作为磷酸二酯酶抑制剂、 用于治疗皮肤病的三唑并吡啶化 合物 发明领域 本发明涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新化合物， 以及这些化合物作为治疗剂用 于治疗炎性疾病及病状的用途。
发明背景
磷酸二酯酶为催化细胞中环 AMP 和 / 或环 GMP 分别水解为 5-AMP 和 5-GMP 的酶， 且因而其对于 cAMP 或 cGMP 含量的细胞调控至关重要。在至今已鉴别出的 11 种磷酸二 酯酶中， 磷酸二酯酶 (PDE)4、 PDE7 和 PDE8 对于 cAMP 有选择性。PDE4 为在免疫和炎性细 胞如嗜中性粒细胞、 巨噬细胞和 T- 淋巴细胞中表达的 cAMP 的最重要的调节剂 (Z.Huang 与 J.A.Mancini， Current Med.Chem.13， 2006， 第 3253-3262 页 )。 由 于 cAMP 为 炎 性 反 应调节的关键性第二信使， 因此已发现 PDE4 通过调节促炎细胞因子例如 TNFα、 IL-2、 IFN-γ、 GM-CSF 和 LTB4 来调节炎性细胞的炎性反应。抑制 PDE4 因此变成治疗炎性疾病 如哮喘、 慢性阻塞性肺病 (COPD)、 类风湿性关节炎、 特应性皮炎、 炎性肠病如克罗恩氏病 (Crohn’ sdisease) 的吸引人的靶标 (M.D.Houslay 等， Drug Discovery Today 10(22)， 2005， 1503-1519 页 )。由于特应性皮炎 (AD) 患者具有增强的 PDE 活性， 因此 PDE4 抑制剂 似乎也可用于治疗 AD(Journal of Investigative Dermatology(1986)， 87(3)， 372-6)。
PDE4 基因家族由至少四种基因 A、 B、 C 和 D 组成， 该基因家族具有高度同源性 (V.Boswell Smith 和 D.Spina， Curr.Opinion Investig.Drugs6(11)， 2006， 1136-1141 页 )。 这四种 PDE4 同工型在不同组织及细胞类型中差异表达。 因此， PDE4B 主要在单核细胞 和嗜中性粒细胞中， 但不在皮层和上皮细胞中表达， 而 PDE4D 在肺、 皮层、 小脑和 T- 细胞中 表达 (C.Kroegel 和 M.Foerster， Exp.Opinion Investig.Drugs 16(1)， 2007， 109-124 页 )。 已推测在脑中抑制 PDE4D 与临床上施用 PDE4 抑制剂时出现的不良反应、 主要为恶心及呕吐 有关， 而抑制 PDE4B 与抗炎作用有关。(B.Lipworth， Lancet 365， 2005， 167-175 页 )。然 而， 认为至今所开发出的 PDE 抑制剂对于这四种 PDE4 同工型中任一个不具有特异性。
已研究多种 PDE4 抑制剂对于炎性疾病、 主要为哮喘及 COPD 的治疗作用。
此类药物中的第一个即茶碱为弱的非选择性磷酸二酯酶抑制剂， 用于治疗例如哮 喘和 COPD 的呼吸系统疾病。然而， 使用茶碱治疗可引起轻度和重度不良反应如心律不齐和 痉挛， 限制了茶碱的临床应用 (Kroegel 和 Foerster， 同上 )。由于磷酸二酯酶仍为吸引人 的抗炎治疗的靶标， 因此已研制出很多其他更具选择性的 PDE4 抑制剂并在临床环境中加 以研究。许多第一代 PDE4 抑制剂如咯利普兰 (rolipram) 由于剂量限制性副作用、 主要为 恶心和呕吐而中止临床研究。显然具有较少显著不良反应的第二代 PDE4 抑制剂当前正处 于临床试验中 (Houslay， 见上文 )。PDE-4 抑制剂例如公开于 EP0771794 和 EP0943613 中。
WO2008/125111 公开了具有有效 PDE4 抑制活性的三唑并吡啶化合物。 这些化合物 包括连接基， 该连接基包括二环的杂环系统和单环系统之间的羰基。就相关的化合物吡拉 米司特 (piclamilast) 而言， 已显示该连接基对于单环的定位非常重要， 由此它可与 PDE4 酶相互作用， 从而得到期望的抑制效应 (Card G.L.， England B.P.， Suzuki Y.， Fong D.，
Powell B.， Lee B.， Luu C.， Tabrizizad M.， Gillette S.， Ibrahim P.N.， Artis D.R.， Bollag G.， Milburn M.V.， Kim S.H.， Schlessinger J.， Zhang K.Y.， “Structural basis for the activity of drugs that inhibit phosphodiesterases” ( 抑制磷酸二酯酶的药 物的活性的结构基础 )， Structure 2004 年 12 月 ； 12(12) ； 2233-47)。
发明概述
本发明者意外发现本发明的新化合物， 其与 WO2008/125111 中公开的那些化合物 相似， 但不包括两个环系统中的羰基连接基， 但是即使连接基缺失也呈现 PDE4 抑制剂活 性。因此， 这些化合物可用作治疗剂用于炎性过敏性疾病如如支气管哮喘、 COPD、 过敏性鼻 炎和肾炎 ； 自身免疫疾病如类风湿性关节炎、 多发性硬化症、 克罗恩氏病和全身性红斑狼 疮； 中枢神经系统疾病如抑郁症、 健忘症和痴呆症 ； 由心力衰竭、 休克和脑血管疾病引发的 局部缺血性回流相关的器官病及类似疾病 ； 胰岛素抵抗型糖尿病 ； 创伤 ； AIDS 等。
本发明的化合物也可有利于预防、 治疗或改善多种疾病如皮肤疾病或症状， 如增 殖性及炎性皮肤病症且特别是银屑病、 表皮炎症、 秃头症、 皮肤萎缩、 类固醇诱发的皮肤萎 缩、 皮肤老化、 皮肤光老化 (photo skin ageing)、 痤疮、 皮炎、 特应性皮炎、 脂溢性皮炎、 接 触性皮炎、 荨麻疹、 瘙痒症及湿疹。
相应地， 本发明涉及通式 I 化合物和药学上可接受的盐、 水合物、 N- 氧化物或溶剂合物，
其中 R1 为卤素、 羟基、 氰基或硫氰基， 或者 R1 为烷基、 链烯基、 炔基、 烷氧基、 烷 基硫基、 -S(O) 烷基、 -S(O)2 烷基、 环烷基、 环烷氧基、 杂环烷基、 杂环烯基、 芳基、 杂芳基、 氨基、 -C(O) 烷基、 -C(O)O 烷基、 OC(O) 烷基、 -NHC(O) 烷基、 -N( 烷基 )C(O) 烷基、 -C(O) NH-( 烷基 )、 -C(O)N-( 烷基 )( 烷基 )、 氨磺酰基、 氨亚磺酰基 (sulfinamoyl)、 -NHS(O)2 烷 基或 -N( 烷基 )S(O)2 烷基， 其中每一个任选地被一个或多个选自 R3 的取代基取代 ；
R2 为氢、 氰基或卤素， 或者 R2 为烷基、 环烷基、 链烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 烷基 环烷基、 烷基杂环烷基、 环烷基烷基、 环烷基链烯基、 环烷基炔基、 环烯基烷基、 环烯基链烯 基、 环烯基炔基、 杂环烷基、 杂环烷基烷基、 杂环烯基、 杂环烯基烷基、 杂环烯基链烯基、 杂 环烯基炔基、 芳烷基、 芳基链烯基、 芳基炔基、 杂芳基烷基、 杂芳基链烯基、 杂芳基炔基、 烷
氧基、 环烷基氧基、 烷基硫基、 环烷基硫基、 -S(O) 烷基、 -S(O)2- 烷基、 氨磺酰基、 氨亚磺酰 基、 -C(O)OR3、 -C(O)R3、 -NR5R6、 - 烷基 (NR5R6)、 - 环烷基 (NR5R6)、 - 环烷基烷基 (NR5R6)、 - 烷基 环烷基 (NR5R6)、 -C(O)NR7R8、 - 烷基 (C(O)NR7R8)、 - 环烷基 (C(O)NR7R8)、 - 环烷基烷基 (C(O) NR7R8) 或 - 烷基环烷基 (C(O)NR7R8)， 其中每一个任选地被一个或多个选自 R4 的取代基取 代；
R3 为氢、 卤素、 芳基、 杂芳基、 羟基、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 烷氧基、 氧代、 氰基、 氨 基、 氨基烷基、 烷基氨基或二烷基氨基 ；R4 为 氢、 卤 素、 羟 基、 氧 代、 氰 基、 羧 基 或 三 卤 甲 基， 或 者 R4 为 NR5R6、 -C(O) NR7R8、 -C(O)R7、 -COOR7、 -NR5C(O)NR7R8、 -OC(O)NR7R8、 -OC(O)R3、 NC(O)R7、 -OR7、 -NC(O) OR3、 -NSO2R7、 -SO2NR7R8 或 -SO2R7R8、 烷基、 环烷基、 链烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 环烷基烷基、 环烷基链烯基、 环烷基炔基、 环烯基烷基、 环烯基链烯基、 环烯基炔基、 杂环烷基、 杂环烷基 烷基、 杂环烯基、 杂环烯基烷基、 杂环烯基链烯基、 杂环烯基炔基、 芳基烷基、 芳基链烯基、 芳 基炔基、 杂芳基烷基、 杂芳基链烯基、 杂芳基炔基、 烷氧基、 环烷基氧基、 烷基硫基、 环烷基硫 基、 氨磺酰基、 氨亚磺酰基、 烷基氨基或环烷基氨基， 其中每一个任选地被一个或多个选自 R9 的取代基取代 ；
R5 和 R6 各自独立地表示氢、 烷基、 链烯基、 环烷基、 杂环烷基、 -C(O) 烷基、 -C(O)O 烷基、 -C(O) 环烷基、 -C(O)N- 烷基、 羧基烷基、 -C(O) 烷基 -C(O)OH、 -C(O) 烷基 -C(O)N- 烷 基、 -C(O)N- 芳基、 -S(O)2 烷基、 -S(O) 烷基、 -S(O)2 芳基、 -S(O)2N- 烷基、 -S(O) 芳基、 芳基、 杂芳基、 烷基芳基或烷基杂芳基， 其中每一个任选地被羟基或一个或多个卤素取代， 或者 R5 和 R6 与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基环， 其中所述环可任选地被一个或多个烷基 基团取代 ；
R7 和 R8 各自独立地表示氢、 烷基、 环烷基、 链烯基、 杂芳基、 杂环烷基、 羧基烷基、 氨基甲酰基烷基、 烷基氧基烷基、 链烯基氧基烷基、 芳基、 芳基烷基、 烷基芳基、 杂芳基、 杂芳基烷基或烷基杂芳基， 其中每一个任选地被选自下组的一个或多个取代基取代 ： 羟 基、 卤素、 氧代、 氰基、 烷基、 环烷基、 链烯基、 烷氧基、 芳基、 杂芳基、 杂环烷基、 -S(O)2- 烷 基、 -S(O)2-NR11R12、 -NC(O)- 烷基、 -C(O)N- 烷基、 -NC(O)O- 烷基、 -OC(O)N- 烷基、 -NC(O) NR11R12、 -NR11SO2- 烷基、 -S(O)- 烷基， 或者 R7 和 R8 与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷 基环， 其中所述环可任选地被一个或多个烷基基团取代 ；
R9 为氢、 卤素、 羟基、 烷氧基、 羧基或三卤甲基 ；
X 和 Y 分别为 C 与 N， 或者为 N 与 C ；
A 是芳基、 环烷基、 环烯基、 杂芳基、 杂环烷基或杂环烯基， 其中每一个任选地被一 个或多个选自 R10 的取代基取代 ；
R10 为氢、 氰基、 卤素、 羟基或氧代， 或者 R10 为烷基、 环烷基、 链烯基、 炔基、 芳基、 杂 芳基、 环烷基烷基、 环烷基链烯基、 环烷基炔基、 环烯基烷基、 环烯基链烯基、 环烯基炔基、 杂 环烷基、 杂环烯基、 杂环烯基烷基、 杂环烯基链烯基、 杂环烯基炔基、 芳基烷基、 芳基链烯基、 芳基炔基、 杂芳基烷基、 杂芳基链烯基、 杂芳基炔基、 烷氧基、 环烷基氧基、 烷基硫基、 环烷基 硫基， -S(O) 烷基、 -S(O)2- 烷基、 氨磺酰基、 氨亚磺酰基、 -C(O)OR3、 -C(O)R3、 -NR5R6、 - 烷基 (NR5R6)、 - 环烷基 (NR5R6)、 - 环烷基烷基 (NR5R6)、 - 烷基环烷基 (NR5R6)、 -C(O)NR7R8、 - 烷基 (C(O)NR7R8)、 - 环烷基 (C(O)NR7R8)、 - 环烷基烷基 (C(O)NR7R8) 或 - 烷基环烷基 (C(O)NR7R8)， 其中每一个任选地被一个或多个选自 R4 的取代基取代 ；
R11 和 R12 各自独立地表示氢或者烷基。
另一方面， 本发明涉及本文所定义的通式 I 化合物， 其用于治疗用途， 例如用于治 疗皮肤疾病或症状或者急性或慢性皮肤创伤病症。
另一方面， 本发明涉及药物组合物， 其包含如上所定义的通式 I 的化合物和药学 上可接受的媒介物或赋形剂或药学上可接受的载体， 以及任选的一种或多种其它治疗活性 化合物。又一方面， 本发明涉及本文所定义的通式 I 化合物和药学上可接受且生理学上可 分解的酯、 药学上可接受的盐、 水合物、 N- 氧化物或溶剂合物在制备用于预防、 治疗或改善 皮肤疾病或症状或者急性或慢性皮肤创伤病症的药物中的用途。
再一方面， 本发明是涉及预防、 治疗或改善皮肤疾病或症状或者急性或慢性皮肤 创伤病症的方法， 该方法包括向患有至少一种所述疾病的人施用有效量的一种或多种如上 文所定义的式 I 化合物及其药学上可接受且生理学上可分解酯、 药学上可接受的盐、 水合 物、 N- 氧化物或溶剂合物 ； 以及任选的药学上可接受的载体或一种或多种赋形剂以及任选 地联合其他治疗活性化合物。
发明详述
在本文中， 术语 “芳基” 意指芳香族碳环基团， 包含 6-20 个碳原子， 例如 6-14 个碳 原子， 优选 6-10 个碳原子， 尤其指 5 元环或 6 元环， 任选与至少一个芳环稠合的碳环， 例如 苯基、 萘基、 茚基或茚满基。
