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1、(10)申请公布号 CN 102311384 A (43)申请公布日 2012.01.11 CN 102311384 A *CN102311384A* (21)申请号 201010212039.1 (22)申请日 2010.06.29 C07D 213/81(2006.01) (71)申请人 翔真生物科技股份有限公司 地址 中国台湾台北市中正区思源街 18 号 B306 室 (72)发明人 施凯翔 刘清维 谢幼容 (74)专利代理机构 上海宏威知识产权代理有限 公司 31250 代理人 金利琴 (54) 发明名称 索拉非尼的制备方法 (57) 摘要 本发明公开一种索拉非尼的制备方法， 其利 用。
2、4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺或 其酸盐与苯基 -4- 氯 -3- 三氟甲基氨基甲酸苯酯 或4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯在碱及有机溶 剂下可制得索拉非尼碱， 更进一步制得索拉非尼。 本发明具有操作方便性， 且中间体容易纯化与回 收的特性， 另外具有高产率、 低成本及高品质的优 势， 致使本发明具有商业化的价值。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 5 页 CN 102311385 A1/2 页 2 1. 一种索拉非尼的制备方法， 所述索拉非尼化学式如下 ： 其特征在于 ： 所述索拉非尼的制备方法包。
3、含如下步骤 ： 4- 胺基酚与 4- 氯 -N- 甲基 -2- 吡啶甲酰胺在碱及有机溶剂下反应制得化合物 II， 或 更进一步制得化合物 II 酸盐 ； 利用 4- 氯 -3- 三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯在有机溶剂及无机碱性混合溶液中反应制 得苯基 -4- 氯 -3- 三氟甲基氨基甲酸苯酯 ； 化合物 II 或化合物 II 酸盐在有机碱及有机溶剂下加入苯基 -4- 氯 -3- 三氟甲基氨基 甲酸苯酯或 4- 氯 -3- 三氟甲基苯基异氰酸酯制得索拉非尼碱， 或利用 4- 氯 -3- 三氟甲基 苯胺及氯甲酸苯酯在有机溶剂与碱性水溶液反应后， 分层， 取有机溶剂直接与化合物 II 或 化合物 II 。
4、酸盐反应制得索拉非尼碱 ； 利用索拉非尼碱进一步制得属于盐类的索拉非尼。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述化合物 II 的制备中， 所使用的 无机碱为叔丁醇钾、 碳酸钾或碳酸钠 ； 所使用的有机溶剂为 N， N- 二甲基甲酰胺或 N， N- 二 甲基乙酰胺 ； 所使用的温度范围为 25-150， 反应时间为 1-10 小时。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的化合物 II 可 利用有机酸或无机酸在适合有机溶剂下制备得所述化合物 II 酸盐。 4. 根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述化合物 II 酸盐的制备中， 所。
5、使 用的有机酸为甲酸、 醋酸、 苯甲酸或马来酸 ； 所使用的无机酸为盐酸、 硫酸或磷酸 ； 所使用 的有机溶剂为四氢呋喃、 乙酸乙酯、 丙酮、 含有 1 至 4 個碳的醇、 乙腈、 甲苯或二氯甲烷。 5. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述苯基 -4- 氯 -3- 三氟甲基氨基 甲酸苯酯的制备中， 所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、 二氯甲烷或甲苯 ； 所使用的无机碱为碳 酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸氢钾或碳酸钾 ； 所使用的反应温度为 0-100， 反应时间为 1-10 小时。 6. 根 据 权 利 要 求 1 所 述 的 制 备 方 法， 其 特 征 在 于 ： 所 述 的 化。
