：
     U 为 C( ＝ W)、 SO2，
     W 为氧，
     L 为选自如下的二价化学基团 ： -C( ＝ O)NH、 -C( ＝ O)NR6、 -C( ＝ O)O-、 -C( ＝ O) 6 OCH2C( ＝ O)-、 -C( ＝ O)OCH2C( ＝ O)NR -、 -C( ＝ O)OCH2C( ＝ O)NHC( ＝ O)NH-、 -C( ＝ O) OCH2C( ＝ O)NH-、 -C( ＝ W)NHSO2-， 其中 ： 6
     R 为氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 甲氧基甲 基、 乙氧基甲基、 丙氧基甲基、 甲基羰基、 乙基羰基、 正丙基羰基、 异丙基羰基、 仲丁基羰基、 叔丁基羰基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 正丙氧基羰基、 异丙氧基羰基、 仲丁氧基羰基、 叔丁 氧基羰基、 氰基甲基、 2- 氰基乙基 ；
     m 取值 1 ； Q 为氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 1- 甲基乙基、 1， 1- 二甲基乙基、 1- 甲基丙基、 2- 甲基丙 基、 2- 甲基丁基、 羟甲基、 2- 羟丙基、 氰基甲基、 2- 氰基乙基、 2- 氟乙基、 2， 2- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 1- 三氟甲基乙基、 2， 2- 二氟丙基、 2， 2- 二甲基 -3- 氟丙基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 1- 环丙基乙基、 二 ( 环丙基 ) 甲基、 2， 2- 二甲基环丙基甲基、 2- 苯基环丙 基、 2， 2- 二氯环丙基、 反式 -2- 氯环丙基、 顺式 -2- 氯环丙基、 2， 2- 二氟环丙基、 反式 -2- 氟 环丙基、 顺式 -2- 氟环丙基、 反式 -4- 羟基环己基、 4- 三氟甲基环己基、 丙 -2- 烯基、 2- 甲 基丙 -2- 烯基、 丙 -2- 炔基、 1， 1- 二甲基丁 -2- 炔基、 3- 氯丙 -2- 烯基、 3， 3- 二氯 -1， 1- 二
     甲基丙 -2- 烯基、 氧杂环丁烷 -3- 基、 异唑 -3- 基甲基、 1， 2， 4- 三唑 -3- 基甲基、 3- 甲基氧杂环丁烷 -3- 基甲基、 苄基、 2， 6- 二氟苯基甲基、 3- 氟苯基 - 甲基、 2- 氟苯基甲基、 2， 5- 二氟苯基甲基、 1- 苯基乙基、 4- 氯苯基乙基、 2- 三氟甲基苯基乙基、 1- 吡啶 -2- 基乙基、 吡啶 -2- 基甲基、 5- 氟吡啶 -2- 基甲基、 嘧啶 -2- 基甲基、 甲氧基、 2- 乙氧基乙基、 2-( 甲基 硫烷基 ) 乙基、 1- 甲基 -2-( 乙基硫烷基 ) 乙基、 甲氧基羰基、 甲氧基羰基甲基、 NH2、 N- 乙基 氨基、 N- 烯丙基氨基、 N， N- 二甲基氨基、 N， N- 二乙基氨基 ； 或者
     Q 为氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 1- 甲基乙基、 1， 1- 二甲基乙基、 1- 甲基丙基、 2- 甲基丙 基、 2- 甲基丁基、 羟甲基、 2- 羟丙基、 氰基甲基、 2- 氰基乙基、 2- 氟乙基、 2， 2- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 1- 三氟甲基乙基、 2， 2- 二氟丙基、 2， 2- 二甲基 -3- 氟丙基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 1- 环丙基乙基、 二 ( 环丙基 ) 甲基、 2， 2- 二甲基环丙基甲基、 2- 苯基环丙 基、 2， 2- 二氯环丙基、 反式 -2- 氯环丙基、 顺式 -2- 氯环丙基、 2， 2- 二氟环丙基、 反式 -2- 氟 环丙基、 顺式 -2- 氟环丙基、 反式 -4- 羟基环己基、 4- 三氟甲基环己基、 丙 -2- 烯基、 2- 甲 基丙 -2- 烯基、 丙 -2- 炔基、 1， 1- 二甲基丁 -2- 炔基、 3- 氯丙 -2- 烯基、 3， 3- 二氯丙 -2- 烯 基、 3， 3- 二氯 -1， 1- 二甲基丙 -2- 烯基、 氧杂环丁烷 -3- 基、 异 唑 -3- 基甲基、 1， 2， 4- 三 唑 -3- 基甲基、 3- 甲基氧杂环丁烷 -3- 基甲基、 苄基、 2， 6- 二氟苯基甲基、 3- 氟苯基甲基、 2- 氟苯基甲基、 2， 5- 二氟苯基甲基、 1- 苯基乙基、 4- 氯苯基乙基、 2- 三氟甲基苯基乙基、 1- 吡啶 -2- 基乙基、 吡啶 -2- 基甲基、 5- 氟吡啶 -2- 基甲基、 嘧啶 -2- 基甲基、 甲氧基、 2- 乙氧基乙基、 2-( 甲基硫烷基 ) 乙基、 1- 甲基 -2-( 乙基硫烷基 ) 乙基、 2- 甲基 -1-( 甲基硫烷 基 ) 丙烷 -2- 基、 甲氧基羰基、 甲氧基羰基甲基、 NH2、 N- 乙基氨基、 N- 烯丙基氨基、 N， N- 二 甲基氨基、 N， N- 二乙基氨基 ；
     T 为任选被 Z 多取代的以下杂环之一 ： (T-12)、 (T-13)、 (T-15)、 (T-16)、 (T-19)、 (T-20)、 (T-23)、 (T-26)、 (T-30)、 (T-33)、 (T-37)、 (T-46)、 (T-51)、 (T-52)、 (T-53) ； 其中 ：
     n 可取值 0 至 3， 以及
     Z 为氢、 氯、 溴、 碘、 氰基、 硝基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁 基、 叔丁基、 乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基、 乙炔基、 1- 丙炔基、 1- 丁炔基、 二氟甲基、 三氯甲 基、 氯二氟甲基、 二氯氟甲基、 三氟甲基、 氯甲基、 溴甲基、 1- 氟乙基、 1- 氟 -1- 甲基乙基、 2- 氟乙基、 2， 2- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 1， 2， 2， 2- 四氟乙基、 1- 氯 -1， 2， 2， 2- 四氟乙 基、 2， 2， 2- 三氯乙基、 2- 氯 -2， 2- 二氟乙基、 1， 1- 二氟乙基、 五氟乙基、 五氟 - 叔丁基、 七 氟 - 正丙基、 七氟 - 异丙基、 九氟 - 正丁基、 三氟甲氧基 -1， 1， 2， 2- 四氟乙氧基二氟甲基、 三 氟甲硫基、 三氟甲基亚磺酰基、 三氟甲基磺酰基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 三氟甲氧基、 二 氟甲氧基、 环丙基、 环丁基、 2， 2， 2- 三氟乙氧基、 1- 三氟甲基乙氧基、 3， 3， 3， 2， 2- 五氟丙氧 基、 4- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 三氟甲基苯基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 2， 2- 二氟 -1- 甲基环丙基 ； 或者 Z 为氢、 氯、 溴、 碘、 氰基、 硝基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁 基、 叔丁基、 乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基、 乙炔基、 1- 丙炔基、 1- 丁炔基、 二氟甲基、 三氯甲 基、 氯二氟甲基、 二氯氟甲基、 三氟甲基、 氯甲基、 溴甲基、 1- 氟乙基、 1- 氟 -1- 甲基乙基、 2- 氟乙基、 2， 2- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 1， 2， 2， 2- 四氟乙基、 1- 氯 -1， 2， 2， 2- 四氟乙 基、 2， 2， 2- 三氯乙基、 2- 氯 -2， 2- 二氟乙基、 1， 1- 二氟乙基、 五氟乙基、 五氟 - 叔丁基、 七 氟 - 正丙基、 七氟异丙基、 九氟 - 正丁基、 三氟甲氧基 -1， 1， 2， 2- 四氟乙氧基 - 二氟甲基、 三 氟甲硫基、 三氟甲基亚磺酰基、 三氟甲基磺酰基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 三氟甲氧基、 二 氟甲氧基、 环丙基、 环丁基、 2， 2， 2- 三氟乙氧基、 1- 三氟甲基乙氧基、 3， 3， 3， 2， 2- 五氟丙氧 基、 4- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 三氟甲基苯基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 2， 2- 二氟 -1- 甲基环丙基、 苯 基、 甲氧基甲基、 环丙基 ( 氟 ) 甲基、 2， 4- 二氯苯基、 4- 三氟甲氧基苯基、 2- 氯苯基、 3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基、 (1， 1， 1， 3， 3， 3- 六氟丙烷 -2- 基 ) 氧基。
     此外，
     L、 Q 和 R4 与它们所键合的碳原子一起， 可以形成任选取代的 5- 或 6- 元环， 所述 5- 或 6- 元环任选含有 0、 1 或 2 个氮原子和 / 或 0 或 1 个氧原子和 / 或 0 或 1 个硫原子。
     根据本发明， “烷基” ( 其本身或作为化学基团的一部分 ) 是直链烃或支链烃， 优选 具有 1 至 6 个碳原子， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊 基、 1- 甲基丁基、 2- 甲基丁基、 3- 甲基丁基、 1， 2- 二甲基丙基、 1， 1- 二甲基丙基、 2， 2- 二甲 基丙基、 1- 乙基丙基、 己基、 1- 甲基戊基、 2- 甲基戊基、 3- 甲基戊基、 4- 甲基戊基、 1， 2- 二甲 基丙基、 1， 3- 二 甲基丁基、 1， 4- 二甲基丁基、 2， 3- 二甲基丁基、 1， 1- 二甲基丁基、 2， 2- 二 甲基丁基、 3， 3- 二甲基丁基、 1， 1， 2- 三甲基丙基、 1， 2， 2- 三甲基丙基、 1- 乙基丁基和 2- 乙 基丁基。还优选具有 1 至 4 个碳原子的烷基， 例如尤其是甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁
     基、 异丁基、 仲丁基或叔丁基。 根据本发明的烷基可以被一个或更多个相同或不同的基团取 代。根据本发明， “烯基” ( 其本身或作为化学基团的一部分 ) 是直链烃或支链烃， 优选 具有 2 至 6 个碳原子和至少一个双键， 例如乙烯基、 2- 丙烯基、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 1- 甲 基 -2- 丙烯基、 2- 甲基 -2- 丙烯基、 2- 戊烯基、 3- 戊烯基、 4- 戊烯基、 1- 甲基 -2- 丁烯基、 2- 甲基 -2- 丁烯基、 3- 甲基 -2- 丁烯基、 1- 甲基 -3- 丁烯基、 2- 甲基 -3- 丁烯基、 3- 甲 基 -3- 丁烯基、 1， 1- 二甲基 -2- 丙烯基、 1， 2- 二甲基 -2- 丙烯基、 1- 乙基 -2- 丙烯基、 2- 己烯 基、 3- 己烯基、 4- 己烯基、 5- 己烯基、 1- 甲基 -2- 戊烯基、 2- 甲基 -2- 戊烯基、 3- 甲基 -2- 戊 烯基、 4- 甲基 -2- 戊烯基、 3- 甲基 -3- 戊烯基、 4- 甲基 -3- 戊烯基、 1- 甲基 -4- 戊烯基、 2- 甲 基 -4- 戊烯基、 3- 甲基 -4- 戊烯基、 4- 甲基 -4- 戊烯基、 1， 1- 二甲基 -2- 丁烯基、 1， 1- 二甲 基 -3- 丁烯基、 1， 2- 二甲基 -2- 丁烯基、 1， 2- 二甲基 -3- 丁烯基、 1， 3- 二甲基 -2- 丁烯基、 2， 2- 二甲基 -3- 丁烯基、 2， 3- 二甲基 -2- 丁烯基、 2， 3- 二甲基 -3- 丁烯基、 1- 乙基 -2- 丁 烯基、 1- 乙基 -3- 丁烯基、 2- 乙基 -2- 丁烯基、 2- 乙基 -3- 丁烯基、 1， 1， 2- 三甲基 -2- 丙烯 基、 1- 乙基 -1- 甲基 -2- 丙烯基和 1- 乙基 -2- 甲基 -2- 丙烯基。还优选具有 2 至 4 个碳原 子的烯基， 例如尤其是 2- 丙烯基、 2- 丁烯基或 1- 甲基 -2- 丙烯基。根据本发明的烯基可以 被一个或更多个相同或不同的基团取代。
     根据本发明， “炔基” ( 其本身或作为化学基团的一部分 ) 是直链烃或支链烃， 优选 具有 2 至 6 个碳原子和至少一个三键， 例如 2- 丙炔基、 2- 丁炔基、 3- 丁炔基、 1- 甲基 -2- 丙 炔 基、 2- 戊 炔 基、 3- 戊 炔 基、 4- 戊 炔 基、 1- 甲 基 -3- 丁 炔 基、 2- 甲 基 -3- 丁 炔 基、 1- 甲 基 -2- 丁炔基、 1， 1- 二甲基 -2- 丙炔基、 1- 乙基 -2- 丙炔基、 2- 己炔基、 3- 己炔基、 4- 己炔 基、 5- 己炔基、 1- 甲基 -2- 戊炔基、 1- 甲基 -3- 戊炔基、 1- 甲基 -4- 戊炔基、 2- 甲基 -3- 戊 炔基、 2- 甲基 -4- 戊炔基、 3- 甲基 -4- 戊炔基、 4- 甲基 -2- 戊炔基、 1， 1- 二甲基 -3- 丁炔 基、 1， 2- 二甲基 -3- 丁炔基、 2， 2- 二甲基 -3- 丁炔基、 1- 乙基 -3- 丁炔基、 2- 乙基 -3- 丁炔 基、 1- 乙基 -1- 甲基 -2- 丙炔基和 2， 5- 己二炔基。还优选具有 2 至 4 个碳原子的炔基， 例 如尤其是乙炔基、 2- 丙炔基或 2- 丁炔基 -2- 丙烯基。 根据本发明的炔基可以被一个或更多 个相同或不同的基团取代。
     根据本发明， “环烷基” ( 其本身或作为化学基团的一部分 ) 是单环、 双环或三环 烃， 优选具有 3 至 10 个碳原子， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环 己基、 环庚基、 环辛基、 双环 [2.2.1] 庚基、 双环 [2.2.2] 辛基或金刚烷基。还优选具有 3、 4、 5、 6 或 7 个碳原子的环烷 基， 例如尤其是环丙基或环丁基。根据本发明的环烷基可以被一个或更多个相同或不同的 基团取代。
     根据本发明， “烷基环烷基” 为单环、 双环或三环烷基环烷基， 优选具有 4 至 10 个或 4 至 7 个碳原子， 例如乙基环丙基、 异丙基环丁基、 3- 甲基环戊基和 4- 甲基环己基。还优选 具有 4、 5 或 7 个碳原子的烷基环烷基， 例如尤其是乙基环丙基或 4- 甲基环己基。根据本发 明的烷基环烷基可以被一个或更多个相同或不同的基团取代。
     根据本发明， “环烷基烷基” 为单环、 双环或三环环烷基烷基， 优选具有 4 至 10 个或 4 至 7 个碳原子， 例如环丙基甲基、 环丁基甲基、 环戊基甲基、 环己基甲基和环戊基乙基。还 优选具有 4、 5 或 7 个碳原子的环烷基烷基， 例如尤其是环丙基甲基或环丁基甲基。根据本 发明的环烷基烷基可以被一个或更多个相同或不同的基团取代。
     根据本发明， “卤素” 为氟、 氯、 溴或碘， 特别是氟、 氯或溴。
     根据本发明的卤素取代的化学基团， 例如卤代烷基、 卤代环烷基、 卤代烷氧基、 卤代烷硫基、 卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基被卤素取代一次或更多次， 至多为最大可 能的取代数目。 在被卤素多取代的情况下， 卤素原子可相同或不同， 并且可以全部键合到一 个或更多个碳原子上。本文中， 卤素尤其是氟、 氯、 溴或碘， 优选氟、 氯或溴， 特别优选氟。
     根据本发明， “卤代环烷基” 为单环、 双环或三环卤代环烷基， 优选具有 3 至 10 个碳 原子， 例如尤其是 1- 氟环丙基、 2- 氟环丙基或 1- 氟环丁基。还优选具有 3、 5 或 7 个碳原子 的卤代环烷基。根据本发明的卤代环烷基可以被一个或更多个相同或不同的基团取代。
     根据本发明， “卤代烷基” 、 “卤代烯基” 或 “卤代炔基” 为卤素取代的烷基、 烯基或 炔基， 其优选具有 1 至 9 个相同或不同的卤素原子， 例如单卤代烷基， 如 CH2CH2Cl、 CH2CH2F、 CHClCH3、 CHFCH3、 CH2Cl、 CH2F ； 全卤代烷基， 如 CCl3 或 CF3 或 CF2CF3 ； 多卤代烷基， 如 CHF2、 CH2F、 CH2CHFCl、 CHCl2、 CF2CF2H、 CH2CF3。这同样适用于卤代烯基和其他卤素取代的基团。卤 代烷氧基为例如 OCF3、 OCHF2、 OCH2F、 OCF2CF3、 OCH2CF3 和 OCH2CH2Cl。
     卤代烷基的其他实例为三氯甲基、 氯代二氟甲基、 二氯氟甲基、 氯甲基、 溴甲基、 1- 氟乙基、 2- 氟乙基、 2， 2- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 2， 2， 2- 三氯乙 基、 2- 氯 -2， 2- 二 氟乙基、 五氟乙基和五氟 - 叔丁基。优选具有 1 至 4 个碳原子以及 1 至 9 个、 优选 1 至 5 个 相同或不同的选自氟、 氯或溴的卤素原子的卤代烷基。特别优选具有 1 或 2 个碳原子且具 有 1 至 5 个相同或不同的选自氟或氯的卤素原子的卤代烷基， 例如尤其是二氟甲基、 三氟甲 基或 2， 2- 二氟乙基。
     根据本发明， “羟烷基” 是直链醇或支链醇， 优选具有 1 至 6 个碳原子， 例如甲醇、 乙 醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 仲丁醇和叔丁醇。还优选具有 1 至 4 个碳原子的羟烷 基。根据本发明的羟烷基可以被一个或更多个相同或不同的基团取代。
     根据本发明， “烷氧基” 为直链或支链的 O- 烷基， 优选具有 1 至 6 个碳原子， 例如甲 氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基和叔丁氧基。 还优选具有 1 至 4 个碳原子的烷氧基。根据本发明的烷氧基可以被一个或更多个相同或不同的基团取 代。
     根据本发明， “卤代烷氧基” 是卤素取代的直链或支链的 O- 烷基， 优选具有 1 至 6 个碳原子， 例如尤其是二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 2， 2- 二氟乙氧基、 1， 1， 2， 2- 四氟乙氧基、 2， 2， 2- 三氟乙氧基和 2- 氯 -1， 1， 2- 三氟乙氧基。还优选具有 1 至 4 个碳原子的卤代烷氧 基。根据本发明的卤代烷氧基可以被一个或更多个相同或不同的基团取代。
     根据本发明， “烷硫基” 为直链或支链的 S- 烷基， 优选具有 1 至 6 个碳原子， 例如甲 硫基、 乙硫基、 正丙硫基、 异丙硫基、 正丁硫基、 异丁硫基、 仲丁硫基和叔丁硫基。 还优选具有 1 至 4 个碳原子的烷硫基。根据本发明的烷硫基可以被一个或更多个相同或不同的基团取 代。
     卤代烷硫基烷基， 即卤素取代的烷硫基的实例尤其为， 二氟甲硫基、 三氟甲硫基、 三氯甲硫基、 氯二氟甲硫基、 1- 氟乙硫基、 2- 氟乙硫基、 2， 2- 二氟乙硫基、 1， 1， 2， 2- 四氟乙 硫基、 2， 2， 2- 三氟乙硫基或 2- 氯 -1， 1， 2- 三氟乙硫基。
     根据本发明， “烷基亚磺酰基” 为直链或支链的烷基亚磺酰基， 优选具有 1 至 6 个碳 原子， 例如甲基亚磺酰基、 乙基亚磺酰基、 正丙基亚磺酰基、 异丙基亚磺酰基、 正丁基亚磺酰 基、 异丁基亚磺酰基、 仲丁基亚磺酰基和叔丁基亚磺酰基。还优选具有 1 至 4 个碳原子的烷 基亚磺酰基。根据本发明的烷基亚磺酰基可以被一个或更多个相同或不同的基团取代。卤代烷基亚磺酰基， 即卤素取代的烷基亚磺酰基的实例尤其为， 二氟甲基亚磺酰 基、 三氟甲基亚磺酰基、 三氯甲基亚磺酰基、 氯二氟甲基亚磺酰基、 1- 氟乙基亚磺酰基、 2- 氟乙基亚磺酰基、 2， 2- 二氟乙基亚磺酰基、 1， 1， 2， 2- 四氟乙基亚磺酰基、 2， 2， 2- 三氟乙 基亚磺酰基和 2- 氯 -1， 1， 2- 三氟乙基亚磺酰基。
     根据本发明， “烷基磺酰基” 为直链或支链的烷基磺酰基， 优选具有 1 至 6 个碳原 子， 例如甲基磺酰基、 乙基磺酰基、 正丙基磺酰基、 异丙基磺酰基、 正丁基磺酰基、 异丁基磺 酰基、 仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。还优选具有 1 至 4 个碳原子的烷基磺酰基。根据本 发明的烷基磺酰基可以被一个或更多个相同或不同的基团取代。
     卤代烷基磺酰基， 即卤素取代的烷基磺酰基的实例尤其是， 二氟甲基磺酰基、 三氟 甲基磺酰基、 三氯甲基磺酰基、 氯二氟甲基磺酰基、 1- 氟乙基磺酰基、 2- 氟乙基磺酰基、 2， 2- 二氟乙基磺酰基、 1， 1， 2， 2- 四氟乙基磺酰基、 2， 2， 2- 三氟乙基磺酰基和 2- 氯 -1， 1， 2- 三 氟乙基磺酰基。
     根据本发明， “烷基羰基” 为直链或支链的烷基 -C( ＝ O)， 优选具有 2 至 7 个碳原 子， 例如甲基羰基、 乙基羰基、 正丙基羰基、 异丙基羰基、 仲丁基羰基和叔丁基羰基。还优选 具有 1 至 4 个碳原子的烷基羰基。根据本发明的烷基羰基可以被一个或更多个相同或不同 的基团取代。
     根据本发明， “环烷基羰基” 为直链或支链的环烷基羰基， 优选在环烷基部分具有 3 至 10 个碳原子， 例如环丙基羰基、 环丁基羰基、 环戊基羰基、 环己基羰基、 环庚基 - 羰基、 环 辛基羰基、 双环 [2.2.1] 庚基、 双环 [2.2.2] 辛基羰基和金刚烷基羰基。还优选在环烷基部 分具有 3、 5 或 7 个碳原子的环烷基羰基。根据本发明的环烷基羰基可以被一个或更多个相 同或不同的基团取代。
     根据本发明， “烷氧羰基” ( 其本身或作为化学基团的一部分 ) 是直链或支链的烷 氧羰基， 优选在烷氧基部分具有 1 至 6 个碳原子或具有 1 至 4 个碳原子， 例如甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 正丙氧基羰基、 异丙氧基羰基、 仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。根据本发明的 烷氧羰基可以被一个或更多个相同或不同的基团取代。
     根据本发明， “烷基氨基羰基” 为直链或支链的烷基氨基羰基， 优选在烷基部分具 有 1 至 6 个碳原子或具有 1 至 4 个碳原子， 例如甲基氨基羰基、 乙基氨基羰基、 正丙基氨基 羰基、 异丙基氨基羰基、 仲丁基氨基羰基和叔丁基氨基羰基。 根据本发明的烷基氨基羰基可 以被一个或更多个相同或不同的基团取代。
     根据本发明， “N， N- 二烷基氨基羰基” 为直链或支链的 N， N- 二烷基氨基羰 基， 优 选在烷基部分具有 1 至 6 个碳原子或具有 1 至 4 个碳原子， 例如 N， N- 二甲基氨基羰基、 N， N- 二乙基氨基羰基、 N， N- 二 ( 正丙基氨基 ) 羰基、 N， N- 二 ( 异丙基氨基 ) 羰基和 N， N- 二 ( 仲丁基氨基 ) 羰基。根据本发明的 N， N- 二烷基氨基羰基可以被一个或更多个相同或不 同的基团取代。
     根据本发明， “芳基” 为优选具有 6 至 14 个、 特别是 6 至 10 个环碳原子的单环、 双 环或多环芳族体系， 例如苯基、 萘基、 蒽基、 菲基， 优选苯基。 芳基也是多环体系， 例如四氢萘 基、 茚基、 茚满基、 芴基、 联苯基， 其中键接侧在芳族体系上。根据本发明的芳基可以被一个 或更多个相同或不同的基团取代。
     取代的芳基的实例为芳基烷基， 该芳基烷基在烷基和 / 或芳基部分中可同样被一个或更多个相同或不同的基团取代。这样的芳基烷基的实例尤其是苄基和 1- 苯基乙基。
     根据本发明， “杂环” 或 “杂环体系” 为具有至少一个环的碳环体系， 其中至少一个 碳原子被杂原子、 优选被选自 N、 O、 S、 P、 B、 Si、 Se 的杂原子所代替并且其为饱和的、 不饱和 的或杂芳族的， 且可以是未取代的或被取代基 Z 所取代， 其中键合位点位于环原子上。除非 另外规定， 否则所述杂环优选含有 3 至 9 个环原子、 特别是 3 至 6 个环原子， 并且杂环中一 个或更多个、 优选 1 至 4 个、 特别是 1、 2 或 3 个杂原子优选选自 N、 O 和 S， 但是其中两个氧 原子不应当直接相邻。杂环通常含有至多 4 个氮原子， 和 / 或至多 2 个氧原子和 / 或至多 2 个硫原子。如果杂环基或杂环任选地被取代， 则其可以与其他碳环或杂环稠合。在任选取 代的杂环的情况下， 本发明还包括多环体系， 例如 8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛基或 1- 氮杂双环 [2.2.1] 庚基。 在任选取代的杂环的情况下， 本发明还包括螺环体系， 例如 1- 氧杂 -5- 氮杂 螺 [2.3] 己基。
     根据本发明的杂环基为， 例如哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 二氢吡喃基、 四氢吡喃基、 二 烷基、 吡咯啉基、 吡咯烷基、 咪唑啉基、 咪唑烷基、 噻唑烷基、 唑烷基、 二氧戊环基、 间二氧杂环戊烯基、 吡唑烷基、 四氢呋喃基、 二氢呋喃基、 氧杂环丁烷基、 环氧 乙烷基、 氮杂环丁烷基、 氮杂环丙烷基、 氧氮杂环丁烷基、 氧氮杂环丙烷基、 氧氮杂环庚烷 基、 氧氮杂环己烷基、 氮杂环庚烷基、 氧代吡咯烷基、 二氧代吡咯烷基、 氧代吗啉基、 氧代哌 嗪基和氧杂环庚烷基。
     杂芳基， 即杂芳族体系具有特定含义。 根据本发明， 表述 “杂芳基” 代表杂芳族化合 物， 即落在杂环的以上定义内的完全未饱和的芳族杂环化合物。优选地对于 5- 元到 7- 元 环而言， 具有 1 至 3 个、 优选 1 或 2 个相同或不同的 来自上述组的杂原子。根据本发明的 杂芳基为， 例如呋喃基， 噻吩基， 吡唑基， 咪唑基， 1， 2， 3- 和 1， 2， 4- 三唑基， 异 唑基， 异噻唑基， 1， 2， 3-、 1， 3， 4-、 1， 2， 4- 和 1， 2， 5二唑基， 氮杂 唑基， 噻 吡咯基， 吡啶基， 哒嗪基， 嘧啶基， 吡嗪基， 1， 3， 5-、 1， 2， 4- 和 1， 2， 3- 三嗪基， 1， 2， 4-、 1， 3， 2-、 1， 3， 6- 和 1， 2， 6嗪基， 氧杂环庚三烯基 (oxepinyl)， 硫杂环庚三烯基 (thiepinyl)， 1， 2， 4- 三唑酮基和 1， 2， 4- 二氮杂
     根据本发明的杂芳基也可以被一个或更多个相同或不同的基团取代。取代的基团， 例如取代的烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 芳基、 苯基、 苄基、 杂环基和杂 芳基为， 例如， 衍生自未取代的母体物质的取代的基团， 其中所述取代基为， 例如， 一个或更 多个， 优选 1， 2 或 3 个选自以下的基团 ： 卤素， 烷氧基， 烷硫基， 羟基， 氨基， 硝基， 羧基或等价 于羧基的基团， 氰基， 异氰基， 叠氮基， 烷氧羰基， 烷基羰基， 甲酰基， 氨基甲酰基， 单 - 和 N， N- 二烷基氨基羰基， 取代的氨基例如酰基氨基、 单 - 和 N， N- 二烷基氨基， 三烷基甲硅烷基和 任选取代的环烷基， 任选取代的芳基， 任选取代的杂环基 ( 其中在特定的烷基的情况下每 一个最后提及的环基团也可以通过杂原子或二价官能团结合 )， 和烷基亚磺酰基， 其中包括 烷基磺酰基的两种对映异构体的烷基磺酰基， 烷基氧膦基， 烷基膦酰基， 以及在环基团的情 况下 ( ＝ “环状母体物质” ) 的烷基， 卤代烷基， 烷硫基烷基， 烷氧基烷基， 任选取代的单 - 和 N， N- 二烷基氨基烷基和羟基烷基。
     术语 “取代的基团” 例如取代的烷基等， 除了特定的含饱和烃的基团之外， 所包括 的取代基为相应的不饱和的脂肪族和芳族基团， 例如任选取代的烯基、 炔基、 烯氧基、 炔氧 基、 烯基硫基、 炔基硫基、 烯氧基羰基、 炔氧基羰基、 烯基羰基、 炔基羰基、 单 - 和 N， N- 二烯基氨基羰基、 单 - 和二炔基氨基羰基、 单 - 和 N， N- 二烯基氨基、 单 - 和 N， N- 二炔基氨基、 三烯 基甲硅烷基、 三炔基甲硅烷基、 任选取代的环烯基、 任选取代的环炔基、 苯基、 苯氧基等。在 取代的环基团在环中具有脂肪族部分的情况下， 还包括具有取代基的环体系， 所述取代基 通过双键与环键合， 例如如亚甲基或亚乙基的亚烷基或氧代基团、 亚氨基和取代的亚氨基。
     如果两个或更多个基团形成一个或更多个环， 那么这些环可以是碳环的、 杂环的、 饱和的、 部分饱和的、 不饱和的， 例如还是芳族和进一步取代的。
     以例举的方式提及的取代基 (“第一取代基级别” ) 如果包含含烃的部分则它们可 以任选在该含烃部分被进一步取代 (“第二取代基级别” )， 例如被 针对第一取代基级别所 定义的取代基之一取代。相应的进一步取代基级别是可能的。术语 “取代的基团” 优选包 括仅有一个或两个取代基级别。
     用于取代基级别的优选取代基为， 例如氨基、 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 异氰基、 巯 基、 异硫代氰酰基、 羧基、 酰胺、 SF5、 氨基磺酰基、 烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 N- 单烷 基氨基、 N， N- 二烷基氨基、 N- 烷酰基氨基、 烷氧基、 烯氧基、 炔氧基、 环烷氧基、 环烯氧基、 烷 氧羰基、 烯氧基羰基、 炔氧基羰基、 芳氧基羰基、 烷酰基、 烯基羰基、 炔基羰基、 芳基羰基、 烷 硫基、 环烷硫基、 烯基硫基、 环烯基硫基、 炔基硫基、 烷基硫烷基 (alkylsulphenyl) 和烷基 亚磺酰基 ( 包括烷基亚磺酰基的两种对映体 )、 烷基磺酰基、 N- 单烷基氨基磺酰基、 N， N- 二 烷基氨基磺酰基、 烷基氧膦基、 烷基膦酰基 ( 对于烷基氧膦基和烷基膦酰基， 包括两种对映 体 )、 N- 烷基氨基羰基、 N， N- 二烷基氨基羰基、 N- 烷酰基氨基羰基、 N- 烷酰基 -N- 烷基氨 基羰基、 芳基、 芳氧基、 苄基、 苄氧基、 苄基硫基、 芳基硫基、 芳基氨基、 苄基氨基、 杂环基和三 烷基甲硅烷基。 由两种或更多种取代基级别构成的取代基优选为烷氧基烷基、 烷硫基烷基、 烷硫 基烷氧基、 烷氧基烷氧基、 苯乙基、 苄氧基、 卤代烷基、 卤代环烷基、 卤代烷氧基、 卤代烷硫 基、 卤代烷基亚磺酰基、 卤代烷基磺酰基、 卤代烷酰基、 卤代烷基羰基、 卤代烷氧羰基、 卤代 烷氧基烷氧基、 卤代烷氧基烷硫基、 卤代烷氧基烷酰基、 卤代烷氧基烷基。
     对于具有碳原子的基团， 优选含 1 至 6 个碳原子、 优选含 1 至 4 个碳原子、 特别是 含 1 个或 2 个碳原子的那些。通常优选来自以下组的取代基 ： 卤素， 如氟和氯 ； (C1-C4)- 烷 基， 优选甲基或乙基 ； (C1-C4)- 卤代烷基， 优选三氟甲基 ； (C1-C4)- 烷氧基， 优选甲氧基或乙 氧基 ； (C1-C4)- 卤代烷氧基 ； 硝基和氰基。 本文特别优选的是取代基甲基、 甲氧基、 氟和氯。
     取代的氨基如单取代或二取代的氨基是指来自取代氨基的组的基团， 其是 N- 取 烷基、 羟基、 氨基、 烷氧 代的， 例如被来自以下组的一个或两个相同或不同的基团所取代 ： 基、 酰基和芳基 ； 优选 N- 单 - 和 N， N- 二烷基氨基 ( 例如， 甲基氨基、 乙基氨基、 N， N- 二甲 基氨基、 N， N- 二乙基氨基、 N， N- 二正丙基氨基、 N， N- 二异丙基氨基或 N， N- 二丁基氨基 )， N- 单 - 或 N， N- 二烷氧基烷基氨基 ( 例如， N- 甲氧基甲基氨基、 N- 甲氧基乙基氨基、 N， N- 二 ( 甲氧基甲基 ) 氨基或 N， N- 二 ( 甲氧基乙基 ) 氨基 )， N- 单 - 和 N， N- 二芳基氨基如任选 取代的苯胺， 酰基氨基， N， N- 二酰基氨基， N- 烷基 -N- 芳基氨基， N- 烷基 -N- 酰基氨基和饱 和的 N- 杂环 ； 本文中， 优选具有 1 至 4 个碳原子的烷基 ； 本文中， 芳基优选是 苯基或取代的 苯基 ； 对于酰基， 适用下文给出的定义， 优选 (C1-C4)- 烷酰基。 相应地， 这同样适用于取代的
     羟基氨基或肼基。
     根据本发明， 术语 “环状氨基” 包括具有 1 个或更多个氮原子的杂芳环或脂肪环体系。杂环是饱和或不饱和的， 由 1 个或更多个任选稠合的环体系组成并且任选包含其它的 杂原子， 例如 1 个或 2 个氮、 氧和 / 或硫原子。此外， 该术语还包括具有螺环或桥环体系的 那些基团。构成环状氨基的原子数是任意的， 并且例如在单环体系的情况下可由 3 至 8 个 环原子组成， 在双环体系的情况下可由 7 至 11 个原子组成。
     可以明确提及的具有饱和和不饱和的含 1 个氮原子作为杂原子的单环基团的环 状氨基的实例有 ： 1- 氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 2- 吡咯烷 -1- 基、 1- 吡咯基、 哌啶基、 1， 4- 二 氢吡嗪 -1- 基、 1， 2， 5， 6- 四氢吡嗪 -1- 基、 1， 4- 二氢吡啶 -1- 基、 1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基、 高哌啶基 ； 可提及的具有饱和和不饱和的含 2 个或更多个氮原子作为杂原子的单环基团的 环状氨基的实例为 ： 1- 咪唑烷基、 1- 咪唑基、 1- 吡唑基、 1- 三唑基、 1- 四唑基、 1- 哌嗪基、 1- 高哌嗪基、 1， 2- 二氢哌嗪 -1- 基、 1， 2- 二氢嘧啶 -1- 基、 全氢化嘧啶 -1- 基、 1， 4- 二氮 杂环庚烷 -1- 基 ； 具有饱和和不饱和的含 1 个或 2 个氧原子和 1 至 3 个氮原子作为杂原子 的单环基团的环状氨基的实例为 ： 例如， 唑 -2- 基、 1， 2， 3唑烷 -3- 基、 2， 3- 二氢异 唑 -2- 基、 异 二嗪 -2- 基、 吗啉基 ； 可提及的具有饱和和不饱和的含 1 至 3 个氮原子和 1 至 2 个硫原子作为杂原子的单环基团的环状氨基的实例为 ： 噻唑烷 -3- 基、 异噻唑 啉 -2- 基、 硫代吗啉基或二氧代硫代吗啉基 ； 可提及的具有饱和和不饱和的稠环基团的环 状氨基的实例为 ： 吲哚 -1- 基、 1， 2- 二氢苯并咪唑 -1- 基、 全氢吡咯 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 ； 可提及的具有螺环基团的环状氨基的实例为 ： 2- 氮杂螺 [4.5] 癸烷 -2- 基 ； 可提及的具有 桥接杂环基团的环状氨基的实例为 2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -7- 基。
     取代的氨基还包括在氮原子上具有 4 个有机取代基的季铵化合物 ( 盐 )。
     任选取代的苯基优选为未取代的苯基或者被来自以下组的相同或不同的基团取 代 1 次或更多次、 优选至多 3 次的苯基 ： 卤素、 (C1-C4)- 烷基、 (C1-C4)- 烷氧基、 (C1-C4)- 烷氧 基 -(C1-C4)- 烷氧基、 (C1-C4)- 烷氧基 -(C1-C4)- 烷基、 (C1-C4)- 卤代烷基、 (C1-C4)- 卤代烷 氧基、 (C1-C4)- 烷硫基、 (C1-C4)- 卤代烷硫基、 氰基、 异氰基和硝基， 例如邻 -、 间 - 和对 - 甲 苯基， 二甲基苯基， 2-、 3- 和 4- 氯苯基， 2-、 3- 和 4- 氟苯基， 2-、 3- 和 4- 三氟甲基 - 和 - 三 氯甲基苯基， 2， 4-、 3， 5-、 2， 5- 和 2， 3- 二氯苯基， 邻 -、 间 - 和对 - 甲氧基苯基。
     任选取代的环烷基优选为未被取代的环烷基或者被来自以下组的相同 或不同的 基团取代 1 次或更多次、 优选至多 3 次的环烷基 ： 卤素、 氰基、 (C1-C4)- 烷基、 (C1-C4)- 烷氧 基、 (C1-C4)- 烷氧基 -(C1-C4)- 烷氧基、 (C1-C4)- 烷氧基 -(C1-C4)- 烷基、 (C1-C4)- 卤代烷基 和 (C1-C4)- 卤代烷氧基， 特别是被 1 个或 2 个 (C1-C4)- 烷基取代。
     任选取代的杂环基优选为未被取代的杂环基或者被来自以下组的相同或不同的 基团取代 1 次或更多次、 优选至多 3 次的杂环基 ： 卤素、 氰基、 (C1-C4)- 烷基、 (C1-C4)- 烷 氧基、 (C1-C4)- 烷氧基 -(C1-C4)- 烷氧基、 (C1-C4)- 烷氧基 -(C1-C4)- 烷基、 (C1-C4)- 卤代烷 基、 (C1-C4)- 卤代烷氧基、 硝基和氧基， 特别是被来自以下组的基团取代 1 次或更多次 ： 卤 素、 (C1-C4)- 烷基、 (C1-C4)- 烷氧基、 (C1-C4)- 卤代烷基和氧基， 非常特别地被 1 个或 2 个 (C1-C4)- 烷基取代。
     烷基 - 取代的杂芳基的实例为呋喃基甲基， 噻吩基甲基， 吡唑基甲基， 咪唑基甲 基， 1， 2， 3- 和 1， 2， 4- 三唑基甲基， 异 3， 4-、 1， 2， 4- 和 1， 2， 5唑基甲基， 噻唑基甲基， 异噻唑基甲基， 1， 2， 3-、 1， 甲基， 吡咯基甲基， 吡啶基甲基， 哒嗪基甲 二唑基甲基， 氮杂基， 嘧啶基甲基， 吡嗪基甲基， 1， 3， 5-、 1， 2， 4- 和 1， 2， 3- 三嗪基甲基， 1， 2， 4-、 1， 3， 2-、 1， 3， 6- 和 1， 2， 6甲基。 根据本发明适合的根据本发明的化合物的盐类， 例如与碱的盐类或酸加成盐类， 都为常规的无毒盐类， 例如农业上和 / 或生理学上可接受的盐类， 例如与碱的盐类或酸加 成盐类。优选与无机碱的盐类， 例如碱金属盐类 ( 例如钠盐、 钾盐或铯盐 )， 碱土金属盐类 ( 例如钙盐或镁盐 )， 铵盐或与有机碱的盐类， 特别是与有机胺的盐类， 例如三乙基铵盐、 二
     嗪基甲基， 氮杂环庚三烯基甲基， 硫杂环庚三烯基甲基和 1， 2， 4- 二氮杂环己基铵盐、 N， N’ - 二苄基亚乙基二铵盐、 吡啶盐， 甲基吡啶盐或乙醇铵盐， 与无机酸的盐类 ( 例如盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸二氢盐、 硫酸三氢盐或磷酸盐 )， 与有机羧酸或有机 磺酸的盐类 ( 例如甲酸盐、 乙酸盐、 三氟乙酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 甲烷磺酸盐、 苯磺酸 盐或 4- 甲苯磺酸盐 )。如已知的那样， 叔胺如根据本发明的一些化合物， 可以形成 N- 氧化 物， 这同样构成根据本发明的盐类。 此外， 本发明的优选实施方案是通式 (Ia) 至 (Iv) 的化合物。
     在以下的通式 (Ia) 至 (Iv) 中， 基团和取代基 A1、 A2、 A3、 A4、 U、 L、 m、 Q 和 R1 具有以 上给出的含义。基团 Z1、 Z2 和 Z3 通过 Z 的前述基团定义来描述。
     化合物 (Ia) 至 (Iv) 适于防治农业和动物健康中的动物害虫。
     本发明还提供化合物 (Ia)、 (Ib)、 (Ic)、 (Id)、 (Ie)、 (If)、 (Ig)、 (Ih)、 (Ii)、 (Ij)、 (Im)、 (In)、 (Io)、 (Ip)、 (Iq)、 (Ir)、 (Is)、 (It)、 (Iu)、 (Iv)。
     取决于取代基的性质， 根据本发明的化合物可以作为几何和 / 或光学活性异构体 或者不同组成的相应的异构体混合物存在。这些立体异构体为， 例如对映体、 非对映体、 阻 转异构体或几何异构体。本发明因而包括纯的立体异构体， 以及这些异构体的任意期望的 混合物。
     如果恰当的话， 根据本发明的化合物能够以多种多晶型形式或者作为不同的多晶 型形式的混合物存在。 由本发明提供的纯多晶型物以及多晶型物混合物均可根据本发明来 使用。
     最后， 已发现具有良好的植物相容性、 有利的恒温动物毒性和良好的环境相容性 的式 (I) 的新型化合物特别适于防治农业、 林业、 储藏品和材料的保护、 以及卫生部门或 动物健康领域所遇到的动物害虫， 特别是节肢动物、 昆虫、 蛛形纲动物、 蠕虫、 线虫和软体动 物。根据本发明的化合物可同样用于动物健康领域， 例如用于防治体内寄生虫和 / 或体外 寄生虫。
     根据本发明的化合物可以用作防治动物害虫的组合物， 优选用作保护作物的组合 物。它们对普通敏感和抗性物种， 而且对所有或一些发育阶段均有效。
     根据本发明的化合物可以转化成通常已知的制剂。这样的制剂一般含有 0.01 ～ 98 重量％、 优选 0.5 ～ 90 重量％的活性成分。
     根据本发明的化合物可以以它们的标准商业制剂和以作为与其他活性成分或协 同剂的混合物的由这些制剂制得的施用形式而存在。 协同剂为通过其提高活性成分的效果 的化合物， 所加入的协同剂本身不必是活性的。
     由标准的商业制剂制得的施用形式的活性成分含量可以在宽的范围内变化。施 用形式的活性成分浓度可以为活性成分的 0.00000001 ～ 95 重量％， 优选 0.00001 ～ 1 重
     量％。 化合物以适于施用形式的常规方式进行施用。
     根据本发明， 可以处理所有的植物和植物部分。植物在这里应理解为是指所有的 植物和植物群落， 比如希望的和不希望的野生植物或作物 ( 包括天然存在的作物 )。 作物可 以是能够通过常规的植物育种和优化方法或者通过生物技术和基因工程方法或者通过这 些方法的组合而获得的植物， 包括转基因植物， 并且包括可受或不受植物品种保护法保护 的植物栽培品种。 植物部分应理解为是指植物的所有地上和地下的部分和器官， 比如嫩芽、 叶、 花和根， 例如可以提及的是叶、 针叶、 秆、 茎、 花、 子实体、 果实和种子材料以及根、 块茎和 根茎。 植物部分也包括收获物以及无性和有性繁殖材料， 例如插条、 块茎、 根茎、 分株以及种 子材料。
     根据本发明用活性成分处理植物和植物部分是通过常规处理方法例如通过浸渍、 喷洒、 蒸发、 成雾、 撒播、 刷涂、 注射直接进行或者通过作用于它们的环境、 栖息地或者储藏 区域来进行， 在繁殖材料的情况下， 特别是在种子材料的情况下， 还通过施用单个或更多个 涂层来进行。
     如上所述， 根据本发明可处理所有的植物及其部分。 在一个优选的实施方案中， 处 理野生植物物种和植物栽培品种或通过常规生物育种方法如杂交或原生质体融合获得的 那些及其部分。在另一优选的实施方案中， 处理通过基因工程方法 ( 如果适当， 与常规方法 组合 ) 获得的转基因植物和植物栽培品种 ( 基因改良生物体 ) 及其部分。术语 “部分” 或 “植物的部分” 或 “植物部分” 已在上面解释。
     特别优选地， 各种情况下可从商业上获得或在使用当中的植物栽培品种的植物按 本发明进行处理。植物栽培品种理解为表示通过常规育种、 通过诱变或通过重组 DNA 技术 获得的具有新特性 (“性状” ) 的植物。其可为 栽培品种、 生物型和基因型。
     在动物健康领域， 即在兽医学领域， 根据本发明的活性成分对于动物寄生虫、 特别 是体外寄生虫或体内寄生虫是有效的。术语 “体内寄生虫” 特别是包括蠕虫， 如绦虫类、 线 虫类或吸虫类， 和原生动物， 如球虫类。 体外寄生虫通常且优选为节肢动物， 特别是昆虫， 如 蝇类 ( 叮咬蝇和舐吸蝇 )、 寄生蝇幼虫、 虱、 毛发虱、 羽虱、 和跳蚤等 ； 或者蜱螨， 如蜱类， 例如 硬蜱或软蜱， 或者螨类， 如疥螨、 秋螨、 和鸟螨等。
     而且， 已经发现， 根据本发明的化合物对破坏工业材料的昆虫表现出高的杀虫效 果。在本发明的上下文中， 工业材料应理解为是指无生命材料， 如优选塑料、 粘合剂、 胶料、 纸类和卡纸板、 皮革、 木料和加工木产品和涂料组合物。
     此外， 根据本发明的组合物可单独或与其他活性成分组合用作防污组合物。
     该活性成分也适用于在家用、 卫生和储藏产品保护中防治动物害虫， 特别是见于 封闭空间如寓所、 工厂大厅、 办公室、 和车辆驾驶室等中的昆虫、 蛛形纲动物和螨类。 其可单 独或与其他活性成分和助剂组合用在家用杀虫剂产品中， 以防治这些害虫。其对敏感和抗 性物种并且对所有发育阶段均有效。
     植物理解为是指所有植物物种、 植物栽培品种和植物群落， 比如希望的和不希望 的野生植物或作物。待根据本发明处理的作物是天然存在的植物， 或者通过常规育种和优 化方法或者通过生物技术和基因工程方法或者通过上述方法的组合获得的那些。 术语作物 当然也包括转基因植物。
     植物栽培品种应理解为是指通过常规育种、 通过诱变或通过重组 DNA 技术或其组 合培育的具有新性质 ( 所谓的性状 ) 的植物。其可为栽培品种、 品系、 生物型和基因型。
     植物部分理解为是指植物的所有地上和地下的部分和器官， 比如嫩芽、 叶、 花和 根， 特别是叶、 针叶、 秆、 茎、 花、 子实体、 果实、 种子、 根、 块茎和根茎。此外， 术语植物部分包 括收获物以及无性和有性繁殖材料， 例如插条、 块茎、 根茎、 分株以及种子或种子材料。
     在本发明的一个实施方案中， 处理天然存在的或者通过常规育种和优化方法 ( 例 如杂交或原生质体融合 ) 获得的植物物种和植物栽培品种及其植物部分。
     在根据本发明的又一实施方案中， 处理通过基因工程方法 ( 任选与常规方法组 合 ) 获得的转基因植物及其部分。
     根据本发明的处理方法优选用在基因改良的生物体， 比如植物或植物部分上。
     基因改良的植物 ( 所谓的转基因植物 ) 是其中异源基因已经稳定整合到基因组中 的植物。