术语 “杂芳基” 意指杂环芳环基团， 其包含 1-6 个杂原子 ( 选自 O、 S 和 N) 和 1-20 个碳原子， 例如 1-5 个杂原子及 1-10 个碳原子、 例如 1-5 个杂原子及 1-6 个碳原子、 例如 1-5 个杂原子及 1-3 个碳原子， 尤其指具有 1-4 个选自 O、 S 及 N 的杂原子的 5 元环或 6 元环， 或具有 1-4 个杂原子的任选稠合的双环， 且其中至少一个环为芳环， 例如吡啶基、 喹啉基、 异喹啉基、 吲哚基、 二氢异吲哚基、 四唑基、 噻唑基、 咪唑基、 吡唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻吩 基、 吡嗪基、 哒嗪基、 异噻唑基、 苯并咪唑基、 苯并吡啶基、 苯并呋喃基或异苯并呋喃基。
术语 “烷基” 意指当自烃中移除一个氢原子后所得的基团。 该烷基可为支链或直链 的且可包含 1-20 个碳原子， 优选为 1-12 个碳原子， 例如 1-6 个、 例如 1-4 个碳原子。该术 语包括亚类伯烷基 ( 正烷基 )、 仲烷基及叔烷基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 己基和异己基。
术语 “环烷基” 意指饱和环烷烃基团， 包含多环基团， 例如双环或三环基团， 包含 3-20 个碳原子， 优选 3-10 个碳原子， 尤其指 3-8 个碳原子， 例如 3-6 个碳原子、 例如 4-5 个 碳原子， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 双环 [2.2.1] 庚基或金刚烷 基。
术语 “环烯基” 意指单、 双、 三或四不饱和的非芳香族环烃基， 包括多环基团， 包含 3-20 个碳原子， 通常包含 3-10 个碳原子， 例如 3-6 个碳原子、 例如 4-5 个碳原子， 例如环丙 烯基、 环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基、 双环 [2.2.1] 庚烯基或双环 [4.1.0] 庚烯基。
术语 “杂环烷基” 意指上文所定义的环烷基， 包含 1-6 个杂原子， 优选 1、 2、 或3个 选自 O、 N 或 S 的杂原子， 例如哌啶、 [1， 3] 二氧戊环或 [1， 3] 间二氧杂环戊烯。
术语 “杂环烯基” 意指上文所定义的环烯烃基团， 包括多环基团， 任选与碳环稠合， 其包含 1-6 个杂原子， 优选 1-3 个选自 O、 N 或 S 的杂原子， 例如 1， 6- 二氢吡啶基、 2， 3- 二 氢苯并呋喃基、 4， 5- 二氢 -1H-[1， 2， 4]- 三唑基、 4， 5- 二氢 - 噁唑基、 1H- 吲唑基、 1-H- 吡唑 基或 4， 5- 二氢 - 异噁唑基。
术语 “链烯基” 意指单、 双、 三、 四或五不饱和烃基团， 包含 2-10 个碳原子， 尤其为 2-6 个碳原子， 例如 2-4 个碳原子， 例如乙烯基、 丙烯基、 丁烯基、 戊烯基或己烯基。
术语 “炔基” 意指包含 1-5 个 C-C 三键和 2-20 个碳原子的烃基， 其烷烃链通常包 括 2-10 个碳原子， 尤其为 2-6 个碳原子， 例如 2-4 个碳原子， 例如乙炔基、 丙炔基、 丁炔基、戊炔基或己炔基。
术语 “卤素” 意指来自元素周期表第 7 主族的取代基， 例如氟、 氯、 溴及碘。
术语 “烷氧基” 意指由式 -OR’ 的基团， 其中 R’ 为上文所定义的烷基， 例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基等。术语 “环烷基氧基” 意指的式 -O-Cyc 的基团， 其中 Cyc 为上文所定义的环烷基。
术语 “氨 基”意 指 式 -N(R)2 的 基 团， 其中每一个 R 独立地表示上文所定义的 氢、 烷基、 链烯基、 环烷基或芳基， 例如 -NH2、 氨基苯基、 甲基氨基、 二乙基氨基、 环己基氨 基、 -NH- 苯基、 叔丁基氨基或乙基氨基。
当组合使用两个或多个上文所定义的术语时， 例如芳基烷基、 杂芳基烷基、 环烷基 烷基或类似物， 应当注意先提到的基团为后提到基团的取代基， 其中与分子中其他部分的 连接点在后面的基团上。
因此， 术语 “环烷基烷基” 意指式 -R’ - 环烷基的基团， 其中 R’ 为上文所定义的烷 基， 例如 ：
术语 “环烯基烷基” 意指式 -R’ - 环烯基的基团， 其中 R’ 为上文所定义的烷基， 例如：
术语 “杂环烯基烷基” 意指式 -R’ - 环烯基的基团， 其中 R’ 为上文所定义的烷基，例如 ：
术语 “芳基烷基” 意指式 -R’ -Ar 的基团， 其中 R’ 为上文所定义的烷基， Ar 为上文 所定义的芳基， 例如 ：
术语 “芳基链烯基” 意指式 -R” -Ar 的基团， 其中 Ar 为上文所定义的芳基， R” 为上 文所定义的链烯基， 例如 ：
术语 “芳基炔基” 意指式 -R” ’ -Ar 的基团， 其中 Ar 为上文所定义的芳基， R” ’ 为上 文所定义的炔基， 例如 ：
术语 “杂芳基烷基” 意指式 -R’ -Het 的基团， 其中 R’ 为上文所定义的烷基， Het 为 上文所定义的杂芳基， 例如 ：
术语 “杂芳基链烯基” 意指式 -R” -Het 的基团， 其中 R” 为上文所定义的链烯基， Het 为上文所定义的杂芳基， 例如 ；
术语 “杂芳基炔基” 意指式 -R” ’ -Het 的基团， 其中 R” ’ 为上文所定义的炔基， Het 为上文所定义的杂芳基， 例如 ；术语 “烷基硫基” 意指式 -SR’ 的基团， 其中 R 为上文所定义的烷基。术语 “环烷基 硫基” 意指式 -S-Cyc 的基团， 其中 Cyc 为上文所定义的环烷基。
术语 “氨磺酰基” 意指式 -S(O)2NH2 的基团。
术语 “氨亚磺酰基” 意指式 -S(O)NH2 的基团。
术语 “药学上可接受的盐” 意指通过式 I 化合物与适合的无机或有机酸反应而制 备的盐， 所述酸例如盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸、 2， 2- 二氯乙酸、 己 二酸、 抗坏血酸、 L- 天冬氨酸、 L- 谷氨酸、 半乳糖二酸、 乳酸、 马来酸、 L- 苹果酸、 苯二甲酸、 柠檬酸、 丙酸、 苯甲酸、 戊二酸、 葡萄糖酸、 D- 葡糖醛酸、 甲烷磺酸、 水杨酸、 琥珀酸、 丙二酸、 酒石酸、 苯磺酸、 乙烷 -1， 2- 二磺酸、 2- 羟基乙烷磺酸、 甲苯磺酸、 氨基磺酸或富马酸。 式I化 合物的药学上可接受的盐也可通过与适合的碱或适合的无毒胺反应而制备， 所述碱例如为 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化镁、 氢氧化钙、 氢氧化银、 氨水或类似物， 所述无毒胺例如低级 烷基胺如三乙胺、 羟基 - 低级烷基胺如 2- 羟基乙基胺、 双 -(2- 羟基乙基 )- 胺、 环烷基胺如 二环己基胺或苄胺如 N， N’ - 二苄基乙二胺及二苄胺， 或者 L- 精氨酸或者 L- 赖氨酸。经与 适合的碱反应所得到的盐包括但不限于钠盐、 胆碱盐、 2-( 二甲基氨基 )- 乙醇盐、 4-(2- 羟 基乙基 )- 吗啉盐、 L- 赖氨酸盐、 N-(2- 羟基乙基 )- 吡咯烷盐、 乙醇胺盐、 钾盐、 四丁基铵盐、
苄基三甲基甲基铵盐、 十六烷基三甲基铵盐、 四甲基铵盐、 四丙基铵盐、 三 ( 羟基甲基 ) 氨基 甲烷盐、 N- 甲基 -D- 葡糖胺盐、 银盐、 苄索氯铵 (benzethonium) 盐及三乙醇胺盐。
术语 “溶剂合物” 意指由化合物例如式 I 化合物与溶剂如乙醇、 丙三醇或水相互作 用而形成的物种， 其中该物种为固体形式。当溶剂为水时， 该物种称为水合物。
本发明的实施方案
在本发明的实施方案中， R2 为氢、 氰基、 卤素， 或者 R2 为烷基、 环烷基、 链烯基、 炔 基、 芳基、 杂芳基、 烷基环烷基、 烷基杂环烷基、 环烷基烷基、 环烷基链烯基、 环烷基炔基、 环 烯基烷基、 环烯基链烯基、 环烯基炔基、 杂环烷基、 杂环烷基烷基、 杂环烯基、 杂环烯基烷基、 杂环烯基链烯基、 杂环烯基炔基、 芳基烷基、 芳基链烯基、 芳基炔基、 杂芳基烷基、 杂芳基 链烯基、 杂芳基炔基、 -C(O)OR3、 -C(O)R3、 - 烷基 (NR5R6)、 - 环烷基 (NR5R6)、 - 环烷基烷基 (NR5R6)、 - 烷基环烷基 (NR5R6)、 -C(O)NR7R8、 - 烷基 (C(O)NR7R8)、 - 环烷基 (C(O)NR7R8)、 -环 烷基烷基 (C(O)NR7R8)、 - 烷基环烷基 (C(O)NR7R8)， 其中每一个任选地被一个或多个选自上 文所定义的 R4 的取代基取代 ；
在本发明的实施方案中， A 可任选地被 R10 取代， 其中 R10 不为氢。例如， A 可为任 选取代的芳基， 例如任选取代的苯基或任选取代的茚满基。当 A 为苯基时， 它可适当地被氰 基、 卤素、 芳基、 烷基、 杂芳基、 氨磺酰基、 -C(O)R3、 -C(O)OR3 或 -NR5R6 取代， 其中 R3、 R 5 和 R6 如上文所定义。
在替代实施方案中， A 为任选取代的杂芳基， 例如任选取代的吡啶基、 任选取代 的苯并呋喃基、 任选取代的 3H- 异苯并呋喃 -1- 酮 - 基或任选取代的 2， 3- 二氢 - 异吲 哚 -1- 酮 - 基。
当 A 为 吡 啶 基、 苯 并 呋 喃 基、 3H- 异 苯 并 呋 喃 -1- 酮 - 基 或 2， 3- 二 氢 - 异 吲 哚 -1- 酮 - 基时， 其可适当地被一个或多个选自氯、 氟或溴的取代基取代。
在本发明的实施方案中， A 为任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基， 例如任 选取代的哌啶基或任选取代的哒嗪基。
在 本 发 明 的 实 施 方 案 中， R10 为 氢、 氰 基、 卤 素、 氧 代、 烷 基、 烷 氧 基、 环烷基氧 基、 -S(O) 烷基、 -S(O)2- 烷基、 -C(O)R3、 -C(O)OR3、 -C(O)NR7R8， 其中 R3、 R7 及 R8 如上文所定 义。
在本发明的实施方案中， R10 为氰基、 卤素、 氧代、 烷基、 烷氧基或 -C(O)R3、 其中 R3 如 上文所定义。
在本发明的实施方案中， R1 为卤素、 羟基或硫基氰基， 或者 R1 为烷基、 链烯基、 炔 基、 烷氧基、 烷基硫基、 -S(O) 烷基、 -S(O)2 烷基、 环烷基、 环烷氧基、 杂环烷基、 杂环烯基、 芳 基、 杂芳基、 -C(O) 烷基、 -C(O)O 烷基、 -NHC(O) 烷基、 -N( 烷基 )C(O) 烷基、 -C(O)NH-( 烷 基 )、 -C(O)N-( 烷基 )( 烷基 )、 氨磺酰基、 氨亚磺酰基、 -NHS(O)2 烷基、 或 -N( 烷基 )S(O)2 烷 基， 其中每一个任选地被一个或多个选自 R3 的取代基取代， 其中 R3 如上文所定义。
更具体地， R1 可为 C1-6 烷氧基， 例如甲氧基、 单 -、 二 - 或三氟甲氧基、 卤素或羟基。
在本发明的实施方案中， 通式 I 化合物为通式 Ia 化合物
其中 R1、 R2 及 A 如上文所定义。 在本发明的另一个实施方案中， 通式 I 化合物为通式 Ib 化合物其中 R1、 R2 及 A 如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中， R2 为烷基、 环烷基、 杂芳基、 烷基环烷基、 烷基杂环 烷基、 环烷基烷基、 杂环烷基、 杂环烷基烷基、 - 环烷基 (C(O)NR7R8) 或 - 环烷基烷基 (C(O)
NR7R8)， 其中每一个任选地被一个或多个选自 R4 的取代基取代， 其中 R4 如上文所定义。
在本发明的实施方案中， R2 为烷基、 环烷基、 烷基环烷基、 或环烷基 (C(O)NR7R8)， 其 中每一个任选地被一个或多个选自 R4 的取代基取代， 其中 R4 如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中， R2 为任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-6 环烷基， 例如任选取代的环丙基。
在本发明的一个实施方案中， R3 为卤素、 烷基、 环烷基、 杂环烷基或氧代。
在本发明的一个实施方案中， R3 为烷基或杂环烷基。
在本发明的一个实施方案中， R4 为卤素、 羟基或氰基，
或 R4 为 NR5R6、 -C(O)NR7R8、 -COOR7、 -NR5C(O)NR7R8、 -OC(O)NR7R8、 -OC(O)R3、 -NC(O) R7、 -OR7、 -NC(O)OR3、 -NSO2R7、 -SO2NR7R8、 -SO2R7R8、 烷基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂环烷基或杂 环烷基烷基， 其中每一个任选地被一个或多个选自 R9 的取代基取代 ；
其中 R3、 R5、 R6、 R7、 R8 及 R9 如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中， R4 为羟基或氰基，