6、 合 物 II 与 苯 基 -4- 氯 -3- 三氟甲基氨基甲酸苯酯在有机碱及有机溶剂下可制得索拉非尼碱， 其中所使 用的有机碱为三乙胺、 吡啶或 4- 二甲氨基吡啶 ； 所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、 乙腈、 二氯 甲烷或四氢呋喃 ； 该反应温度范围为 0-200， 反应时间为 1-10 小时。 7. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述化合物 II 酸盐与苯 基 -4- 氯 -3- 三氟甲基氨基甲酸苯酯在有机碱及有机溶剂下可制得索拉非尼碱， 其中所使 用的有机碱为三乙胺、 吡啶或 4- 二甲氨基吡啶 ； 所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、 乙腈、 二氯 甲烷或四氢呋喃 ； 该反。
7、应温度范围为 0-100， 反应时间为 1-10 小时。 权 利 要 求 书 CN 102311384 A CN 102311385 A2/2 页 3 8.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述化合物II酸盐与4-氯-3-三氟 甲基苯基异氰酸酯在有机碱及有机溶剂下可制得索拉非尼碱， 其中所使用的有机碱为三乙 胺、 吡啶或 4- 二甲氨基吡啶 ； 所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、 乙腈、 二氯甲烷或四氢呋喃 ； 该反应温度范围为 0-100， 反应时间为 1-10 小时。 9. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 透过对甲基苯磺酸的添加， 以进一步 制得属于盐类的索拉非。
8、尼。 权 利 要 求 书 CN 102311384 A CN 102311385 A1/5 页 4 索拉非尼的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种索拉非尼的制备方法。 背景技术 0002 索拉非尼 (Sorafenib)(I) 化学名为 4-4-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 氨 基 羰基 ) 氨基 苯氧基 -N- 甲基吡啶 -2- 甲酰胺， 由德国拜耳 (Bayer) 公司研发， 2005 年获美国食品和藥物管理局 (FDA) 批准。商品名为蕾莎瓦 (Nexavar)。本产品为口服多激 酶抑制剂 (multi-linaseinhibitor)， 临床用于治疗肝癌和肾癌。 0。
9、003 0004 有 关 索 拉 非 尼 的 合 成 已 揭 示 在 世 界 专 利 号 WO 0042012、 WO 0041698、 WO 2006034796、 WO 2007/059154A2、 CN 101052619A、 WO2007/053574A2、 WO 2009/034308A2 等。 利用 4-(4- 氨基苯氧基 )-N- 甲基吡啶 -2- 甲酰胺 ( 如式 II) 0005 0006 与 4- 氯 -3- 三 氟 甲 基 苯 基 异 腈 酸 酯 (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl isocyanate) 在有机溶剂下可制得索拉非尼碱， 或。
10、利用化合物 II 与 4- 氯 - 三氟甲基苯胺 在 1， 1- 羰基二咪唑 (CDI， 1， 1-carbonyldiimidazole) 及有机溶剂存在下反应可制得索拉 非尼碱。 0007 基于以上成本上的考量， 我们提出一更具经济效益合成索拉非尼碱 (Sorafenib base) 的制备方法。 发明内容 0008 本发明目的是提供一种索拉非尼化合物及其甲基磺酸盐的制备方法， 该方法是利 用化合物II或化合物II酸盐与苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯(phenyl-4-chloro -3-trifluoromethylphenylcarbamate， 如式 III) 在碱及适合有机。
11、溶剂中反应可制得索拉 非尼碱。有关化合物 (III) 早已揭示于期刊 (Eur.J.of Med.Chem.， 19， 3(1984)p.261) 或 世界专利号 WO 2005/121147A1、 WO 2009/034308A2 等。 0009 说 明 书 CN 102311384 A CN 102311385 A2/5 页 5 0010 化合物 III 的制备方法可利用 4- 氯 -3- 三氟甲基苯胺 (4-chloro-3-trifluoro methyl-aniline) 与氯甲酸苯酯 (phenylchloroformate) 在有机溶剂及无机碱性水混合 溶液中反应， 所使用的有机。