     术语 “异源基因” 基本上是指在植物外提供或组配的基因， 并且当引入核、 叶绿体 或 hypochondrial 基因组时， 通过表达感兴趣的蛋白质或多肽或者通过下调或抑制植物中 存在的其他基因 ( 例如， 使用反义技术、 共抑制技术或 RNAi 技术 [RNA 干涉 ])， 赋予所转化 的植物新的或改进的农艺学或其他性质。基因组中存在的异源基因同样被称作转基因。由 植物基因组中的特定存在而定义的转基因被称作转化或转基因事件。
     根据植物物种或植物栽培品种、 其位置和其生长条件 ( 土壤、 气候、 生长期、 营 养 )， 根据本发明的处理也可引起超加 (“协同” ) 效应。因此， 举例来说， 以下超过了实际 预期效果的效果都是可能的 ： 可根据本发明使用的活性成分和组合物的施用量减少和 / 或 活性谱加宽和 / 或效力提高、 使植物更好地生长、 提高对高温或低温的耐受性、 提高对干旱 或对水或土壤含盐量的耐受性、 提高开花表现、 更易于收获、 加快成熟、 收获物有更高收成、 果实更大、 植物高度更大、 叶子颜色更绿、 更易开花、 收获物有更高品质和 / 或更高营养值、 果实中有更高糖浓度、 收获物可有更好的储藏稳定性和 / 或可加工性。
     在一定的施用量下， 根据本发明的活性成分组合也可以在植物中具有加强效果。 因此， 它们适合于调动植物对不希望的植物病原真菌和 / 或微生物和 / 或病毒侵袭的防御 体系。 如果恰当的话， 这可以是根据本发明的组合例如针对真菌的效力提高的原因之一。 植 物加强 ( 引起抗性 ) 物质同样在本发明上下文中理解为是指能够以如下方式刺激植物的防 御体系的那些物质或物质组合 ： 当随后侵染不希望的植物病原真菌和 / 或微生物和 / 或病 毒时， 处理过的植物对这些不希望的植物病原真菌和 / 或微生物和 / 或病毒具有相当程度 的抗性。在本发明的情况下， 不希望的植物病原真菌和 / 或微生物和 / 或病毒应理解为是 指植物病原真菌、 细菌和病毒。根据本发明的物质因此可以用来保护植物在处理之后的一 定时间段内免受上述病原体的侵袭。 获得保护效果的时间段一般在用活性成分处理植物之 后持续 1 至 10 天、 优选 1 至 7 天。
     也优选根据本发明进行处理的植物对一种或更多种生物胁迫因子是有抗性的， 即， 这些植物对动物和微生物害虫， 比如线虫类、 昆虫、 螨类、 植物病原真菌、 细菌、 病毒和 / 或类病毒具有提高的防御。
     除了上述植物和植物栽培品种之外， 根据本发明， 也可以处理对一种或更多种生 物胁迫因子有抗性的那些。生物胁迫条件可包括， 例如干旱、 低温条件、 热条件、 渗透压、 水淹、 提高的土壤含 盐量、 提高的矿物暴露、 臭氧条件、 亮光条件、 有限的氮养分可得性、 有限的磷养分可得性或 避阴。
     可同样根据本发明处理的植物和植物栽培品种是以提高的收成特性为特征的那 些植物。在所述植物中提高的收成可以是例如改良的植物生理学、 改良的植物生长和改良 的植物发育如水利用效率、 保水效率、 改进的氮利用、 改进的碳同化作用、 改进的光合作用、 改进的萌芽动力和加快成熟的结果。而且， 可以通过改进植物体系结构 ( 在胁迫和非胁迫 条件下 )， 包括早开花、 用于生产杂交种子材料的开花控制、 秧苗活力、 植物大小、 节间数目 和距离、 根部生长、 种子大小、 果实大小、 荚大小、 荚或穗数目、 每个芽或穗的种子数目、 种子 质量、 提高的种子填充、 减少种子散布、 减少荚裂和抗倒伏性， 来影响收成。此外， 收成特征 包括种子组成， 如碳水化合物含量、 蛋白质含量、 油含量和油的组成、 营养值、 抗营养化合物 的减少、 改进的加工性和更好的储藏性。
     可根据本发明处理的植物是已表达出杂种优势性质或杂交效果的杂交植物， 这一 般产生更高收成、 更大活力、 更佳健康状况和对生物和非生物胁迫因子的更佳耐受性。 这类 植物通常是通过使自交雄性不育亲本系 ( 雌性杂交合作伙伴 ) 与另一自交花粉育性亲本系 ( 雄性杂交合作伙伴 ) 杂交产生的。杂交种子材料通常收获自雄性不育植物并且出售给种 植者。雄性不育植物有时 ( 例如在玉米的情况下 ) 可通过去雄 ( 即， 机械除去雄性生殖器 官或雄花 ) 而产生 ； 但是， 更常见的是雄性不育以植物基因组中的遗传定子为基础。在这 种情况下， 特别是当待从杂交植物收获的期望产品是种子时， 通常有利的是确保含有造成 雄性不育的遗传定子的杂交植物中的花粉育性完全恢复。这可以通过确保雄性杂交合作 伙伴具有相应的育性恢复基因来实现， 所述育性恢复基因能够恢复含有造成雄性不育的遗 传定子的杂交植物中的雄性生育力。雄性不育的遗传定子可局限于细胞质中。已经描述 了细胞质雄性不育 (CMS) 的实例， 例如， 对于芸苔属 (Brassica species)。但是， 雄性不育 的遗传定子也可以位于核基因组中。 也可以通过植物生物技术方法如基因工程获得雄性不 育植 物。在 WO 89/10396 中描述了获得雄性不育植物的特别有用的手段， 其中例如， 比如 barnase 的核糖核酸酶在雄蕊的绒毡层细胞中选择性地表达。然后通过在核糖核酸酶抑制 剂如 barstar 的绒毡层细胞中的表达可以恢复育性。
     可根据本发明处理的植物或植物栽培品种 ( 使用生物技术方法如基因工程获得 的 ) 是耐受除草剂的植物， 即， 使得耐受一种或更多种给定的除草剂的植物。这类植物可 以通过基因转化或通过选择包含赋予这样的除草剂耐受性的变异的植物来获得。耐受除 草剂的植物为， 例如耐受草甘膦的植物， 即， 使得耐受除草剂草甘膦或其盐类的植物。因 而， 例如， 耐受草甘膦的植物可通过用酶 5- 烯醇丙酮酰莽草酸 -3- 磷酸合成酶 (EPSPS) 的 基因编码转化植物而获得。这类 EPSPS 基因的实例为细菌鼠伤寒沙门氏菌 (Salmonella typhimurium) 的 AroA 基因 ( 突变株 CT7)， 细菌农杆菌属 (Agrobacterium sp.) 的 CP4 基 因， 编码矮牵牛花 EPSPS、 番茄 EPSPS 或者穇属 (Eleusine)EPSPS 的基因。也可以是变异的 EPSPS。耐受草甘膦的植物也可以通过表达编码草甘膦氧化还原酶的基因而获得。耐受草 甘膦的植物也可以通过表达编码草甘膦乙酰转移酶的基因而获得。 耐受草甘膦的植物也可 以通过选择自然发生上述基因突变的植物而获得。
     其他耐受除草剂的植物为， 例如， 已致使耐受抑制谷氨酰胺合成酶的除草剂如双丙氨膦、 草胺膦 (phosphinothricin) 或草铵膦 (glufosinate) 的植物。这类植物可通过表 达使除草剂解毒的酶或抗抑制的谷氨酰胺合成酶的突变种而获得。 一种这样的有效解毒酶 为， 例如， 编码草胺膦乙酰转移酶的酶 ( 例如， 来自链霉菌属 (Streptomyces species) 的 bar 或 pat 蛋白 )。已经描述过表达外源性草胺膦乙酰转移酶的植物。
     其他耐受除草剂的植物还是已经致使耐受抑制羟基苯基丙酮酸双氧化酶 (HPPD) 的除草剂的植物。羟基苯基丙酮酸双氧化酶为催化对羟基苯基丙酮酸酯 (HPP) 转化成尿黑 酸的反应的酶。耐受 HPPD 抑制剂的植物可以用编码天然存在的抗 HPPD 酶的基因或编码变 异的 HPPD 酶的基因进行转化。对 HPPD 抑制剂的耐受性也可以通过用编码某些酶的基因来 转化植物获得， 所述酶允许尿黑酸的形成， 并且与 HPPD 抑制剂对天然 HPPD 酶的抑制无关。 除了编码耐受 HPPD 的酶的基因之外， 植物对 HPPD 抑制剂的耐受性也可以通过用编码预苯 酸脱氢酶的基因转化植物而改善。
     其他耐受除草剂的植物为已经被致使耐受乙酰乳酸合成酶 (ALS) 抑制剂的植物。 已知的 ALS 抑制剂包括， 例如， 磺酰脲、 咪唑啉酮、 三唑嘧啶、 嘧啶氧 ( 硫基 ) 苯甲酸酯 ( 盐 ) 和 / 或磺酰基氨基羰基三唑啉酮除草剂。已知的是， ALS 酶 ( 也称作乙酰羟基酸合成酶， AHAS) 中不同的变异赋予对不同除草剂和除草剂组的耐受性。耐受磺酰脲的植物和耐受咪 唑啉酮的植物的产生描述于国际公开 WO 1996/033270 中。其他耐受磺酰脲和耐受咪唑啉 酮的植物还描述于， 例如 WO 2007/024782 中。
     耐受咪唑啉酮和 / 或磺酰基脲的其他植物可通过在除草剂的存在下在细胞培养 中诱变、 选择或者通过诱变育种来获得。
     同样可根据本发明处理的植物或植物栽培品种 ( 通过植物生物技术方法如基因 工程获得的 ) 为抗昆虫的转基因植物， 即， 致使对某些目标昆虫的侵袭具有抗性的植物。这 类植物可以通过基因转化或通过选择包含赋予这类抗昆虫性的变异的植物来获得。
     在本发明上下文中， 术语 “抗昆虫的转基因植物” 包括任何含有至少一种包括编码 以下的编码序列的转基因的植物 ：
     1) 来 自 苏 云 金 芽 孢 杆 菌 (Bacillus thuringiensis) 的 杀 虫 晶 体 蛋 白 或 其 杀 虫 部 分， 例 如 已 经 列 出 的 已 在 网 上 ： http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil Crickmore/Bt/ 描述的杀虫晶体蛋白， 或其杀虫部分， 例如 Cry 蛋白质类 Cry1Ab、 Cry1Ac、 Cry1F、 Cry2Ab、 Cry3Ae 或 Cry3Bb 的蛋白质或其杀虫部分 ；
     2) 在不同于苏云金芽孢杆菌的第二晶体蛋白或其部分的存在下具有杀虫效果的 含有苏云金芽孢杆菌的晶体蛋白或者其部分， 例如由晶体蛋白 Cy34 和 Cy35 组成的二元毒 素； 或者
     3) 含有来自苏云金芽孢杆菌的两种不同的杀虫晶体蛋白的部分的杀虫杂合蛋白， 比如来自以上 1) 的蛋白的杂合体或来自以上 2) 的蛋白的杂合体， 例如蛋白 Cry1A.105， 其 通过玉米 event MON98034(WO 2007/027777) 而产生 ； 或者
     4) 根据以上第 1) 至第 3) 点中任一项的蛋白， 其中一些、 特别是 1 至 10 个氨基酸 已被另一氨基酸替代， 以获得对于目标昆虫种类的更高的杀虫效力和 / 或以扩展相应目标 昆虫种类的作用谱和 / 或由于在克隆或转化的过程中在编码 DNA 中引起的变化， 例如在玉 米 event MON863 或 MON88017 中的 Cry3Bb1 蛋白或者在玉米 event MIR 604 中的 Cry3A 蛋 白；5) 来自苏云金芽孢杆菌或蜡样芽胞杆菌 (Bacillus cereus) 的杀虫分泌蛋白或 其杀虫部分， 例如在 http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil Crickmore/Bt/vip. html 中列出的营养期杀虫蛋白 (VIP)， 例如来自 VIP3Aa 蛋白类的蛋白 ； 或者
     6) 在来自苏云金芽孢杆菌或蜡样芽胞杆菌的第二分泌蛋白的存在下具有杀虫效 果的来自苏云金芽孢杆菌或蜡样芽胞杆菌的分泌蛋白， 如由蛋白 VIP1A 和 VIP2A 组成的二 元毒素 ；
     7) 含有来自苏云金芽孢杆菌或蜡样芽胞杆菌的不同分泌蛋白的杀虫杂合蛋白， 比 如以上 1) 的蛋白的杂合体或以上 2) 的蛋白的杂合体 ； 或者
     8) 根据以上第 1) 至第 3) 点中任一项的蛋白， 其中一些、 特别是 1 至 10 个氨基酸 已被另一氨基酸替代， 以获得对于目标昆虫种类的更高的杀昆虫效力和 / 或以扩展相应目 标昆虫种类的作用谱和 / 或由于在克隆或转化的过程中在编码 DNA( 保留对于杀昆虫蛋白 的编码 ) 中引起的变化， 例如棉花 event COT 102 中的 VIP3Aa 蛋白。
     在本发明的上下文中， 抗昆虫的转基因植物自然也包括含有编码上述 1 至 8 类中 任一项的蛋白的基因的组合的那些植物。在一个实施方案中， 抗昆虫的植物含有多于一种 的编码上述 1 至 8 类中任一项的蛋白的转基因， 以通过使用对相同目标昆虫种类具有杀虫 性但具有不同的作用模式 ( 例如， 结合昆虫中的不同受体结合位点 ) 的不同蛋白， 来延缓植 物的抗昆虫性的发展或扩展相应目标昆虫种类的作用谱。
     可同样根据本发明处理的植物或植物栽培品种 ( 通过植物生物技术方法如基因 工程获得的 ) 耐受非生物胁迫因子。这些植物可通过基因转化或通过选择含有赋予这类耐 胁迫性的变异的植物来获得。具有耐胁迫性的特别有用的植物包括以下的 ：
     a. 含有能够减小植物细胞或植物中的聚 (ADP 核糖 ) 聚合酶 (PARP) 的基因的表达 和 / 或活性的转基因的植物 ；
     b. 含有提高耐胁迫性的转基因的植物， 所述提高耐胁迫性的转基因能够减小编码 植物或植物细胞中基因的 PARG 的表达和 / 或活性 ；
     c. 含有提高耐胁迫性的转基因的植物， 所述提高耐胁迫性的转基因编码烟酰胺腺 嘌呤二核苷酸的补救生物合成途径的植物功能酶， 包括烟酰胺酶、 烟酰酸磷酸核糖基转移 酶、 烟酸单核苷酸腺苷酰转移酶、 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸合成酶或烟酰胺磷酸核糖基转移 酶。
     可同样根据本发明处理的植物或植物栽培品种 ( 通过植物生物技术方法如基因 工程获得的 ) 具有改变的收获物的数量、 品质和 / 或耐储性和 / 或改变的 收获物的某些成 分的性质， 例如 ：
     1) 合成改性淀粉的转基因植物， 所述改性淀粉在其化学物理性质上， 特别是直链 淀粉含量或者直链淀粉 / 支链淀粉比、 支链度、 平均链长、 侧链分布、 粘度行为、 胶凝强度、 淀粉粒度和 / 或淀粉粒形貌， 与野生型植物细胞或植物中的合成淀粉相比是改变的， 使得 该改性淀粉更适用于某些应用。
     2) 合成非淀粉碳水化合物聚合物或与无基因改性的野生型植物相比性质改变的 非淀粉碳水化合物聚合物的转基因植物。实例有产生多聚果糖 ( 特别是菊粉和果聚糖型 ) 的植物、 产生 α-1， 4- 葡聚糖的植物、 产生 α-1， 6- 支链的 α-1， 4- 葡聚糖的植物和产生交 替糖 (alternan) 的植物。3) 产生透明质酸的转基因植物。
     可同样根据本发明处理的植物或植物栽培品种 ( 通过植物生物技术方法如基因 工程获得的 ) 是比如具有改变的纤维性质的棉花植物的植物。这类植物可通过基因转化或 通过选择含有赋予这类改良的纤维性质的变异的植物来获得， 并且包括 ：
     a) 如含有纤维素合成酶基因的改良形式的棉花植物的植物 ；
     b) 如含有 rsw2 或 rsw3 同源核酸的改良形式的棉花植物的植物 ；
     c) 如具有蔗糖磷酸合成酶的提高的表达的棉花植物的植物 ；
     d) 如具有蔗糖合成酶的提高的表达的棉花植物的植物 ；
     e) 如在纤维细胞底部的胞间连丝选通的时间点被改变 ( 例如通过纤维选择性的 β-1， 3- 葡聚糖酶的下调 ) 的棉花植物的植物 ；
     f) 如具有反应性改变 ( 例如通过包括 nodC 的 N- 乙酰葡糖胺转移酶基因和几丁质 合成酶基因的表达 ) 的纤维的棉花植物的植物。
     可同样根据本发明处理的植物或植物栽培品种 ( 通过植物生物技术方法如基因 工程获得的 ) 是例如油菜或具有油组成的改良性质的相关芸苔植物的植物。这类植物可通 过基因转化或通过选择含有赋予这类改性的油性质的变异的植物来获得， 并且包括 ：
     a) 如产生具有高含量油酸的油的油菜植物的植物 ；
     b) 如产生具有低含量亚麻酸的油的油菜植物的植物 ；
     c) 如产生具有低含量饱和脂肪酸的油的油菜植物的植物。
     可根据本发明处理的特别有用的转基因植物是具有一种或多种编码一种或多种 毒素的基因的植物， 是以以下商品名提供的转基因植物 ： YIELD GARD ( 例如玉米， 棉花、 大豆 )、 KnockOut ( 例如玉米 )、 BiteGard ( 例如玉米 )、 BT-Xtra ( 例如玉米 )、 StarLink ( 例如玉米 )、 Bollgard ( 棉花 )、 Nucotn ( 棉花 )、 Nucotn 33B (棉 花 )、 NatureGard ( 例如玉米 )、 Protecta 和 NewLeaf ( 马铃薯 )。可提及的耐除 草剂的植物为， 例如， 以以下商品名提供的玉米品种、 棉花品种和大豆品种 ： Roundup Ready ( 耐草甘膦， 例如玉米、 棉花、 大豆 )、 Liberty Link ( 耐草胺膦， 例如油菜 )、 IMI ( 耐咪唑啉酮 ) 和 SCS ( 耐磺酰脲 )， 例如玉米。可提及的耐除草剂的植物 ( 以常规方式 培育的耐除草剂的植物 ) 包括以商品名 Clearfield ( 例如玉米 ) 提供的品种。
     可根据本发明处理的特别有用的转基因植物是包含转化 event 或转化 event 的组 合的植物， 并且例如在多个国家或地区当局的数据库 ( 参见， 例如 http://gmoinfo.jrc. it/gmp browse.aspx 和 http://www.agbios.com/dbase.php) 中列出。
     根据本发明用活性成分组合处理植物和植物部分通过常规处理方法例如通过浸 渍、 喷洒、 蒸发、 成雾、 撒播、 刷涂直接进行或者通过作用于它们的环境、 栖息地或者储藏空 间来进行， 在繁殖材料的情况下， 特别是在种子材料的情况下， 还通过施用单个或更多个涂 层来进行。
     特别地， 根据本发明的混合物适用于处理种子材料。 在这方面， 以上指定为优选或 特别优选的根据本发明的组合是优选提及的。因此， 大部分由害虫引起的对作物植物的侵 害早在植物发芽过程中和植物刚发芽之后， 以及在储藏过程中、 在将种子材料引入土壤中 之后侵害种子材料时就已经发生了。由于生长植物的根和嫩芽特别敏感， 即使微小的损害 也可能导致整株植物的死亡， 因此这个阶段尤其关键。因此通过使用适当组合物来保护种子材料和正在发芽的植物非常有意义。
     通过对植物的种子材料进行处理来防治害虫是长期已知的， 而且需要不断地改 进。然而， 种子材料的处理伴随着一系列不能总是得到圆满解决的问题。因此， 期望开发保 护种子材料和正在发芽植物的方法， 该方法使得不必在播种之后或者在植物出芽之后另外 施用植物保护剂。还期望优化活性成分的使用量， 使得尽可能好地保护种子材料和正在发 芽植物免受害虫的侵袭， 而植物本身不因所用的活性成分而损害。 特别地， 处理种子材料的 方法还应当考虑转基因植物固有的杀虫性， 以实现对种子材料和发芽植物的最佳保护 并 且使用最少的作物保护产品。
     因此， 本发明还尤其涉及一种通过利用根据本发明的组合物处理种子材料， 保护 种子材料和正在发芽植物免遭害虫侵袭的方法。 本发明还涉及根据本发明的组合物用于处 理种子材料以保护种子材料和由其产生的植物免遭害虫的用途。此外， 本发明涉及已经用 根据本发明的组合物处理以保护其免遭害虫的种子材料。
     本发明的优点之一在于， 根据本发明组合物的特殊系统特性表示用这些组合物处 理种子材料不仅保护种子材料自身免遭害虫， 而且也保护出芽之后得到的植物免遭害虫。 以这种方式， 可以省略在播种时或者在播种之后不久对作物的立即处理。
     另一优点在于， 与单独的杀虫活性成分相比， 根据本发明的组合物的杀虫效力协 同增加， 其超过了单独施用的两种活性成分的预期效力。 同样有利的是， 与单独的杀真菌活 性成分相比， 根据本发明的组合物的杀真菌效力协同增加， 其超过了单独施用的活性成分 的预期效力。这使得其可以优化所用的活性成分的量。
     还认为有利的是根据本发明的混合物也可以特别与转基因种子材料一起使用， 在 这种情况下自该种子材料得到的植物能够表达直接抗害虫的蛋白质。 通过用根据本发明的 组合物处理这些种子材料， 仅仅通过例如杀虫蛋白质的表达就已经能够防治某些害虫， 并 且另外通过根据本发明的组合物防止损害。
     根据本发明的组合物适于保护如已经描述过的用于农业、 温室、 林业或园艺中的 任何植物品种的种子材料。 特别地， 是玉米、 花生、 低芥酸菜子、 油菜、 罂粟、 大豆、 棉花、 甜菜 ( 例如糖用甜菜和饲用甜菜 )、 稻、 粟、 小麦、 大麦、 燕麦、 黑麦、 向日葵、 烟草、 土豆或蔬菜 ( 例 如番茄、 卷心菜植物 )。根据本发明的组合物还适于处理以上已经明确指出的果实植物和 蔬菜的种子材料。特别重要的是处理玉米、 大豆、 棉花、 小麦和低芥酸菜子或油菜的种子材 料。
     如上已经描述的， 用根据本发明的组合物处理转基因种子材料也是特别重要的。 就此而言， 种子材料是通常含有至少一种异源基因的植物的种子材料， 所述异源基因控 制具有特定杀虫性质的多肽的表达。就此而言， 转基因种子材料中的异源基因可以源自 微生物， 例如杆菌 (Bacillus)、 根瘤菌 (Rhizobium)、 假单胞菌 (Pseudomonas)、 沙雷氏菌 (Serratia)、 木霉菌 (Trichoderma)、 棒形杆菌 (Clavibacter)、 绣球菌 (Glomus) 或粘帚霉 菌 (Gliocladium)。本发明特别适于处理含有至少一种源自杆菌属且其基因产物表现出抗 欧洲玉米螟和 / 或玉米根虫活性的异源基因的转基因种子材料。这里， 特别优选源自苏云 金芽孢杆菌 (Bacillus thuringiensis) 的异源基因。
     在本发明的上下文中， 根据本发明的组合物单独地或者以适当的制剂施用于种子 材料。优选种子材料是在其稳定得足以使得在处理过程中不出现损害的状态下进行处理的。一般而言， 可以在收获和播种之间的任意时间对种子材料进行处理。通常所用的种子 材料与植物已经分离且已经不含穗、 外壳、 茎、 表皮、 绒毛或果肉。
     通常在处理种子材料时， 必须小心选择施用于种子材料的根据本发明的组合物和 / 或其他添加剂的量， 使得不会不利地影响种子材料的发芽， 或不损害得到的植物。在以一 定施用率时活性成分可表现出植物毒性作用的情况下， 这必须尤其得以确保。
     此外， 根据本发明的化合物可用于防治大量不同的害虫， 包括例如有害的吸食昆 虫、 叮咬昆虫和其他植物寄生害虫、 储藏的谷物害虫、 破坏工业材料的害虫、 以及卫生害虫 ( 包括动物健康领域中的寄生虫 )， 并且可用于它们的防治， 例如它们的根除和消灭。本发 明因此还包括用于防治害虫的方法。
     在动物健康领域中， 即在兽医学领域中， 根据本发明的活性成分有效地作用于动 物寄生虫、 特别是体外寄生虫或体内寄生虫。术语 “体内寄生虫” 尤其包括蠕虫如绦虫类、 线虫类或吸虫类， 和原生动物， 如球虫类。 体外寄生虫通常且优选为节肢动物， 特别是昆虫， 如蝇类 ( 叮咬蝇和舐吸蝇 )、 寄生蝇幼虫、 虱、 毛发虱、 羽虱、 和跳蚤等 ； 或者蜱螨， 如蜱类， 例 如硬蜱或软蜱， 或者螨类， 如疥螨、 秋螨、 和鸟螨等。
     这些寄生虫包括 ：
     来 自 虱 目 (Anoplurida) 的，例 如 血 虱 属 (Haematopinus spp.)、毛 虱 属 (Linognathus spp.)、虱 属 (Pediculus spp.)、 Phtirus spp.、管 虱 属 (Solenopotes spp.) ； 具体实例为 ： 棘 颚 虱 (Linognathus setosus)、 牛 颚 虱 (Linognathus vituli)、 绵 羊 颚 虱 (Linognathus ovillus)、 Linognathus oviformis、足 颚 虱 (Linognathus pedalis)、 狭颚虱 (Linognathus stenopsis)、 Haematopinus asini macrocephalus、 牛血 虱 (Haematopinus eurysternus)、 猪虱 (Haematopinus suis)、 头虱 (Pediculus humanus capitis)、 体虱 (Pediculus humanus corporis)、 Phylloera vastatrix、 阴虱 (Phthirus pubis)、 水牛盲虱 (Solenopotes capillatus) ；
     来 自 食 毛 目 (Mallophagida) 及 粗 颈 豆 象 亚 目 (Amblycerina) 和 丝 角 亚 目 (Ischnocerina) 的， 例 如 鸟 虱 属 (Trimenopon spp.)、 鸡 虱 属 (Menopon spp.)、 鸭虱属 (Trinoton spp.)、 牛羽虱属 (Bovicola spp.)、 Werneckiella spp.、 Lepikentron spp.、 畜 虱属 (Damalina spp.)、 嚼虱属 (Trichodectes spp.)、 猫羽虱属 (Felicola spp.) ； 具体实 例为 ： 牛嚼虱 (Bovicola bovis)、 绵羊虱 (Bovicola ovis)、 Bovicola limbata、 Damalina bovis、 犬食毛虱 (Trichodectes canis)、 Felicola subrostratus、 山羊住牛虱 (Bovicola caprae)、 Lepikentron ovis、 咬虱 (Werneckiella equi) ；
     来自双翅目 (Diptera) 及长角亚目 (Nematocerina) 和短角亚目 (Brachycerina) 的， 例 如 伊 蚊 属 (Aedes spp.)、 按 蚊 属 (Anopheles spp.)、 库 蚊 属 (Culex spp.)、 蚋 属 (Simulium spp.)、 真 蚋 属 (Eusimulium spp.)、 白 蛉 属 (Phlebotomus spp.)、 沙蝇 属 (Lutzomyia spp.)、 库 蠓 属 (Culicoides spp.)、 斑 虻 属 (Chrysops spp.)、 短蚋属 (Odagmia spp.)、 维蚋属 (Wilhelmia spp.)、 瘤虻属 (Hybomitra spp.)、 黄虻属 (Atylotus spp.)、 虻 属 (Tabanus spp.)、 麻 虻 属 (Haematopota spp.)、 Philipomyia spp.、 蜂虱 蝇 属 (Braula spp.)、 家 蝇 属 (Musca spp.)、 齿 股 蝇 属 (Hydrotaea spp.)、 厩螫蝇属 (Stomoxys spp.)、 血蝇属 (Haematobia spp.)、 Morellia spp.、 厕蝇属 (Fannia spp.)、 舌 蝇 属 (Glossina spp.)、 丽 蝇 属 (Calliphora spp.)、 绿 蝇 属 (Lucilia spp.)、 金蝇属 (Chrysomyia spp.)、 黑 须 污 蝇 属 (Wohlfahrtia spp.)、 麻 蝇 属 (Sarcophaga spp.)、 狂 蝇 属 (Oestrus spp.)、 皮 蝇 属 (Hypoderma spp.)、 胃 蝇 属 (Gasterophilus spp.)、 虱 蝇 属 (Hippobosca spp.)、 羊 虱 蝇 属 (Lipoptena spp.)、 蜱 蝇 属 (Melophagus spp.)、 Rhinoestrus spp.、 Tipula spp. ； 具体实例为 ： 埃 及 伊 蚊 (Aedes aegypti)、 白纹伊蚊 (Aedes albopictus)、 Aedes taeniorhynchus、 冈 比 亚 按 蚊 (Anopheles gambiae)、 五斑 按蚊 (Anopheles maculipennis)、 红头丽蝇 (Calliphora erythrocephala)、 Chrysozona pluvialis、 致倦库蚊 (Culex quinquefasciatus)、 尖音库蚊 (Culex pipiens)、 环喙库蚊 (Culex tarsalis)、 夏厕蝇 (Fannia canicularis)、 肉麻蝇 (Sarcophaga carnaria)、 厩螫 蝇 (Stomoxys calcitrans)、 欧洲大蚊 (Tipula paludosa)、 铜绿蝇 (Lucilia cuprina)、 丝 光 绿 蝇 (Lucilia sericata)、 爬 蚋 (Simulium reptans)、 静 食 白 蛉 (Phlebotomus papatasi)、 长须白蛉 (Phlebotomus longipalpis)、 Odagmia ornata、 马维蚋 (Wilhelmia equina)、 Boophthora erythrocephala、 Tabanus bromius、 Tabanus spodopterus、 北美 黑虹 (Tabanus atratus)、 Tabanus sudeticus、 Hybomitra ciurea、 黑尾斑虻 (Chrysops caecutiens)、 黄 缘 斑 虻 (Chrysops relictus)、 Haematopota pluvialis、 Haematopota italica、 秋 家 蝇 (Musca autumnalis)、 家 蝇 (Musca domestica)、 扰 血 蝇 (Haematobia irritans irritans)、真 角 蝇 (Haematobia irritans exigua)、牛 血 蝇 (Haematobia stimulans)、 Hydrotaea irritans、 白 斑 齿 股 蝇 (Hydrotaea albipuncta)、 绿尾金蝇 (Chrysomya chloropyga)、 蛆 症 金 蝇 (Chrysomya bezziana)、 羊 狂 蝇 (Oestrus ovis)、 牛皮蝇 (Hypoderma bovis)、 纹皮蝇 (Hypoderma lineatum)、 山羊牛蝇 (Przhevalskiana silenus)、 人 肤 皮 蝇 (Dermatobia hominis)、 羊 虱 蝇 (Melophagus ovinus)、 Lipoptena capreoli、鹿 虱 蝇 (Lipoptena cervi)、 Hippobosca variegata、马 虱 蝇 (Hippobosca equina)、 肠 胃 蝇 (Gasterophilus intestinalis)、 赤 尾 胃 蝇 (Gasterophilus haemorroidalis)、小 无 刺 胃 蝇 (Gasterophilus inermis)、鼻 胃 蝇 (Gasterophilus nasalis)、 黑角胃蝇 (Gasterophilus nigricornis)、 穿孔胃蝇 (Gasterophilus pecorum)、 蜂虱蝇 (Braula coeca) ；
     来 自 蚤 目 (Siphonapterida) 的，例 如 蚤 属 (Pulex spp.)、栉 首 蚤 属 (Ctenocephalides spp.)、 潜 蚤 属 (Tunga spp.)、 客 蚤 属 (Xenopsylla spp.)、 角叶蚤 属 (Ceratophyllus spp.) ； 具体实例为 ： 犬栉首蚤 (Ctenocephalides canis)、 猫栉首蚤 (Ctenocephalides felis)、 人蚤 (Pulex irritans)、 穿皮潜蚤 (Tunga penetrans)、 印鼠客 蚤 (Xenopsylla cheopis) ；
     来自半翅目 (Heteropterida) 的， 例如臭虫属 (Cimex spp.)、 锥猎蝽属 (Triatoma spp.)、 红猎蝽属 (Rhodnius spp.)、 大锥蝽属 (Panstrongylus spp.) ；
     来 自 蜚 蠊 目 (Blattarida) 的， 例 如 东 方 蠊 (Blatta orientalis)、 大蠊属 (Periplaneta americana)、 德国蠊 (Blattela germanica)、 棕带蠊 (Supella spp.) ；
     来 自 蜱 螨 亚 纲 (Acari) 及 后 气 门 (Meta stigmata) 和 中 气 门 (Mesostigmata) 目 的，例 如 锐 缘 蜱 属 (Argas spp.)、钝 缘 蜱 属 (Ornithodorus spp.)、残 缘 蜱 属 (Otobius spp.)、硬 蜱 属 (Ixodes spp.)、花 蜱 属 (Amblyomma spp.)、牛 蜱 属 (Rhipicephalus(Boophilus)spp.)、 革蜱属 (Dermacentor spp.)、 血蜱属 (Haemophysalis spp.)、璃 眼 蜱 属 (Hyalomma spp.)、皮 刺 螨 属 (Dermanyssus spp.)、扇 头 蜱 属(Rhipicephalus spp.)( 多 宿 主 蜱 的 原 属 )、 禽 刺 螨 属 (Ornithonyssus spp.)、 肺刺螨 属 (Pneumonyssus spp.)、 耳螨属 (Raillietia spp.)、 肺刺螨属 (Pneumonyssus spp.)、 气 囊 螨 属 (Sternostoma spp.)、 蜂 螨 属 (Varroa spp.)、 蜂 盾 螨 属 (Acarapis spp.) ； 具体实例为 ： 波斯 锐缘蜱 (Argas persicus)、 鸽锐缘蜱 (Argas reflexus)、 非洲钝缘 蜱 (Ornithodorus moubata)、 Otobius megnini、 微 小 牛 蜱 (Rhipicephalus(Boophilus) microplus)、 消 色 牛 蜱 (Rhipicephalus(Boophilus)decoloratus)、 具 环 牛 蜱 (Rhipicephalus(Boophilus)annulatus)、 有 矩 牛 蜱 (Rhipicephalus(Boophilus) calceratus)、 小亚璃眼蜱 (Hyalomma anatolicum)、 埃及璃眼蜱 (Hyalomma aegypticum)、 边缘璃眼蜱 (Hyalomma marginatum)、 Hyalomma transiens、 外翻扇头蜱 (Rhipicephalus evertsi)、 蓖子硬蜱 (Ixodes ricinus)、 六角硬蜱 (Ixodes hexagonus)、 狗硬蜱 (Ixodes canisuga)、 多 毛 硬 蜱 (Ixodes pilosus)、 浅 红 硬 蜱 (Ixodes rubicundus)、 肩突硬 蜱 (Ixodes scapularis)、 全 环 硬 蜱 (Ixodes holocyclus)、 嗜 群 血 蜱 (Haemaphysalis concinna)、 刻 点 血 蜱 (Haemaphysalis punctata)、 Haemaphysalis cinnabarina、 鼠 耳 血 蜱 (Haemaphysalis otophila)、犬 血 蜱 (Haemaphysalis leachi)、长 角 血 蜱 (Haemaphysalis longicorni)、边 缘 革 蜱 (Dermacentor marginatus)、网 纹 革 蜱 (Dermacentor reticulatus)、 花纹革蜱 (Dermacentor pictus)、 白纹革蜱 (Dermacentor albipictus)、 安氏革蜱 (Dermacentor andersoni)、 变异革蜱 (Dermacentor variabilis)、 Hyalomma mauritanicum、血 红 扇 头 蜱 (Rhipicephalus sanguineus)、囊 状 扇 头 蜱 (Rhipicephalus bursa)、 具 尾 扇 头 蜱 (Rhipicephalus appendiculatus)、 好望角扇头 蜱 (Rhipicephalus capensis)、 图 兰 扇 头 蜱 (Rhipicephalus turanicus)、 赞比西扇头 蜱 (Rhipicephalus zambeziensis)、 美洲钝眼蜱 (Amblyomma americanum)、 彩饰钝眼蜱 (Amblyomma variegatum)、 斑点钝眼蜱 (Amblyomma maculatum)、 希伯来钝眼蜱 (Amblyomma hebraeum)、 卡延钝眼蜱 (Amblyomma cajennense)、 鸡皮刺螨 (Dermanyssus gallinae)、 囊 形刺脂螨 (Ornithonyssus bursa)、 北方刺脂螨 (Ornithonyssus sylviarum)、 雅氏瓦螨 (Varroa jacobsoni) ；
     来自辐螨目 (Actinedida)( 前气门亚目 (Prostigmata)) 和粉螨目 (Acaridida) ( 无气门亚目 (Astigmata)) 的， 例如蜂盾螨属 (Acarapis spp.)、 肉食螨属 (Cheyletiella spp.)、 禽螯螨属 (Ornithocheyletia spp.)、 癣螨属 (Myobia spp.)、 疮螨属 (Psorergates spp.)、 蠕形螨属 (Demodex spp.)、 恙螨属 (Trombicula spp.)、 兔牦螨属 (Listrophorus spp.)、 粉 螨 属 (Acarus spp.)、 腐 食 螨 属 (Tyrophagus spp.)、 嗜 木 螨 属 (Caloglyphus spp.)、 大 脚 颈 下 螨 属 (Hypodectes spp.)、 羽 毛 螨 属 (Pterolichus spp.)、 痒螨属 (Psoroptes spp.)、 足 螨 属 (Chorioptes spp.)、 耳 疥 螨 属 (Otodectes spp.)、 疥螨 属 (Sarcoptes spp.)、 耳 螨 属 (Notoedres spp.)、 脚 螨 属 (Knemidocoptes spp.)、 气 囊螨属 (Cytodites spp.)、 鸡雏螨属 (Laminosioptes spp.) ； 具体实例为 ： 牙氏姬螯 螨 (Cheyletiella yasguri)、 布 氏 姬 螯 螨 (Cheyletiella blakei)、 犬 蠕 形 螨 (Demodex canis)、 牛蠕形螨 (Demodex bovis)、 绵羊蠕形螨 (Demodex ovis)、 山羊蠕形螨 (Demodex caprae)、 马 蠕 形 螨 (Demodex equi)、 Demodex caballi、 猪 蠕 形 螨 (Demodex suis)、 秋 收 恙 螨 (Neotrombicula autumnalis)、 Neotrombicula desaleri、 xerothermobia、 红 恙 螨 (Trombicula akamushi)、 耳 痒 螨 (Otodectes cynotis)、 猫耳螨 (Notoedres cati)、 犬 疥 螨 (Sarcoptis canis)、 牛 疥 螨 (Sarcoptes bovis)、 羊疥螨 (Sarcoptes ovis)、 穿孔疥螨 (Sarcoptes rupicaprae( ＝ S.caprae))、 马疥螨 (Sarcoptes equi)、 猪 疥 螨 (Sarcoptes suis)、 绵 羊 痒 螨 (Psoroptes ovis)、 兔 痒 螨 (Psoroptes cuniculi)、 马痒螨 (Psoroptes equi)、 牛足螨 (Chorioptes bovis)、 Psoergates ovis、 Pneumonyssoidic mange、鼻 螨 (Pneumonyssoides caninum)、武 氏 蜂 盾 螨 (Acarapis woodi)。
     根据本发明的活性成分还适用于防治攻击动物的节肢动物、 蠕虫和原生动物。动 物包括农业牲畜如牛、 绵羊、 山羊、 马、 猪、 驴、 骆驼、 水牛、 兔、 鸡、 火鸡、 鸭、 鹅、 饲养鱼、 蜜蜂。 而且， 动物包括家畜 ( 其也称作伴侣动物 ) 例如狗、 猫、 笼养鸟、 观赏鱼以及所谓的实验动物 如仓鼠、 豚鼠、 大鼠和小鼠。
     通过防治这些节肢动物、 蠕虫和 / 或原生动物， 目的是减少宿主动物的死亡并改 善表现 ( 肉、 奶、 羊毛、 生皮、 蛋、 蜜等情况下 ) 和健康， 使得通过使用根据本发明的活性成分 可使动物饲养更经济、 更简单。
     例如， 因而希望防止或中断寄生虫从宿主 ( 如适用 ) 吸血。而且， 防治寄生虫可有 助于防止传染性物质的传播。
     本文针对动物健康领域所用的术语 “防治” 是指， 活性成分有效地将各种寄生虫在 侵染这类寄生虫的动物中减少至无害水平。更具体而言， 本文所用的 “防治” 是指活性成分 杀死各寄生虫， 抑制其生长或抑制其繁殖。
     一般而言， 根据本发明的活性成分在用于处理动物时可直接施用。优选以可含有 本领域已知的药学上可接受的赋形剂和 / 或助剂的药物组合物的形式施用它们。
     在动物健康领域和动物饲养中， 活性成分以已知方式应用 ( 施用 )， 以例如片剂、 胶囊剂、 饮剂、 顿服剂 (drenches)、 颗粒剂、 糊剂、 丸剂 (boli)、 直接喂饲法和栓剂形式通过 肠内给药， 通过肠外施用如注射 ( 肌内、 皮下、 静脉内、 腹膜内等 )、 植入， 通过鼻施用、 以例 如浸渍或浸浴、 喷雾、 倒 上和点上、 清洗和洒粉形式应用于皮肤， 以及在包含所述活性成分 的模制品如套环、 耳标、 尾标、 肢体带、 笼头、 标记设备等的辅助下施用。活性成分可以配制 成洗剂或可用于气溶胶或不加压喷雾如泵式喷雾和雾化器式喷雾的合适制剂。
     当用于牲畜、 家禽、 家畜等时， 根据本发明的活性成分可以作为含活性成分的量为 1-80 重量％的制剂 ( 例如， 粉末、 可润湿粉末 [“WP” ]、 乳液、 可乳化浓缩剂 [“EC” ]、 可流 动组合物、 均匀溶液和悬浮浓缩剂 [“SC” ]) 直接或稀释后 ( 例如稀释 100 倍至 10000 倍 ) 施用， 或者它们可以用作化学浴。
     当用于动物健康领域中时， 根据本发明的活性成分可以与合适的协同剂或其他活 性成分如杀螨剂、 杀虫剂、 杀蠕虫剂、 抗原生动物组合物组合使用。
     根据本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备。
     反应方案 1 描述了用于本发明化合物 (I-1) 的一般合成方法 A。
     反应方案 1
     基团 A1-A4、 Q 和 T 具有上述的含义。X 为任何希望的离去基团。
     根据本发明的 (I-1) 型化合物可以通过使通式结构 (IV) 的胺与通式结构 (V) 的 活化羧酸衍生物反应来合成。该反应可以在有溶剂或无溶剂的情况下进行。在该步骤中， 还可使用合适的碱。
     一般而言， 如果适当的话在合适的稀释剂的存在下， 以及如果适当的话在合适的 碱性反应助剂的存在下， 进行根据本发明的合成方法 A 的第一反应步骤是有利的。
     有利地， 稀释剂的用量使得反应混合物在整个过程中保持可容易地搅拌。
     可以使用的溶剂为不负面影响反应的任何溶剂， 例如水。 合适的有芳烃， 如苯或甲
     苯； 卤代烃， 如二氯甲烷、 氯仿或四氯甲烷 ； 开链或环状醚类， 如 二乙醚、 二烷、 四氢呋喃或 1， 2- 二甲氧基乙烷 ； 酯类， 如乙酸乙酯和乙酸丁酯 ； 酮类， 如丙酮、 甲基异丁酮和环己 酮； 酰胺类， 如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺 ； 腈类， 如乙腈 ； 和其他惰性溶剂， 如 1， 3- 二甲 基 -2- 咪唑烷酮 ； 溶剂可单独使用或者两种或更多种组合使用。
     所用的碱可以是有机碱如三乙胺、 乙基二异丙胺、 三正丁胺、 吡啶和 4- 二甲基氨 基吡啶 ； 另外， 例如可以使用以下的碱 ： 碱金属氢氧化物， 如氢氧化钠和氢氧化钾 ； 碳酸盐， 如碳酸氢钠和碳酸钾 ； 磷酸盐， 如磷酸氢二钾和磷酸二钠 ； 碱金属氢化物， 如氢化钠 ； 碱金 属的醇盐， 如甲醇钠和乙醇钠。 这些碱可以基于 (IV) 和 (V) 以 0.01 至 5.0 摩尔当量的比例 使用。 另外， 氰化银 (I) 也可以用作碱和活化剂 [Journal of Organic Chemistry.1992， 57， 4394-4400 ； Journal of Medicina Chemistry 1992， 35， 3905-3918 ； Journal of Organic Chemistry 2003， 68， 1843-1851]。
     合适的反应温度为 -20℃至高达特定溶剂的沸点， 并且取决于反应物、 溶剂的选择 和反应温度的选择， 反应时间为几分钟至 96 小时。
     如由通式结构 (V) 表示的环状酰卤， 可以通过使杂环羧酸与卤化试剂如亚硫酰 氯、 亚硫酰溴、 磷酰氯、 草酰氯、 三氯化磷等反应而简单地制得 [Houben-Weyl， 1952， 第 VIII 卷， 第 463 页及以后的 ]。
     然而， 由式 (I-1) 表示的甲酰胺的合成也可以使用偶联试剂如二环己基碳二亚胺 和添加剂如 1- 羟基苯并三唑进行 [Chem.Ber.1970， 788]。也可以使用偶联试剂如 1- 乙 基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺、 1， 1’ - 羰基 -1H- 咪唑和类似的化合物。
     用于进行该合成方法的偶联试剂是所有适用于制备醚或酰胺键的那些试剂 ( 参 见， 例如 Bodansky 等， Peptide Synthesis， 第 2 版， Wiley & Sons， New York， 1976 ； Gross， Meienhofer， The Peptide ： Analysis， Synthesis， Biology(Academic Press， New York， 1979)。
     此外， 混合酸酐也可以用于 (I-1) 的合成 [J.Am.Chem.Soc 1967， 5012]。在该方法中， 可以使用各种氯代甲酸酯， 如氯代甲酸异丁酯、 氯代甲酸异丙酯。 类似地， 二乙基乙酰 氯、 和三甲基乙酰氯等可以用于该目的。
     通式结构 (IV) 的化合物可以通过使通式结构 (III) 的胺与通式结构 (II) 的活化 羧酸衍生物反应来合成。在此适用上述 (I-1) 的合成所用的溶剂、 反应条件、 反应时间和试 剂的选择的相同条件。
     反应方案 2 示出用于合成本发明的化合物 (I-1) 的一般合成方法 B。
     反应方案 2
     基团 A1-A4、 Q 和 T 具有上述的含义。X 为任何希望的离去基团， Alk 为烷基， 例如 甲基或乙基。