或者 R4 为 -C(O)NR7R8、 -COOR7、 -NR5C(O)NR7R8、 -OC(O)NR7R8、 -NC(O)R7、 -OR7、 -NC(O) OR3、 烷基， 其任选地被一个或多个选自 R9 的取代基取代 ； 其中 R9 为氢、 卤素或羟基， 其中 R3、 R7 及 R8 如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中， R5 和 R6 各自独立地表示氢、 烷基、 链烯基、 环烷基或 杂环烷基， 或者 R5 及 R6 与它们所连接的氮原子共同形成杂环烷基环， 其中所述环任选地被 一个或多个烷基基团取代。
在 本 发 明 的 实 施 方 案 中， R7 及 R8 各 自 独 立 地 表 示 氢、 烷 基、 环 烷 基、 杂环烷 基 或 链 烯 基 氧 基 烷 基， 其 中 每 一 个 任 选 地 被 一 个 或 多 个 取 代 基 取 代， 这些取代基选 自 羟 基、 卤 素、 氧 代、 氰 基、 烷 基、 环 烷 基、 烷 氧 基、 芳 基、 杂 芳 基、 杂 环 烷 基、 -S(O)2- 烷 基、 -S(O)2-NR11R12、 -NC(O)- 烷基、 -C(O)N- 烷基、 -NC(O)O- 烷基、 -OC(O)N- 烷基、 -NR11SO2- 烷基、 -S(O)- 烷基， 或者 R7 及 R8 与它们所连接的氮原子共同形成杂环烷基环， 其中所述环任 选地被一个或多个烷基基团取代 ； 其中 R11 及 R12 为氢或 C1-4 烷基。
在本发明的实施方案中， R7 及 R8 各自独立地表示氢、 烷基、 环烷基、 链烯基氧基烷 基， 其中每一个任选地被一个或多个取代基取代， 这些取代基选自羟基、 氧代、 氰基、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 芳基、 杂芳基、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2-NR11R12、 -NC(O)- 烷基、 -NR11SO2- 烷基 或者 R7 及 R8 与它们所连接的氮原子共同形成杂环烷基环， 其中所述环任选地被一个或多个 烷基基团取代 ； 其中 R11 及 R12 为氢或 C1-4 烷基。
式 I 化合物的实例可选自 ：
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5-(4- 甲氧基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
2- 环丙基 -5-(3， 4- 二甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5- 噻吩 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
N-[3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙 酰胺，
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5-(3- 三氟甲氧基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
2- 环 丙 基 -8- 甲 氧 基 -5-(3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶， 1-[5-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 噻吩 -2- 基 ]- 乙酮，
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5- 嘧啶 -5- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
2- 环丙基 -5-(3- 甲磺酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
N-[3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 甲 磺酰胺，
3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基 - 苯甲 酰胺，
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5-(4- 乙酰基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
N-[4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙 酰胺，
3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯甲酸甲酯，
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5- 吡啶 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯甲酸甲酯，
2- 环丙基 -5-(4- 甲磺酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
2- 环丙基 -5-(2- 氟 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5-[4-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯甲酰胺，
5-(3- 丁氧基 - 苯基 )-2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
2- 环丙基 -5-(3- 氟 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5- 吡啶 -4- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，2- 环丙基 -5-(2， 4- 二氯 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5-[4-( 吗啉 -4- 磺酰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] N-[4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 乙 N-[4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 甲 2- 环丙基 -5-(4- 氟 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苄腈， 3-[4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 丙吡啶，
酰胺，
磺酰胺，
酸甲酯， 4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(2- 羟基 - 乙 基 )- 苯磺酰胺，
3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苄腈，
3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯甲酸，
[3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 甲醇，
3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N， N- 二甲基 - 苯 甲酰胺，
3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯甲酰胺，
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯甲酸，
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N， N- 二甲基 - 苯 甲酰胺，
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基 - 苯甲 酰胺，
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5- 哌啶 -1- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
1-[3-(2- 环丙基 -8- 羟基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酮，
2-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 异烟腈，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸乙酯，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸酰胺，
1-[5-(5- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，
3-[2-(1- 羟 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 苄腈，
吡咯烷 -1- 甲酸 1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
异丙基 - 氨基甲酸 1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
3-[2-(1- 苄 氧 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 苄腈，
N-{1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙基甲基 }- 异丁酰胺，
{1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 基甲基 }- 氨基甲酸环戊酯，
吡咯烷 -1- 甲酸 {1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙基甲基 } 酰胺，
6-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-5- 甲基 -4， 5- 二 氢 -2H- 哒嗪 -3- 酮，
5-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 烟腈，
5-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 茚满 -1- 酮，
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-2- 甲基 - 苄腈，
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 茚满 -1- 酮，
3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-5- 氟 - 苄腈，
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-2- 氟 - 苄腈，
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-2- 甲氧基 - 苄 腈，
5-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-3H- 异苯并呋 喃 -1- 酮，
3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-5- 羟基甲基 - 苄 腈，
3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-5- 甲氧基 - 苄 腈，
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-3H- 异苯并呋 喃 -1- 酮，
5-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-2， 3- 二氢 - 异 吲哚 -1- 酮，
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸苄基酰胺，
1-[5-(5- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸苄基酰胺，
1-[5-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸环己基甲基 - 酰胺，
1-[5-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸环己基甲基 - 酰胺，
1-[5-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 ) 酰胺，
1-[5-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸苄基酰胺，
1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸苄基酰胺，