12、溶剂为乙酸乙酯、 二氯甲烷、 甲苯等， 使用的无机碱为碳酸氢钠 (NaHCO3)、 碳酸钠 (Na2CO3)、 碳酸氢钾 (KHCO3) 或碳酸钾 (K2CO3)， 反应温度在 0-100， 特别 是以 10-50为佳， 反应时间为 1-10 小时。 0011 至于化合物 II 的合成方式则利用 4- 胺基酚与 4- 氯 -N- 甲基 -2- 吡啶甲酰胺 (4-chloro-N-methyl-2-pyridine carboxamide) 在无机碱及有机溶剂下反应， 所使用的无 机碱为叔丁醇钾 (potassiumt-butoxide)、 碳酸钾、 碳酸钠等， 所使用的有机溶剂为 N， N- 。
13、二 甲基甲酰胺 (DMF)、 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMA) 等极性溶剂， 反应温度为 0-200， 特别是以 25-150为佳， 反应时间为 1-10 小时。所制得的化合物 II 可利用有机酸或无机酸在适合 有机溶剂中作成化合物 II 酸盐， 所使用的有机溶剂为四氢呋喃 (THF)、 乙酸乙酯、 丙醇、 含 有1至4个碳(C1-C4)的醇、 丙酮、 乙腈、 甲苯、 二氯甲烷等， 所使用的无机酸为盐酸、 硫酸、 磷 酸等， 所使用的有机酸为醋酸、 甲酸、 苯甲酸、 马来酸等。 0012 0013 利用化合物 II 与苯基 -4- 氯 -3- 三氟甲基氨基甲酸苯酯在碱及有机溶剂下可制 得索。
14、拉非尼碱。 该反应所使用的有机碱为三乙胺(Et3N)、 吡啶、 4-二甲氨基吡啶(DMAP)等， 所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、 乙腈、 二氯甲烷、 四氢呋喃等， 该反应温度范围为 0-200， 特别是常温至 100为佳， 反应时间为 1-10 小时。 0014 利用化合物 II 酸盐与苯基 -4- 氯 -3- 三氟甲基氨基甲酸苯酯在碱及有机溶剂 下可制得索拉非尼碱。该反应所使用的有机碱为三乙胺 (Et3N)、 吡啶、 4- 二甲氨基吡啶 (DMAP) 等， 所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、 乙腈、 二氯甲烷、 四氢呋喃等， 该反应温度范围为 0-100， 特别是常温至 80为佳， 反应时间为 1-。
15、10 小时。 0015 至于苯基 -4- 氯 -3- 三氟甲基氨基甲酸苯酯的制备方法可利用 4- 氯 -3- 三氟甲 基苯胺 (4-chloro-3-trifluoromethyl aniline) 与氯甲酸苯酯 (phenyl chloroformate) 在有机溶剂与碱性水溶液反应， 尔后分层， 取有机层直接与化合物II或化合物II酸盐反应 制得索拉非尼， 此方法条件与前述相同且在操作上方便许多。 0016 另 外 化 合 物 II 酸 盐 与 4- 氯 -3- 三 氟 甲 基 苯 基 异 氰 酸 酯 (4-chloro-3-trifluoromethyl phenyl isocyanat。
16、e) 在碱及有机溶剂下也可制得索拉非 尼碱。该反应所使用的有机碱为三乙胺、 吡啶、 4- 二甲氨基吡啶等， 所使用的有机溶剂为乙 酸乙酯、 乙腈、 二氯甲烷、 四氢呋喃等， 该反应温度范围为 0-100， 特别是是常温至 80为 宜， 且 25 -70为佳， 反应时间为 1-10 小时。 说 明 书 CN 102311384 A CN 102311385 A3/5 页 6 0017 综合上所述， 本发明所公开索拉非尼的制备方法具有操作方便性， 且中间体容易 纯化与回收的特性， 另外具有高产率、 低成本及高品质的优势， 致使本发明具有商业化的价 值。 具体实施方式 0018 以下使详细说明各个反。
17、应步骤的条件 ： 0019 ( 一 ) 化合物 II 的制备方法 0020 称取化合物 4- 氯 -N- 甲基 -2- 吡啶甲酰胺 (4-chloro-N-methyl-2-pyridine carboxamide， 2 克， 11.72mmol)、 4- 胺基酚 (4-Aminophenol， 2 克， 18.33mmol) 及叔丁醇钾 (potassium-t-butoxide， 2.7 克， 24.06mmol) 置于 100 毫升单颈瓶中， 在室温下通氮气， 加 入 15 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 移至 90下加热反应 2 小时。离温， 加入 65 毫升的 水， 并以。