     根据本发明的 (I-1) 型化合物可以通过使通式结构 (III) 的胺与通式结构 (VIII) 的活化羧酸衍生物反应来合成。在此适用在合成方法 A 中的用于得到 (I-1) 的 (IV) 和 (V) 的反应所用的溶剂、 反应条件、 反应时间和试剂的选择的相同条件。
     通式结构 (VIII) 的活化羧酸衍生物的合成可通过自通式结构 (VII) 的相应羧 酸酯的两步合成来进行。在第一步中， 化合物 (VII) 的以酯形式进行保护的羧酸官能 团 (O-Alk) 根据所用的烷基酯用合适的试剂脱保护 [Greene’ s protective groups in organic synthesis， 第 4 版， P.G.M.Wuts， T.W.Greene， John Wiley & Sons， Inc.， Hoboken， New Jersey]， 并且所得到的 (VIII-1) 的酸官能团的游离羟基转换成离去基团 X。在这一 点， 可以采用已在 (V) 的合成中描述过的相同过程。通式结构 (VII) 的化合物可以通过使 通式结构 (VI) 的胺与通式结构 (V) 的活化羧酸衍生物反应来合成。在此适用合成方法 A 中所述的 (I-1) 的合成所用的溶剂、 反应条件、 反应时间和试剂的选择的相同条件。
     如果根据本发明的化合物 (I) 为通式结构 (I-2) 和 (I-3) 的化合物， 则合成可以
     通过合成方法 C 来进行 ( 反应方案 3)。
     反应方案 3
     基团 Z1、 Z3 和 Q 具有上述的含义。Z2a 为任选取代的芳基或杂芳基、 任选取代的烯 基或炔基或全氟烷基， X 为任何希望的离去基团。
     根据本发明的通式结构 (I-3) 的化合物可以由根据本发明的通式结构 (I-2) 的 化合物来合成。这里， (I-2) 型化合物中的碘原子经由金属介导， 尤其被全氟烷基 [PCT 国际申请 2005095351]、 芳基 [Journal of Organic Chemistry 2007， 72(9)， 3589-3591 ； Synthesis 1997， (5)， 563-566 ； Heterocycles 2006， 68(11)， 2247-2252] 和 烯 基 [PCT 国 际 申 请 2005060749 ； Organic Process Research & Development 2005， 9(5)， 694-696 ； Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2005， 53(2)， 153-163 ； Journal of Organic Chemistry 1986， 51(26)， 5286-90] 替代。
     根据本发明的通式结构 (I-2) 的化合物可以通过使通式结构 (V-3) 的活化羧酸衍 生物与通式结构 (IV) 的胺反应来合成。该反应的反应条件已经描述于用于合成 (I-1) 的 合成方法 A 中。
     通 式 结 构 (V-3) 的 化 合 物 可 以 以 两 步 法 合 成， 其 从 可 以 通 过 文 献 [Journal of Organic Chemistry 2008， 73(9)， 3523-3529 ； Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005， 15(22)， 4898-4906 ； US2006069270] 中已知的方法制得的 (V-1) 型吡唑羧酸 开始。这里， 在第一步中， 式 (V-1) 的化合物在 4- 位上 用碘和氧化剂例如硝酸铈 (IV) 铵 来碘化。然后， (V-2) 的羟基官能团通过用于制备 (V) 的合成方法 A 中已经描述的那些方 法转换成离去基团 X。
     反应方案 4 示出用于合成根据本发明的化合物 (I-4) 的一般合成方法 D。
     反应方案 4
     通 式 (V-4) 的 化 合 物 在 这 里 表 示 特 殊 的 N- 杂 环 羧 酸， 例 如， 它们可以是 (V-4a)-(V-4ac) 型的羧酸。对于所有这些羧酸而言共同的是， 氯原子因其相对于氮原子的 位置而被活化用于亲核取代。基团 A1-A4 和 Q 具有上述的含义。X 为任何希望的离去基团。 “n” 、 “t” 和 “s” ， 彼此独立地为 0-3， 其中 “s” 和 “t” 的总和≤ 4。
     根据本发明的通式结构 (I-4) 的化合物可以通过通式结构 (X) 的全氟化醇与通 式结构 (IX) 的含氯化合物的反应来合成。这种取代反应可通过文献 [Pest Management Science 2001 ； 57(9) ， 844-851 ； Canadian Journal of Chemistry 1985 ， 63(11) ， 3037-42] 中已知的方法来进行。
     通式结构 (IX) 的化合物可以通过使通式结构 (IV) 的胺与通式结构 (V-4) 的活化 杂环羧酸衍生物反应来合成。该反应的反应条件已经描述于用于合成 (I-1) 的合成方法 A 中。
     通式结构 (IV) 的胺的制备接照合成方法 A 中所述的方法通过使通式结构 (III) 的胺与通式结构 (II) 的活化羧酸衍生物反应来进行。
     反应方案 5 示出用于合成根据本发明的通式结构 (I-5) 的化合物的一般合成方法 E。
     反应方案 5
     基团 A1-A4 和 T 具有上述的含义。E 为任选取代的伯烷基和仲烷基。Hal 代表卤原 子， 优选氯或溴。
     根据本发明的通式结构 (I-5) 的化合物可以通过通式结构 (VIII-1) 的羧酸与通 式结构 (XI) 的含卤化合物之间的取代反应制得。该反应能够以类似于文献 [Tetrahedron Letters 2007， 48(39)， 6974-6976 ； International Journal of Pharmaceutics 1987， 39(1)， 75-85] 中已知的过程来进行。
     反应方案 6 示出用于合成根据本发明的通式结构 (I-6) 的化合物的一般合成方法 F。
     反应方案 6基团 A1-A4、 Q 和 T 具有上述的含义。Y 为溴、 碘或或三氟甲磺酸酯。X 为任何希望 的离去基团， Alk 为烷基， 例如甲基或乙基。
     根据本发明的 (I-1) 型的化合物可以通过合成方法 B 中所述的过程从通式结构 (VII) 的化合物开始来合成。通式结构 (VII) 的化合物尤其可以通过通式结构 (XII) 的
     化合物与通式结构 (V-5) 的甲酰胺的金属介导偶联来合成。该反应能够以类似于已知 文献程序 [Chemistry-A European Journal 2008， 14(12)， 3527-3529 ； Organic Letters 2007， 9(23)， 4749-4751 ； Journal of the American Chemical Society 2002， 124(21)， 6043-6048 ； Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008， 16(6)， 3091-3107] 进行。
     通式 (II) 的活化羧酸衍生物可通过用于合成 (V) 的合成方法 A 中已经描述过的 方法由通式 (II-1) 的环状氨基羧酸获得。通式 (II-1) 的物质通常为有机化学中已知的化 合物， 其可通过已确定的合成方法获得。反应方案 7 中描述了通式 (II-1) 的环状氨基羧酸 的可能合成途径。
     反应方案 7
     能够使用的用于合成通式结构 (II-1) 的氨基羧酸的起始物料为， 例如卤代 ( 杂 ) 芳族硝基和氨基化合物， 如式 (XII) 和 (XVII) 所表示的。这里， 离去基团 X 被氰基所替代， 并且随后进行酸水解或碱水解。卤素 - 氰基互换例如可通过用氰化物如氰化钠在芳族化合 物上的亲核取代 [US 4766219] 或者经由铜介导的反应 [Journal of Antibiotics 1994， 47(12)， 1456-65] 来进行。
     在硝基化合物 (XVII) 的情况下， 随后也可以发生硝基官能团至氨基官能团的还 原。用于这类反应的合适方法为加氢反应和金属介导的反应， 例如氯化锡 (II)、 铁粉末、 锌 粉末和与此类似的化合物。
     加氢可以在催化剂的存在下在氢气氛 ( 大气压或增加的压力 ) 中在合适的溶剂中 进行。可以使用的催化剂为钯催化剂， 例如碳上钯， 镍催化剂如 Raney 镍， 钴催化剂， 钌催化 合适的溶剂为水 ； 醇类如甲醇和乙醇， 芳烃如 剂， 铑催化剂， 铂催化剂和与此类似的化合物。
     苯和甲苯， 开链或环状醚类如二乙醚、 二烷和四氢呋喃， 以及酯类如乙酸乙酯。 还原可以60在 1 巴至 100 巴的压力范围中进行， 温度可以在 -20℃和所用溶剂的沸点之间变化。 取决于102317263 A CN 102317268说明书42/139 页反应条件， 反应时间为几分钟至 96 小时。
     例如， 利用氯化锡 (II) 的金属介导的还原可以通过 Organic Syntheses Coll. Vol.(III)， 453 中所述的方法进行。
     此外， 通式结构 (II-1) 的 ( 杂 ) 芳族氨基羧酸也可以通过氧化由 (XIII) 型的相 应甲基前体来合成。 适用于这类氧化的氧化剂为， 例如高锰酸钾、 重铬酸 钠、 三氧化铬和与 此类似的化合物 [Tetrahedron Letters 1995， 36(25)， 4369-72 ； Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007， 17(4)， 1043-1046]。酶方法也可以同样用于这类氧化 [PCT 国际 申请 9502061]。随后所需的硝基官能团的还原可以类似于上述方法进行。
     用于合成通式结构 (II-1) 的 ( 杂 ) 芳族氨基羧酸的另一方法是由式 (XIV) 或 (XV) 所表示的羧酸前体的硝化以及硝基官能团的随后还原。可通过文献 [Justus Liebigs Annalen der Chemie[Annals of chemistry]1958， 611， 194-205 ； Organikum[Organic chemistry]， Wiley-VCH， 第 22 版， 第 358 页及以后的 ] 中的方法进行硝化。随后所需的硝 基官能团的还原可以类似于上述方法进行。
     此外， 可以在钯催化的方法的帮助下， 由 (XVI) 型的相应 ( 杂 ) 芳族三氟甲磺酸酯 来制备通式结构 (II-1) 的 ( 杂 ) 芳族氨基羧酸 [Synthesis 2006， (4)， 594-596]。
     反应方案 8 中描述了通式 (V) 的杂环羧酸衍生物的可能的合成。
     反应方案 8
     通式结构 (V-5) 的杂环羧酸尤其可以由通式 (XVIII) 的甲基衍生物通过甲基官能 团的氧化来合成。这里， 可以使用已经提及的用于氧化通式结构 (XIII) 的化合物的甲基的 方法。
     通式结构 (V-5) 的杂环羧酸可以由通式结构 (XIX) 的前体通过用合适的碱去质 子化和通过用二氧化碳清除相应的负碳离子来合成 [Journal of Medicinal Chemistry 2008， 51(4)， 937-947 ； Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007， 17(22)， 6274-6279]。 合适的碱为， 例如二异丙基氨基锂、 正丁基锂、 仲丁基锂和与此类似的化合物。
     对于上述用于合成通式结构 (V-5) 的杂环羧酸的方法而言， 相应的卤代杂 环 (XX) 也是适合的。 然而， 这里的负碳离子并非通过去质子化产生的， 而是通过金属化反应产 生的 [Angewandte Chemie， International Edition 2008， 47(2)， 311-315]。优选正丁基 锂、 叔丁基锂和异丙基氯化镁对于这些金属化反应而言是合适的。
     通式结构 (V-5) 的杂环羧酸还可以在文献中已知的钯催化反应的帮助下， 由通式
     结构 (XX) 的卤代前体转化成相应的杂环羧酸酯 [Russian Journal of Applied Chemistry 2007， 80(4)， 571-575]。
     此外， 通式结构 (V-5) 的杂环羧酸可以由通式结构 (XX) 的卤代化合物通过卤素与 氰化物的取代反应和随后的使用强酸或碱的腈官能团水解来合成 [WO 2005079801]。
     杂环活化羧酸衍生物， 例如由通式结构 V 表示的酰卤， 可以通过使由式 (V-5) 表 示的环状羧酸与卤化试剂如亚硫酰氯、 亚硫酰溴、 磷酰氯、 草酰氯、 三氯化磷等反应而制得 [Organikum[Organic chemistry]， Wiley-VCH， 第 22 版， 第 496 页及以后的 ]。
     通式结构 (II) 的活化羧酸衍生物可通过一般已知的文献方法由式 (II-1) 的 羧酸来合成 [Organikum(Organic chemistry)， Wiley-VCH， 第 22 版， 第 496 页及以后的 ； Chem.Ber.1970， 788 ； J.Am.Chem.Soc 1967， 5012]。式 (II-1) 的化合物是市售可得的或 者可以通过已知的文献方法制得 [Synthesis 2006， (4)， 594-596 ； Tetrahedron Letters 1995， 36(25)， 4369-72 ； Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007， 17(4)， 1043-1046 ； PCT 国际申请 9502061， Journal of Organic Chemistry 1954， 19， 357-64 ； WO 2001083459]。
     通式结构 III 的化合物是市售可得的和 / 或可通过一般已知于专业文献中的方法 制得 [Houben-Weyl(1992)， Vol.E， 16d， 第 646 页及以后的 ； Tetrahedron Letters， 33(24)， 3487-90 ； 1992]。
     通式结构 (V) 的化合物通常是市售可得的和 / 或可通过已知的文献方法合成 [Journal of Medicinal Chemistry 2008， 51(4)， 937-947 ； Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007， 17(22)， 6274-6279 ； Russian Journal of Applied Chemistry 2007， 80(4)， 571-575 ； WO 2005079801 ； Journal of Organic Chemistry 2008， 73(9)， 3523-3529 ； Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005， 15(22)， 4898-4906 ； US2006069270]。
     式 (V-6) 的吡唑羧酸是新型的， 同样由本发明提供。
     其中， 彼此独立地， 1a
     Z 为 1， 2， 2， 2- 四氟乙基、 1- 氯 -1， 2， 2， 2- 四氟乙基、 2， 2， 2- 三氯乙基、 2- 氯 -2， 2- 二氟乙基、 五氟乙基、 1， 1- 二氟乙基、 五氟 - 叔丁基、 七氟 - 正丙基、 七氟 - 异丙基、 九 氟 - 正丁基、 三氟甲氧基 -1， 1， 2， 2- 四氟乙氧基二氟甲基、 三氟甲氧基、 二氟甲氧基、 氯二氟 甲基、 二氯氟甲基、 二氟甲基、 2， 2， 2- 三氟甲基、 2， 2- 二氟 -1- 甲基 - 环丙基， 2b
     Z 为氟、 氯、 溴、 碘、 氰基、 硝基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 三氟甲基、 五 氟乙基、 七氟 - 正丙基、 乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基、 乙炔基、 1- 丙炔基、 1- 丁炔基、 4- 氟苯 基， 以及
     Z3a 为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 1- 氟 -1- 甲基 乙基、 1- 氟乙基、 2-( 乙氧基 ) 乙基、 2-( 甲氧基 ) 乙基、 环丁基、 环戊基。
     本发明的式 (V-6) 的化合物， 不包括具有以下组合的化合物 ： 1a 2b
     1.)Z ＝ 1， 1- 二氟乙基 ； Z ＝氯 ； Z3a ＝甲基， 或者 1a 2b 3a
     2.)Z ＝五氟乙基 ； Z ＝氯 ； Z ＝甲基。
     通式结构 (VI) 的化合物可通过文献中已知的方法由通式结构 (II) 的化合物来合 成 [Journal of the American Chemical Society 2001， 123(34)， 8177-8188 ； Inorganica Chimica Acta 2006， 359(6)， 1912-1922]。
     通式结构 (X) 至 XX 的化合物是市售可得的和 / 或从相关专业文献中可知。
     用于氧化醇基的氧化剂是已知的 ( 参见， 例如 oxidation reagents in Organic Synthesis by Oxidation with Metal Compounds， Mijs， de Jonge， Plenum Verlag， New York， 1986 ； Manganese Compounds as Oxidizing Agens in Organic Chemistry， Arndt， Open Court Publishing Company， La Salle， IL， 1981 ； The Oxidation of Organic Compounds by Permanganate Ion and Hexavalent Chromium， Lee， Open Court Publishing Company， La Salle， IL， 1980)。例如， 可以在高锰酸盐 ( 例如， 高锰酸钾 )、 金属氧化物 ( 例 如， 二氧化锰， 二氧化铬， 例如以二吡啶氧化铬 (VI) 的形式使用， 作为柯林斯 (Collins) 试剂 ( 参见 J.C.Collins 等， Tetrahedron Lett.30， 3363-3366， 1968)) 的存在下进行氧 化。还在氯铬酸吡啶 ( 例如 Corey’ s 试剂 )( 也参见 R.O.Hutchins 等， Tetrahedron Lett.48， 4167-4170， 1977 ； D.Landini 等， Synthesis 134-136， 1979) 或 者 四 氧 化 钌 ( 参 见 S.-I.Murahashi， N.Komiya Ruthenium-catalyzed Oxidation of Alkenes， Alcohols， Amines， Amides， β-Lactams， Phenols and Hydrocarbons， in ： Modern Oxidation Methods， Baeckvall， Jan-Erling(Eds.)， Wiley-VCH-Verlag GmbH & Co.KGaA， 2004) 的存在下， 进行 氧化。同样合适的是超声诱导的氧化反应， 并且使用高锰酸钾 ( 参见 J.Yamawaki 等， Chem. Lett.3， 379-380， 1983)。
     对于保护基团 PG 的脱保护 / 消除， 可根据文献中所述的处理方法使用所有已知适 合的酸性或碱性反应助剂。当使用用于氨基甲酸酯型的氨基的保护基团时， 优选使用酸性 反应助剂。当使用叔丁基氨基甲酸酯保护基团 (BOC 基团 )， 例如， 使用无机酸如盐酸、 氢溴 酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸或有机酸如苯甲酸、 甲酸、 乙酸、 三氟乙酸、 甲烷磺酸、 苯磺酸或甲苯磺 烷、 二氯甲烷、 氯仿、 乙酸乙酯、 乙醇或甲醇的混合物。优选盐酸或乙酸与水和 / 或有机溶剂如乙酸乙酯的混合物。酸和合适的稀释剂如水和 / 或有机溶剂如四氢呋喃、 二
     已知某些反应和制备过程可以在稀释剂或溶剂和碱性或酸性反应助剂的存在下 特别良好地进行。也可以使用稀释剂和溶剂的混合物。稀释剂或溶剂有利地以使得反应混 合物在整个过程中可容易搅拌的量使用。
     用于进行本发明方法的合适的稀释剂和溶剂在原则上是在具体反应条件下为惰 性的所有有机溶剂。 可提及的实例有 ： 卤代烃类 ( 例如， 氯代烃、 如四乙烯 (Tetraethylen)、 四氯乙烷、 二氯丙烷、 二氯甲烷、 二氯丁烷、 氯仿、 四氯甲烷、 三氯乙烷、 三氯乙烯、 五氯乙烷、 二氟苯、 1， 2- 二氯乙烷、 氯苯、 溴苯、 二氯苯、 氯甲苯、 三氯苯 )， 醇类 ( 例如， 甲醇、 乙醇、 异 丙醇、 丁醇 )， 醚类 ( 例如， 乙丙醚、 甲基叔丁基醚、 正丁基醚、 苯甲醚、 苯乙醚、 环己基甲醚、 二甲醚、 二乙醚、 二丙基醚、 二异丙基醚、 二正丁基醚、 二异丁基醚、 二异戊基醚、 乙二醇二甲醚、 四氢呋喃、 二烷、 二氯二乙醚以及环氧乙烷和 / 或环氧丙烷的聚醚 )， 胺类 ( 例如， 三甲胺、 三乙胺、 三丙胺、 三丁胺、 正甲基吗啉、 吡啶和四亚甲基二胺 )， 硝基烃类 ( 例如， 硝基 甲烷、 硝基乙烷、 硝基丙烷、 硝基苯、 氯硝基苯、 邻硝基甲苯 ) ； 腈类 ( 如乙腈、 丙腈、 丁腈、 异 丁腈、 苯甲腈、 间 - 氯苯甲腈 )， 二氧四氢噻吩， 二甲基亚砜， 四亚甲基亚砜， 二丙基亚砜， 苄 基甲基亚砜， 二异丁基亚砜， 二丁基亚砜， 二异戊基亚 砜， 砜类 ( 例如二甲基砜、 二乙基砜、 二丙基砜、 二丁基砜、 二苯基砜、 二己基砜、 甲基乙基砜、 乙基丙基砜、 乙基异丁基砜和五亚 甲基砜 )， 脂肪族、 脂环族或芳族烃类 ( 例如， 戊烷、 己烷、 庚烷、 辛烷、 壬烷和技术级烃类 )， 以及所谓的具有沸点为例如 40℃至 250℃的组分的 “石油溶剂” ， 甲基异丙基苯， 沸点区间 为 70℃至 190℃的汽油馏分， 环己烷， 甲基环己烷， 石油醚， 轻石油， 辛烷， 苯， 甲苯， 氯苯， 溴 苯， 硝基苯， 二甲苯， 酯类 ( 例如， 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丁酯、 碳酸二甲酯、 碳酸二丁酯、 碳酸亚乙酯 ) ； 酰胺类 ( 例如， 六亚甲基磷酰胺、 甲酰胺、 N- 甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二丙基甲酰胺、 N， N- 二丁基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷、 N- 甲基己内 酰胺、 1， 3- 二甲基 -3， 4， 5， 6- 四氢 -2(1H)- 嘧啶、 辛基吡咯烷酮、 辛基己内酰胺、 1， 3- 二甲 基 -2- 咪唑啉二酮、 N- 甲酰基哌啶、 N， N’ -1， 4- 二甲酰基哌嗪 ) ； 和酮类 ( 例如丙酮、 苯乙 酮、 甲乙酮、 甲基丁基酮 )。
     可以使用的用于进行本发明方法的碱性反应助剂为所有合适的酸结合剂。可提 及的实例有 ： 碱土金属或碱金属化合物 ( 例如锂、 钠、 钾、 镁、 钙和钡的氢氧化物、 氰化物、 氧 化物和碳酸盐 )， 脒碱类或胍碱类 ( 例如 7- 甲基 -1， 5， 7- 三氮杂 - 双环 (4.4.0) 癸 -5- 烯 (MTBD) ； 二氮杂双环 (4.3.0) 壬烯 (DBN)， 二氮杂双环 (2.2.2) 辛烷 (DABCO)， 1， 8- 二氮杂 双环 (5.4.0) 十一碳烯 (DBU)， 环己基四丁基胍 (CyTBG)， 环己基四甲基胍 (CyTMG)， N， N， N， N- 四甲基 -1， 8- 萘二胺， 五甲基哌啶 ) 和胺类， 特别是叔胺类 ( 例如三乙胺、 三甲胺、 三苄基 胺、 三异丙胺、 三丁胺、 三环己胺、 三戊胺、 三己胺、 N， N- 二甲基苯胺、 N， N- 二甲基甲苯胺、 N， N- 二甲基 - 对 - 氨基吡啶、 N- 甲基吡咯烷、 N- 甲基哌啶、 N- 甲基咪唑、 N- 甲基吡唑、 N- 甲 基吗啉、 N- 甲基六亚甲基二胺、 吡啶、 4- 吡咯烷基吡啶、 4- 二甲基氨基吡啶、 喹啉、 α- 甲基 吡啶、 β- 甲基吡啶、 异喹啉、 嘧啶、 吖啶、 N， N， N’ ， N’ - 四亚甲基二胺、 N， N， N’ ， N’ - 四亚乙 基二胺、 喹喔啉、 正丙基二异丙胺、 N- 乙基二异丙胺、 N， N’ - 二甲基环己胺、 2， 6- 二甲基吡 啶、 2， 4- 二甲基吡啶或三乙基二胺 )。
     可以使用的用于进行本发明方法的酸性反应助剂为所有无机酸类 ( 例如， 氢卤酸 如氢氟酸、 盐酸、 氢溴酸或氢碘酸， 以及硫酸、 磷酸、 亚磷酸、 硝酸 )， 路易斯酸类 ( 例如， 氯化 铝 (III)、 三氟化硼或其醚合物、 氯化钛 (V)、 氯化锡 (V) 和有机酸类 ( 例如， 甲酸、 乙酸、 丙 酸、 丙二酸、 乳酸、 草酸、 富马酸、 己二酸、 硬脂酸、 酒石酸、 油酸、 甲烷磺酸、 苯甲酸、 苯磺酸或 对甲苯磺酸 )。
     如果在反应方案中提供保护基团， 则可以使用所有通常已知的保护基团。特别 是由 Greene T.W.， Wuts P.G.W. 在 Protective Groups in Organic Synthesis ； John Wiley & Sons， Inc.1999， “Protection for the hydroxyl group including 1， 2-and 1， 3-diols” 中描述的那些。
     以下保护基团也是合适的 ：
     取代的甲醚型的 ( 例如甲氧基甲醚 (MOM)、 甲基硫代甲醚 (MTM)、 ( 苯基二甲基甲 硅烷基 ) 甲氧基甲醚 (SNOM-OR)、 苄氧基甲醚 (BOM-OR)、 对甲氧基苄氧基甲醚 (PMBM-OR)、 对硝基苄氧基甲醚、 邻硝基苄氧基甲醚 (NBOM-OR)、 (4- 甲氧基苯氧基 ) 甲醚 (p-AOM-OR)、 愈 创木酚甲醚 (GUM-OR)、 叔丁氧基甲醚、 4- 戊氧基甲醚 (POM-OR)、 甲硅烷氧基甲醚、 2- 甲氧基 乙氧基甲醚 (MEM-OR)、 2， 2， 2- 三氯乙氧基甲醚、 二 (2- 氯乙氧基 ) 甲醚、 2-( 三甲基甲硅烷 基 ) 乙氧基甲醚 (SEM-OR)、 甲氧基甲醚 (MM-OR)) ；
     取代的乙醚型的 ( 例如 1- 乙氧基乙醚 (EE-OR)、 1-(2- 氯乙氧基 ) 乙醚 (CEE-OR)、 1-[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 乙醚 (SEE-OR)、 1- 甲基 -1- 甲氧基乙醚 (MIP-OR)、 1- 甲 基 -1- 苄氧基乙醚 (MBE-OR)、 1- 甲基 -1- 苄氧基 -2- 氟乙醚 (MIP-OR)、 1- 甲基 -1- 苯氧基乙 醚、 2， 2- 三氯乙醚、 1， 1- 二茴香基 -2， 2， 2- 三氯乙醚 (DATE-OR)、 1， 1， 1， 3， 3， 3- 六氟 -2- 苯 基异丙基醚 (HIP-OR)、 2- 三甲基甲硅烷基乙醚、 2-( 苄基硫代 ) 乙醚、 2-( 苯基氧硒基 ) 乙 醚 )， 醚型的 ( 例如四氢吡喃基醚 (THP-OR)、 3- 溴四氢吡喃基醚 (3-BrTHP-OR)、 四氢硫代吡 喃基醚、 1- 甲氧基环己基醚、 2- 和 4- 吡啶甲基醚、 3- 甲基 -2- 吡啶甲基 N- 氧化醚、 2- 喹啉 基甲醚 (Qm-OR)、 1- 芘基甲醚、 二苯基甲醚 (DPM-OR)、 对， 对’ - 二硝基二苯甲基醚 (DNB-OR)、 5- 二苯基环庚基醚、 三苯基甲醚 (Tr-OR)、 α- 萘基二苯基甲醚、 对甲氧基 - 苯基二苯基 甲醚 (MMTrOR)、 二 ( 对甲氧基苯基 ) 苯基甲醚 (DMTr-OR)、 三 ( 对甲氧基苯基 ) 苯基甲醚 (TMTr-OR)、 4-(4’ - 溴苯甲酰甲氧基 ) 苯基 - 二苯基甲醚、 4， 4’ ， 4” - 三 (4， 5- 二氯苯二酰亚 氨基苯基 ) 甲醚 (CPTr-OR)、 4， 4’ ， 4” - 三 ( 苯甲酰氧基苯基 ) 甲醚 (TBTr-OR)、 4， 4’ - 二甲 4， 4’ - 二甲氧基 -3” -[N-( 咪唑基乙 氧基 -3” -[N-( 咪唑基 - 甲基 )] 三苯甲醚 (IDTr-OR)、 基 ) 氨基甲酰基 ] 三苯甲醚 (IETr-OR)、 1， 1- 二 (4- 甲氧基苯基 )-1’ - 芘基甲醚 (Bmpm-OR)、 9- 蒽基醚、 9-(9- 苯基 ) 呫吨基醚 (Pixyl-OR)、 9-(9- 苯基 -10- 氧代 ) 蒽基 (tritylon 醚 )、 4- 甲氧基 - 四氢吡喃基醚 (MTHP-OR)、 4- 甲氧基四氢硫代吡喃基醚、 4- 甲氧基 - 四氢硫代 吡喃基 S， S- 二氧化物、 1-[(2- 氯 -4- 甲基 ) 苯基 ]-4- 甲氧基哌啶 -4- 基醚 (CTMP-OR)、 1-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基哌啶 -4- 基醚 (Fpmp-OR)、 1， 4- 二 烷 -2- 基醚、 四氢呋喃醚、 四氢硫代呋喃醚、 2， 3， 3a， 4， 5， 6， 7， 7a- 八氢 -7， 8， 8- 三甲基 -4， 7- 甲烷苯并呋喃 -2- 基醚 (MBF-OR)、 叔丁基醚、 烯丙基醚、 炔丙基醚、 对氯苯基醚、 对甲氧基苯基醚、 对硝基苯基醚、 对 2， 4- 二硝基苯基醚 (DNP-OR)、2， 3， 5， 6- 四氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基醚、 苄基醚 (Bn-OR)) ；
     取代的苄基醚型的 ( 例如对甲氧基苄基醚 (MPM-OR)、 3， 4- 二甲氧基 - 苄基醚 (DMPM-OR)、 邻硝基苄基醚、 对硝基苄基醚、 对卤苄基醚、 2， 6- 二氯苄基醚、 对氨基酰基苄基 醚 (PAB-OR)、 对叠氮基苄基醚 (Azb-OR)、 4- 叠氮基 -3- 氯苄基醚、 2- 三氟甲基苄基醚、 对 ( 甲基亚磺酰基 ) 苄基醚 (Msib-OR)) ；
     甲 硅 烷 基 醚 型 的 ( 例 如 三 甲 基 甲 硅 烷 基 醚 (TMS-OR)、 三乙基甲硅烷基醚 (TES-OR)、 三异丙基甲硅烷基醚 (TIPS-OR)、 二甲基异丙基甲硅烷基醚 (IPDMS-OR)、 二乙基 异丙基甲硅烷基醚 (DEIPS-OR)、 二甲基己基甲硅烷基醚 (TDS-OR)、 叔丁基二甲基甲硅烷基 醚 (TBDMS-OR)、 叔丁基二苯基甲硅烷基醚 (TBDPS-OR)、 三苄基甲硅烷基醚、 三 - 对二甲苯基 甲硅烷基醚、 三苯基甲硅烷基醚 (TPS-OR)、 二苯基甲基甲硅烷基醚 (DPMS-OR)、 二叔丁基甲 基甲硅烷基醚 (DTBMS-OR)、 三 ( 三甲基甲硅烷基 ) 甲硅烷基醚 (sisyl 醚 )、 二叔丁基甲基 甲硅烷基醚 (DTBMS-OR)、 三 ( 三甲基甲硅烷基 ) 甲硅烷基醚 (sisyl 醚 )、 (2- 羟基苯乙烯 基 ) 二甲基甲硅烷基醚 (HSDMS-OR)、 (2- 羟基苯乙烯基 ) 二异丙基甲硅烷基醚 (HSDIS-OR)、 叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基醚 (TBMPS-OR)、 叔丁氧基二苯基甲硅烷基醚 (DPTBOS-OR)) ；
     酯型的 ( 例如甲酸酯、 苯甲酰基甲酸酯、 乙酸酯 (Ac-OR)、 氯乙酸酯、 二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、 三氟乙酸酯、 (TFA-OR)、 甲氧基乙酸酯、 三苯基甲氧基乙酸酯、 苯氧基乙酸酯、 对氯苯氧基乙酸酯、 苯基乙酸酯、 二苯基乙酸酯 (DPA-OR)、 烟酸酯、 3- 苯基丙酸酯、 4- 戊酸 酯、 4- 氧代戊酸酯 ( 乙酰丙酸 )(Lev-OR)、 4， 4-( 亚乙基二硫代 ) 戊酸酯 (LevS-OR)、 5-[3- 二 (4- 甲氧基苯基 ) 羟基甲氧基苯氧基 ] 乙酰丙酸酯、 新戊酸酯 (Pv-OR)、 1- 金刚烷酸酯、 巴 豆酸酯、 4- 甲氧基巴豆酸酯、 苯甲酸酯 (Bz-OR)、 对苯基苯甲酸酯、 2， 4， 6- 三甲基苯甲酸酯 (mesitoate)、 4-( 甲硫基 - 甲氧基 ) 丁酸酯 (MTMB-OR)、 2-( 甲硫基甲氧基甲基 ) 苯甲酸酯 (MTMT-OR)，
     酯型的 ( 例如碳酸甲酯、 碳酸甲氧基甲酯、 碳酸 9- 芴基甲酯 (Fmoc-OR)、 碳酸乙酯、 碳酸 2， 2， 2- 三氯乙基酯 (Troc-OR)、 碳酸 1， 1- 二甲基 -2， 2， 2- 三氯乙基酯 (TCBOC-OR)、 碳 酸 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙基酯 (TMSEC-OR)、 碳酸 2-( 苯基磺酰基 ) 乙基酯 (Psec-OR)、 碳酸 2-( 三苯基磷 基 ) 乙基酯 (Peoc-OR)、 碳酸叔丁酯 (Boc-OR)、 碳酸异丁酯、 碳酸乙 烯酯、 碳酸烯丙酯 (Alloc-OR)、 碳酸对硝基苯基酯、 碳酸苄基酯 (Z-OR)、 碳酸对甲氧基苄基 酯、 碳酸 3， 4- 二甲氧基苄基酯、 碳酸邻硝基苄基酯、 碳酸对硝基苄基酯、 碳酸 2- 丹磺酰乙基 酯 (Dnseoc-OR)、 碳酸 2-(4- 硝基苯基 ) 乙基酯 (Npeoc-OR)、 碳酸 2-(2， 4- 二硝基 苯基 ) 乙基酯 (Dnpeoc))， 以及
     硫酸酯型的 ( 例如烯丙磺酸酯 (Als-OR)、 甲烷磺酸酯 (Ms-OR)、 苄基磺酸酯、 甲苯 磺酸酯 (Ts-OR)、 2-[(4- 硝基苯基 ) 乙基 ] 磺酸酯 (Npes-OR))。
     用于进行根据本发明方法中的催化加氢的合适催化剂为所有常规加氢催化剂， 例 如铂催化剂 ( 例如铂板、 铂棉、 铂黑、 胶体铂、 氧化铂、 铂丝 )， 钯催化剂 ( 例如钯棉、 钯黑、 氧化钯、 钯 - 碳、 胶体钯、 钯 - 钡硫酸盐、 钯 - 钡碳酸盐、 氢氧化钯 )， 镍催化剂 ( 例如还原 镍、 氧化镍、 Raney 镍 )， 钌催化剂， 钴催化剂 ( 例如还原钴、 Raney 钴 )， 铜催化剂 ( 例如还 原铜， Raney 铜， Ullman 铜 )。优选使用贵金属催化剂 ( 例如铂和钯或钌催化剂 )， 其任选 施用于合适的载体 ( 例如碳或硅 )， 铑催化剂 ( 例如在三苯基膦存在下的三 ( 三苯基膦 ) 氯化铑 (I))。此外， 可以使用 “手性加氢催化剂” ( 例如含有手性二膦配体的那， 如 (2S， 3S)-(-)-2， 3- 双 ( 二苯基膦 ) 丁烷 [(S， S)- 二苯基膦丁烷 (chiraphos)] 或 (R)-(+)-2， 2’ - 或 (S)-(-)-2， 2’ - 二 ( 二苯基膦 )-1， 1’ - 二萘 [R(+)-BINAP 和 S(-)-BINAP])， 其结果 是一种异构体在异构体混合物中的比例增加， 而另一异构体的出现几乎被完全抑制。
     根据本发明的化合物的盐类的制备通过标准方法进行。代表性的酸加成盐类是， 例如通过与无机酸如硫酸、 盐酸、 氢溴酸、 磷酸， 或有机羧酸如乙酸、 三氟乙酸、 柠檬酸、 琥珀 酸、 丁酸、 乳酸、 甲酸、 富马酸、 马来酸、 丙二酸、 樟脑酸、 草酸、 邻苯二甲酸、 丙酸、 乙醇酸、 戊 二酸、 硬脂酸、 水杨酸、 山梨酸、 酒石酸、 肉桂酸、 戊酸、 苦味酸、 苯甲酸， 或有机磺酸如甲磺酸 和 4- 甲苯磺酸的反应而形成的那些。 代表性的根据本发明的化合物的盐类还有 ： 由有机碱例如吡啶或三乙胺形成的那 些， 或者由无机碱如钠、 锂、 钙、 镁或钡的氢化物、 氢氧化物或碳酸盐形成的那些 ( 如果通式 (I) 的化合物具有适于该盐形成的结构元素 )。
     用于合成杂环 N- 氧化物和叔胺的合成方法是已知的。 它们可用过氧酸 ( 例如过乙 酸和间 - 氯过苯甲酸 (MCPBA)、 过氧化氢 )， 烷基过氧化氢 ( 例如叔丁基过氧化氢 )， 过硼酸 钠和双环氧乙烷 ( 例如二甲基双环氧乙烷 ) 获得。例如， T.L.Gilchrist 在 Comprehensive Organic Synthesis，第 7 卷，第 748-750 页， 1992， S.V.Ley， (Ed.)， Pergamon Press ；
     M.Tisler， B.Stanovnik 在 Comprehensive Heterocyclic Chemistry， 第 3 卷， 第 18-20 页， 1984， A.J.Boulton， A.McKillop， (Eds.)， Pergamon Press ； M.R.Grimmett， B.R.T.Keene 在 Advances in Heterocyclic Chemistry， 第 43 卷， 第 149-163 页， 1988， A.R.Katritzky， (Ed.) ， Academic Press ； M.Tisler ， B.Stanovnik 在 Advances in Heterocyclic Chemistry， 第 9 卷， 第 285-291 页， 1968， A.R.Katritzky， A.J.Boulton(Eds.)， Academic Press ； G.W.H.Cheeseman， E.S.G.Werstiuk 在 Advances in Heterocyclic Chemistry， 第 22 卷， 第 390-392 页， 1978， A.R.Katritzky， A.J.Boulton， (Eds.)， Academic Press 中描述 了这些方法。.
     实验部分
     合成方法 A
     实施例 (Ik-1) N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -3-( 五氟乙 基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
     使 560 毫克 (1.79 毫摩尔 ) 的 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -4- 三氟甲基吡唑 -5- 羧酸 悬浮在 10 毫升二氯甲烷中。将该悬浮体冷却至 0℃， 然后与 0.02 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺 和 188 微升 (2.15 毫摩尔 ) 的草酰氯混合。将反应混合物首先在 0℃搅拌 0.5 小时， 然后 在室温下搅拌 3 小时。在减压下在旋转蒸发仪上除去溶剂。所得到的 1- 甲基 -3-( 五氟乙 基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 碳酰氯未经进一步处理用于后续合成步骤。
     将 95.3 毫克 (0.45 毫摩尔 ) 的 5- 氨基 -2- 氯 -N- 环丙基苯甲酰胺、 3.7 毫克 (0.03 毫摩尔 ) 的 N， N- 二甲基吡啶 -4- 胺溶解在 2.5 毫升乙酸乙酯中。将该溶液用冰浴冷却至 0℃并且与 158 微升 (0.91 毫摩尔 ) 的 N- 乙基二异丙胺混合。使 100 毫克 (0.30 毫摩尔 ) 的 1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 碳酰氯悬浮在 2.5 毫升乙酸乙酯 中， 且随后加入到经冷却的反应溶液中。 将该反应混合物在 50℃加热 4 小时， 然后在室温下 搅拌 16 小时。用 10.0 毫升乙酸乙酯稀释反应溶液。有机相用 1M 的盐酸清洗 3 次、 用 1M 的 氢氧化钠溶液清洗两次并且用饱和的氯化钠溶液清洗 1 次。有机相用硫酸钠干燥并过滤， 并且在减压下在旋转蒸发仪上除去溶剂。 这得到白色固体状的 151 毫克的 N-[4- 氯 -3-( 环 丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 (97％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 9.35(br.s， 1H)， 7.71(d， 1H)， 7.65(dd， 1H)， 7.45(d， 1H)， 6.94(br.s， 1H)， 3.98(s， 3H)， 2.82(m， 1H)， 0.76(m， 2H)， 0.58(m， 2H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.34 ； 质量 (m/z) ＝ 505[M+H] .
     实施例 (Ib-27) N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-4-( 二氟甲基 )-2-( 五 氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺
     在 10 毫升二氯甲烷中， 使 467 毫克的 4-( 二氟甲基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 羧 酸与两滴 N， N- 二甲基甲酰胺混合且冷却至 0℃。在逐滴加入 167μl 的草酰氯之后， 将反 应混合物在室温下搅拌 3 小时， 然后通过蒸发浓缩。这得到粗产品 4-( 二氟甲基 )-2-( 五 氟乙基 ) 嘧啶 -5- 碳酰氯。
     将 63 毫克 (0.3 毫摩尔 ) 的 5- 氨基 -2- 氯 -N- 环丙基苯甲酰胺、 3.1 毫克 (0.025 毫摩尔 ) 的 N， N- 二甲基吡啶 -4- 胺溶解在 2 毫升乙酸乙酯中。将该溶液用冰浴冷却至 0℃ 并且与 96.9 毫克 (750 毫摩尔 ) 的 N- 乙基 - 二异丙胺混合。使 77.6 毫克 (0.25 毫摩尔 ) 的 4-( 二氟甲基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 碳酰氯 ( 作为粗产品使用 ) 溶解或悬浮在 2 毫 升无水乙酸乙酯中， 然后加入到经冷却的反应溶液中。 将该反应混合物在 50℃加热 4 小时， 然后在室温下进一步搅拌 16 小时。用 8 毫升乙酸乙酯稀释反应混合物。有机相用 1M 的盐 酸清洗 2 次、 用 1M 的氢氧化钠溶液清洗 1 次并且用饱和的氯化钠溶液清洗 1 次。有机相用 硫酸钠干燥并过滤， 并且在减压下在旋转蒸发仪上除去溶剂。
     这 得 到 白 色 固 体 状 的 112 毫 克 的 N-[4- 氯 -3-( 环 丙 基 - 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 基 ]-4-( 二氟甲基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺 (92％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 10.91(br.s ， 1H) ， 9.56(s ， 1H) ， 8.33(m ， 1H) ， 7.70(s， 1H)， 7.67(dd， 1H)， 7.33(t， 1H)， 2.84(m， 1H)， 0.70(m， 2H)， 0.53(m， 2H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.92 质量 (m/z) ＝ 485[M+H] 。
     实施例 (Ik-124) N-{4- 氯 -3-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-3-( 五 氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
     使 250 毫克 (0.84 毫摩尔 ) 的 3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸 悬浮在 5.0 毫升二氯甲烷中， 接着， 与 1 滴 N， N- 二甲基甲酰胺和 219 微升 (2.52 毫摩尔 ) 的草酰氯混合。反应混合物在室温下搅拌 30 分钟并且在回流下搅拌 30 分钟。在减压下在 旋转蒸发仪上除去溶剂。所得的产物 3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 碳酰氯 未经进一步提纯用于随后的合成步骤。
     将 212 毫克 (0.84 毫摩尔 ) 的 5- 氨基 -2- 氯 -N-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 苯甲酰胺和 168 毫克 (1.26 毫摩尔 ) 的氰化银 (I) 在 5.0 毫升二氯甲烷中的悬浮体与 265 毫克 (0.84 毫摩尔 ) 的 3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 碳酰氯在 3.0 毫升二氯甲烷中的 溶液进行混合并且在室温下搅拌 16 小时。然后该悬浮体在硅胶上过滤， 且产物用二氯甲烷
     和甲醇 (1 ∶ 1) 的混合物洗脱。 在减压下在旋转蒸发仪上除去溶剂， 并且使所得的粗产物吸 收到乙酸乙酯中。有机相接连用 1M 的盐酸清洗 2 次和用饱和的氯化钠溶液清洗 1 次。然 后用硫酸镁干燥有机相、 过滤并且通过在减压下在旋转蒸发仪上蒸发而浓缩。然后将粗产 物用二氯甲烷、 甲基叔丁基醚和环己烷 (1 ∶ 1 ∶ 1) 的混合物研磨。自母液中获得的粗产 物然后通过制备型 HPLC 提纯。以这种方式， 获得无色固体状的 49 毫克的 N-{4- 氯 -3-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 (11％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 9.09(br.s， 1H)， 7.78(d， 1H)， 7.68(dd， 1H)， 7.48(d， 1H)， 7.23(br.s， 1H)， 4.03-4.12(m， 2H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.26 质量 (m/z) ＝ 533[M+H]+。