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸苄基酰胺，
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(5- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸环己基甲基酰胺，
1-[5-(5- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸乙酯，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸乙酯，
1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸乙酯，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸，
1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸异丙基酰胺，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 ( 吡啶 -3- 基甲基 )- 酰胺，3-{8- 甲氧基 -2-[1-( 吗啉 -4- 羰基 )- 环丙基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 -[1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 }- 苄腈，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸苄基酰胺，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
3-{8- 甲氧基 -2-[1-( 吡咯烷 -1- 羰基 )- 环丙基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 }- 苄腈，
2- 甲基 - 丙烯酸 2-({1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基羰基 }- 氨基 )- 乙酯，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 甲氧基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 ( 吡啶 -3- 基甲基 )- 酰胺， 4-{8- 甲氧基 -2-[1-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 环丙基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 }- 苄腈，
4-{8- 甲 氧 基 -2-[1-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 环 丙 基 ]-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 }- 苄腈，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸苄基酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸异丙基酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸甲基酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸乙基酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸丙基酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸环丙基酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸异丁基酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙
烷甲酸氰基甲基酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 乙酰基氨基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 甲磺酰基氨基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (3- 吗啉 -4- 基 -3- 氧代 - 丙基 ) 酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 [2-( 甲磺酰基 - 甲基 - 氨基 )- 乙基 ]- 酰胺，
1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸 ( 吡啶 -3- 基甲基 )- 酰胺，
1-(3-{8- 甲氧基 -2-[1-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 环丙基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 }- 苯基 )- 乙酮，
1-(3-{8- 甲氧基 -2-[1-( 吗啉 -4- 羰基 )- 环丙基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 }- 苯基 )- 乙酮，
1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸苄基酰胺，
1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸 (2- 氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
2- 甲基 - 丙烯酸 2-({1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙羰基 }- 氨基 )- 乙酯，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 羟基 - 乙基 )- 酰胺，
环己基 - 氨基甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
丙基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
二甲基 - 氨基甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
异丙基 - 氨基甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
丙基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
吡咯烷 -1- 甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，异丙基 - 氨基甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
丙基 - 氨基甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
丙基 - 氨基甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
吡咯烷 -1- 甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
异丙基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
环己基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
环己基 - 氨基甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
吡咯烷 -1- 甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
二甲基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
二甲基 - 氨基甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
二乙基 - 氨基甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
二乙基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
二乙基 - 氨基甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
5-[2-(1- 羟 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 烟腈，
4-(2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )-2- 甲氧基 - 苄 腈，
4-(2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )-2- 甲基 - 苄腈，
3-(2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )- 苄腈，
5-(2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )- 茚满 -1- 酮，
4-(2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )- 茚满 -1- 酮，
1-[8-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-5- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，
1-[5- 甲氧基 -8-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，
1-[5- 甲 氧 基 -8-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，
1-[5- 羟基 -8-(1- 氧代 - 茚满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸异丙基酰胺，
1-[5- 甲 氧 基 -8-(1- 氧 代 - 茚 满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[8-(5- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5- 甲 氧 基 -8-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，
1-[5- 甲 氧 基 -8-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丁基酰胺，
1-[5- 甲氧基 -8-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，
1-[8-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-5- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，
1-[8-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-5- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5- 甲 氧 基 -8-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5- 甲氧基 -8-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[8-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-5- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丁基酰胺，
1-[5- 羟基 -8-(1- 氧代 - 茚满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸异丙基酰胺，
1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸环己基甲基酰胺，
1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
二乙基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
二甲基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