18、乙酸乙酯 (20 毫升 x2) 萃取， 合并有机层以饱和氯化钠清洗， 取有机层加入 2 克无 水硫酸镁 (MgSO4) 干燥， 过滤， 滤液浓缩， 干燥， 得 2.69 克深褐色液体化合物 II。 0021 ( 二 ) 化合物 II 盐酸盐的制备方法 0022 称取化合物 4- 氯 -N- 甲基 -2- 吡啶甲酰胺 (18.8 克， 110.02mmol)、 4- 胺基酚 (18.8克， 172.27mmol)及叔丁醇钾(25.35克， 225.91mmol)置于1升单颈瓶中， 在室温下通 氮气 (N2)， 加入 141DMF 移至 90下加热反应 2 小时。离温， 降至 30， 在氮气下加入。
19、 176 毫升工业级丙酮， 移至 5下滴入 10 毫升浓盐酸， 过滤， 固体再以工业级丙酮清洗， 过滤， 干 燥得 30 克淡褐色固体化合物 II 盐酸盐。 0023 1H-NMR(DMSO) ： 0024 2.78(d， J 4.7Hz， 3H)， 7.22(m， 1H)， 7.39(dd， J 2.0Hz， 8.8Hz， 2H)， 0025 7.50(d， J 2.4Hz， 2H)， 7.57(dd， J 2.0Hz， 8.8Hz， 2H)， 0026 8.56(d， J 5.6Hz， 1H)， 8.95(br d， 1H)。 0027 ( 三 ) 化合物 III 的制备方法 0028 称。
20、取化合物 4- 氯 -3- 三氟甲基苯胺 (4-chloro-3-trifluoromethylaniline， 25 克， 127.83mmol) 置于 1 升单颈瓶中， 在室温下通氮气， 加入 200 毫升乙酸乙酯溶解之， 在 加入 250 毫升饱和碳酸氢钠水溶液， 滴入氯甲酸苯酯 (phenylchloroformate， 24.01 克， 153.4mmol) 搅拌， 静置分层， 水层再以 250 毫升乙酸乙酯萃取， 合并有机层再加入 250 毫升 5氢氧化钠 (NaOH) 搅拌 1 小时， 取有机层加入 20 克无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液浓缩至 干， 固体干燥得 32.62 克白。
21、色固体化合物 III。 0029 1H-NMR(DMSO) ： 0030 7.26(m， 3H)， 7.43(m， 2H)， 7.68(d， J 8.8Hz， 1H)， 0031 7.77(dd， J 2.4Hz， 8.8Hz， 1H)， 8.06(d， J 2.4Hz， 1H)， 0032 10.72(br s， 1H)。 0033 ( 四 ) 化合物 III 的制备方法 0034 称取化合物 4- 氯 -3- 三氟甲基苯胺 (8.3 克， 42.61mmol) 置于单颈瓶中， 于室温 下通氮气， 加入 85 毫升二氯甲烷及 2 毫升三乙胺 (triethyl amine)， 最后滴入氯甲酸。
22、苯酯 (12 克， 76.7mmol) 在室温下反应 2 小时。反应结束加入水静置分层， 水层再以 100 毫升乙 酸乙酯萃取， 合并有机层浓缩至干， 得白色固体化合物。加入 100 毫升二氯甲烷溶解 ( 无色 说 明 书 CN 102311384 A CN 102311385 A4/5 页 7 透明澄清液 )， 再加入 100 毫升 5氢氧化钠搅拌 1 小时， 取有机层加入 20 克无水硫酸镁干 燥， 过滤， 滤液浓缩至干， 固体干燥得 11.02 白色固体化合物 III( 苯基 -4- 氯 -3- 三氟甲基 氨基甲酸苯酯 ). 0035 ( 五 ) 索拉非尼碱的制备方法 0036 称取化合。
23、物 II 盐酸盐 (3.28 克， 11.72mmol) 及化合物 III(3.70 克， 11.72mmol)， 置于 250 毫升单颈瓶中， 于室温下通氮气， 加入 65 毫升乙酸乙酯及 2 毫升三乙胺加热回流 反应 3-5 小时。离温， 冷却并置于 5下加入 65 毫升的水终止反应， 并以乙酸乙酯 (100 毫 升 x2) 萃取， 合并有机层以饱和氯化钠 (65 毫升 x2) 清洗， 取有机层加入 3.28 克无水硫酸 镁干燥， 过滤， 滤液浓缩， 得深褐色液体化合物， 固体干燥 16 小时， 得 3.63 克淡黄褐色固体 索拉非尼碱。 0037 1H-NMR(DMSO) ： 0038 。