     实施例 (Ik-125) N-{4- 氯 -3-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-1- 甲 基 -3， 4- 二 ( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
     使 50 毫克 (0.19 毫摩尔 ) 的 1- 甲基 -3， 4- 二 ( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸悬 浮在 5.0 毫升二氯甲烷中， 接着， 与 1 滴 N， N- 二甲基甲酰胺和 50 微升 (2.52 毫摩尔 ) 的草 酰氯混合。反应混合物在室温下搅拌 30 分钟并且在回流下搅拌 30 分钟。在减压下在旋转 蒸发仪上除去溶剂。所得的产物 1- 甲基 -3， 4- 二 ( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 碳酰氯未经 进一步提纯用于随后的合成步骤。
     将 53 毫克 (0.21 毫摩尔 ) 的 5- 氨基 -2- 氯 -N-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 苯甲酰胺和 38 毫克 (0.29 毫摩尔 ) 的氰化银 (I) 在 5.0 毫升二氯甲烷中的悬浮体与 53 毫克 (0.19 毫 摩尔 ) 的 3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 碳酰氯在 3.0 毫升二氯甲烷中的溶 液进行混合并且在室温下搅拌 16 小时。然后该悬浮体在硅胶上过滤， 且产物用环己烷和乙 酸乙酯 (1 ∶ 1) 的混合物洗脱。有机相接连用 1M 的盐酸清洗 3 次、 用 1M 的氢氧化钠溶液 清洗 2 次和用饱和的氯化钠溶液清洗 1 次。然后用硫酸镁干燥有机相、 过滤并且通过在减 压下在旋转蒸发仪上蒸发而浓缩。然后将粗产物用环己烷研磨， 倾析环己烷并且将产物真 空干燥。以这种方式， 获得米色固体状的 63 毫克的 N-{4- 氯 -3-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 甲酰基 ] 苯基 }-1- 甲基 -3， 4- 二 ( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 (66％ )。
     H-NMR(400MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 9.10(br.s， 1H)， 7.70(d， 1H)， 7.66(dd， 1H)， 7.49(d， 1H)， 7.23(br.s， 1H)， 4.02-4.14(m， 2H)， 3.98(s， 3H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.25 质量 (m/z) ＝ 497[M+H]+。
     实施例 (Ik-233) N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-3-[ 环丙基 ( 氟 ) 甲 基 ]-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
     1将 515 毫克 (1.86 毫摩尔 ) 的 4-(4， 6- 二甲氧基 -1， 3， 5- 三嗪 -2- 基 )-4- 甲基氯 化吗啉加入到 410 毫克 (1.55 毫摩尔 ) 的 3-[ 环丙基 ( 羟基 ) 甲基 ]-1- 甲基 -4-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸和 327 毫克 (1.55 毫摩尔 ) 的 5- 氨基 -2- 氯 -N- 环丙基苯甲酰胺在 四氢呋喃 (10 毫升 ) 中的溶液， 并且将混合物在室温下搅拌 6 小时。反应混合物通过蒸发 而浓缩、 与水混合、 用二氯甲烷萃取， 并且将合并的有机相用硫酸镁进行干燥。在真空中蒸 发浓缩之后， 固体用二氯甲烷清洗， 得到 308 毫克的 (N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯 基 ]-3-[ 环丙基 ( 羟基 ) 甲基 ]-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 (44％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 11.10(s， 1H)， 8.30(d， 1H)， 7.67(m， 2H)， 7.45(d， 1H)， 5.12(br.s， 1H)， 4.02(br.d， 1H)， 3.84(s， 3H)， 2.83(m， 1H)， 1.36(m， 1H)， 0.77(m， 2H)， 0.51(m， 3H)， 0.44(m， 2H)， 0.20(m， 1H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.00 ； 质量 (m/z)439[M-H2O+H]+。
     自 N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-3-[ 环丙基 ( 羟基 ) 甲基 ]-1- 甲 基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺开始， 类似地制备 N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰 基 )- 苯基 ]-3-[ 环丙基 ( 氟 ) 甲基 ]-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺以制 备 3-(2- 氟丙烷 -2- 基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 11.10(s， 1H)， 8.34(br.d， 1H)， 7.66-7.68(m， 2H)， 7.47(d， 1H)， 4.87(dd， 1H)， 2.80-2.86(m， 1H)， 1.60-1.65(m， 1H)， 0.67-0.76(m， 5H)， 0.51-0.55(m， 2H)， 0.34-0.39(m， 1H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.76 ； 质量 (m/z)439[M-F+H]+。
     合成方法 B
     实 施 例 (Ik-2) 2- 氯 -5-({[1- 甲 基 -3-( 五 氟 乙 基 )-4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 苯甲酸
     将 6.74 克 (36.3 毫摩尔 ) 的 5- 氨基 -2- 氯苯甲酸甲酯、 0.22 克 (1.8 毫摩尔 ) 的 4-N， N- 二甲基氨基吡啶和 9.49 毫升 (54.4 毫摩尔 ) 的 N- 乙基二异丙胺溶解在 50.0 毫升 乙酸乙酯中并且冷却至 0℃。将 6.0 克 (18.1 毫摩尔 ) 的 1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 碳酰氯在 100 毫升乙酸乙酯中的溶液在 1 小时内加入到该反应混合 物中。当加入完成时， 将反应混合物在室温下搅拌 16 小时。用 250 毫升乙酸乙酯稀释反应 混合物， 然后有机相在所有情况下用 100 毫升 1M 的盐酸清洗 3 次、 用 1M 的氢氧化钠溶液清
     洗 3 次和用饱和的氯化钠溶液清洗 1 次。
     这 得 到 比 例 为 6 ∶ 4 的 2- 氯 -5-({[1- 甲 基 -3-( 五 氟 乙 基 )-4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 苯甲酸甲酯和 5-( 二 {[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 )-2- 氯苯甲酸甲酯的 8.0g 混合物。
     2- 氯 -5-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨 基 ) 苯甲酸甲酯 ：
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 4.05 ； 质量 (m/z) ＝ 480[M+H]+。
     5-( 二 {[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨 基 )-2- 氯 苯甲酸甲酯 ：
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 5.85 ； 质量 (m/z) ＝ 790[M-H+H2O]-。
     使来自 2- 氯 -5-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 苯甲酸甲酯合成的 8.0 克产物混合物悬浮在 150 毫升甲醇中， 然后与 15.6 毫 升 2M 的氢氧化钠溶液混合。反应混合物在室温下搅拌 16 小时， 然后慢慢滴入 150 毫升 1M 盐酸和 250 毫升冰的混合物中。当加入完成时， 将混合物再搅拌 1 小时。过滤所形成的白 色沉淀并用冷水清洗。将固体在油泵真空中干燥之后， 使其悬浮在 50 毫升温乙酸乙酯中， 然后通过慢慢加入 500 毫升环己烷再次使其沉淀出来。过滤沉淀并干燥。
     这得到白色固体状的 4.55g 的 2- 氯 -5-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (54％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 9.17(br.s， 1H)， 8.11(d， 1H)， 7.73(dd， 1H)， 7.52(d， 1H)， 3.98(s， 3H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.22 ； 质量 (m/z) ＝ 466[M+H]+。
     实施例 (Ik-3) N-[4- 氯 -3-( 丙 -2- 炔 -1- 基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -3-( 五 氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
     使 70 毫克 (0.15 毫摩尔 ) 的 2- 氯 -5-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 苯甲酸悬浮在 2.0 毫升二氯甲烷中， 然后接连与 20.3 毫克 (0.15 毫摩尔 ) 的 1- 羟基苯并三唑、 28.8 毫克 (0.20 毫摩尔 ) 的 N-(3- 二甲基氨基丙 基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐和 52.3 微升 (0.30 毫摩尔 ) 的 N- 乙基二异丙胺进行混合。 反应混合物在室温下搅拌 20 分钟， 然后与 13.4 微升 (0.20 毫摩尔 ) 的炔丙胺混合。其后， 反应混合物在室温下搅拌过夜， 然后在减压下在旋转蒸发仪上浓缩。粗产物随后通过制备 型 HPLC(C18， Saphir 110， 5μm， 20×125mm ； 梯度 ： 0-1.5 分钟 94％水， 5％乙腈， 1％甲酸， 1.5-6.0 分钟线性梯度至 4％水， 95％乙腈， 1％甲酸， 6.0-14.0 分钟 4％水， 95％乙腈， 1％甲 酸 ) 进行提纯。
     这得到白色固体状的 57 毫克的 N-[4- 氯 -3-( 丙 -2- 炔 -1- 基氨基甲酰基 ) 苯 基 ]-1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 (75％ )。
     HPLC-MSb) ： logP ＝ 3.11 ； 质量 (m/z) ＝ 503[M+H]+。
     实 施 例 (Ik-127) N-{3- 溴 [2-(1R， 2S)-2- 氟 环 丙 -1- 基 氨 基 甲 酰 基 ] 吡 啶 -6- 基 }-1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
     将 214 毫克的氰化银 (I) 在 13.4 毫升乙腈中的悬浮体和 528 毫克 (1.59 毫摩尔 ) 的 1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 碳酰氯加入到 369 毫克 (1.59 毫 摩尔 ) 的 6- 氨基 -3- 溴吡啶 -2- 甲酸甲酯 ( 参见 WO 2008/084717) 在 13.4 毫升二氯甲 烷中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌 24 小时。然后过滤反应混合物， 且在真空 中汽提掉溶剂混合物。剩下的残余物通过硅胶柱色谱提纯， 使用洗脱剂混合物环己烷∶丙 酮 ( 梯度 )。这得到 302mg 3- 溴 -6-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (34％ )。
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 4.06 ； 质量 (m/z) ＝ 527[M+H]+。
     使 425 毫克 (0.80 毫摩尔 ) 的 3- 溴 -6-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯悬浮在 13.6 毫升甲醇中， 然后与 0.60 毫升 2M 氢氧化钠溶液混合。反应混合物在 50℃下搅拌 4 小时。然后使反应混合物吸 收到乙酸乙酯中并用 1M 的盐酸振摇一次。将有机相分离、 干燥和真空下蒸发浓缩。这得到 360 毫克的 3- 溴 -6-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 甲酸 (65％ ； 纯度 ： 75％强度 )， 其可未经进一步提纯用于后续反应。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.78 ； 质量 (m/z) ＝ 513[M+H]+。
     使 400 毫克 (783 微摩尔 ) 的 3- 溴 -6-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 甲酸悬浮在 36 毫升二氯甲烷中， 然后接连与 193 毫克 (783 微摩尔 ) 的 4- 甲基苯磺酸 (1R， 2S)-2- 氟环丙铵、 387 毫克 (1.02 毫摩尔 )
     的 2-(7- 氮杂 -1H- 苯并三唑 -1- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基脲六氟磷酸盐 (HATU) 和 388 微升 (2.35 毫摩尔 ) 的 N- 乙基二异丙胺进行混合。将反应混合物在室温下搅拌 30 小时。为 了处理， 接连用 1M 的盐酸和碳酸氢钠溶液清洗反应混合物。将有机相分离、 用硫酸钠干燥 和真空下蒸发浓缩。剩下的残余物通过硅胶柱色谱提纯， 使用洗脱剂混合物环己烷∶丙酮 ( 梯度 )。这得到 228 毫克的 N-{3- 溴 -[2-(1R， 2S)-2- 氟环丙 -1- 基 - 氨基甲酰基 ] 吡 啶 -6- 基 }-1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 (51％ )。 H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 8.40(d， 1H)， 7.85(d， 1H)， 4.78(m， 1H)， 4.11(s， 3H)， 3.18(br.s， 1H)， 1.15-1.21(m， 2H)ppm。 13
     C-NMR(600MHz ， d6-DMSO ； 328K) ： δ ＝ 147.5 ； 143.9 ； 140.0 ； 121.5 ； 118.8 ； 108.8 ； 82.1 ； 69.8 ； 53.4 ； 38.9 ； 25.0 ； 11.4ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.29 ； 质量 (m/z) ＝ 568， 570[M+1]+。
     实施例 (Ik-128) 5- 溴 -N-[(1R， 2S)-2- 氟环丙基 ]-2-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙
     72基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 异烟酰胺
     使与 2- 氨基 -5- 溴异烟酸甲酯 ( 参见 WO 2006/020830 ； 2- 氨基异烟酸甲酯的溴 化 ) 的反应类似于实施例 Ik-127 中的反应程序进行， 使用 ：
     在 26.8 毫升二氯甲烷中的 738 毫克 (3.19 毫摩尔 ) 的 2- 氨基 -5- 溴异烟酸甲酯，
     1056 毫 克 (3.19 毫 摩 尔 ) 的 1- 甲 基 -3-( 五 氟 乙 基 )-4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡 唑 -5- 碳酰氯，
     在 26.8 毫升乙腈中的 428 毫克氰化银 (I)。
     剩下的残余物通过硅胶柱色谱提纯， 使用洗脱剂混合物环己烷∶丙酮 ( 梯度 )。 这 得到 250 毫克的 5- 溴 -2-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 )- 异烟酸甲酯 (15％ )。
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 4.04 ； 质量 (m/z) ＝ 527[M+H]+。
     后续的酯裂解类似于实施例实施例 (Ik-127) 中的反应程序进行， 使用 ：
     335 毫 克 (0.82 毫 摩 尔 ) 的 5- 溴 -2-({[1- 甲 基 -3-( 五 氟 乙 基 )-4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 异烟酸甲酯，
     15.2 毫升甲醇，
     1.24 毫升 2M 氢氧化钠溶液。
     这得到 380 毫克的 5- 溴 -2-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 异烟酸 (85％ )， 其可以未经进一步提纯而用于后续反应。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.85 ； 质量 (m/z) ＝ 513[M+H]+。
     5- 溴 -2-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨 基 ) 异烟酸的反应类似于实施例实施例 (Ik-127) 中的反应程序进行， 使用 ：
     100 毫 克 (196 微 摩 尔 ) 的 5- 溴 -2-({[1- 甲 基 -3-( 五 氟 乙 基 )-4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 异烟酸、 9.0 毫升二氯甲烷、 48.3 毫克 (196 微摩尔 ) 的 4- 甲基苯磺酸 (1R， 2S)-2- 氟环丙铵、 96.6 毫克 (254 微摩尔 ) 的 HATU、 0.097 毫升 (587 微摩尔 ) 的 Hünig 碱。
     剩下的残余物通过硅胶柱色谱提纯， 使用洗脱剂混合物环己烷∶丙酮 ( 梯度 )。 这 得到 89.4 毫克的 5- 溴 -N-[(1R， 2S)-2- 氟环丙基 ]-2-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 异烟酰胺 (80％ )。 1
     H-NMR(600MHz， d 3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 9.65(br.s， 1H)， 8.52(d， 1H)， 8.22(d， 1H)， 4.75(m， 1H)， 3.97(s， 3H)， 2.88(br.s， 1H)， 1.01-1.22(m， 2H)ppm。 13
     C-NMR(600MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 157.5 ； 151.8 ； 150.7 ； 148.3 ； 137.1 ； 114.2 ； 113.4 ； 111.2 ； 70.8 ； 39.6 ； 26.4 ； 12.2ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.19 ； 质量 (m/z) ＝ 568， 570[M+1]+。
     实施例 (Ik-129) 5- 氯 -2-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 异烟酸
     将 1.50 克 (9.85 毫摩尔 ) 的 2- 氨基异烟酸甲酯 ( 市售可得的 ) 在 15 毫升二甲 基甲酰胺中搅拌并且在 -18℃的温度下分份与 1.83 克 (13.8 摩尔 ) 的 N- 氯琥珀酰亚胺混 合。然后混合物在 -18℃另外搅拌 1 小时。为了处理， 使全部反应混合物吸收到乙酸乙酯中 并且用硫代硫酸钠水溶液振摇。 然后有机相用水清洗、 用硫酸钠干燥并且真空下蒸发浓缩。 剩下的残余物通过硅胶柱色谱提纯， 使用洗脱剂混合物环己烷∶丙酮 ( 梯度 )。这得到 383 毫克的 2- 氨基 -5- 氯异烟酸甲酯 (16％ )。 1
     H-NMR(400MHz ， d 6-DMSO) ： δ ＝ 8.00(s ， 1H) ， 6.78(s ， 1H) ， 6.25(br.s ， 2H) ， 3.85(s， 3H)ppm。
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 1.30 ； 质量 (m/z) ＝ 187[M+H]+。
     而且， 还分离 500 毫克的 2- 氨基 -3， 5- 二氯异烟酸甲酯 (23％ ) 副产物。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 8.04(s， 1H)， 6.62(br.s， 2H)， 3.92(s， 3H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.75 ； 质量 (m/z) ＝ 221[M+1] 。
     与 2- 氨基 -5- 氯异烟酸甲酯的反应类似于实施例 (Ik-127) 中的反应程序进行， 使用 ：
     在 28.0 毫升二氯甲烷中的 601 毫克 (3.21 毫摩尔 ) 的 2- 氨基 -5- 氯异烟酸甲酯，
     1064 毫 克 (3.21 毫 摩 尔 ) 的 1- 甲 基 -3-( 五 氟 乙 基 )-4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡 唑 -5- 碳酰氯，
     在 28.0 毫升乙腈中的 431 毫克的氰化银 (I)。
     剩下的残余物通过硅胶柱色谱提纯， 使用洗脱剂混合物环己烷∶丙酮 ( 梯度 )。 这 得到 563 毫克的 5- 氯 -2-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 )- 异烟酸甲酯 (36％ )。
     后续的酯裂解类似于实施例实施例 (Ik-127) 中的反应程序进行， 使用 ：
     563 毫 克 (1.17 毫 摩 尔 ) 的 5- 氯 -2-({[1- 甲 基 -3-( 五 氟 乙 基 )-4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 异烟酸甲酯，
     15.3 毫升甲醇，
     1.57 毫升 2M 氢氧化钠溶液。
     这得到 542 毫克的 5- 氯 -2-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 异烟酸 (97％； 纯度 ： 98％浓度 )， 其可以未经进一步提纯而用于后 续反应。
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 2.82 ； 质量 (m/z) ＝ 467[M+1]+。
     实施例 (Ik-130) N-[2-(2， 2- 二氟环丙 -1- 基氨基甲酰基 ) 吡啶 -4- 基 ]-1- 甲 基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
     使用 4- 氨基吡啶 -2- 甲酸甲酯的反应 ( 参见 WO 2001/074788) 类似于实施例 (Ik-127) 中的反应程序进行， 使用 ：
     在 26.8 毫升二氯甲烷中的 486 毫克 (3.19 毫摩尔 ) 的 4- 氨基吡啶 -2- 甲酸甲酯，
     1056 毫 克 (3.19 毫 摩 尔 ) 的 1- 甲 基 -3-( 五 氟 乙 基 )-4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡 唑 -5- 碳酰氯，
     在 26.8 毫升乙腈中的 428 毫克的氰化银 (I)。
     剩下的残余物通过硅胶柱色谱提纯， 使用洗脱剂混合物环己烷∶丙酮 ( 梯度 )。 这 得到 984 毫克的 4-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (69％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 8.67(d， 1H)， 8.31(s， 1H)， 7.80(d， 1H)， 4.03(s， 3H)， 3.90(s， 3H)ppm。
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 3.01 ； 质量 (m/z) ＝ 447[M+H]+。
     后续的酯裂解类似于实施例 (Ik-127) 中的反应程序进行， 使用 ：
     900 毫克 (2.01 毫摩尔 ) 的 4-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯，
     25.0 毫升甲醇，
     1.51 毫升 2M 氢氧化钠溶液。
     这得到 807 毫克的 4-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 甲酸 (58％ ； 纯度 ： 63％ )， 其可用于后续反应中。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.06 ； 质量 (m/z) ＝ 433[M+H]+。
     4-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 }- 氨基 ) 吡啶 -2- 羧酸的反应类似于实施例 (Ik-127) 中的反应程序进行， 使用 ：
     150 毫克 (347 微摩尔 ) 的 4-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 甲酸，
     13.5 毫升二氯甲烷，
     85.8 毫克 (1.50 毫摩尔 ) 的 2， 2- 二氟环丙胺，
     171.4 毫克 (451 微摩尔 ) 的 HATU，
     172 微升 (587 微摩尔 ) 的 Hünig 碱。
     剩下的残余物首先通过使用洗脱剂混合物环己烷∶丙酮 ( 梯度 ) 的硅胶柱色谱提 纯， 然后通过使用洗脱剂混合物丙酮∶水 ( 中性 ) 的制备型 HPLC 提纯。这得到 68 毫克的 N-[2-(2， 2- 二氟环丙 -1- 基氨基甲酰基 ) 吡啶 -4- 基 ]-1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 (38％ )。 1
     H-NMR(600MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 9.55(br.s， 1H)， 8.31(br.s， 1H)， 8.56(d， 1H)， 8.27(d， 1H)， 7.81(dd， 1H)， 3.99(s， 3H)， 3.47(br.s， 1H)， 1.64-1.93(m， 2H)ppm。
     75102317263 A CN 102317268
     13说明书57/139 页C-NMR(600MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 166.0 ； 157.8 ； 151.6 ； 150.9 ； 146.6 ； 140.4 ； 137.2 ； 121.8 ； 119.6 ； 117.2 ； 112.8 ； 112.7 ； 111.2 ； 109.6 ； 39.8 ； 31.3 ； 18.1ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.59 ； 质量 (m/z) ＝ 508[M+H] 。
     实施例 (Ik-131) 2- 氯 -5-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 烟酸
     使 用 5- 氨 基 -2- 氯 烟 酸 甲 酯 ( 参 见 WO 2006/050506) 的 反 应 类 似 于 实 施 例 (Ik-127) 中的反应程序进行， 使用 ：
     在 28.0 毫升二氯甲烷中的 601 毫克 (3.21 毫摩尔 ) 的 5- 氨基 -2- 氯烟酸甲酯，
     1.06 克 (3.19 毫摩尔 ) 的 1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲 酰氯，
     在 28.0 毫升乙腈中的 431 毫克的氰化银 (I)。
     剩下的残余物通过硅胶柱色谱提纯， 使用洗脱剂混合物环己烷∶丙酮 ( 梯度 )。 这 得到 980 毫克的 2- 氯 -5-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 烟酸甲酯 (62％ )。 1
     H-/13C- 相 关 性 (HMQC)NMR(600MHz， d 3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 8.75(s， 1H)， 8.57(s， 1H)， 4.04(s， 3H)， 3.91(s， 3H)ppm。 13
     C-NMR(600MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 164.2 ； 156.3 ； 143.5 ； 143.3 ； 140.2 ； 135.5 ； 134.0 ； 131.0 ； 126.6 ； 120.8 ； 118.3 ； 110.1 ； 109.6 ； 53.4 ； 39.3 ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.70 ； 质量 (m/z) ＝ 481[M+H]+。
     后续的酯裂解类似于实施例 (Ik-127) 中的反应程序进行， 使用 ：
     940 毫 克 (1.95 毫 摩 尔 ) 的 2- 氯 -5-({[1- 甲 基 -3-( 五 氟 乙 基 )-4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 烟酸甲酯，
     32.8 毫升甲醇，
     2.93 毫升 2M 氢氧化钠溶液。
     这得到 912 毫克的 2- 氯 -5-({[1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (96％； 纯度 ： 96％强度 )， 其可以未经进一步提纯而 用于后续反应。
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 2.27 ； 质量 (m/z) ＝ 467[M+H]+。
     合成方法 C
     实施例 (Ik-4) N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -3-( 五氟乙 基 )-4- 碘 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
     将溶解于 0.5 毫升二烷中的 0.49 克 (2.34 毫摩尔 )4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰 烷基 ) 苯胺逐滴加入到 1.28 克 (2.34 毫摩尔 )4- 碘 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑甲酸和 0.54 克 (2.81 毫摩尔 )1- 乙基 -3-[3- 二甲基氨基丙基 ] 碳二亚胺盐酸盐在 20 毫升二 中的溶液中， 将反应混合物在室温下搅拌 3 天。减压下在旋转蒸发仪上蒸馏掉大部分的二 烷， 将残余物与 20 毫升水混合。水相用乙酸乙酯萃取 3 次， 然后有机相用饱和氯化钠溶 液清洗 3 次。在用硫酸钠干燥之后， 在减压下在旋转蒸发仪上蒸馏掉溶剂， 并且残余物通过 硅胶快速色谱提纯 ( 洗脱剂 ： 环己烷 / 乙酸乙酯 )。这得到 0.70 克的油状 N-[4- 氯 -3-( 环 丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4- 碘 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 (53％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 8.84(br.s， 1H)， 7.68(d， 1H)， 7.66(dd， 1H)， 7.45(d， 1H)， 6.80(br.s， 1H)， 4.04(s， 3H)， 2.85(m， 1H)， 0.91(m， 2H)， 0.77(m， 2H)ppm。 HPLC-MSa) ： logP ＝ 3.16 ； 质量 (m/z) ＝ 563[M+H]+.
     实施例 (Ik-5) N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -3-( 五氟乙 基 )-4- 乙烯基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
     将 18.5 毫克 (0.016 毫摩尔 ) 的四 ( 三苯基膦 ) 钯、 在 1 毫升水中的 0.044 克 (0.320 毫摩尔 ) 的碳酸钾， 和 0.077 克 (320 微摩尔 ) 的 2， 4， 6- 三乙烯基环三硼氧烷吡 啶络合物连续加入得自实施例 Ik-4 的 180 毫克 (0.32 毫摩尔 )N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基 甲酰基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4- 碘 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺在 3 毫升二甲氧基 乙烷中的溶液， 并将反应混合物在回流下加热 20 小时。减压下在旋转蒸发仪上完全蒸馏 掉溶剂， 并且残余物通过硅胶快速色谱提纯 ( 洗脱剂 ： 环己烷 / 乙酸乙酯 ； 梯度 ： 2 小时， 从 0％到 100％的乙酸乙酯 )。这得到 0.107 克的油状 N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯 基 ]-1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4- 乙烯基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 (70％ )。
     H-NMR(400MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 8.78(br.s， 1H)， 7.68(d， 1H)， 7.62(dd， 1H)， 7.42(d， 1H)， 6.796.71(m， 2H)， 5.46(m， 1H)， 5.43(m， 1H)3.99(s， 3H)， 2.85(m， 1H)， 0.92(m， 2H)， 0.77(m， 2H)ppm。
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 3.11， 质量 (m/z) ＝ 463[M+H]+。
     实施例 (Ik-126) N-{4- 氯 -3-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-3-( 二 氟甲氧基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
     77初始将 36.2 毫克 (0.19 毫摩尔 ) 的碘化亚铜 (I) 和 8.8 毫克 (0.15 毫摩尔 ) 的 氟化钾在氩气氛下加入加热干燥的小瓶中， 并加入 4 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺和 70.0 毫克 (0.12 毫摩尔 ) 的 N-{4- 氯 -3-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-3-( 二氟甲氧 基 )-4- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺和 36.0 毫克 (254 微摩尔 ) 的三氟甲基三甲基硅 烷。使反应混合物在超声中脱气， 用氩吹洗并且将密闭的小瓶在 80℃下加热 2 小时。将反 应混合物倒在水上， 并用乙酸乙酯萃取。有机相用 硫酸钠干燥、 过滤并通过在旋转蒸发仪 上蒸发浓缩。硅胶色谱提纯得到 8.00 毫克的 N-{4- 氯 -3-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基甲酰 基 ] 苯基 }-3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 (13％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 11.18(s， 1H)， 9.02(m， 1H)， 7.71(m， 2H)， 7.53(d， 1H)， 7.38(t， 1H)， 4.03(m， 2H)， 3.84(s， 3H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.01 ； 质量 (m/z)495[M+H]+。
     合成方法 D
     实施例 (Ib-2) N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-2-(2， 2， 2- 三氟乙氧 基 )-4- 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺
     将 2- 氯 -4- 三氟甲基 -5- 嘧啶甲酸和 5- 氨基 -2- 氯 -N- 环丙基 - 苯甲酰胺通 过合成方法 A 中所述的方法结合。这得到 2- 氯 -N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.35(s， 1H)， 8.32(d， 1H)， 7.67(m， 1H)， 7.64(s， 1H)， 7.47(dd， 1H)， 2.83(m， 1H)， 0.69(m， 2H)， 0.55(m， 2H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.36 ； 质量 (m/z) ＝ 419[M+H]+。
     使 105 毫 克 (250 微 摩 尔 ) 的 2- 氯 -N-[4- 氯 -3-( 环 丙 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 基 ]-4-( 三氟甲基 )- 嘧啶 -5- 甲酰胺和 67.5 毫克 (675 微摩尔 ) 的三氟乙醇溶于 5 毫升 乙腈中。在 -5℃下， 分份加入 64.5 毫克 (575 微摩尔 )。将反应混合物在室温下搅拌过夜， 然后与 5 毫升 1M 盐酸混合。水相用 5 毫升乙酸乙酯萃取两次， 然后用硫酸钠干燥、 过滤并 且在减压下在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱提纯 ( 洗脱剂 ： 环己烷 / 乙酸乙酯 ： 2 ∶ 1)。
     这得到 60 毫克的白色固体状 N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-4- 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺 (50％ )。
     78102317263 A CN 102317268
     1说明书60/139 页H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 10.78(s， 1H)， 9.22(s， 1H)， 8.31(d， 1H)， 7.66(m， 2H)， 7.45(dd， 1H)， 2.83(m， 1H)， 0.70(m， 2H)， 0.53(m， 2H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.76 ； 质量 (m/z) ＝ 483[M+H]+。
     以下通过相同的方式获得 ：
     实施例 (Ii-7) N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-5-(2， 2， 2- 三氟乙氧 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺
     将 5- 氯 -3- 三氟甲基吡啶 -2- 甲酸和 5- 氨基 -2- 氯 -N- 环丙基 - 苯甲酰胺通 过制备方法 A 中所述的方法结合。这得到 5- 氯 -N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 10.80(s， 1H)， 8.99(s， 1H)， 8.53(s， 1H)， 8.31(d， 1H)， 7.72(m， 2H)， 7.44(dd， 1H)， 2.83(m， 1H)， 0.69(m， 2H)， 0.53(m， 2H)ppm。
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 2.55 ； 质量 (m/z) ＝ 418[M+H]+。
     类似于 (Ib-2) 的制备， 由 5- 氯 -N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-3-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -2- 甲 酰 胺 和 2， 2， 2- 三 氟 乙 醇 通 过 加 入 0.2 当 量 的 18- 冠 -6 合 成 了 N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡 啶 -2- 甲酰胺。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 9.78(s， 1H)， 8.57(d， 1H)， 7.87(d， 1H)， 7.81(s， 1H) ， 7.77(dd ， 1H) ， 7.42(dd ， 1H) ， 6.90(bs ， 1H) ， 4.77(q ， 2H) ， 2.83(m ， 2H) ， 0.75(m ， 1H) ， 0.58(m， 2H)ppm。
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 2.90 ； 质量 (m/z) ＝ 482[M+H]+。
     实施例 (Ij-1) N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-6-(2， 2， 2- 三氟乙氧 基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲酰胺
     将 2- 氯 -4- 三氟甲基吡啶 -5- 甲酸和 5- 氨基 -2- 氯 -N- 环丙基 - 苯甲酰胺通 过制备方法 A 中所述的方法偶联。这得到 2- 氯 -N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -5- 甲酰胺。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 10.80(s， 1H)， 8.85(s， 1H)， 8.30(d， 1H)， 8.05(s， 1H)， 7.67(m， 2H)， 7.45(m， 1H)， 2.83(m， 1H)， 0.69(m， 2H)， 0.53(m， 2H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.35 ； 质量 (m/z) ＝ 418[M+H] 。
     类似于 (Ib-2) 的制备， 由 2- 氯 -N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-4-( 三 氟甲基 ) 吡啶 -5- 甲酰胺和 2， 2， 2- 三氟乙醇合成了 N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯 基 ]-5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 8.62(s， 1H)， 8.30(d， 1H)， 7.68(m， 2H)， 7.45(m， 2H)， 5.13(q， 2H)， 2.83(m， 1H)， 0.69(m， 2H)， 0.53(m， 2H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.02 ； 质量 (m/z) ＝ 482[M+H]+。