二乙基 - 氨基甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
二乙基 - 氨基甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，环己基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯，
4-[2-(1- 羟 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]-2- 甲氧基 - 苄腈，
4-[2-(1- 异 丁 氧 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]-2- 甲氧基 - 苄腈，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸异丁基酰胺，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 甲磺酰基氨基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸环丙基酰胺，
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸环己基甲基酰胺，
5-[2-(1- 异 丁 氧 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 烟腈，
5-(2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )- 烟腈，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 [2-( 甲磺酰基 - 甲基 - 氨基 )- 乙基 ]- 酰胺，
1-[5-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[5-(5- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺，
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺。
在本发明的一个或多个实施方案中， 通式 I 化合物具有低于 800 道尔顿的分子量， 例如低于 750 道尔顿， 例如低于 700 道尔顿或者低于 650、 600、 550 或 500 道尔顿的分子量。
在本发明的一个或多个实施方案中， 上文中所定义的通式 I 化合物可用于治疗， 例如用于治疗皮肤疾病或症状或者急性或慢性皮肤创伤病症。
在本发明的一个或多个实施方案中， 该皮肤疾病或症状选自增殖性和炎性皮肤病 症、 银屑病、 癌症、 表皮炎症、 秃头症、 皮肤萎缩、 类固醇诱发的皮肤萎缩、 皮肤老化、 皮肤光 老化、 痤疮、 皮炎、 特异性皮炎、 脂溢性皮炎、 接触性皮炎、 荨麻疹、 瘙瘁症和湿疹。
可从有机溶剂中浓缩或从有机溶剂或该溶剂和助溶剂的混合物中结晶或再结晶 直接得到呈结晶形式的通式 I 化合物， 该助溶剂可为有机的或无机的， 例如水。晶体可以以 基本上不含溶剂的形式或溶剂合物如水合物形式分离。 本发明涵盖所有结晶变型及形式以 及其混合物。
式 I 化合物可包括或不包括不对称取代的 ( 手性 ) 碳原子， 所述碳原子使得存在异构形式例如对映异构体及可能非对映异构体。本发明涉及所有纯形式或其混合物 ( 例如 外消旋体 ) 形式的异构体。可通过应用此领域已知的方法获得本发明的化合物及其中间体 的纯立体异构形式。可通过应用物理分离方法如选择性结晶及层析技术、 例如使用手性固 定相的液相层析分离各种异构形式。可通过选择性结晶其与光学活性胺如 1- 麻黄碱的非 对映异构盐来使对映异构体彼此分离。或者， 可通过使用手性固定相的层析技术分离对映 异构体。所述纯的立体异构体形式也可由适当原料的对应纯立体异构形式获得， 条件为发 生立体选择性或立体特异性反应。 优选地， 若需要一种特定立体异构体， 则要由立体选择性 或立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法将有利地使用手性纯原料。
任选与其他活性化合物组合的本发明化合物可用于治疗皮肤疾病或症状或者急 性或慢性皮肤创伤病症， 尤其适于治疗增殖性及炎性皮肤疾病、 银屑病、 癌症、 表皮炎症、 秃 头症、 皮肤萎缩、 类固醇诱发的皮肤萎缩、 皮肤老化、 皮肤光老化、 痤疮、 皮炎、 特异性皮炎、 脂溢性皮炎、 接触性皮炎、 荨麻疹、 瘙痒症和湿疹。
除可用于治疗人类之外， 本发明的化合物也可用于动物的兽医治疗， 这些动物包 括哺乳动物， 例如马、 牛、 羊、 猪、 狗和猫。
为了用于治疗， 本发明化合物通常呈药物组合物形式。 因此， 本发明为涉及药物组 合物， 其包括式 I 化合物和任选的一种或多种其他治疗活性的化合物， 以及药学上可接受 的赋形剂或媒介物。 赋形剂在与组合物的其他成分相容且对其接受者无害的意义上必须为 “可接受的” 。 适宜地， 活性成分占制剂的 0.05-99.9％重量。
以剂量单位形式， 化合物可以以适当的间隔每日施用一或多次， 但始终视患者的 情况而定， 且遵照开业医生开出的处方。 适宜地， 制剂的剂量单位含有介于 0.1mg 与 1000mg 之间， 优选为介于 1mg 与 100mg 之间， 例如 5mg-50mg 之间的式 I 化合物。
本发明化合物的适合剂量将尤其视患者的年龄及情况、 待治疗疾病的严重程度及 指导医生所熟知的其他因素而定。本化合物可根据不同的给药方案、 例如每日或以每周的 间隔、 经口服、 胃肠外或局部施用。一般而言， 单一剂量应在 0.01mg/kg 体重至 400mg/kg 体 重的范围内。本化合物可以以大丸剂的方式 ( 即一次施用全部每日剂量 ) 或者每日两次或 两次以上以分开的剂量施用。
在局部治疗的情况下， 表述为 “使用单位” 可能更为适当， 其表示能够向患者施用 的且易于处理和包装的单一剂量， 其以包含上述活性物质或该物质与固体或液体药用稀释 剂或载体的混合物的物理及化学上稳定的单位剂量形式存在。
与局部治疗有关的术语 “使用单位” 意指一个单元， 即能够以每平方厘米受感染区 域 0.1mg 至 10mg 且优选 0.2mg 至 1mg 所述活性成分向患者局部施用的单一剂量。
也构想在某些治疗方案中， 长时间间隔的施用， 例如每隔一日、 每周或更长的时间 间隔会是有益的。
如 果 治 疗 包 括 施 用 另 一 种 活 性 化 合 物， 则所述化合物的适用剂量建议参考 Goodman&Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics， 第 9 版， J.G.Hardman 和 L.E.Limbird( 编 )， McGraw-Hill 1995。
可同时或依次地施用本发明化合物与一种或多种其他活性化合物。
制剂包括例如适用于口服 ( 包括持续释放或定时释放 )、 直肠、 胃肠外 ( 包括皮下、
腹膜内、 肌内、 关节内和静脉内 )、 经皮、 眼用、 局部、 皮肤、 经鼻或经颊施用的形式的那些。 局 部施用所要求保护的制剂是尤其适合的。
制剂适宜以剂量单位形式提供并且可由药学领域中熟知的任何方法制备， 例如如 Remington， The Science and Practice of Pharmacy， 第 20 版， 2000 中所公开的那样。所 有方法均包括使活性成分与由一种或多种辅助成分构成的载体缔合的步骤。一般而言， 通 过使活性成分与液体载体或细粉状固体载体或两者均匀且紧密地缔合， 且随后在必要时使 该产物成形为所需制剂来制备制剂。
适于口服施用的本发明制剂可呈离散单元如胶囊、 囊片、 片剂或锭剂的形式， 各 含预定量的活性成分 ； 呈粉末或颗粒剂形式 ； 呈于水性液体或非水性液体如乙醇或甘油 中的溶液或混悬液形式 ； 或呈水包油乳液或油包水乳液的形式。这种油可为食用油， 例如 棉籽油、 芝麻油、 椰子油或花生油。适用于水性混悬液的分散剂或混悬剂包括合成或天然 胶， 例如黄蓍胶、 藻酸盐、 阿拉伯胶、 葡聚糖、 羧甲基纤维素钠、 明胶、 甲基纤维素、 羟丙基甲 基纤维素、 羟丙基纤维素、 卡波姆及聚乙烯吡咯烷酮。也可以大丸剂 (bolus)、 干药糖剂 (electuary) 或糊剂形式施用活性成分。
可将活性成分任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备片剂。 压制片剂 可通过在合适机器中压制任选混有以下成分的呈自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分 来制备 ： 粘合剂如乳糖、 葡萄糖、 淀粉、 明胶、 阿拉伯胶、 黄蓍胶、 藻酸钠、 羧甲基纤维素、 甲基 纤维素、 羟丙甲基纤维素、 聚乙二醇、 蜡等 ； 润滑剂， 例如油酸钠、 硬脂酸钠、 硬脂酸镁、 苯甲 酸钠、 乙酸钠、 氯化钠等 ； 崩解剂， 例如淀粉、 甲基纤维素、 琼脂、 膨润土、 交联羧甲纤维素钠、 羟乙酸淀粉钠、 交联聚乙烯吡咯酮等 ； 或分散剂， 例如聚山梨醇酯 80。模制片剂可通过在合 适机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分及合适载体的混合物来制备。 用于直肠施用的制剂可呈栓剂形式， 其中将本发明化合物与低熔点水溶性或水不 溶性固体如可可脂、 氢化植物油、 聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合， 然而酏剂可使用棕 榈酸十四烷基酯制备。
适用于胃肠外施用的制剂适宜地包含活性成分的无菌油性或水性制剂， 其优选与 受者的血液等渗， 例如等渗生理盐水、 等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。 可通过例如经细菌截留 滤器过滤、 向制剂中添加杀菌剂、 照射制剂或加热制剂来方便地对制剂进行杀菌。如例如 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology， 第 9 卷， 1994 中所公开的脂质体制剂也适 用于胃肠外施用。
或者， 式 I 化合物可以以无菌固体制剂形式提供， 例如冻干粉末， 其易于在使用之 前直接易溶于无菌溶剂中。
经皮制剂可呈硬膏剂或贴剂的形式。
适于眼科施用的制剂可呈活性成分的无菌水性制剂形式， 其可呈微晶形式， 例如 呈水性微晶混悬液形式。 例如 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology， 第 2 卷， 1989 中所公开的脂质体制剂或生物可降解聚合物系统也可用于提供活性成分以供眼科施用。
适用于局部或眼科施用的制剂包括液体或半液体制剂， 例如搽剂、 洗剂、 凝胶、 涂 剂， 水包油或油包水乳液， 例如乳膏剂、 软膏剂或糊剂 ； 或溶液或混悬剂， 例如滴剂。用于眼 科治疗的组合物可优选地另外含有环糊精。
对于局部施用， 式 I 化合物通常可以以 0.01％至 20％、 例如 0.1％至约 10％组合物重量的量存在， 也可以以组合物的至多约 50％的量存在。
适用于经鼻或经颊施用的制剂包括粉剂、 自推进及喷雾制剂， 例如气雾剂及 喷 雾 器。 此 类 制 剂 更 详 细 公 开 于 例 如 Modern Pharmaceutics， 第 2 版， G.S.Banker 和 C.T.Rhodes( 编 )， 第 427-432 页， Marcel Dekker， New York ； Modern Pharmaceutics， 第 3 版， G.S.Banker 和 C.T.Rhodes( 编 )， 第 618-619 页 和 第 718-721 页， Marcel Dekker， New York ； 和 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology， 第 10 卷， J.Swarbrick 和 J.C.Boylan( 编 )， 第 191-221 页， Marcel Dekker， New York 中。
除上述成分之外， 式 I 化合物的制剂也可包括一种或多种额外成分， 例如稀释剂、 缓冲剂、 芳香剂、 着色剂、 表面活性剂、 增稠剂、 防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯 ( 包括抗氧化 剂 )、 乳化剂等。
当活性成分以与药学上可接受的无毒酸或碱形成的盐形式施用时， 优选的盐为例 如易溶于水或微溶于水的以便获得特定且合适的吸收比率。
药物组合物可另外包括一种或多种常规用于治疗皮肤疾病或症状的其他活性组 分， 例如选自糖皮质激素、 维生素 D 和维生素 D 类似物、 抗组胺药、 血小板活性因子 (PAF) 拮 抗剂、 抗胆碱能剂、 甲基黄嘌呤、 β- 肾上腺素能药、 COX-2 抑制剂、 水杨酸类、 吲哚美辛、 氟 芬那酸酯 (flufenamate)、 萘普生、 替美加定、 金盐、 青霉胺、 降血清胆固醇剂、 类视黄醇、 锌 盐、 柳氮磺吡啶 (salicylazosulfapyridine) 及钙调磷酸酶 (calcineurin) 抑制剂。
本文中所用的术语 “式 I 化合物” 意指包括式 Ia 的化合物。
制备方法