24、2.78(d， J 4.8Hz， 3H)， 7.13(m， 1H)， 0039 7.16(d， J 8.9Hz， 2H)， 7.37(d， J 2.5Hz， 1H)， 0040 7.58(d， J 8.9Hz， 2H)， 7.59(m， 1H)， 7.64(m， 1H)， 0041 8.11(d， J 2.4Hz 1H)， 8.49(d， J 5.6Hz， 1H)， 0042 8.76(br d， 1H)， 8.99(s， 1H)， 9.21(s， 1H)。 0043 ( 六 ) 索拉非尼碱的制备方法 0044 称取化合物 II 盐酸盐 (3 克， 10.72mmol) 及化合物 III(3.。
25、39 克， 10.72mmol)， 置 于 250 毫升单颈瓶中， 在室温下通氮气加入 30 毫升二氯甲烷及 3.0ml 三乙胺， 移至 40下 加热回流反应10小时。 离温， 冷却并置于5下加入30毫升的水终止反应， 分离， 水层再以 30 毫升二氯甲烷萃取， 合并有机层以 5氢氧化钠 (60 毫升 x2) 萃取， 取有机层浓缩至干， 干燥得淡咖啡色固体化合物。再加入 30 毫升二氯甲烷加热回流 1 小时 ( 不溶 )， 离温搅拌 至室温， 过滤， 固体再以 30 毫升二氯甲烷清洗， 过滤， 固体干燥 (70 )16 小时， 得 3.2 克乳 灰白色固体索拉非尼碱。 0045 ( 七 ) 索。
26、拉非尼碱的制备方法 0046 称取化合物 II 盐酸盐 (1.36 克， 5.59mmol) 及化合物 III(1.94 克， 6.15mmol)， 置 于 250 毫升单颈瓶中， 在室温下通氮气， 加入 13.6 毫升乙酸乙酯及 1.0 毫升三乙胺， 移至 80下加热回流反应 3 小时 ( 深褐色澄清液 )。离温， 冷却并置于 5下搅拌 2 小时， 过滤， 固体干燥得 1.9 克淡粉色固体索拉非尼碱。 0047 ( 八 ) 索拉非尼碱的制备方法 0048 实施方法同实施例(五)， 仅将化合物II取代化合物II盐酸盐可得2.0克粉色固 体索拉非尼碱。 0049 ( 九 ) 索拉非尼的制备方法 。
27、0050 称取化合物II盐酸盐(3.2克， 11.72mmol)及4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(4 -chloro-3-trifluoromethylphenyl isocyanate， 2.60 克， 11.71mmol)， 置于 250 毫升单颈 瓶中， 在室温下通氮气， 加入70毫升乙酸乙酯及毫升三乙胺， 加热回流反应5小时。 离温， 冷 却并置于 5下加入 70 毫升的水终止反应， 并以乙酸乙酯 (100 毫升 x2) 萃取， 合并有机层 以饱和氯化钠 (65 毫升 x2) 清洗， 取有机层加入 3.28 克无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液浓缩， 干燥 16 小时， 得 3.80 克。
28、淡黄褐色固体索拉非尼碱。 说 明 书 CN 102311384 A CN 102311385 A5/5 页 8 0051 ( 十 ) 索拉非尼的合成反应 0052 称取索拉非尼碱 (3.57 克， 7.68mmol) 置于 500 毫升单颈瓶中， 在室温下通氮 气， 加入 125 毫升甲醇加热回流至全溶 ( 黄褐色澄清液 )， 滴入对甲基苯磺酸 (p-toluene sulfonic acid， 1.46 克， 7.68mmol) 在 15 毫升甲醇中， 在 70下加热回流反应 1 小时。离 温， 冷却并置于室温下通氮气搅拌 16 小时， 过滤， 固体再以乙酸乙酯 (20 毫升 ) 清洗， 过。
29、滤， 固体干燥 (70 )16 小时， 得 3.9 克淡肤色固体索拉非尼等盐类。 0053 1H-NMR(DMSO) ： 0054 2.28(s， 3H)， 2.81(d， J 4.7Hz， 3H)， 0055 7.13(d， J 8.4Hz， 2H)， 7.18(d， J 9.0Hz， 2H)， 7.25(m， 1H)， 0056 7.52(d， J 8.1Hz， 2H)， 7.60(d， J 8.1Hz， 2H)， 0057 7.59-7.68(m， 3H)， 8.12(d， J 2.5Hz， 1H)， 8.56(d， J 6.0Hz， 1H)， 0058 9.00(br d， 1H)， 9.22(s， 1H)， 9.41(s， 1H)。 0059 但是， 上述的具体实施方式只是示例性的， 是为了更好的使本领域技术人员能够 理解本专利， 不能理解为是对本专利包括范围的限制 ； 只要是根据本专利所揭示精神的所 作的任何等同变更或修饰， 均落入本专利包括的范围。 说 明 书 CN 102311384 A 。