     合成方法 E
     实施例 (Ia-1) N-[4- 氯 -3-( 环丙基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-2- 甲基 -6-( 五氟乙 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲酰胺
     在加热干燥的烧瓶中， 初始在氩气氛下加入 975 毫克 (3.02 毫摩尔 ) 的 2- 甲 基 -6-( 五氟乙基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲酰胺、 833 毫克 (6.03 毫摩尔 ) 的碳酸钾、 287 毫克 (1.51 毫摩尔 ) 的碘化铜和分子筛。然后， 逐滴加入 795 毫克 (3.02 毫摩尔 ) 的 5- 溴 -2- 氯苯甲酸乙酯、 429 毫克 (3.02 毫摩尔 ) 的 N.N’ - 二甲基环己烷 -1.2- 二胺和 5 毫升甲苯。 将反应混合物在 100℃下在微波中搅拌 45 分钟， 然后用乙酸乙酯稀释、 用 Celite 过滤并且在旋转蒸发仪上通过蒸发浓缩。 残余物通过硅胶快速色谱 ( 洗脱剂 ： 环己烷 / 乙酸 乙酯 1/5) 提纯。这得到 0.16 克的米色固体状 2- 氯 -5-({[2- 甲基 -6-( 五氟乙基 )-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]- 羰基 } 氨基 ) 苯甲酸乙酯 (10％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 8.05(d， 1H)， 7.81-7.78(m， 1H)， 7.59-7.52(m， 1H)， 4.36(q， 2H)， 2.88(s， 3H)， 1.33(t， 3H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 4.55 ； 质量 (m/z) ＝ 506[M+H]+。
     向 142 毫克 (0.28 毫摩尔 ) 的 2- 氯 -5-({[2- 甲基 -6-( 五氟乙基 )-5-( 三氟甲 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 羰基 } 氨基 )- 苯甲酸乙酯在 1 ∶ 1 的四氢呋喃 / 水混合物中的溶液加 入 32 毫克 (1.22 毫摩尔 ) 的氢氧化锂。将反应混合物在室温下搅拌过夜、 酸化并且蒸发。 使残余物吸收到乙酸乙酯中、 用 1M 的盐酸清洗、 干燥并且通过蒸发浓缩。这得到 94 毫克的 2- 氯 -5-({[2- 甲基 -6-( 五氟乙基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (70％ )。
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 9.36(br.s， 1H)， 8.20(m， 1H)， 7.81-7.77(m， 1H)， 7.54-7.51(m， 1H)， 2.87(s， 3H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.30 ； 质量 (m/z) ＝ 478[M+H]+。
     在 10 毫升二氯甲烷中， 使 94 毫克 (0.19 毫摩尔 ) 的 2- 氯 -5-({[2- 甲基 -6-( 五 氟乙基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 苯甲酸与 2 滴 N， N- 二甲基甲酰胺混 合并冷却至 0℃。 加入 0.05 毫升草酰二氯之后， 将反应混合物在室温下搅拌 3 小时， 然后通 过蒸发浓缩。 a)
     关于测定 logP 值和质量检测的注释 ： 所给出的 logP 值根据 EEC Directive
     8079/831 Annex V.A8 通过反相柱 (C18) 上的 HPLC( 高效液相色谱 ) 进行测定。 Agilent 1100 LC 系统 ； 50*4.6 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8 微米 ； 洗脱剂 A ： 乙腈 (0.1％甲酸 ) ； 洗脱 剂B ： 水 (0.09％甲酸 ) ； 在 4.25 分钟内从 10％乙腈至 95％乙腈的线性梯度， 然后 95％乙腈 再持续 1.25 分钟 ； 炉温 55℃ ； 流量 ： 2.0 毫升 / 分钟。通过 Agilend MSD 系统进行质量检 测。 b)
     关 于 测 定 logP 值 和 质 量 检 测 的 注 释 ： 所 给 出 的 logP 值 根 据 EECDirective 79/831 Annex V.A8 通过反相柱 (C18) 上的 HPLC( 高效液相色谱 ) 进行测定。 HP1100 ； 50*4.6 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8 微米 ； 洗脱剂 A ： 乙腈 (0.1％甲酸 ) ； 洗脱剂 B ： 水 (0.08％ 甲酸 ) ； 在 1.70 分钟内从 5％乙腈至 95％乙腈的线性梯度， 然后 95％乙腈再持续 1.00 分 钟； 炉温 55℃ ； 流量 ： 2.0 毫升 / 分钟。通过 Waters 的质量检测器 Micromass ZQ2000 进行 质量检测。
     表 1-6 中所列的化合物是在上述合成方法 A-E 的帮助下合成的。
     起始化合物的制备
     4-( 二氟甲基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯
     将 在 10 毫 升 乙 醇 中 的 1.62 克 (10 毫 摩 尔 )2， 2， 3， 3， 3- 五 氟 丙 脒 (propanimidamide) 和 2.22 克 (10 毫摩尔 ) 的 2-( 乙氧基亚甲基 )-4， 4- 二氟 -3- 氧代丁 酸乙酯 ( 其制备参见 WO 2005/123690) 的混合物在加入 0.68 克 (10 毫摩尔 ) 的乙醇钠之 后在回流下搅拌 4 天。然后进行真空蒸发浓缩， 并且使残余物吸收到 10 毫升水中， 用 10 毫 升乙酸乙酯萃取 2 次。有机相接连用 5 毫升水和 5 毫升饱和氯化钠溶液清洗、 用硫酸钠干 燥、 过滤并且真空蒸发浓缩。利用环己烷和乙酸乙酯的混合物的色谱提纯得到 1.26 克白色 固体状的 4-( 二氟甲基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯 (40％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.58(s， 1H)， 7.49(t， 1H)， 4.45(q， 2H)， 1.38(t， 3H)ppm。
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 3.42 ； 质量 (m/z) ＝ 321[M+H]+。
     以下以相同的方式获得 ：
     2-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯， 由 2-( 乙氧基亚甲基 )-4， 4， 4- 三氟 -3- 氧代丁酸乙酯和 2， 2， 3， 3， 3- 五氟丙脒制得
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.66(s， 1H)， 4.45(q， 2H)， 1.36(t， 3H)ppm。HPLC-MSa) ： logP ＝ 3.86 ； 质量 (m/z) ＝ 339[M+H]+。
     2-( 七氟丙基 )-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯， 由 2-( 乙氧基亚甲基 )-4， 4， 4- 三氟 -3- 氧代丁酸乙酯和 2， 2， 3， 3， 4， 4， 4- 七氟丁脒制得
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.68(s， 1H)， 4.46(q， 2H)， 1.36(t， 3H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 4.32 ； 质量 (m/z) ＝ 389[M+H] 。
     4， 6- 二甲基 -2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯， 由 (2E)-2- 乙酰基 -3- 乙氧基 丁 -2- 烯酸乙酯 ( 其制备参见 Journal of Medicinal Chemistry 2006， 49， 6351) 和 2， 2， 3， 3， 3- 五氟丙脒制得
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.46(q， 2H)， 3.10(s， 6H)， 1.36(t， 3H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.68 ； 质量 (m/z) ＝ 299[M+H] 。
     2， 4- 二 ( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯， 由 2-( 乙氧基亚甲基 )-4， 4， 5， 5， 5- 五 氟 -3- 氧代戊酸乙酯 ( 制备类似于 WO 2005/123690) 和 2， 2， 3， 3， 3- 五氟丙脒制得
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.68(s， 1H)， 4.46(q， 2H)， 1.35(t， 3H)ppm。 +
     HPLC-MS ： logP ＝ 4.41 ； 质量 (m/z) ＝ 389[M+H] 。
     4-( 吡啶 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯， 由 3- 乙氧基 -2-( 吡啶 -2- 基 羰基 ) 丙烯酸乙酯 ( 制备类似于 WO 2005/123690) 和 2， 2， 2- 三氟丙脒制得
     182102317263 A CN 102317268
     1说明书64/139 页H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.28(s， 1H)， 8.69-8.71(m， 1H)， 8.27-8.30(m， 1H)， 8.09(dt， 1H)， 7.61-7.64(m， 1H)， 4.31(q， 2H)， 1.18(t， 3H)ppm。 +
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.09 ； 质量 (m/z) ＝ 298[M+H] 。
     4- 甲 基 -2-( 五 氟 乙 基 ) 嘧 啶 -5- 甲 酸 乙 酯， 可 以 类 似 于 Bioorg.Med.Chem. Letters 2005， 15， 4898 中的程序来合成。
     4-( 二氟甲基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸
     将 1.15 克 (3.59 毫摩尔 )4-( 二氟甲基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯溶解 于 4 毫升乙醇中。加入 5.39 毫升 (10.8 毫摩尔 ) 的 2M 氢氧化钠溶液并且将反应混合物在 室温下搅拌 4 小时。加入 2M 盐酸以达到 2-3 的 pH。将所得的固体抽吸过滤、 用少量水清 洗并且用环己烷研磨。这得到 870 毫克的白色固体状 4-( 二氟甲基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧 啶 -5- 甲酸 (83％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.55(s， 1H)， 7.58(t， 1H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.80 ； 质量 (m/z) ＝ 293[M+H] 。
     以下以相同的方式获得 ：
     2-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸， 由 2-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯制得
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.40(s， 1H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.80 ； 质量 (m/z) ＝ 311[M+H]+。
     2-( 七氟丙基 )-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸， 由 2-( 七氟丙基 )-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯制得
     1
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.50(s， 1H)ppm。 a) HPLC-MS ： logP ＝ 2.23 ； 质量 (m/z) ＝ 361[M+H]+。 4- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸， 由 4- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯制得
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.19(s， 1H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.26 ； 质量 (m/z) ＝ 207[M+H]+。
     4- 甲基 -2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸， 由 4- 甲基 -2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸 乙酯制得
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.25(s， 1H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.97 ； 质量 (m/z) ＝ 257[M+H]+。
     4， 6- 二甲基 -2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸， 由 4， 6- 二甲基 -2-( 五氟乙基 ) 嘧 啶 -5- 甲酸乙酯制得
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 2.58(s， 6H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.63 ； 质量 (m/z) ＝ 271[M+H]+。
     4- 氯 -3-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -2- 甲 酸， 类 似 于 参 考 文 献 European Journal of Organic Chemistry 2004， 18， 3793 由 4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶来制备。
     1
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.13(d， 1H)， 9.07(d， 1H)ppm。 + HPLC-MS ： logP ＝ 1.16 ； 质量 (m/z) ＝ 226[M+H] 。 2， 4- 二 ( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸， 由 2， 4- 二 ( 五氟乙基 )- 嘧啶 -5- 甲酸乙酯制得
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.56(s， 1H)ppm。 HPLC-MS ： logP ＝ 2.24 ； 质量 (m/z) ＝ 361[M+H]+。 4-( 吡啶 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.27(s， 1H)， 8.71-8.69(m， 1H)， 8.23-8.21(m， 1H)， 8.09-8.04(m， 1H)， 7.62-7.59(m， 1H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.50 ； 质量 (m/z) ＝ 270[M+H]+。
     5- 氰基 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -4- 三氟甲基 -1H- 吡唑
     1使 42.0 克 (147 毫摩尔 )5- 氟 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -4- 三氟甲基吡唑 [ 其合成 参见 Izvestiya Akademii Nauk SSSR， Seriya Khimicheskaya 1990， (11)， 2583-9] 和 11.5 克 (235 毫摩尔 ) 氰化钠悬浮在 150 毫升乙腈中， 然后在保护性气体气氛中在回流温度下加 热。冷却后， 将反应混合物倒到 300 毫升蒸馏水和 300 毫升二乙醚的混合物上。水相用二 乙醚萃取 3 次。合并的有机相用水清洗 2 次并且用饱和的氯化钠水溶液清洗 1 次。有机相 用硫酸钠干燥， 然后过滤。在减压下在旋转蒸发仪上除去溶剂并且对以此方式获得的残余 物进行 真空分馏。这得到 37.0 克无色液体状的 5- 氰基 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -4- 三氟 甲基吡唑 (82％ )( 沸点 74℃ /10 毫巴 )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 4.11(s， 3H)ppm。
     GC-MS ： 保留时间 2.67 分钟 ； 质量 (m/z) ＝ 224[M]+。
     1- 甲基 -3- 五氟乙基 -4- 三氟甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
     将 11.0 克 (37.5 毫摩尔 )5- 氰基 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -4- 三氟甲基 -1H- 吡唑、 22 毫升 50％强度的氢氧化钠溶液和 7.0 毫升蒸馏水在油浴中加热， 直至固体溶解为止。然 后将反应混合物搅拌过夜 ( 油浴温度 100℃ )。冷却后， 将反应混合物倒到 150 毫升浓盐酸 和 150 毫升冰的混合物上。其后将该混合物搅拌 30 分钟并过滤出固体。将固体用少量水 清洗， 然后在油泵真空中干燥。这得到 11.2 克 (95％ ) 白色固体状的 1- 甲基 -3- 五氟乙 基 -4- 三氟甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 4.08(s， 3H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.86 ； 质量 (m/z) ＝ 313[M+H]+。
     3- 氯 -2-[5- 氟 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ] 吡啶
     使 1.0 克 (7.0 毫摩尔 )3- 氯 -2- 肼吡啶悬浮在 2.9 毫升 (21 毫摩尔 ) 三乙胺和 40.0 毫升乙腈中， 并在 -65℃下， 加入 2.1 克 (7 毫摩尔 )(1， 1， 1， 3， 4， 4， 5， 5， 5- 九氟 -2-( 三 氟甲基 ) 戊 -2- 烯。将反应混合物缓慢加热至室温， 然后在室温下搅拌 60 小时。过滤出固 体， 其后用二乙醚清洗。在减压下在旋转蒸发仪上除去溶剂。将产物用环乙烷从残余物中 萃取 3 次。合并有机相并且在减压下在旋转蒸发仪上除去溶剂。这得到 1.95 克橙色油状 的 3- 氯 -2-[5- 氟 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 (73％ )。 1
     H-NMR(400MHz ， d 3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 8.58-8.62(m ， 1H) ， 8.12-8.18(m ， 1H) ， 7.62-7.68(m， 1H)ppm。
     GC-MS ： 保留时间 5.88 分钟 ； 质量 (m/z) ＝ 383[M]+。
     3- 氯 -2-[5- 氰基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ] 吡啶
     使 1.95 克 (5.1 毫摩尔 )3- 氯 -2-[5- 氟 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -1- 基 ] 吡啶和 0.30 克 (6.1 毫摩尔 ) 的氰化钠悬浮在 20 毫升乙腈中， 然后将反应混合
     物在回流下搅拌 16 小时。冷却后， 将反应混合物倾倒到水 / 二乙醚混合物上。水相用二乙 醚萃取 3 次。 合并的有机相用水清洗 2 次并用饱和氯化钠溶液清洗 1 次， 然后用硫酸钠干燥 并过滤。在减压下在旋转蒸发仪上除去溶剂。粗产物通过硅胶快速色谱提纯。这得到 1.7 克黄色油状的 3- 氯 -2-[5- 氰基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 (84％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 8.61(dd， 1H)， 8.20(dd， 1H)， 7.70(dd， 1H)ppm。 +
     GC-MS ： 保留时间 6.43 分钟 ； 质量 (m/z) ＝ 390[M] 。
     3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     将 4.9 克 (12.5 毫 摩 尔 ) 的 3- 氯 -2-[5- 氰 基 -3-( 五 氟 乙 基 )-4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ] 吡啶溶解在 24 毫升甲醇中并且与 32.6 毫升 (494 毫摩尔 )50％强度 的氢氧化钠溶液 (494 毫摩尔 ) 混合。将反应混合物在室温下搅拌 7 天。反应混合物用 10 毫升水稀释， 然后通过蒸发浓缩至一半的体积。将该混合物滴至浓盐酸和冰上。将沉淀出 的无色固体过滤出并真空干燥。这得到 2.95 克无色固体状的 3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸 (79％ )。
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 2.00 ； 质量 (m/z) ＝ 299[M+H]+。
     3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
     将 0.8 克 (2.6 毫摩尔 )3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸溶于 15.0 毫升甲醇中， 然后缓慢地与 0.58 毫升 (7.9 毫摩尔 ) 亚硫酰氯逐滴混合。然后， 将反 应混合物在回流下加热 16 小时。冷却后， 在减压下在旋转蒸发仪上除去溶剂并使残余物吸 收到乙酸乙酯中。使有机相与饱和碳酸氢钠溶液小心混合。有机相用饱和氯化钠溶液清 洗、 用硫酸镁干燥并过滤。在减压下在旋转蒸发仪上除去溶剂。这得到 0.75 克无色油状的 3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯 (96％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 3.92(s， 3H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.02 ； 质量 (m/z) ＝ 313[M+H]+。
     1- 乙基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     使 0.23 克 (0.72 毫摩尔 )3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯和 0.3 克 (2.2 毫摩尔 ) 碳酸钾悬浮在 7.0 毫升丙酮中， 并且与 0.12 毫升碘代乙烷 (1.4 毫摩 尔 ) 混合。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向该悬浮体中加入 1.1 毫升 (2.2 毫摩尔 )2N 的氢氧化钠溶液。然后将溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释并用 1M 的盐酸调 节至 2-3 的 pH 值。反应水溶液用乙酸乙酯萃取 3 次。合并的有机相用硫酸镁干燥、 过滤并 且在减压下在旋转蒸发仪上通过蒸发浓缩。这得到 0.22 克无色固体状的 1- 乙基 -3-( 五 氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸 (91％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 4.44(q， 2H)， 1.44(t， 3H)ppm。
     HPLC-MSa) ： logP ＝ 2.18 ； 质量 (m/z) ＝ 327[M+H]+。
     1- 异丙基 -4-( 五氟乙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     类似于 1- 乙基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸的制备， 由 3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯和 2- 碘代丙烷合成该化合物。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 5.03(sep， 1H)， 1.47(d， 6H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.55 ； 质量 (m/z) ＝ 341[M+H] 。
     1-( 甲氧基甲基 )-4-( 五氟乙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     类似于 1- 乙基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸的制备， 由 3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯和甲氧甲基氯合成该化合物。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 5.03(sep， 1H)， 1.47(d， 6H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.90 ； 质量 (m/z) ＝ 343[M+H] 。
     3， 4- 二 ( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
     初始在保护性气体中将 7.57 克 (63.0 毫摩尔 ) 重氮乙酸乙酯加入 200 毫升二乙 醚中并使之到达 -70℃。然后将 20.4 克 (126 毫摩尔 ) 六氟丁炔引入经冷却的溶液中。将 反应混合物缓慢加热至室温并搅拌 16 小时。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。这得到 17.0 克黄色油状的 3， 4- 二 ( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (98％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 4.42(q， 2H)， 1.38(t， 3H)ppm。
     GC-MS ： 保留时间 3.48 分钟 ； 质量 (m/z) ＝ 276[M]+。
     1- 甲基 -3， 4- 二 ( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     类似于 1- 乙基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸的制备， 由 3， 4- 二 ( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯和碘代甲烷来合成 1- 甲基 -3， 4- 二 ( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 4.12(s， 3H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.47 ； 质量 (m/z) ＝ 263[M+H]+。
     1， 4- 二甲基 -3-( 五氟乙基 )-1H- 吡唑 -5- 胺
     将 39 克 (388 毫摩尔 )N， N- 二异丙胺在 500 毫升四氢呋喃中的溶液在 -5℃下与 232 毫升 (371 毫摩尔 ) 的正丁基锂在己烷中的 1.6M 溶液混合。将溶液在 0℃下搅拌 30 分 钟， 然后冷却至 -78℃。然后逐滴加入 18.5 克 (337 毫摩尔 ) 正丙腈。当加入结束时， 将溶 液搅拌 15 分钟。然后， 缓慢加入 30 克 (169 毫摩尔 ) 五氟丙酸甲酯。当加入完成时， 将反 应混合物在 -78℃下再搅拌 45 分钟。然后将混合物加热至室温并在室温下搅拌 1 小时。将 反应混合物冷却至 0℃并与 700 毫升水混合。用浓盐酸将溶液的 pH 调节至 1。水相用乙酸 乙酯萃取， 合并的有机相用硫酸镁干燥并在旋转蒸发仪上在减压下蒸发浓缩。将残余物溶 解在 200 毫升乙醇中， 并且与 10.5 克 (224 毫摩尔 ) 的甲基肼和 16 毫升浓盐酸混合。将混 合物在回流下加热 5 小时。 在减压下在旋转蒸发仪上除去乙醇并且将水相的 pH 调节至 14。 水相用二氯甲烷萃取几次。 合并的有机相用硫酸镁干燥并且在减压下在旋转蒸发仪上通过 蒸发浓缩。这得到 13.0 克 1， 4- 二甲基 -3-( 五氟乙基 )-1H- 吡唑 -5- 胺 (34％ )。
     89102317263 A CN 102317268
     1说明书71/139 页H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ ＝ 3.83(s， 3H)， 3.32(br.s， 2H)， 1.98(s， 3H)ppm。 1， 4- 二甲基 -3-( 五氟乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸使 8.66 克 (85.1 毫摩尔 ) 亚硝酸叔丁酯和 6.0 克 (67.4 毫摩尔 ) 氰化亚铜 (I) 悬浮在 360 毫升乙腈中并加热至 65 ℃。然后缓慢加入 13.0 克 (57.2 毫摩尔 )1， 4- 二甲 基 -3-( 五氟乙基 )-1H- 吡唑 -5- 胺在 20 毫升乙腈中的溶液。将反应混合物在 65℃下再搅 拌 24 小时。 然后用 Celite 过滤反应混合物。 滤出液通过在旋转蒸发仪上减压蒸发而浓缩。 使残余物吸收到水中并用浓盐酸酸化。水相用二氯甲烷萃取数次。合并的有机相通过在旋 转蒸发仪上减压蒸发而浓缩， 并且将残余物通过硅胶柱色谱 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 5 ∶ 1) 进 行提纯。将所得的产物 (2.3 克， 9.7 毫摩尔 ) 在回流下与 3.44 克 (63 毫摩尔 ) 氢氧化钾一 起在 20 毫升水中加热。 3 小时后， 反应溶液冷却至 0℃并用稀盐酸调节至 pH 6。 将所得的固 体过滤并干燥。这得到 0.3 克白色固体状的 1， 4- 二甲基 -3-( 五氟乙基 )-1H- 吡唑 -5- 羧 酸 (2％ )。
     1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ ＝ 4.22(s， 3H)， 2.44(s， 3H)ppm。 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑向 30.9 克 (142 毫摩尔 ) 的 (1E)-1- 乙氧基 -4， 4， 5， 5， 5- 五氟戊 -1- 烯 -3- 酮 ( 制备 ： Synthesis 2000， 5， 738-742) 在 56 毫升甲醇中的溶液中逐滴加入 7.18 克 (156 毫 摩尔 ) 甲基肼， 并且将反应混合物在回流下加热 18 小时。在大气压下蒸发掉大部分的甲醇 并且将残余物倒到冰上。水相用二氯甲烷萃取 3 次， 然后有机相用饱和氯化钠溶液清洗 3 次。在用硫酸钠干燥之后， 在旋转蒸发仪上减压蒸馏掉溶剂。这得到 15.8 克油状的 1- 甲 基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑 (52％ )。
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 7.61(m， 1H)， 6.57(m， 1H)， 3.89(s， 3H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.29 ； 质量 (m/z) ＝ 201[M+H] 。
     以下以相同的方式获得 ：
     1- 甲基 -3-(1- 氯 -1， 2， 2， 2- 甲氟乙基 )-1H- 吡唑， 由 (1E)-4- 氯 -1- 乙氧基 -4， 5， 5， 5- 四氟戊 -1- 烯 -3- 酮制得
     1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 7.58(m， 1H)， 6.54(m， 1H)， 3.89(s， 3H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.46 ； 质量 (m/z) ＝ 217[M+H] 。
     1- 甲 基 -3- 七 氟 丙 基 -1H- 吡 唑， 由 (1E)-1- 乙 氧 基 -4， 4， 5， 5， 6， 6， 6- 七 氟 己 -1- 烯 -3- 酮制得
     1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 7.91(m， 1H)， 6.65(m， 1H)， 3.94(s， 3H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.84 ； 质量 (m/z) ＝ 251[M+H] 。
     1- 甲基 -3- 九氟丁基 -1H- 吡唑， 由 (1E)-1- 乙氧基 -4， 4， 5， 5， 6， 6， 7， 7， 7- 九氟 庚 -1- 烯 -3- 酮制得
     1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 7.61(m， 1H)， 6.57(m， 1H)， 3.97(s， 3H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.38 ； 质量 (m/z) ＝ 301[M+H] 。
     3-{[ 二 氟 ( 三 氟 甲 氧 基 ) 甲 氧 基 ]( 二 氟 ) 甲 基 }-1- 甲 基 -1H- 吡 唑， 由 (3E)-1-[ 二氟 ( 三氟甲氧基 ) 甲氧基 ]-4- 乙氧基 -1， 1- 二氟丁 -3- 烯 -2- 酮制得
     1
     1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 7.58(m， 1H)， 6.54(m， 1H)， 3.90(s， 3H)ppm。 a) + HPLC-MS ： logP ＝ 3.79 ； 质量 (m/z) ＝ 333[M+H] 。 4- 溴 -1- 甲基 -3- 七氟丙基 -1H- 吡唑在 40℃下， 向 4.65 克 (18.6 毫摩尔 )1- 甲基 -3- 七氟丙基 -1H- 吡唑在 18 毫升水 中的溶液逐滴加入 3.27 克 (20.5 毫摩尔 ) 溴， 将反应混合物首先在 60℃下搅拌 1 小时， 然 后在室温下搅拌 18 小时。水相用二氯甲烷萃取 3 次， 并且用硫酸钠干燥有机相。在旋转蒸 发仪上减压蒸馏掉二氯甲烷。这得到 5.75 克油状的 1- 甲基 -3- 七氟丙基 -4- 溴 -1H- 吡 唑 (78％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 7.73(m， 1H)， 3.90(s， 3H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.53 ； 质量 (m/z) ＝ 330[M+H] 。
     以下以相同的方式获得 ：
     4- 溴 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑， 由 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑制得
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 7.77(m， 1H)， 3.90(s， 3H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.99 ； 质量 (m/z) ＝ 280[M+H] 。
     4- 溴 -1- 甲基 -3-(1- 氯 -1， 2， 2， 2- 四氟乙基 )-1H- 吡唑， 由 1- 甲基 -3-(1- 氯 -1， 2， 2， 2- 四氟乙基 )-1H- 吡唑制得
     1
     1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 7.75(m， 1H)， 3.89(s， 3H)ppm。 a) + HPLC-MS ： logP ＝ 3.17 ； 质量 (m/z) ＝ 296[M+H] 。 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸在氩气氛下， 初始将 5.00 克 (25.0 毫摩尔 )1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑加入 二乙醚中， 并且将溶液冷却至 -78℃。逐滴加入在四氢呋喃 / 庚烷中的 11.1 毫升 (27.7 毫
     摩尔 )2M 的二异丙基氨基锂溶液， 并且在 -30℃以及剧烈搅拌下， 加入 450 克粉碎的干冰。 当停止产生气体之后， 将反应混合物与 235 毫升水混合并用 1M 氢氧化钠溶液调节至 pH 为 11。碱性溶液用乙酸乙酯萃取 3 次， 然后用 1N 的盐酸调节至 pH 为 2。水相用乙酸乙酯萃 取 3 次， 有机相用硫酸钠干燥。将溶剂在旋转蒸发仪上在减压下蒸馏得到 1.20 克固体状的 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸 (18％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 7.14(m， 1H)， 4.16(s， 3H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.08 ； 质量 (m/z) ＝ 245[M+H] 。
     以下以相同的方式获得 ：
     4- 溴 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸， 由 4- 溴 -1- 甲基 -3- 五氟乙 基 -1H- 吡唑制得
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 4.15(s， 3H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 4.69 ； 质量 (m/z) ＝ 324[M+H]+。
     4- 溴 -1- 甲基 -3- 七氟丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸， 由 4- 溴 -1- 甲基 -3- 七氟丙 基 -1H- 吡唑制得
     1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 4.15(s， 3H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.26 ； 质量 (m/z) ＝ 374[M+H]+。
     4- 溴 -1- 甲基 -3-(1- 氯 -1， 2， 2， 2- 四氟乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸， 由 4- 溴 -1- 甲 基 -3-(1- 氯 -1， 2， 2， 2- 四氟乙基 )-1H- 吡唑制得
     1
     1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 4.14(s， 3H)ppm。 a) HPLC-MS ： logP ＝ 2.43 ； 质量 (m/z) ＝ 340[M+H]+。 1- 甲基 -3- 九氟丁基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸， 由 1- 甲基 -3- 九氟丁基 -1H- 吡唑制得H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 7.14(m， 1H)， 4.17(s， 3H)ppm。 a) +
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.01 ； 质量 (m/z) ＝ 345[M+H] 。
     3-{[ 二氟 ( 三氟甲氧基 ) 甲氧基 ]( 二氟 ) 甲基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸， 由 3-{[ 二氟 ( 三氟甲氧基 ) 甲氧基 ]( 二氟 ) 甲基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑制得
     1
     1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 7.11(m， 1H)， 4.16(s， 3H)ppm。 a) + HPLC-MS ： logP ＝ 3.38 ； 质量 (m/z) ＝ 377[M+H] 。 4- 溴 -1- 甲基 -3- 九氟丁基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸在 40 ℃下， 向 0.50 克 (1.45 毫摩尔 )1- 甲基 -3- 九氟丁基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸 在 3.5 毫升水中的溶液逐滴加入 255 毫克 (1.60 毫摩尔 ) 的溴， 将反应混合物首先在 60℃ 下搅拌 1 小时， 然后在室温下搅拌 3 天。水相用二氯甲烷萃取 3 次， 有机相用硫酸钠干燥。 在旋转蒸发仪上减压蒸馏掉二氯甲烷。这得到 0.54 克油状的 4- 溴 -1- 甲基 -3- 九氟丁 基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸 (80％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 4.16(s， 3H)ppm。 a)
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.17 ； 质量 (m/z) ＝ 424[M+H]+。
     以下以相同的方式获得 ：
     4- 溴 -3-{[ 二氟 ( 三氟甲氧基 ) 甲氧基 ]( 二氟 ) 甲基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲 酸， 由 3-{[ 二氟 ( 三氟甲氧基 ) 甲氧基 ]( 二氟 ) 甲基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸制得