可使用多种合成领域技术人员众所周知的方法制备本发明的化合物。例如， 式I 化合物可使用下文概述的反应和技术以及在合成有机化学领域中已知的方法， 或本领域技 术人员所理解的其变体来制备。优选的方法包括但不限于下文所述的方法。反应是在适于 所用的试剂和材料且适于正在实现的转换的溶剂中进行。 同样， 在下文所述的合成方法中， 应理解所有提出的反应条件、 包括溶剂、 反应气压、 反应温度、 试验持续时间和后处理程序 的选择， 被选择为该反应的标准条件， 其应易于被熟悉有机合成领域技术人员所识别。 在一 些所述方法中， 并非所有属于给定类别的化合物均可以与一些所要求的反应条件相容。对 于这些反应条件相容的取代基的限制对本领域技术人员而言将是显而易见的且可使用替 代方法。
原料应为已知或市售可得的化合物或者可通过本领域技术人员众所周知的常规 合成方法制备。
一般程序、 制备例和实施例 1
H 核磁共振 (NMR) 光谱在 300MHz 记录， 且 13C NMR 光谱在 75.6MHz 或 151MHz 记 录。在指定溶剂中相对于内标物四甲基硅烷 (δ ＝ 0.00) 或氯仿 (δ ＝ 7.25) 或氘代氯仿 ( 对于 13CNMR， δ ＝ 76.81) 引述化学位移值 (δ， 以 ppm 计 )。除非引述范围， 否则给出在 大约中点处的定义的 ( 双重峰 (d)、 三重峰 (t)、 四重峰 (q)) 或未定义 (m) 的多重峰的值。 (bs) 表示宽单峰。所用的有机溶剂通常是无水的。以 Merck 硅胶 (0.040-0.063mm) 进行层 析法。除非另作说明， 否则所示的溶剂比是指 v ∶ v。
以下缩写应用于全文
制备型 HPLC/MS
制备型 HPLC/MS 在具有两个 Shimadzu PP150 制备泵及 Thermo MSQ Plus 质谱仪 的 Dionex APS- 系统上进行。 层析柱 ： Waters XTerra C-18， 150mm×19mm， 5μm ； 溶剂系统 ： A ＝水 (0.1％甲酸 ) 及 B ＝乙腈 (0.1％甲酸 ) ； 流速＝ 18mL/min ； 方法 (10min) ： 线性梯度 方法在 6 分钟内自 10％ B 至 100％ B， 以 100％ B 停留 2 分钟。基于相关离子的离子痕迹和 PDA 信号 (240-400nm) 收集馏分。
分析型 HPLC/MS(A)
分析型 HPLC/MS 在由 Waters 2795HPLC、 Micromass ZQ 质谱仪、 Waters 996PDA 组 成的系统上进行。 层析柱 ： Waters XTerra C-18， 50mm×3.0mm， 5μm ； 溶剂系统 ： A ＝水∶乙 腈 95 ∶ 5(0.05％甲酸 ) 和 B ＝乙腈 (0.05％甲酸 ) ； 流速＝ 1.0mL/min ； 方法 (8 分钟 ) ： 线 性梯度方法在 6.0 分钟内自 10％ B 至 100％ B 且以 100％ B 保持 1 分钟。
分析型 HPLC/MS(B)
分析型 HPLC/MS 在具有 P680A 分析泵和 Thermo MSQ Plus 质谱仪的 Dionex APS- 系 统上进行。层析柱 ： Waters XTerra C-18， 150mm×4.6mm， 5μm ； 溶剂系统 ： A ＝水 (0.1％甲 酸 ) 及 B ＝乙腈 (0.1％甲酸 ) ； 流速＝ 1.0mL/min ； 方法 (10 分钟 ) ： 线性梯度方法在 6.6 分 钟内自 10％ B 至 100％ B 且以 100％ B 停留 1.5 分钟。
一般制备程序 ：
例如可通过以下一般方法制备本发明的化合物 ：
a) 使通式 II 化合物
其中 Hal 为卤素 ； R1、 R2、 X 和 Y 如本文所述定义，
与代硼酸 (A-B(OH)2) 或代硼酸酯 (A-B(OR)2)( 其中 A 为本文所定义 ) 在 Suzuki 条 件下反应， 该反应使用合适的催化剂 ( 例如四 ( 三苯基膦 ) 钯 ) 和合适的碱 ( 例如碳酸钾、 氢氧化钠、 三乙胺、 K3PO4) 在合适的溶剂例如但不限于 DMF、 NMP、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 THF、 1，
4- 二 行。
烷、 水或者这些中的两种或多种溶剂的混合物 ) 中、 在例如 -78℃至回流的温度进b) 使通式 II 化合物
其中 Hal 为卤素 ； R1、 R2、 X 和 Y 如本文所述定义，
与亲核杂环烷基系统 ( 例如哌啶 ； A-H)、 潜在地在存在或不存在合适的催化剂 ( 例 如四 ( 三苯基膦 ) 钯 ) 和合适的碱 ( 例如三乙胺 )、 在存在或不存在合适溶剂如 2- 丙醇、 乙 二醇、 DMF、 NMP、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 THF、 1， 4- 二 物中、 在例如 -78℃至回流的温度进行反应。
烷或者这些中的两种或多种溶剂的混合化合物 II 的原材料根据有机合成领域熟练的的化学师已知的标准程序制备。根 基磺酰基羟胺将 2- 氨基吡啶在吡啶氮据流程 1 和流程 2 中所述的已知程序， 使用 O-处 N- 胺化， 随后用醛处理以形成所需的 1， 2， 4- 三唑并 -[1， 5， a]- 吡啶杂环 (Tet.Lett. (2003)， 44， 1675-78)。
流程 1
流程 2 c) 使通式 III 化合物其中 R’ 为氢或烷基 ； R1、 R2、 X 和 Y 如本文所述定义，
与卤化物 (A-Hal， 其中 A 如本文所定义 ) 在 Suzuki 条件下反应， 该反应使用合适 的催化剂 ( 例如四 ( 三苯基膦 ) 钯 ) 和合适的碱如碳酸钾、 氢氧化钠、 三乙胺、 K3PO4、 在合适
的溶剂如但不限于 DMF、 NMP、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 THF、 1， 4- 二 或多种溶剂的混合物中、 在例如 -78℃至回流的温度进行。
d) 使通式 IV 化合物
烷、 水或者这些中的两种其中 R 为烷基 ； R1、 R2、 X 和 Y 如本文所述定义，
与卤化物 (A-Hal， 其中 A 如本文所定义 ) 在 Stille 条件下反应， 该反应使用合适 的催化剂 ( 例如四 ( 三苯基膦 ) 钯或 Pd2(dba)3 和 P( 呋喃基 )3)、 在合适的溶剂例如但不限
于甲苯、 苯、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 THF、 1， 4- 二烷、 乙腈、 DMF 或者这些中的两种或多种溶剂的混合物中、 在例如 -78℃至回流的温度进行。
制备例 1( 化合物 301)
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
将 O-基磺酰基乙酰羟肟酸乙酯 (22.7g， 77.1mmol， 97％纯 ) 与二烷 (14.8mL)在氩气下混合。将悬浮液在冰上冷却， 并用 70％ HClO4(8.68mL) 处理。10 分钟后， 在 0℃ 加入冰冷却的水 (130mL)， 过滤白色沉淀， 用额外的冰冷却的水洗涤。将沉淀重新溶于 DCM(140mL) 中。 倾析出过量的水， 将 DCM 用 Na2SO4 干燥。 过滤后 DCM 溶液直接用于下一步。 将 溶液缓慢地 (20min) 加入到 2- 氨基 -3- 甲氧基 - 吡啶 (7.97g， 64.2mmol) 在 DCM(100mL) 中 的冷 (5℃ ) 溶液中。 将此褐黄色悬浮液在室温搅拌 120 分钟， 然后用叔丁基甲基醚 (120mL)处理。将形成的白色沉淀过滤， 用 DCM ∶叔丁基甲基醚 (1 ∶ 1) 洗涤， 得到 19.2g 灰白色固 体。 在氩气下， 将 12.2g 产物重新溶解于二 烷 (120mL) 中， 用环丙烷甲醛 (3.34mL) 处理， 加热到 90℃达 2.5 小时。加入额外的环丙烷甲醛 (1.11mL)。继续加热 4 小时。将反应混 合物冷却至 0℃， 然后用 1N KOH 的 MeOH(36mL) 溶液处理， 并在室温放置 17 小时。将溶剂 过 真空蒸发， 向产物加入 NaCl 溶液。用 DCM 萃取产物， 然后将合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 滤， 真空浓缩。通过快速硅胶层析法用 DCM-EtOA 作为洗脱液纯化产物。得到为淡黄色固体 的 2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (5.15g， 76％ )。 1
H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.10(dd， 1H)， 6.81(bt， 1H)， 6.71(bd， 1H)， 4.01(s， 3H)， 2.22(m， 1H)， 1.18(m， 2H)， 1.04(m， 2H)
LC/MS( 系统 A) ： (m/z)190.3(MH+) ； Rt ＝ 2.01min ； 纯度 (UV) ＝ 100％
制备例 2( 化合物 302)
2- 环丙基 -5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
在氩气和冷却 (0 ℃ ) 下， 向化合物 301(5.54g， 29.3mmol) 和 N- 碘代琥珀酰亚 胺 (6.94g， 29.3mmol) 中加入 BF3×2H2O(14.9mL， 234mmol)。将此悬浮液在室温搅拌 20 小 时， 然后再加入 N- 碘代琥珀酰亚胺 (3.48g， 17.4mmol)。再 30 小时后， 将悬浮液缓慢加入 饱和 NaHCO3(400mL) 溶液和 DCM(250mL) 的混合物中。有机相用 Na2S2O3 溶液洗涤， 水相用 DCM(2×250mL) 萃取。 将合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。 通过快速硅胶层析法 用 DCM-EtOA 作为洗脱液纯化产物。得到为黄绿色固体的 2- 环丙基 -5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (7.75g， 84％ )。 1
H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.26(d， 1H)， 6.58(d， 1H)， 4.01(s， 3H)， 2.29(m， 1H)， 1.22(m， 2H)， 1.04(m， 2H)
LC/MS( 系统 A) ： (m/z)316.4(MH+)， Rt ＝ 2.87min， 纯度 (UV) ～ 80％
实施例 1
化合物 101-142 的平行合成程序
在氩气下， 向 2- 环丙基 -5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (15.8mg， 0.05mmol) 在 300μL 1， 2- 二 甲 氧 基 乙 烷 中 的 溶 液 加 入 K2CO3(100μL， 1N 的 H2O 溶 液，
0.1mmol 或替代地， 在硼酸构建嵌段含有酸性质子的情况下为 150μL)。向此混合物中加入 代硼酸 (0.0625mmol) 和四 ( 三苯基膦 ) 钯 (2.9mg， 0.0025mmol)， 然后在封闭的反应容器中加热到 80℃达 3 天。
将盐水 (2mL) 加至反应混合物中。将 4N HCl(75μL) 加入到使用 150μLK2CO3 的 反应中。用 3mL 二氯甲烷萃取反应混合物， 用相分离小柱 (Chromabond， PTS) 将相分离。真 空浓缩有机相， 将残余物溶解于 350μLN， N- 二甲基甲酰胺中并通过制备型 HPLC/MS 纯化。
实施例 2 2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5- 哌啶 -1- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 ( 化合物143)
将 2- 丙醇 (200μL)、 乙二醇 (12.4mg， 0.200mmol)、 哌啶 (10.1mg， 0.12mmol) 和 2- 环丙基 -5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (31.5mg， 0.100mmol) 加入到保 存在氩气下的碘化亚铜 (1.0mg， 0.005mmol) 和磷酸钾 (42.5mg， 0.200mmol) 中。将形成的 悬浮液加热至 80℃达 4 天。将反应混合物降温到室温， 然后用二氯甲烷 (3mL) 萃取。有机 相用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤后真空浓缩。通过快速层析法 (SiO2， 20％至 40％ EtOAc 的甲苯溶液 ) 纯化粗产物， 得到 2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5- 哌啶 -1- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (2.2mg)。 1
H NMR(300MHz， CDCl3)δ6.97(d， 1H)， 6.32(d， 1H)， 3.87(s， 3H)， 3.18(m， 4H)， 2.16(m， 1H)， 1.75-1.55(m， 6H)， 1.05-0.90(m， 4H)
LC/MS( 系统 A) ： (m/z)273.5(MH+) ； Rt ＝ 3.59min.
实施例 3
1-[3-(2- 环丙基 -8- 羟基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酮 ( 化合物 144)
在氩气下、 在螺口容器中将化合物 101(30.7mg， 0.10mmol) 溶解于 DMF(0.70mL)。 加入叔 - 十二烷基硫醇 (0.41g， 2.0mmol) 和 K2CO3(0.138g， 1.0mmol)。将悬浮液在 140 ℃ 振 荡 16 小 时， 将 悬 浮 液 倾 注 入 水 中， 用 2N HCl 调 节 pH 至 6， 用 CH2Cl2 萃 取 反 应 混 合 物。 有 机 相 用 盐 水 洗 涤， 干 燥 (Na2SO4)， 过 滤， 浓 缩。 通 过 快 速 层 析 法 (CH2Cl2 ∶ 甲 醇 99.5 ∶ 0.5 → 97.5 ∶ 2.5) 纯化粗产物。得到为浅色固体的标题化合物。
1H NMR(600MHz ， DMSO-SPE) δ 8.51(t ， J ＝ 1.7Hz ， 1H) ， 8.20-8.17(m ， 1H) ， 8.10-8.06(m， 1H)， 7.69(dd， J ＝ 9.7， 5.9Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.22-7.19(m， 1H)， 4.02(s， 3H)， 3.49(s， 2H)， 3.41-3.36(m， 2H)， 2.65(s， 3H)， 2.20(s， 2H)， 2.07(s， 2H)， 2.01(s， 3H)， 1.47(dd， J ＝ 7.1， 4.2Hz， 2H)， 1.39(dd， J ＝ 7.1， 4.1Hz， 2H).
制备例 3
(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 代硼酸 ( 化合物 303)
在两颈烧瓶中， 在氩气下将化合物 302(0.16g， 0.50mmol) 溶解于干燥 THF(2mL) 中。 将溶液冷却到 -78℃。 在 5min 内滴加 iPrMgCl ＊ LiCl(1.0M 在 THF 中， 0.5mL， 0.5mmol)。 在 -70℃搅拌 20min。加入硼酸三甲酯 (0.070mL， 0.63mmol)， 将溶液在室温搅拌 1h。加入 4N 在二噁英中的 HCl(0.5mL)。浓缩悬浮液， 再将其悬浮于甲苯中， 再次浓缩。将粗产物溶 解于 2N NaOH(10mL) 中， 用 EtOAc 洗涤。向水相中加入 4N HCl(6mL) 使 pH 为 1。水相用 CH2Cl2+5％ EtOH(×3) 萃取， 干燥 (Na2SO4)， 过滤， 浓缩。得到为固体的化合物 303。
实施例 4
2-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 异烟腈 ( 化合 物 145)
在螺口小瓶中， 在氩气下将 (2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ) 代硼酸即化合物 303(26mg， 0.1mmol) 溶解于 DME(0.6mL) 和 1MK2CO3(0.2mL) 中。 加入 2- 溴 - 异烟腈 (18mg， 0.1mmol) 和 Pd(PPh3)4(6mg， 0.005mmol)。将悬液在 80 ℃振荡 17h， 然后加入盐水， 水相用 DCM(×3) 萃取。合并有机相， 干燥， 过滤， 浓缩。通过快速层析 法 ( 洗脱液， TBME ∶庚烷 4 ∶ 1 → 9 ∶ 1) 纯化粗产物。得到为固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz ， DMSO) δ 9.23-9.09(m ， 1H) ， 9.00(dd ， J ＝ 4.9 ， 0.8Hz ， 1H) ， 7.95(dd， J ＝ 4.9， 1.5Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.03(s， 3H)， 2.29(tt， J ＝ 8.1， 5.0Hz， 1H)， 1.18-0.87(m， 4H).
制备例 4
1-(8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙烷甲酸乙酯 ( 化合物 304)
在 氩 气 氛 下， 将 1- 羟 基 甲 基 - 环 丙 烷 甲 酸 乙 酯 (5.0g， 34.7mmol) 溶 解 于 DCM(200mL)。 加 入 NaHCO3(11.7g， 139mmol) 和 戴 斯 - 马 丁 氧 化 剂 (Dess Martin periodinane)(29.4g， 69.4mmol)。将悬浮液在室温搅拌 30min。将温度保持于 20℃， 加入 饱和 Na2S2O3 溶液和饱和 NaHCO3 溶液的 1 ∶ 1 溶液 (200mL)。将混合物搅拌 20min， 再用
DCM(×2) 萃取。将合并的有机相干燥 (Na2SO4)， 过滤， 浓缩得到 1- 甲酰基 - 环丙烷甲酸乙 酯的粗产物 (5.1g)， 直接用于下一步。
在氩气下， 将邻基磺酰基乙酰羟肟酸乙酯 (22.7g， 77.1mmol， 97％纯 ) 和二噁烷(14.8mL) 混合。 将悬浮液用冰冷却， 用 70％ HClO4(8.68mL) 处理。 10min 后， 在 0℃加入冰冷 的水 (130mL)， 过滤白色沉淀， 再用额外的冰冷的水洗涤。将沉淀重新溶解于 DCM(140mL)。 倾出过量的水， 将 DCM 用 Na2SO4 干燥。过滤后， DCM 溶液直接用于下一步。将所得溶液缓慢 (20min) 加入冷 (5℃ ) 的 2- 氨基 -3- 甲氧基 - 吡啶 (7.97g， 64.2mmol) 在 DCM(100mL) 中的 溶液， 将棕黄色悬浮液在室温搅拌 120 分钟， 再用叔丁基甲基醚 (120mL) 处理。将形成的白 色沉淀过滤， 用 DCM ∶叔丁基甲基醚 (1 ∶ 1) 洗涤， 得到 19.2g 为灰白色固体的 (2， 4， 6- 三 甲基 - 苯磺酸酯 -1， 2- 二氨基 -3- 甲氧基 - 吡啶鎓盐 )。
在氩气下， 将 6.11g(18mmol) 产物重新溶解于二噁烷 (60mL) 中， 用 1- 甲酰基 - 环 丙烷甲酸乙酯 (5.1g， 27mmol) 处理， 加热至 90 ℃达 17 小时。将反应混合物冷却至室温， 用 1N 在 MeOH 中的 KOH 溶液 (18mL) 处理， 在室温放置 24 小时。将溶剂真空蒸发， 向产物 中加入 NaCl 溶液。产物用 DCM 萃取， 将合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通 过用 DCM-EtOA 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化产物。得到为淡黄色固体的标题化合物 (4.15g)。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.17(dd， J ＝ 6.8， 0.8Hz， 1H)， 6.89(dd， J ＝ 7.8， 6.8Hz， 1H)， 6.79-6.70(m， 1H)， 4.18(q， J ＝ 7.1， 2H)， 4.03(s， 3H)， 1.72(dt， J ＝ 6.7， 3.5Hz， 2H)， 1.62-1.52(m， 2H)， 1.20(t， J ＝ 7.1Hz， 3H).
制备例 5
1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙烷甲酸乙酯 ( 化 合物 305)
在氩气氛下， 将 1-(8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙烷 甲酸乙酯 (4.1g， 13.7mmol) 与 N- 碘代琥珀酰亚胺 (4.9g， 21.9mmol) 混合。在 20 ℃加入 BF3 ＊ 2H2O(7.0mL， 110mmol)。将深色悬浮液在室温搅拌 24h。加入 NIS(2.5g) 和 BF3 ＊ 2H2O(2.0mL)， 将悬浮液搅拌 24h。加入 NIS(2.5g) 和 BF3 ＊ 2H2O(2.0mL)， 将悬浮液再搅拌 24h， 然后将其倾注入饱和 Na2S2O3 溶液和饱和 NaHCO3 溶液的 1 ∶ 1 溶液 (300mL) 中。水相 用 DCM 萃取， 合并的有机相用盐水洗涤， Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用 DCM-EtOA 作 为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为无色固体的标题化合物 (4.1g)。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.33(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.62(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.16(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 4.02(s， 3H)， 1.73(dd， J ＝ 7.5， 4.3Hz， 2H)， 1.63-1.54(m， 2H)， 1.20(t， J ＝ 7.1Hz， 3H).
实施例 5
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙
烷甲酸乙酯 ( 化合物 146)
在氩气氛下， 将 1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环 丙烷甲酸乙酯 (0.50g， 1.3mmol) 溶解于 DME(7.8mL) 中。加入 1M K2CO3 水溶液 (2.6mL)， 接 着加入 4-CN- 苯基代硼酸 (0.38g， 2.6mmol) 和 Pd(PPh3)4(75.1mg， 0.065mmol)。将反应混 合物在 80℃搅拌 17h， 然后冷却至室温。将所得悬浮液倾注入盐水中， 水相用 DCM 萃取。合 并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用 DCM ∶ EtOAc 20 ∶ 1 → 10 ∶ 1 作为洗 脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为淡色固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.12-8.05(m， 2H)， 7.82-7.75(m， 2H)， 7.07(d， J ＝ 2H)， 4.09(s， 3H)， 1.72(dt， J＝ 8.1Hz， 1H)， 6.89(t， J ＝ 6.3Hz， 1H)， 4.17(q， J ＝ 7.2Hz， 6.8， 3.6Hz， 2H)， 1.62-1.54(m， 2H)， 1.22(t， J ＝ 7.1Hz， 3H).