     1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 4.14(s， 3H)ppm。 a) HPLC-MS ： logP ＝ 3.56 ； 质量 (m/z) ＝ 456[M+H]+。 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -4- 碘 -1H- 吡唑 -5- 甲酸向 1.20 克 (4.91 毫摩尔 )1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸在 4.3 毫升乙 腈中的溶液加入 1.34 克 (2.46 毫摩尔 ) 硝酸铈 (IV) 铵， 然后加入 0.75 克 (2.95 毫摩尔 ) 碘， 并且将反应混合物在回流下加热 18 小时。在加入 20 毫升二氯甲烷后， 首先用水、 然后 用焦亚硫酸钠、 最后用饱和氯化钠溶液进行清洗。有机相用硫酸钠干燥并且在旋转蒸发仪 上减压蒸馏掉溶剂。这得到 1.28 克油状的 4- 碘 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑 -5- 羧 酸 (47％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 4.16(s， 3H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.33 ； 质量 (m/z) ＝ 371[M+H]+。
     4- 氟 -2- 甲 基 -6-( 五 氟 乙 基 )-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶， 可 以 类 似 于 专 利 JP 07196622 和 Russ.Chem.Bull.1997， 46， 1920 中的程序来合成。
     2- 甲基 -6-( 五氟乙基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲腈
     将 5.0 克 (16.8 毫摩尔 )4- 氟 -2- 甲基 -6-( 五氟乙基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶溶 解于 40 毫升乙腈中。加入 986 毫克 (20.1 毫摩尔 ) 的氰化钠， 并将反应混合物在 50℃下搅拌 18 小时。再加入 493 毫克 (10.7 毫摩尔 ) 的氰化钠， 并将反应混合物在回流下搅拌 3 小时。在加入 100 毫升水和 100 毫升乙酸乙酯之后， 分离出有机相。水相用乙酸乙酯萃取 3 次。合并的有机相用水和饱和的氯化钠溶液清洗 2 次， 然后用硫酸钠干燥、 过滤并在旋转蒸 发仪上除去溶剂。这得到 4.71 克黑色油状的 2- 甲基 -6-( 五氟乙基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧 啶 -4- 甲腈 (92％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 2.87(s， 3H)ppm。 +
     GC-MS ： 质量 (m/z) ＝ 305[M] 。
     2- 甲基 -6-( 五氟乙基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲酰胺
     将 4.70 克 (15.4 毫摩尔 )2- 甲基 -6-( 五氟乙基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲腈 溶解在 80 毫升浓硫酸中。将反应混合物在 100℃下搅拌 12 小时， 然后加入到 300 毫升冰 水中。水相用乙酸乙酯萃取 4 次。合并的有机相用硫酸钠干燥并且通过在旋转蒸发仪上减 压蒸发而浓缩溶剂。一半的粗产物通过硅胶快速色谱 ( 洗脱剂 ： 环己烷 / 乙酸乙酯＝ 1/1) 提纯。这得到 0.63 克粘性油状 2- 甲基 -6-( 五氟乙基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲酰胺 (13％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 8.16(s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 2.83(s， 3H)ppm。 +
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.33 ； 质量 (m/z) ＝ 324[M+H] 。
     3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
     使 2.00 克 (12.8 毫摩尔 )3- 羟基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯 ( 制备 ： Chem. Ber.1974， 107， 1318-1328) 在 28 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺中的溶液与 5.09 克 (32.0 毫摩 尔， 96％ ) 一氯二氟乙酸钠盐和 2.66 克 (19.2 毫摩尔 ) 碳酸钾混合， 并且将反应混合物在 80℃下加热过夜。将反应混合物加入 300 毫升水中并且用乙酸乙酯萃取数次。有机相用硫 酸镁干燥、 过滤并且在旋转蒸发仪上通过真空蒸发而浓缩。色谱提纯得到 1.07 克 3-( 二氟 甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯 (40％ )。
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.19(t， 1H)， 6.55(s， 1H)， 4.00(s， 3H)， 3.55(s，3H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.04 ； 质量 (m/z) ＝ 207[M+H]+。 在 WO2007/071900A1 中描述了乙基酯的制备。 3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸将 200 毫克 (0.97 毫摩尔 )3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯溶 解在 6.5 毫升甲醇中并且加入 1.94 毫升 1M 的氢氧化钠溶液。将反应混合物在室温下搅拌 过夜， 然后与 1M 的盐酸混合并且用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥、 过滤并通过真空 蒸发而浓缩。这得到 180 毫克的 3- 二氟甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸 (97％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.26(t， 1H)， 6.49(s， 1H)， 3.99(s， 3H)ppm。 +
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.15 ； 质量 (m/z) ＝ 193[M+H] 。
     4- 氯 -3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
     使 400 毫克 (1.94 毫摩尔 )3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯在 10 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺中的溶液在 0℃下与 389 毫克 (2.91 毫摩尔 )N- 氯琥珀酰亚胺 混合， 然后在 80 ℃下搅拌 8 小时。将反应溶液倾倒到水上并用乙酸乙酯萃取 2 次。合并 的有机相用硫酸钠干燥并通过真空蒸发而浓缩。这得到 466 毫克的 4- 氯 -3-( 二氟甲氧 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯 (99％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.25(t， 1H)， 4.01(s， 3H)， 3.91(s， 3H)ppm。 +
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.57. 质量 (m/z)241[M+H] 。
     4- 溴 -3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
     使 700 毫克 (3.39 毫摩尔 )3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯在 20 毫升氯仿中的溶液与 570 毫克 (3.56 毫摩尔 ) 溴在 10 毫升氯仿中的溶液逐滴进行混合， 然后在室温下搅拌 3 天。将反应混合物加入到 80 毫升具有一些亚硫酸氢钠的水中并且振 摇。分离出有机相、 用硫酸镁干燥、 过滤并且通过真空蒸发而浓缩 ： 产生 792 毫克白色晶体 状 4- 溴 -3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯 (82％ )。
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.24(t， 1H)， 4.01(s， 3H)， 3.90(s， 3H)ppm。HPLC-MS ： logP ＝ 2.62 ； 质量 (m/z) ＝ 285 ； 287[M+H]+。 3-( 二氟甲氧基 )-4- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯使 500 毫克 (2.42 毫摩尔 )3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯在 20 毫升乙腈中的溶液与 665 毫克 (1.21 毫摩尔 ) 硝酸铈 (IV) 铵和 369 毫克 (1.45 毫摩尔 ) 碘混合， 并且在回流下加热 3 小时， 其后在室温下搅拌过夜。用水和乙酸乙酯稀释反应混 合物， 并且用饱和硫代硫酸钠溶液清洗有机相、 用硫酸钠干燥、 过滤并且通过真空蒸发而浓 缩。这得到 750 毫克的 3-( 二氟甲氧基 )-4- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯 (93％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.22(t， 1H)， 4.02(s， 3H)， 3.88(s， 3H)ppm。 +
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.69 ； 质量 (m/z) ＝ 333[M+H] 。
     类似于上述皂化， 来制备以下的酸 ： 4- 氯 -3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.23(t， 1H)， 3.99(s， 3H)ppm。 HPLC-MS ： logP ＝ 1.50 ； 质量 (m/z) ＝ 227[M+H]+。 4- 溴 -3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.31(t， 1H)， 4.01(s， 3H)ppm ； + HPLC-MS ： logP ＝ 1.52 ； 质量 (m/z) ＝ 271[M+H] 。 4- 碘 -3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7,20(t， 1H)， 4,01(s， 3H)ppm。HPLC-MS ： logP ＝ 1.64 ； 质量 (m/z) ＝ 319[M+H]+。 1- 甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯使 200 毫克 (1.28 毫摩尔 )3- 羟基 -1- 甲基 -5- 吡唑甲酸甲酯 ( 其制备参见以 上的 ) 在 10 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺中的溶液与 254 毫克 (2.56 毫摩尔 )2， 2， 2- 三氟乙 基 -4- 甲基苯磺酸酯和 138 毫克 (2.56 毫摩尔 ) 碳酸钾混合， 并且将反应混合物在 100℃下 加热 5 小时， 其后在室温下搅拌 2 天。 将反应混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取数次。 有机 相用硫酸钠干燥、 过滤并且在旋转蒸发仪上通 过真空蒸发而浓缩。这得到 500 毫克 1- 甲 基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯 (50％强度， 82％ )。
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 6.41(s， 1H)， 4.77(m， 2H)， 3.94(s， 3H)， 3.83(s，3H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.61 ； 质量 (m/z) ＝ 239[M+H]+。 4- 氟 -1- 甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯将 300 毫克 (1.26 毫摩尔 )1- 甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸 甲酯和 404 毫克 (1.52 毫摩尔 )1-( 氯甲基 )-4- 氟 -1， 4- 重氮化双环 [2.2.2] 辛烷双四氟 硼酸酯 (Selectfluor) 在 37.5 毫升乙腈中的溶液在回流下加热 5 小时。冷却之后， 将溶液 与 1M 的盐酸混合并且用乙酸乙酯萃取 2 次。有机相用饱和氯化钠溶液清洗、 用 Na2SO4 干 燥、 过滤并且通过真空蒸发而浓缩。硅胶色谱提纯得到 190 毫克的 4- 氟 -1- 甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯 (26％浓度， 15％ )。
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.79 ； 质量 (m/z) ＝ 257[M+H]+。 类似于上面所示的反应进行氯化、 溴化和碘化 ： 4- 氯 -1- 甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯99102317263 A CN 102317268
     1说明书81/139 页H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.83(m， 2H)， 3.95(s， 3H)， 3.89(s， 3H)ppm。 + HPLC-MS ： logP ＝ 3.08 ； 质量 (m/z) ＝ 273[M+H] 。 4- 溴 -1- 甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.81(m， 2H)， 3.97(s， 3H)， 3.88(s， 3H)ppm。 + HPLC-MS ： logP ＝ 3.14 ； 质量 (m/z) ＝ 317， 319[M+H] 。 4- 碘 -1- 甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.81(m， 2H)， 3.98(s， 3H)， 3.87(s， 3H)ppm。 + HPLC-MS ： logP ＝ 3.17 ； 质量 (m/z) ＝ 365[M+H] 。 类似于上述皂化来制备以下的酸 ： 1- 甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.74(m， 2H)， 3.94(s， 3H)ppm。 + HPLC-MS ： logP ＝ 1.65 ； 质量 (m/z) ＝ 225[M+H] 。 4- 氟 -1- 甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.83(m， 2H)， 3.89(s， 3H)ppm。HPLC-MS ： logP ＝ 1.83 ； 质量 (m/z) ＝ 243[M+H]+。 4- 氯 -1- 甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.85(m， 2H)， 3.94(s， 3H)ppm。 + HPLC-MS ： logP ＝ 2.00 ； 质量 (m/z) ＝ 259[M+H] 。 4- 溴 -1- 甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.84(m， 2H)， 3.96(s， 3H)ppm。 + HPLC-MS ： logP ＝ 2.03 ； 质量 (m/z) ＝ 303[M+H] 。 4- 碘 -1- 甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.75(m， 2H)， 3.87(s， 3H)ppm。 + HPLC-MS ： logP ＝ 2.11 ； 质量 (m/z) ＝ 351[M+H] 。 4- 溴 -3- 环丙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
     使 100 毫克 (0.60 毫摩尔 )3- 环丙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸在 5 毫升乙酸 中的冷却至 0℃的溶液与 173 毫克 (1.08 毫摩尔 ) 的溴混合， 其后在室温下搅拌过夜。将乙 酸和溴在旋转蒸发仪上抽除并且将固体残余物用环己烷和少量的二乙醚清洗。 这得到 69.0 毫克浅黄色固体状的 4- 溴 -3- 环丙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸 (47％ )。101102317263 A CN 102317268
     1说明书83/139 页H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 3.96(s， 3H)， 1.84(m， 1H)， 0.89(m， 2H)， 0.77(m，2H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.76 ； 质量 (m/z) ＝ 245[M+H]+。 3- 环丙基 -4- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯使 500 毫克 (2.57 毫摩尔 )3- 环丙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 ( 按照 Bioorg.Med.Chem.Lett.1996， 6， 1819-1824 由 3- 环丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯制备 ) 在 5 毫升乙腈中的溶液与 706 毫克 (1.28 毫摩尔 ) 硝酸铈 (IV) 铵和 392 毫克 (1.53 毫摩尔 ) 碘混合， 并且在回流下加热 3 小时， 其后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和乙酸乙酯 稀释， 有机相用饱和硫代硫酸钠溶液清洗、 用硫酸钠干燥、 过滤并且通过真空蒸发而浓缩。 色谱提纯得到 506 毫克的 3- 环丙基 -4- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (66％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.34(m， 2H)， 3.98(s， 3H)， 1.82(m， 1H)， 1.36(m， 3H)， 0.89(m， 2H)， 0.75(m， 2H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.56 ； 质量 (m/z) ＝ 321[M+H]+。
     3- 环丙基 -1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
     初始将 268 毫克 (1.40 毫摩尔 ) 碘化亚铜 (I) 和 65.3 毫克 (1.12 毫摩尔 ) 氟化钾 在氩气下装入加热干燥的小瓶中， 并且加入 3 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺和 300 毫克 (0.93 毫 摩尔 )3- 环丙基 -4- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯和 0.28 毫升 (1.87 毫摩尔 ) 三甲 基 ( 三氟甲基 ) 硅烷。 使反应混合物在超声中脱气、 用氩气吹 洗并且将密闭的小瓶在 80℃ 下加热 3 小时。使冷却的反应溶液与少量水混合、 用乙酸乙酯稀释、 用硅胶 ( 乙酸乙酯 ) 过 滤并且在旋转蒸发仪上蒸发浓缩。硅胶色谱提纯得到 212 毫克 3- 环丙基 -1- 甲基 -4-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (86％ )。1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.36(m， 2H)， 3.94(s， 3H)， 1.97(m， 1H)， 1.31(m， 3H)， 0.90(m， 2H)， 0.83(m， 2H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.66 ； 质量 (m/z) ＝ 263[M+H]+。
     3- 环丙基 -1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     类似于 3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸的制备， 由 3- 环丙基 -1- 甲 基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯制得该化合物 ： 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 3.92(s， 3H)， 1.94(m， 1H)， 0.89(m， 2H)， 0.82(m， 2H)ppm ；
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.74 ； 质量 (m/z) ＝ 235[M+H]+。
     1- 甲基 -3-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
     初始将 1.50 克 (5.36 毫摩尔 )1- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂戊硼 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯 ( 其制备参见 WO2007/034278A2)、 1.21 克 (5.36 毫摩 尔 )1- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 苯和二 ( 三苯基膦 ) 氯化钯 (II) 在氩气下引入并且与 6.69 毫升
     2M 的碳酸钠水溶液和 20 毫升二烷混合。将反应混合物在 100℃下加热 3 小时， 并且在用 Celite 和硫酸钠冷却后， 进行过滤。其后滤饼用乙酸乙酯清洗， 并且将滤出液在旋转蒸 发仪上蒸发浓缩。 硅胶色谱提纯得到 529 毫克的 1- 甲基 -3-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡 唑 -5- 甲酸甲酯 (35％ )( 其制备还可 参见 DD1984/210265)。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 8.05(d， 2H)， 7.75(d， 2H)， 7.44(s， 1H)， 4.16(s， 3H)， 3.88(s， 3H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.82 ； 质量 (m/z) ＝ 285[M+H]+。
     4- 碘 -1- 甲基 -3-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
     类 似 于 3- 环 丙 基 -4- 碘 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲 酸 乙 酯 的 制 备， 由 1- 甲 基 -3-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯和碘制得该化合物。
     103102317263 A CN 102317268
     1说明书85/139 页H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.97(d， 2H)， 7.82(d， 2H)， 4.16(s， 3H)， 3.92(s，3H)ppm，
     HPLC-MS ： logP ＝ 4.23 ； 质量 (m/z) ＝ 411[M+H]+。 1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯类似于 3- 环丙基 -1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯的制备， 由 4- 碘 -1- 甲基 -3-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯制得该化合物。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.86(d， 2H)， 7.72(d， 2H)， 4.12(s， 3H)， 3.96(s， 3H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 4.14 ； 质量 (m/z) ＝ 353[M+H]+。
     1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-3-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     类似于 3-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸的制备， 由 1- 甲基 -4-( 三 氟甲基 )-3-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯制得该化合物。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.85(d， 2H)， 7.71(d， 2H)， 4.09(s， 3H)ppm。 +
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.24 ； 质量 (m/z) ＝ 339[M+H] 。
     5-( 苄基硫烷基 )-1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑
     初 始 将 3.00 克 (10.5 毫 摩 尔 )5- 氟 -1- 甲 基 -3-( 五 氟 乙 基 )-4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑和 1.48 毫升 (12.6 毫摩尔 ) 苄硫醇的溶液在 0℃下加入 24 毫升乙腈中。然后逐滴加入 4.78 毫升 (34.3 毫摩尔 ) 三乙胺并且将反应混合物在 0 ℃和 10 ℃之间搅拌 2 小时。在真空蒸发浓缩后， 通过硅胶色谱提纯所得的油， 得到 3.19 克的 5-( 苄基硫烷 基 )-1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 (78％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.27(m， 3H)， 7.08(m， 2H)， 4.13(s， 2H)， 3.68(s， 3H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 5.00 ； 质量 (m/z) ＝ 391[M+H]+。
     1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 磺酰氯
     使 1.00 克 (2.49 毫摩尔 )5-( 苄基硫烷基 )-1- 甲基 -3-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑在 17 毫升二氯甲烷中的溶液与 20 毫升盐酸 (16％ ) 和 30 毫升次氯酸钠溶液 (13％ ) 混合且在室温下搅拌 18 小时。在加入 10 毫升氯液且在室温下又经过几个小时之 后， 用二氯甲烷萃取几次， 并且用硫酸镁干燥有机相、 过滤并且通过真空蒸发而浓缩。使粗 产物未经进一步纯化而反应， 已得到相应的磺酰胺。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.10(s， 3H)ppm。
     3-( 羟甲基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
     使 6.00 克 (20.4 毫摩尔 )1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3， 5- 二甲酸二乙酯 在 80 毫升四氢呋喃中的溶液在氩气中在 -78℃下与 38.9 毫升 (42.8 毫摩尔 ) 的二异丁基氢 化铝在环己烷中的 1.1M 溶液混合并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并且用 乙酸乙酯萃取 2 次。 有机相用硫酸钠干燥、 用硅胶过滤并且通过真空蒸发而浓缩。 硅胶色谱 提纯得到 4.10 克 3-( 羟甲基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (80％ )。
     H-NMR(400MHz ， d 6-DMSO) ： δ ＝ 5.03(br.s ， 1H) ， 4.49(s ， 2H) ， 4.37(q ， 2H) ， 4.02(s， 3H)， 1.32(t， 3H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.74 ； 质量 (m/z) ＝ 253[M+H]+。
     3- 甲酰基 -1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
     1使 1.50 克 (5.95 毫摩尔 )3-( 羟甲基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲 酸乙酯在 100 毫升二氯甲烷中的溶液与 4.14 克 (47.6 毫摩尔 ) 氧化锰 (IV) 混合并且在回 流下加热 4 小时。冷却的反应混合物用 Celite 过滤并且在旋转蒸发仪上蒸发浓缩。这得 到 1.36 克的 3- 甲酰基 -1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (91％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 9.99(s， 1H)， 4.44(q， 2H)， 4.11(s， 3H)， 1.37(t， 3H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.40 ； 质量 (m/z) ＝ 251[M+H]+。
     3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
     将 1.00 克 (4.00 毫摩尔 )3- 甲酰基 -1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸 乙酯在 40 毫升二氯甲烷中的溶液在氩气下冷却至 -10℃并且用 10 分钟逐滴加入 1.11 毫 升 (8.39 毫摩尔 ) 二乙氨基三氟化硫。将反应混合物在 -10℃下搅拌 1 小时， 并且首先与 固体碳酸钠混合， 然后与饱和碳酸钠溶液混合。水相用二氯甲烷萃取 2 次， 有机相用硫酸 钠干燥并且蒸发浓缩。硅胶色谱提纯得到 585 毫克的 3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (54％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.11(t， 1H)， 4.41(q， 2H)， 4.11(s， 3H)， 1.33(t， 3H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.05 ； 质量 (m/z) ＝ 273[M+H]+。
     3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     使 600 毫 克 (2.20 毫 摩 尔 )3-( 二 氟 甲 基 )-1- 甲 基 -4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酸乙酯在 10 毫升甲醇中的溶液与 331 毫克 (3.31 毫摩尔 ) 的 40％强度的氢氧化钠 溶液混合并且在室温下搅拌 3 小时。将反应混合物通过蒸发浓缩、 与水混合并用二乙醚萃 取。 水相用稀盐酸进行酸化并用乙酸乙酯萃取 2 次。 用硫酸钠干燥有机相， 并且在过滤后通
     过蒸发浓缩。这得到 452 毫克的 3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲 酸 (84％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 7.07(t， 1H)， 4.09(s， 3H)ppm。 +
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.10 ； 质量 (m/z) ＝ 245[M+H] 。
     3-[ 环丙基 ( 羟基 ) 甲基 ]-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
     使 1.82 克 (7.28 毫摩尔 )3- 甲酰基 -1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸 乙酯在 80 毫升四氢呋喃中的溶液在氩气中在 -78℃下与 17.5 毫升 (8.73 毫摩尔 ) 的环丙基 溴化镁在四氢呋喃中的 0.5M 溶液混合， 并且在该温度下搅拌 30 分钟， 然后在室温下搅拌过 夜。将反应溶液与饱和氯化铵溶液混合并且用乙酸乙酯萃取， 有机相用硫酸钠干燥并且在 旋转蒸发仪上通过蒸发浓缩。硅胶色谱提纯得到 0.67 克 3-[ 环丙基 ( 羟基 ) 甲基 ]-1- 甲 基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (31％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 5.08(d， 1H)， 4.37(q， 2H)， 4.06(m， 1H)， 4.01(s， 3H)， 1.31(m， 4H)， 0.52(m， 1H)， 0.43(m， 2H)， 0.18(m， 1H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.38 ； 质量 (m/z) ＝ 275[M-H2O+H]+。
     3-[ 环丙基 ( 羟基 ) 甲基 ]-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     类似于 3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸的制备， 由 3-[ 环丙基 ( 羟基 ) 甲基 ]-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯制得该化合物。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 3.88(m， 1H)， 3.83(s， 3H)， 1.16(m， 1H)， 1.01(t， 3H)， 0.33(m， 1H)， 0.25(m， 2H)， 0.02(m， 1H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 0.72 ； 质量 (m/z) ＝ 247[M-H2O+H]+。 3-(2- 羟基丙烷 -2- 基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
     在 -78℃下， 将在四氢呋喃中的 4.76 毫升 (14.3 毫摩尔 ) 的 3M 甲基氯化镁用 10 分钟逐滴加入到 2.00 克 (6.80 毫摩尔 )3- 甲酰基 -1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲 酸乙酯在 30 毫升四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在 -78℃下搅拌 4 小时， 然后加入到饱 和氯化铵溶液中并且用乙酸乙酯萃取 3 次。有机相用硫酸钠干燥并且在旋转蒸发仪上通过 蒸发浓缩。硅胶色谱提纯得到 976 毫克的 3-(2- 羟基丙烷 -2- 基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (51％ )。 1
     H-NMR(400MHz ， d 6-DMSO) ： δ ＝ 4.88(br.s ， 1H) ， 4.38(q ， 2H) ， 3.88(s ， 3H) ， 1.48(s， 6H)， 1.31(t， 3H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.33 ； 质量 (m/z) ＝ 263[M-H2O+H]+。
     3-(2- 氟丙烷 -2- 基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
     在 -10 ℃下， 将 0.52 毫升 (3.9 毫摩尔 ) 二乙基氨三氟化硫逐滴加入到 1.00 克 (3.57 毫摩尔 )3-(2- 羟基丙烷 -2- 基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 在 20 毫升二氯甲烷中的溶液中。其后将混合物在 -10℃下搅拌 1 小时， 加入碳酸钠， 并且 将该混合物在室温下搅拌 10 分钟。在加入饱和碳酸钠溶液之后， 用二氯甲烷进行萃取， 并 且用硫酸钠干燥合并的有机相并且在旋转蒸发仪上通过真空蒸发而浓缩。 通过硅胶快速色 谱 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 ) 提纯， 得到 700 毫克的 3-(2- 氟丙烷 -2- 基 )-1- 甲基 -4-( 三氟 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (67％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.40(q， 2H)， 3.95(s， 3H)， 1.70(d， 6H)， 1.32(t， 3H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 3.55 ； 质量 (m/z) ＝ 283[M+H]+。
     3-(2- 氟丙烷 -2- 基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
     使 700 毫克 (2.48 毫摩尔 )3-(2- 氟丙烷 -2- 基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酸乙酯在 10 毫升甲醇中的溶液与 208 毫克 (3.72 毫摩尔 ) 氢氧化钾和 1 毫升水 混合并且在 50℃下加热 1 小时。通过蒸发浓缩反应混合物， 与水混合并用二乙醚萃取。用 稀盐酸酸化水相并且用乙酸乙酯萃取 2 次， 用硫酸钠干燥有机相， 并且在过滤后通过蒸发 而浓缩。这得到 498 毫克 3-(2- 氟丙烷 -2- 基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲 酸 (79％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 3.92(s， 3H)， 1.69(d， 6H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 1.43 ； 质量 (m/z) ＝ 255[M+H]+。 2-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1， 3- 噻唑 -5- 甲酸乙酯使 2.00 克 (12.3 毫摩尔 )2， 2， 3， 3， 3- 五氟丙酰胺和 2.48 克 (6.13 毫摩尔 ) 劳森 试剂 (Lawesson reagent) 的混合物与 20 毫升四氢呋喃混合并且在回流下加热 3.5 小时。 在通过真空蒸发浓缩之后， 通过蒸馏提纯所得到的 2， 2， 3， 3， 3- 五氟丙烷硫代酰胺 (561 毫 克 )。
     将 557 毫克 (3.10 毫摩尔 ) 的 2， 2， 3， 3， 3- 五氟丙烷硫代酰胺和 746 毫克 (3.41 毫摩尔 )2- 氯 -4， 4， 4- 三氟 -3- 氧代丁酸乙酯 ( 市售可得的或者可以按照 Journal of Fluorine Chemistry 2004， 125， 1287-1290 来制备 ) 溶解在 15 毫升乙腈中， 并且逐滴加入 0.86 毫升 (6.19 毫摩尔 ) 三乙胺。将反应混合物在回流下加热 5 小时， 然后在室温下放置 2 天。硅胶色谱提纯得到 568 毫克的 2-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1， 3- 噻唑 -5- 甲酸乙
     酯 (13％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.42(q， 2H)， 1.33(t， 3H)ppm。
     HPLC-MS ： logP ＝ 4.36。
     2-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1， 3- 噻唑 -5- 甲酸
     使 540 毫克 (1.57 毫摩尔 )2-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1， 3- 噻唑 -5- 甲酸乙 酯在 3 毫升甲醇和 1 毫升水中的溶液与 94.4 毫克 (2.36 毫摩尔 ) 氢氧化钠溶液混合并且 在 60℃下加热 2 小时。将反应混合物用浓盐酸进行酸化并且用二氯甲烷萃取 4 次， 用饱和 氯化钠溶液清洗有机相， 用硫酸镁干燥并且在过滤后通过蒸发浓缩。这得到 417 毫克 ( 最 小强度 50％， 最大 82％ ) 的 2-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1， 3- 噻唑 -5- 甲酸。 +
     HPLC-MS ： logP ＝ 2.06 ； 质量 (m/z) ＝ 316[M+H] 。
     2， 2， 2- 三氟 -1-[1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 乙胺
     将 2.0 克 (8.12 毫 摩 尔 )2， 2， 2- 三 氟 -1-[1- 甲 基 -4-( 三 氟 甲 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 乙酮 [ 其制备类似于 Synthesis 2008， 6， 948-956] 在保护性气体气氛下溶解在 40 毫升甲苯中， 然后与 8.93 毫升 (8.93 毫摩尔 ) 的双 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基锂在甲苯中 的 1M 溶液混合。然后将溶液在室温下搅拌 1 小时。再加入 8.12 毫升 (16.2 毫摩尔 ) 的硼 烷二甲硫醚络合物在四氢呋喃中的 2M 溶液， 并且将混合物在室温下再搅拌 16 小时。然后 加入 6.0 毫升的 2M 氢氧化钠溶液。用硫酸镁干燥有机相， 然后在旋转蒸发仪上通过减压蒸 发浓缩。产物通过硅胶柱色谱 ( 二氯甲烷∶甲醇＝ 9 ∶ 1) 提纯。这得到 0.85 克黄色油状 的 2， 2， 2- 三氟 -1-[1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 乙胺 (42％ )。 1
     H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 7.60(s， 1H)， 4.80(m， 1H)， 3.84(s， 3H)ppm. 13
     C-NMR(400MHz， d3- 乙 腈 ) ： δ ＝ 145.7， 130.5， 126.2， 123.9， 123.0， 51.0， 34.1ppm.
     还格外优选由表 2 中列出的基团 Z1、 Z2、 Z3、 R1、 A4、 A 3、 A2、 A1、 Lm、 U 和 Q 的任意期望 的组合产生的通式 (Ib) 的化合物。

    [1003] 还格外优选由表 3 中列出的基团 Z1、 Z2、 R1、 A4、 A3、 A2、 A 1、 Lm、 U 和 Q 的任意期望的 组合产生的通式 (Ie) 的化合物。

    [1005] 还格外优选由表 4 中列出的基团 Z1、 Z2、 R1、 A4、 A3、 A2、 A 1、 Lm、 U 和 Q 的任意期望的 组合产生的通式 (Ii) 的化合物。

    [1007] 还格外优选由表 5 中列出的基团 Z1、 Z2、 R1、 A4、 A3、 A2、 A 1、 Lm、 U 和 Q 的任意期望的组合产生的通式 (Ij) 的化合物。

    [1008] 还格外优选由表 6 中列出的基团 Z1、 Z2、 Z3、 R1、 A4、 A 3、 A2、 A1、 Lm、 U 和 Q 的任意期望 的组合产生的通式 (Ik) 的化合物。

    [1028] 还格外由表 8 中列出的基团 Z1、 Z2、 R1、 A4、 A3、 A2、 A1、 Lm、 U 和 Q 的任意期望的组合 产生的优选通式 (Ir) 的化合物。137102317263 A CN 102317268

    [1030] 1说明书119/139 页声称的质量是具有最高强度的 [M+H]+ 离子的同位素图案的峰 ； 如果已检测了 2 [M-H] 离子， 则指定的质量由 来指出。 2

    [1031] 声称质量是具有最高强度的 [M-H]- 离子的同位素图案的峰。 a)

    [1032] 关于测定 logP 值和质量检测的注释 ： 所给出的 logP 值根据 EEC Directive 79/831 Annex V.A8 通过反相柱 (C18) 上的 HPLC( 高效液相色谱 ) 进行测定。 Agilent 1100 LC 系统 ； 50*4.6 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8 微米 ； 洗脱剂 A ： 乙腈 (0.1％甲酸 ) ； 洗脱 剂B ： 水 (0.09％甲酸 ) ； 在 4.25 分钟内从 10％乙腈至 95％乙腈的线性梯度， 然后 95％乙腈 再持续 1.25 分钟 ； 炉温 55℃ ； 流量 ： 2.0 毫升 / 分钟。通过 Agilend MSD 系统进行质量检 测。 b)

    [1033] 关于测定 logP 值和质量检测的注释 ： 所给出的 logP 值根据 EEC Directive 79/831 Annex V.A8 通过反相柱 (C18) 上的 HPLC( 高效液相色谱 ) 进行测定。 HP1100 ； 50*4.6 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8 微米 ； 洗脱剂 A ： 乙腈 (0.1％甲酸 ) ； 洗脱剂 B ： 水 (0.08％ 甲酸 ) ； 在 1.70 分钟内从 5％乙腈至 95％乙腈的线性梯度， 然后 95％乙腈再持续 1.00 分 钟； 炉温 55℃ ； 流量 ： 2.0 毫升 / 分钟。通过 Waters 的质量检测器 Micromass ZQ2000 进行 质量检测。

    [1034] 表9

    [1035] 起始化合物的制备 4-( 二氟甲基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯将 1.620 克 (10 毫 摩 尔 ) 的 2， 2， 3， 3， 3- 五 氟 丙 脒 ( 市 售 可 得 ) 和 2.222 克 (10 毫摩尔 ) 的 (2Z)-2-( 乙氧基亚甲基 )-4， 4- 二氟 -3- 氧代丁酸乙酯 ( 其制备参见 WO 2005/123690) 在 10 毫升无水乙醇中的混合物在加入 0.680 克 (10 毫摩尔 ) 的甲醇钠之 后在回流下搅拌 4 天。然后混合物通过真空蒸发浓缩， 使得残余物吸收到 10 毫升水中并 用 10 毫升乙酸乙酯萃取 2 次。有机相相继用 5 毫升水和 5 毫升饱和氯化钠溶液清洗、 用 硫酸钠干燥、 过滤并通过真空蒸发浓缩。使用环己烷和乙酸乙酯的混合物的色谱提纯得到 1.264 克白色固体状 4-( 二氟 甲基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯 (3.95mM， 理论值 的 39.5％ )。 1

    [1046] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.58(s， 1H)， 7.49(t， 1H)， 4.45(q， 2H)， 1.38(t， 3H)ppm。

    [1047] HPLC-MSa) ： logP ＝ 3.42 质量 (m/z) ＝ 321[M+H]+。

    [1048] 以下以相同的方式获得 ：

    [1045] 2-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯， 由 2-( 乙氧基 - 亚甲基 )-4， 4， 4- 三氟 -3- 氧代丁酸乙酯 ( 市售可得 ) 和 2， 2， 3， 3， 3- 五氟 - 丙脒制得H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.66(s， 1H)， 4.45(q， 2H)， 1.36(t， 3H)ppm。 a) +

    [1052] HPLC-MS ： logP ＝ 3.86 质量 (m/z) ＝ 339[M+H] 。

    [1053] 2-( 七氟丙基 )-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯， 由 2-( 乙氧基 - 亚甲基 )-4， 4， 4- 三氟 -3- 氧代丁酸乙酯 ( 市售可得 ) 和 2， 2， 3， 3， 4， 4， 4- 七氟 - 丁眯 ( 市售可得或者 其制备参见 Journal of Fluorine Chemistry， 2003， 122(2)， 175-182) 制得

    [1051] 1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.68(s， 1H)， 4.46(q， 2H)， 1.36(t， 3H)ppm。 a) +

    [1056] HPLC-MS ： logP ＝ 4.32 质量 (m/z) ＝ 389[M+H] 。

    [1057] 4， 6- 二甲基 -2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯， 由 (2E)-2- 乙酰基 -3- 乙氧基 丁 -2- 烯酸乙酯 ( 其制备参见 J.Med.Chem.2006， 49， 6351) 和 2， 2， 3， 3， 3- 五氟丙脒制得

    [1055] 1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 4.46(q， 2H)， 3.1(s， 6H)， 1.36(t， 3H)ppm。 a) +

    [1060] HPLC-MS ： logP ＝ 3.68 质量 (m/z) ＝ 299[M+H] 。

    [1061] 4- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯是市售可得的。

    [1062] 4- 甲 基 -2-( 五 氟 乙 基 ) 嘧 啶 -5- 甲 酸 乙 酯， 可 以 类 似 于 Bioorg.Med.Chem. Letters， 2005， 15， 4898 中的程序合成。

    [1063] 4-( 二氟甲基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸

    [1059] 1使 1.150 克 (3.59mM) 的 4-( 二氟甲基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯溶解 在 4 毫升无水乙醇中。加入 5.388 毫升 (10.77mM) 的 2N 氢氧化钠溶液， 并且将反应混合物 在室温下搅拌 4 小时。

    [1066] 加入 2N 的盐酸以调节 pH 至 2-3。将所得到的固体通过抽吸过滤、 用少量水清洗 并用环己烷滴定。这得到 0.870 克 (2.98mM， 理论值的 82.9％ ) 白色固体状的 4-( 二氟甲 基 )-2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。 1

    [1067] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.55(s， 1H)， 7.58(t， 1H)ppm。 a) +

    [1068] HPLC-MS ： logP ＝ 1.80 质量 (m/z) ＝ 293[M+H] 。

    [1069] 以下以相同的方式获得 ：

    [1070] 2-( 五氟乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸， 由 2-( 五氟乙基 )-4-(3 氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯制得

    [1065] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.40(s， 1H)ppm。

    [1073] HPLC-MSa) ： logP ＝ 1.80 质量 (m/z) ＝ 311[M+H]+。

    [1074] 2-( 七氟丙基 )-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸， 由 2-( 七氟丙基 )-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯制得

    [1072] 1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.50(s， 1H)ppm。 a)

    [1077] HPLC-MS ： logP ＝ 2.23 质量 (m/z) ＝ 361[M+H]+。

    [1078] 4- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸， 由 4- 甲基 -2-( 三氟 - 甲基 ) 嘧定 -5- 甲 酸乙酯制得

    [1076] 1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.19(s， 1H)ppm。 a)

    [1081] HPLC-MS ： logP ＝ 1.26 质量 (m/z) ＝ 207[M+H]+。

    [1082] 4- 甲基 -2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸， 由 4- 甲基 -2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸 乙酯制得

    [1080] 1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.25(s， 1H)ppm。 a)

    [1085] HPLC-MS ： logP ＝ 1.97 质量 (m/z) ＝ 257[M+H]+。

    [1086] 4， 6- 二甲基 -2-( 五氟乙基 ) 嘧啶 -5- 甲酸， 由 4， 6- 二甲基 -2-( 五氟乙基 ) 嘧 啶 -5- 甲酸乙酯制得

    [1084] 1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 2.58(s， 6H)ppm。 a)

    [1089] HPLC-MS ： logP ＝ 1.63 质量 (m/z) ＝ 271[M+H]+。

    [1090] 4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸， 由 4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶以类似于文献 来源 European Journal of Organic Chemistry 2004， 18， 3793 制得

    [1088] 1

    [1092] 1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 9.13(d， 1H)， 9.07(d， 1H)ppm。 + HPLC-MS ： logP ＝ 1.16 质量 (m/z) ＝ 226[M+H] 。 5- 氰基 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -4- 三氟甲基 -1H- 吡唑使 42.0 克 (146.8mM)5- 氟 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -4- 三氟甲基吡唑 [ 其合成参 见 Izvestiya Akademii Nauk SSSR， Seriya Khimicheskaya 1990， (11)， 2583-9] 和 11.5 克 (234.9mM) 的氰化钠悬浮在 150 毫升分析纯乙腈中， 然后在回流温度下在保护性气体气 氛中加热。 冷却后， 将反应混合物倾倒到 300 毫升蒸馏水和 300 毫升二乙醚的混合物上。 水 相用二乙醚萃取 3 次。合并的有机相用水清洗 2 次并用饱和的氯化钠水溶液清洗 1 次。用 硫酸钠干燥有机相， 然后过滤。 在减压下在旋转蒸发仪上除去溶剂， 对所得的残余物进行真 空分馏。

    [1097] 这得到 37.0 克 (119.9mM， 理论值的 82％ ) 无色液体状的 5- 氰基 -1- 甲基 -3- 五 氟乙基 -4- 三氟甲基吡唑 ( 沸点 ： 74℃ /10 毫巴 )。 1

    [1098] H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 ) ： δ ＝ 4.11(s， 3H， CH3)ppm。

    [1099] GC-MS ： 保留时间 2.67 分钟 ； 质量 (m/z) ： 224(M)+。

    [1100] 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -4- 三氟甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸

    [1096] 将 11.0 克 (37.5mM) 的 5- 氰基 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -4- 三氟甲基吡唑、 22.0 毫 升 50％强度的氢氧化钠溶液和 7.0 毫升蒸馏水在油浴中加热， 直到固体熔化为止。然后将 反应混合物搅拌过夜 ( 油浴温度 100℃ )。冷却后， 将反应混合物倾倒到 150 毫升浓盐酸和 150 毫升冰的混合物上。其后搅拌 0.5 小时并过滤出固体。将该固体用少量的水清洗， 然后 在油泵真空中干燥。

    [1103] 这 得 到 11.2 克 (35.7mM， 理 论 值 的 95 ％ ) 白 色 固 体 状 的 1- 甲 基 -3- 五 氟 乙 基 -4- 三氟甲基吡唑 -5- 甲酸。

    [1102] 1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 4.08(s， 3H， CH3)ppm ； a) HPLC-MS ： logP ＝ 1.86 ； 质量 (m/z) ： 313.0(M+H)+。 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑将 7.18 克 (155.83 毫摩尔 ) 的甲基肼逐滴加入到 30.90 克 (141.67 毫摩尔 ) 的 (E)-5- 乙氧基 -1， 1， 1， 2， 2- 五氟戊 -4- 烯 -3- 酮 ( 制备 ： Synthesis 2000， 5， 738-42) 在 56

    [1108] 毫升甲醇中的溶液， 并且将反应混合物在回流下加热 18 小时。在大气压下将大部分甲醇蒸 馏掉， 并且将残余物加入冰中。水相用二氯甲烷萃取 3 次， 然后用饱和氯化钠溶液清洗有机 相 3 次。在用硫酸钠干燥后， 在旋转蒸发仪上在减压下蒸馏掉溶剂。这得到 15.81 克 ( 理 论值的 52％ ) 油状的 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑。 1

    [1109] H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 3.89(s， 3H， CH3)， 6.57(m， 1H， CH)， 7.61(m， 1H， CH) ppm ；

    [1110] HPLC-MSa) ： logP ＝ 2.29 ； 质量 (m/z) ： 201(M+H)+。

    [1111] 以下以相同的方式获得 ：

    [1112] 1- 甲基 -3-(1- 氯 -1， 2， 2， 2- 四氟乙基 -1H- 吡唑， 由 (E)-5- 乙氧基 -1-(1- 氯 -1，1， 2， 2- 四氟戊 -4- 烯 -3- 酮制得

    [1113] 1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 3.89(s， 3H， CH3)， 6.54(m， 1H， CH)， 7.58(m， 1H， CH)ppm ； HPLC-MSa) ： logP ＝ 2.46 ； 质量 (m/z) ： 217(M+H)+。

    [1115] 1- 甲 基 -3- 七 氟 丙 基 -1H- 吡 唑， 由 (E)-5- 乙 氧 基 -1， 1， 1， 2， 2， 3， 3- 七 氟 己 -4- 烯 -3- 酮制得

    [1114] 1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 3.94(s， 3H， CH3)， 6.65(m， 1H， CH)， 7.91(m， 1H， CH)ppm ； HPLC-MSa) ： logP ＝ 2.84 ； 质量 (m/z) ： 251(M+H)+。

    [1119] 1- 甲基 -3- 九氟丁基 -1H- 吡唑， 由 (E)-5- 乙氧基 -1， 1， 1， 2， 2， 3， 3， 4， 4- 九氟 庚 -4- 烯 -3- 酮制得

    [1118] 1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 3.97(s， 3H， CH3)， 6.57(m， 1H， CH)， 7.61(m， 1H， CH)ppm ；

    [1122] HPLC-MSa) ： logP ＝ 3.38 ； 质量 (m/z) ： 301(M+H)+。 3-{[ 二氟 ( 三氟甲氧基 ) 甲氧基 ]( 二氟 ) 甲基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑， 由 (E)-5- 乙氧基 -3-{[ 二氟 ( 三氟甲氧基 ) 甲氧基 ]( 二氟 ) 甲基 }-4- 烯 -3- 酮制得

    [1124] 1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 3.90(s， 3H， CH3)， 6.54(m， 1H， CH)， 7.58(m， 1H， CH)ppm ；

    [1126] HPLC-MSa) ： logP ＝ 3.79 ； 质量 (m/z) ： 333(M+H)+。 4- 溴 -1- 甲基 -3- 七氟丙基 -1H- 吡唑在 40℃下， 将 3.27 克 (20.45 毫摩尔 ) 溴逐滴加入到 4.65 克 (18.59 毫摩尔 ) 的 1- 甲基 -3- 七氟丙基 -1H- 吡唑在 18 毫升水中的溶液中， 其后将反应混合物首先在 60℃下 搅拌 1 小时， 然后在室温下搅拌 18 小时。水相用二氯甲烷萃取 3 次， 并且用硫酸钠干燥有 机相。在旋转蒸发仪上在减压下蒸馏掉二氯甲烷。这得到 5.75 克 ( 理论值的 77.85％ ) 油 状的 1- 甲基 -3- 七氟丙基 -4- 溴 -1H- 吡唑。 1

    [1130] H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 3.90(s， 3H， CH3)， 7.73(m， 1H， CH)ppm ； a) +

    [1131] HPLC-MS ： logP ＝ 3.53 ； 质量 (m/z) ： 330(M+H) 。

    [1132] 以下以相同的方式获得 ：

    [1133] 4- 溴 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑， 由 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑制得

    [1129] H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 3.90(s， 3H， CH3)， 7.77(m， 1H， CH) a) +

    [1136] HPLC-MS ： logP ＝ 2.99 ； 质量 (m/z) ： 280(M+H) 。

    [1137] 4- 溴 -1- 甲基 -3-(1- 氯 -1， 2， 2， 2- 四氟乙基 -1H- 吡唑， 由 1- 甲基 -3-(1- 氯 -1， 2， 2， 2- 四氟乙基 -1H- 吡唑制得

    [1135] 1

    [1139] 1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 3.89(s， 3H， CH3)， 7.75(m， 1H， CH)ppm ； a) + HPLC-MS ： logP ＝ 3.17 ； 质量 (m/z) ： 296(M+H) 。 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸在氩气气氛中， 初始将 5.00 克 (24.99 毫摩尔 )1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑引 入二乙醚中并且将溶液冷却至 -78℃。逐滴加入在 THF/ 庚烷中的 11.09 毫升 (27.73 毫摩 尔 )2M 的二异丙基氨基锂溶液， 并且在 -30℃下在剧烈搅拌的同时， 加入 450 克碎干冰。当 气体放出结束后， 使反应混合物与 235 毫升水混合并且用 1N 氢氧化钠溶液将 pH 值调到 11。 碱性溶液用乙酸乙酯萃取 3 次， 然后用 1N 盐酸调节到 pH 值为 2。水相用乙酸乙酯萃取 3 次， 并且用硫酸钠干燥有机相。在减压下在旋转蒸发仪上蒸馏掉溶剂， 得到 1.20 克 ( 理论 值的 17.75％ ) 固体状的 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸。 1

    [1144] H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 4.16(s， 3H， CH3)， 7.14(m， 1H， CH)ppm ； a) +

    [1145] HPLC-MS ： logP ＝ 2.08 ； 质量 (m/z) ： 245(M+H) 。

    [1146] 以下以相同的方式获得 ：

    [1147] 4- 溴 -1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸， 由 4- 溴 -1- 甲基 -3- 五氟乙 基 -1H- 吡唑制得

    [1143] H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 4.15(s， 3H， CH3)， ppm ； a) +

    [1150] HPLC-MS ： logP ＝ 4.69 ； 质量 (m/z) ： 324(M+H) 。

    [1151] 4- 溴 -1- 甲基 -3- 七氟丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸， 由 4- 溴 -1- 甲基 -3- 七氟丙 基 -1H- 吡唑制得

    [1149] 1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 4.15(s， 3H， CH3)， ppm ； a) +

    [1154] HPLC-MS ： logP ＝ 2.26 ； 质量 (m/z) ： 374(M+H) 。

    [1155] 4- 溴 -1- 甲基 -3-(1- 氯 -1， 2， 2， 2- 四氟乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸， 由 4- 溴 -1- 甲 基 -3-(1- 氯 -1， 2， 2， 2- 四氟乙基 -1H- 吡唑制得

    [1153] 1

    [1157] 1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 4.14(s， 3H， CH3)， ppm ； a) + HPLC-MS ： logP ＝ 2.43 ； 质量 (m/z) ： 340(M+H) 。 1- 甲基 -3- 九氟丁基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸， 由 1- 甲基 -3- 九氟丁基 -1H- 吡唑制得H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 4.17(s， 3H， CH3)， 7.14(m， 1H， CH)ppm ； a) +

    [1162] HPLC-MS ： logP ＝ 3.01 ； 质量 (m/z) ： 345(M+H) 。

    [1163] 3-{[ 二氟 ( 三氟甲氧基 ) 甲氧基 ]( 二氟 ) 甲基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸， 由 3-{[ 二氟 ( 三氟甲氧基 ) 甲氧基 ]( 二氟 ) 甲基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑制得

    [1161] 1

    [1165] 1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 4.16(s， 3H， CH3)， 7.11(m， 1H， CH)ppm ； a) + HPLC-MS ： logP ＝ 3.38 ； 质量 (m/z) ： 377(M+H) 。 4- 溴 -1- 甲基 -3- 九氟丁基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸在 40 ℃ 下， 将 0.255 克 (1.60 毫 摩 尔 ) 溴 逐 滴 加 入 0.50 克 (1.45 毫 摩 尔 ) 的 1- 甲基 -3- 九氟丁基 -1H- 吡唑在 3.5 毫升水的溶液中， 其后将反应混合物首先在 60℃下搅 拌 1 小时， 然后在室温下搅拌 3 天。水相用二氯甲烷萃取 3 次， 并且用硫酸钠干燥有机相。 在旋转蒸发仪上在减压下蒸馏掉二氯甲烷。这得到 0.54 克 ( 理论值的 80.12％ ) 油状的 4- 溴 -1- 甲基 -3- 九氟丁基 -1H- 吡唑甲酸。 1

    [1170] H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 4.16(s， 3H， CH3)， ppm ； a) +

    [1171] HPLC-MS ： logP ＝ 3.17 ； 质量 (m/z) ： 424(M+H) 。

    [1172] 以下以相同的方式获得 ：

    [1173] 4- 溴 -3-{[ 二氟 ( 三氟甲氧基 ) 甲氧基 ]( 二氟 ) 甲基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲 酸， 由 3-{[ 二氟 ( 三氟甲氧基 ) 甲氧基 ]( 二氟 ) 甲基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸制得

    [1169] 1H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 4.14(s， 3H， CH3)， ppm ； a) + HPLC-MS ： logP ＝ 3.56 ； 质量 (m/z) ： 456(M+H) 。 1- 甲基 -3- 五氟乙基 -4- 碘 -1H- 吡唑 -5- 甲酸向 1.20 克 (4.91 毫摩尔 )1- 甲基 -3- 五氟乙基 -1H- 吡唑在 4.3 毫升乙腈中的溶 液先后加入 1.34 克 (2.46 毫摩尔 ) 硝酸铈铵 (IV) 然后加入 0.75 克 (2.95 毫摩尔 ) 碘， 并 将反应混合物在回流下加热 18 小时。在加入 20 毫升二氯甲烷后， 将混合物首先用水、 然后 用焦亚硫酸钠溶液、 最后用饱和氯化钠溶液清洗。 用硫酸钠干燥有机相， 并且在旋转蒸发仪 上在减压下蒸馏掉溶剂。这得到 1.28 克 ( 理论值的 47％ ) 油状的 4- 碘 -1- 甲基 -3- 五氟 乙基 -1H- 吡唑甲酸。 1

    [1180] H-NMR(400MHz， d3- 乙腈 )δ ＝ 4.16(s， 3H， CH3)， ppm ； +

    [1181] HPLC-MS ： logP ＝ 2.33 ； 质量 (m/z) ： 371(M+H) 。

    [1182] 生物学实施例

    [1179] 通过以下生物学实施例来说明根据本发明的化合物对于动物害虫的效力。

    [1184] 实施例 A

    [1185] 猿叶甲 (phaedon) 测试 (PHAECO 喷雾处理 )

    [1186] 溶剂 ： 78.0 重量份丙酮

    [1187] 1.5 重量份二甲基甲酰胺

    [1188] 乳化剂 ： 0.5 重量份烷基芳基聚二醇醚

    [1189] 为了制备适合的活性成分制剂， 将 1 重量份的活性成分与所述量的溶剂和乳化剂 混合， 并用含乳化剂的水稀释该浓缩物至期望的浓度。

    [1190] 用 期 望 浓 度 的 活 性 成 分 制 剂 喷 雾 处 理 大 白 菜 (Brassica pekinensis) 叶 盘 (disc)， 并在干燥后， 使其滋生辣根猿叶甲 (Phaedon cochleariae) 的幼虫。

    [1191] 在所需的时间之后， 测定以％表示的效果。这里， 100％表示杀死了所有的甲虫幼 虫； 0％表示没有杀死甲虫幼虫。

    [1192] 在该测试中， 例如， 以下制备实施例的化合物在 500 克 /ha 的施用率下 表现出 ≥ 80％的效果 ：

    [1193] 实施例编号 ：

    [1194] lak-93， lak-90， lak-1， lak-92， lak-89， lak-88， lak-87， lak-86， lak-85， lak-84， lak-83， lak-82， lak-81， lak-79， lak-80， lak-74， lak-75， lak-76， lak-77， lak-73， lar-2， lai-1， lai-4， lak-69， lae-1， lae-4， lak-35， lak-36， lak-37， lak-38， lak-39， lak-40， lak-41， lak-42， lak-43， lak-44， lak-45， lak-46， lak-47， lak-48， lak-49， lak-50， lak-51， lak-52， lak-53， lak-54， lak-55， lak-57， lak-3， lak-59， lak-60， lak-61， lak-62， lak-63， lak-64， lak-65， lak-66， lak-67， lak-68， lak-31， lak-30， lak-26， lak-27， lak-28， lab-1， lar-9， lar-10， lak-25， lab-2， lak-24， lak-18， lak-19， lak-20， lak-21， lak-22， lak-23， lak-16， lak-17， lak-15， lak-13， lak-14， laj-1， lab-3， lab-4， lab-5， lak-11， lak-12， lak-9， lak-7， lak-102， lak-6， lak-4， lak-98， lak-99， lak-100， lak-95， lak-96， lak-117， lak-118， lak-119， lak-120， lak-121， lak-122， lab-9， laj-3， lab-7， lab-10， laj-2， lak-5， lab-18， lab-15， lab-16， lab-17， lab-24， lab-31， lab-27， lab-28， lab-29， lab-30

    [1195] 实施例 B

    [1196] 草地贪夜蛾 (Spodoptera frugiperda) 测试 (SPODFR 喷雾处理 )

    [1197] 溶剂 ： 78.0 重量份丙酮

    [1198] 1.5 重量份二甲基甲酰胺

    [1199] 乳化剂 ： 0.5 重量份烷基芳基聚二醇醚

    [1200] 为了制备适合的活性成分制剂， 将 1 重量份的活性成分与所述量的溶剂和乳化剂 混合， 并用含乳化剂的水稀释该浓缩物至期望的浓度。

    [1201] 用期望浓度的活性成分制剂喷雾处理玉米 (Zea mays) 叶盘， 并在干燥后使其滋生 草地贪夜蛾 (Spodoptera frugiperda) 的毛虫。

    [1202] 在所需的时间之后， 测定以％表示的效果。这里， 100％表示杀死了所有的毛虫 ； 0％表示没有杀死毛虫。

    [1203] 在该测试中， 例如， 以下制备实施例的化合物在 500 克 /ha 的施用率下表现出 ≥ 80％的效果 ：实施例编号 ：

    [1205] lak-93， lak-90， lak-1， lak-87， lak-86， lak-84， lak-83， lak-80， lak-75， lak-73， lak-35， lak-36， lak37， lak-38， lak-39， lak-40， lak-43， lak-44， lak-47， lak-49， lak-54， lak-57， lak-3， lak-59， lak-61， lak-62， lak-63， lak-64， lak-65， lak-66， lak-67， lak-68， lak-31， lak-30， lak-26， lak-28， lak-18， lak-19， lak-21， lak-22， lak-16， lak-13， lak-11， lak-9， lak-7， lak-6， lak-99， lak-95， lak-117， lak-118， lak-119， lak-120， lak-121， lak-122， lab-9， lab-15， lab-16， lab-17， lab-31， lab-29， lab-30

    [1206] 实施例 C

    [1207] 蚜虫 (Myzus) 测试 (MYZUPE 喷雾处理 )

    [1208] 溶剂 ： 78.0 重量份丙酮

    [1209] 1.5 重量份二甲基甲酰胺

    [1210] 乳化剂 ： 0.5 重量份烷基芳基聚二醇醚

    [1211] 为了制备适合的活性成分制剂， 将 1 重量份的活性成分与所述量的溶剂和乳化剂 混合， 并用含乳化剂的水稀释该浓缩物至期望的浓度。

    [1212] 用期望浓度的活性成分制剂喷雾处理滋生了所有阶段的桃蚜 (Myzus persicae) 的大白菜 (Brassica pekinensis) 叶盘。

    [1213] 在所需的时间之后， 测定以％表示的效果。这里， 100％表示杀死了所有的蚜虫 ； 0％表示没有杀死蚜虫。

    [1214] 在该测试中， 例如， 以下制备实施例的化合物在 500 克 /ha 的施用率下表现出 ≥ 80％的效果 ：

    [1215] 实施例编号 ：

    [1216] lak-93， lak-90， lak-1， lak-88， lak-87， lak-86， lak-85， lak-83， lak-82， lak-2， lak-66， lak-33， lak-32， lak-30， lak-24， lak-22， lak-104， lab-3， lak-9， lak-6， lab-15， lak-108， lab-19， lab-20， lab-23， lab-24， lab-27， lab-30， lak-113， lak-34

    [1217] 实施例 D

    [1218] 叶螨 (tetranychus) 测试， OP- 抗性 (TETRUR 喷雾处理 )

    [1219] 溶剂 ： 78.0 重量份丙酮

    [1220] 1.5 重量份二甲基甲酰胺

    [1221] 乳化剂 ： 0.5 重量份烷基芳基聚二醇醚

    [1222] 为了制备适合的活性成分制剂， 将 1 重量份的活性成分与所述量的溶剂和乳化剂 混合， 并用含乳化剂的水稀释该浓缩物至期望的浓度。

    [1223] 用期望浓度的活性成分制剂喷雾处理滋生了所有阶段的二斑叶螨 (Tetranychus urticae) 的菜豆 (Phaseolus vulgaris) 叶盘。

    [1224] 在所需的时间之后， 测定以％表示的效果。这里， 100％表示杀死了所有的叶螨 ； 0％表示没有杀死叶螨。

    [1225] 在该测试中， 例如， 以下制备实施例的化合物在 500 克 /ha 的施用率下表现出 ≥ 80％的效果 ：

    [1226] 实施例编号 ：

    [1227] ak-93， lak-92， lak-89， lak-88， lak-87， lak-86， lak-85， lak-84， lak-83， lak-82，lak-81， lak-78， lak-79， lak-80， lak-2， lak-36， lak-37， lak-38， lak-39， lak-40， lak-41， lak-42， lak-43， lak-44， lak-45， lak-46， lak-47， lak-48， lak-49， lak-50， lak-51， lak-52， lak-54， lak-53， lak-57， lak-3， lak-60， lak-61， lak-62， lak-63， lak-64， lak-66， lak-67， lak-68， lak-33， lak-32， lak-31， lak-30， lak-28， lab-2， lak-24， lak-18， lak-19， lak-20， lak-21， lak-22， lak-23， lak-16， lak-14， lab-3， lab-4， lab-5， lab-6， lak-12， lak-9， lak-7， lak-98， lak-117， lak-118， lak-119， lak-120， lak-122， lab-9， lab-7， lab-10， lab-8， lab-18， lab-13， lab-14， lab-15， lab-16， lab-17， lab-22， lab-27， lab-28， lab-29

    [1228] 在该测试中， 例如， 以下制备实施例的化合物在 100 克 /ha 的施用率下表现出 ≥ 80％的效果 ：

    [1229] 实施例编号 ： lak-90， lak-1

    [1230] 实施例 E

    [1231] 铜绿蝇 (Lucilia cuprina) 测试 (LUCICU)

    [1232] 溶剂 ： 二甲基亚砜

    [1233] 为了制备适合的活性成分制剂， 将 1 重量份的活性成分与所述量的溶剂混合， 并 用水稀释该浓缩物至期望的浓度。

    [1234] 使已经用期望浓度的活性成分制剂处理过的含马肉的容器滋生铜绿蝇的幼虫。

    [1235] 在所需的时间之后， 测定以％表示的效果。这里， 100％表示杀死了所有的幼虫 ； 0％表示没有杀死幼虫。

    [1236] 在该测试中， 例如， 以下制备实施例的化合物在 100ppm 的施用率下表现出≥ 80％ 的效果 ：

    [1237] 实施例编号 ：

    [1238] lak-93， lak-90， lak-88， lak-87， lak-86， lak-85， lak-84， lak-83， lak-80， lak-37， lak-38， lak-39， lak-40， lak-43， lak-47， lak-49， lak-51， lak-3， lak-62， lak-63， lak-64， lak-67， lak-68， lak-32， lak-18， lak-19， lak-22

    [1239] 实施例 F

    [1240] 猫蚤 (Ctenocephalides felis) ； 口服 (CTECFE)

    [1241] 溶剂 ： 1 重量份二甲基亚砜

    [1242] 为了制备适合的活性成分制剂， 将 2 重量份的活性成分与所述量的溶剂混合。一 部分的浓缩物用柠檬酸化的牛血稀释并制得期望的浓度。

    [1243] 将 20 只未喂食的跳蚤成虫 (Ctenocephalides felis) 放入顶部和底部用纱布密 闭的小室中。将其底端用封口膜密闭的金属圆筒放入该小室中。圆筒含有血液 / 活性成分 制剂， 该制剂可通过封口膜被跳蚤吸收。

    [1244] 在所需的时间之后， 测定以％表示的效果。这里， 100％表示杀死了所有的跳蚤 ； 0％表示没有杀死跳蚤。

    [1245] 在该测试中， 例如， 以下制备实施例的化合物在 100ppm 的施用率下表现出≥ 80％ 的效果 ： 实施例编号 ：

    [1247] lak-90， lak-88， lak-87， lak-86， lak-85， lak-83， lak-82， lak-39， lak-43， lak-47， lak-49， lak-51， lak-3， lak-62， lak-63， lak-64， lak-68， lak-18， lak-22

    [1246] 实施例 G

    [1249] 家蝇 (Musca domestica) 测试 (MUSCDO)

    [1250] 溶剂 ： 二甲基亚砜

    [1251] 为了制备适合的活性成分制剂， 将 1 重量份的活性成分与所述量的溶剂混合， 并 用水稀释该浓缩物至期望的浓度。

    [1252] 使已经用期望浓度的活性成分制剂处理过的含海绵的容器滋生家蝇成虫。

    [1253] 在所需的时间之后， 测定以％表示的效果。这里， 100％表示杀死了 所有的苍蝇 ； 0％表示没有杀死苍蝇。

    [1254] 在该测试中， 例如， 以下制备实施例的化合物在 100ppm 的施用率下表现出≥ 80％ 的效果 ：

    [1255] 实施例编号 ：

    [1256] lak-90， lak-88， lak-87， lak-86， lak-39， lak-40， lak-51， lak-3， lak-62， lak-63， lak-64， lak-67

    [1257] 实施例 H

    [1258] 微小牛蜱 (Boophilus microplus) 测试 (BOOPMI 注射 )

    [1259] 溶剂 ： 二甲基亚砜

    [1260] 为了制备适合的活性成分制剂， 将 1 重量份的活性成分与所述量的溶剂混合， 并 用水稀释该浓缩物至期望的浓度。

    [1261] 将活性成分溶液注入腹部 (Boophilus microplus) 中， 将动物转移到器皿中并且 储存在气候可控的房间内。通过产下受精卵监控效果。

    [1262] 在所需的时间之后， 测定以％表示的效果。这里， 100％表示没有蜱产下受精卵。

    [1263] 在该测试中， 例如， 以下制备实施例的化合物在 20μg/ 只动物的施用率下表现出 良好的效力 ： 见表格

    [1264] 实施例编号 ：

    [1265] lak-93， lak-90， lak-88， lak-87， lak-86， lak-85， lak-84， lak-83， lak-82， lak-80， lak-37， lak-38， lak-39， lak-40， lak-43， lak-47， lak-49， lak-51， lak-3， lak-64， lak-68， lak-18， lak-19， lak-22

    [1266] 实施例 I

    [1267] 微小牛蜱 (Boophilus microplus) 测试 (BOOPMI 浸渍 )

    [1268] 溶剂 ： 二甲基亚砜

    [1269] 为了制备适合的活性成分制剂， 将 1 重量份的活性成分与所述量的溶剂混合， 并 用水稀释该浓缩物至期望的浓度。

    [1270] 将蜱的雌性成虫 (Boophilus microplus) 放入穿孔塑料烧杯中并且在期望的浓度 下浸渍 1 分钟。将滤纸上的蜱转移到盘中。将蜱在气候可控的条件下储存 42 天并观察产 卵。

    [1271] 在所需的时间之后， 测定以％表示的效果。这里， 100％表示没有蜱产下受精卵。

    [1272] 在该测试中， 例如， 以下制备实施例的化合物在 100ppm 的施用率下表现出≥ 80％ 的效果 ：

    [1273] 实施例编号 ：lak-93， lak-88， lak-87， lak-86， lak-85， lak-83， lak-51， lak-3， lak-62， lak-63， lak-64， lak-67， lak-19， lak-22

    [1275] 实施例 J

    [1276] 希伯来钝眼蜱 (Amblyomma hebraeum) 测试 (AMBYHE)

    [1277] 溶剂 ： 二甲基亚砜

    [1278] 为了制备适合的活性成分制剂， 将 1 重量份的活性成分与所述量的溶剂混合， 并 用水稀释该浓缩物至期望的浓度。

    [1279] 将蜱若虫 (Amblyomma hebraeum) 放入穿孔塑料烧杯中并且在期望的浓度下浸渍 1 分钟。将滤纸上的扁虱转移到培养皿中并且气候可控的柜中储存 42 天。

    [1280] 在所需的时间之后， 测定以％表示的效果。这里， 100％表示杀死了所有的蜱 ； 0％ 表示没有杀死蜱。

    [1281] 在该测试中， 例如， 以下制备实施例的化合物在 100ppm 的施用率下表现出≥ 80％ 的效果 ：

    [1282] 实施例编号 ： lak-90， lak-83158