实施例 6
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 ( 化合物 147)
将 1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸乙酯 (0.39g， 1.08mmol) 悬浮于 1， 4- 二噁烷 (10mL) 和 LiOH 水溶液 (68mg， 1.6mmol 在 1.6mL 水中 ) 中， 在室温搅拌 17h。将反应混合物真空浓缩。将粗产物悬浮于水 (3mL) 中， 然后加入 4NHCl(0.6mL)。水相用 DCM(×3) 萃取， 合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真 空浓缩。得到为淡色固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.02-7.92(m， 2H)， 7.87-7.77(m， 2H)， 7.14(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.01(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.12(s， 3H)， 1.99(dd， J ＝ 7.8， 3.5Hz， 2H)， 1.78(dd， J ＝ 7.6， 3.8Hz， 2H).
实施例 7
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸酰胺 ( 化合物 148)将 1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸 (27mg， 0.08mmol) 溶解于 DCM(0.3mL) 中。加入草酰氯 (0.008mL， 0.09mmol) 和一 滴 DMF。搅拌 5min。加入草酰氯 (0.003mL)。20min 后， 将此悬浮液浓缩， 重新悬浮于二噁 烷 (0.3mL) 中。加入 NH3 水溶液 (25％， 0.1mL)。将此悬浮液在室温搅拌 2h， 然后真空浓缩。 将粗产物和 Na2CO3 水溶液混合， 水相用 DCM(×3) 萃取。合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤，
真空浓缩。得到为淡色固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz ， DMSO) δ 8.21-8.12(m ， 2H) ， 8.04-7.98(m ， 2H) ， 7.95(s ， 1H) ， 7.41(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.35(s， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.04(s， 3H)， 1.50(dd， J＝ 6.9， 3.5Hz， 2H)， 1.37(dd， J ＝ 7.0， 3.5Hz， 2H).
制备例 6
1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙烷甲酸 ( 化合 物 306)
将 1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙烷甲酸乙 酯 ( 化 合 物 305)(0.06g， 0.16mmol) 悬 浮 于 1， 4- 二 噁 烷 (1.4mL) 中， 加 入 LiOH(0.01g， 0.23mmol) 的 H2O 溶液 (0.23mL)。将此悬浮液搅拌 15h。将混合物真空浓缩。加入 H2O 和
4N HCL(0.085mL)。加入盐水， 水相用 DCM(×3) 萃取。合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。得到为淡色固体的标题化合物。
制备例 7
1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙烷甲酸异丙基 酰胺 ( 化合物 307)
在氩气下， 将 1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙烷 甲酸 ( 化合物 306)(0.05g， 0.14mmol) 溶解于 DMF(0.5mL) 和 Et3N(0.058mL， 0.42mmol) 中。 加入 HATU(0.082g， 0.21mmol) 和异丙基胺 (0.018mL， 0.21mmol)。 将溶液在室温搅拌 2h。 加 入 H2O， 水相用 EtOAc(×3) 萃取。合并的有机相用 H2O 和盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真 空浓缩。通过用 DCM ∶ EtOAc 9 ∶ 1 → 3 ∶ 1 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。 得到为固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ9.00(bs， 1H)， 7.34(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.66(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.25-4.10(m， 1H)， 4.04(s， 3H)， 1.88-1.81(m， 2H)， 1.71-1.64(m， 2H)， 1.29(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 1.26(d， J ＝ 6.9Hz， 3H).
实施例 8
1-[5-(5- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺 ( 化合物 149)
在 氩 气 下， 将 1-(5- 碘 -8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 环 丙 烷 甲 酸 异 丙 基 酰 胺 ( 化 合 物 307)(0.022g， 0.055mmol) 溶 解 于 DME(0.33mL) 和 1M K2CO3(0.11mL) 中。 加 入 5-CN-3- 吡 啶 基 代 硼 酸 (0.016g， 0.11mmol)， 接着加入 Pd(PPh3)4(0.003g， 0.003mmol)。将混合物在 80℃振荡 20h。加入盐水， 水相用 DCM(×3) 萃 取。合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用 DCM ∶ EtOAc 3 ∶ 7 → 15 ∶ 85 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.42(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 9.14(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.90(t， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 8.29(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.54-7.48(m， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.05(s， 3H)， 3.96(td， J ＝ 13.2， 6.5Hz， 1H)， 1.52(dd， J ＝ 6.9， 3.5Hz， 2H)， 1.41(dd， J＝ 7.0， 3.4Hz， 2H)， 1.10(d， J ＝ 6.6Hz， 6H).
制备例 8
[1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基 ]- 甲醇 ( 化 合物 308)
在 N2 气 下 向 1-( 叔 - 丁 基 - 二 苯 基 - 硅 烷 氧 基 甲 基 )- 环 丙 烷 甲 醛 (7.0g， 20.71mmol) 在二噁烷 (175mL) 中的溶液加入 2， 4， 6- 三甲基 - 苯磺酸酯 1， 2- 二氨基 -3- 甲 氧基 - 吡啶鎓盐 (6.9g， 20.71mmol， 如制备化合物 (304) 所述制备 )， 将反应混合物加热 至回流。24h 后， 将反应混合物冷却至室温， 移除 N2 气氛后， 缓慢加入 1M KOH(20.71mmol， 20ml)。将反应混合物继续搅拌。1h 后， 浓缩反应混合物， 将残余物溶解于 EtOAc 中。将有 机相用水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 在减压下浓缩。所得残余物通过柱层析法纯化， 得到为 固体的 2-(1-(( 叔丁基二苯基甲硅烷基氧基 ) 甲基 ) 环丙基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 (4.5g， 47％ )。
在 室 温 向 2-(1-(( 叔 丁 基 二 苯 基 甲 硅 烷 基 氧 基 ) 甲 基 ) 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 (4.5g， 9.84mmol) 在 干 燥 THF(40mL) 中 的 溶 液 加 入 TBAF(38.38mmol， 1M THF 溶液 )， 将混合液继续搅拌。16h 后， 将反应混合物用水稀释并用 在减压下浓缩。所得残余物通过柱层析法 EtOAc 萃取。合并的有机相用无水 Na2SO4 干燥， 纯化， 得到为固体的 (1-(8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙基 ) 甲醇 (1.7g， 79％ )。
在 室 温 将 (1-(8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环 丙 基 ) 甲 醇 (1.7g， 7.76mmol) 和 N- 碘代琥珀酰亚胺 (1.7g， 7.76mmol) 的混合物用 BF3.2H2O(8.5g， 77.6mmol， 5.3ml) 处理。24h 后， 将反应混合物倾注入 NaHCO3(1M) 和 Na2S2O3(1M) 的水溶液 的 1 ∶ 1 混合物中， 然后用 DCM 萃取。合并的有机相用 H2O 洗涤， 经无水 Na2SO4 干燥， 在减压 下浓缩。所得残余物通过柱层析法纯化， 得到为固体的 (1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙基 ) 甲醇。
1H NMR(300MHz， dmso)δ7.47(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.63(t， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 3.93(s， 3H)， 3.90(m， 2H)， 1.09(t， J ＝ 5.0Hz， 2H)， 1.03(t， J ＝ 5.0Hz， 2H).
实施例 9
3-[2-(1- 羟 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 苄腈 ( 化合物 150)
将 [1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基 ]- 甲醇 ( 化合物 308)(0.24g， 0.07mmol) 溶解于 DME(4.5mL) 和 1M K2CO3(1.4mL) 中。 加入 5-CN-3- 吡 啶基代硼酸 (0.21g， 1.4mmol)， 接着加入 Pd(PPh3)4(0.04g， 0.035mmol)。将反应混合物在
80℃振荡 18h。加入盐水， 水相用 DCM(×3) 萃取。合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空 浓缩。通过用 DCM ∶ MeOH99 ∶ 1 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。将不纯的产 物悬浮于 2- 丙醇中， 过滤， 得到为固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.45(t， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 8.38-8.31(m， 1H)， 7.95(dt， J＝ 7.7， 1.2Hz， 1H)， 7.75(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.61(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 4.01(s， 3H)， 3.89(d， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 1.10(dd， J ＝ 6.3， 3.9Hz， 2H)， 1.03(dd， J ＝ 6.3， 3.8Hz， 2H).
实施例 10
吡咯烷 -1- 甲酸 1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 151)
在 氩 气 下， 将 3-[2-(1- 羟 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苄腈 ( 化合物 150)(0.03g， 0.08mmol) 溶解于 DMF(0.5mL) 中。加入 NaH(0.02g， 0.48mmol)， 将悬浮液加热到 65℃达 1h， 然后加入 1- 吡咯烷碳酰氯 (0.088mL， 0.8mmol)。 在 65 ℃ 搅 拌 1h。 将 反 应 混 合 物 冷 却， 加 入 NaHCO3 水 溶 液 和 H2O。 水 相 用 EtOAc(×2) 萃取。 合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。 通过用 DCM ∶ MeOH 99 ∶ 1 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.43(d， J ＝ 1.4Hz， 1H)， 8.33(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.73(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.41(s， 2H)， 4.01(s， 3H)， 3.19(d， J ＝ 18.8Hz， 4H)， 1.72(t， J ＝ 6.5Hz， 4H)， 1.26(dd， J＝ 6.4， 4.1Hz， 2H)， 1.15(dd， J ＝ 6.5， 4.1Hz， 2H).
实施例 11
异丙基 - 氨基甲酸 1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 152)
在 氩 气 下， 将 3-[2-(1- 羟 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 苄 腈 ( 化 合 物 150)(0.03g， 0.08mmol) 溶 解 于 CH3CN(1mL) 中。 加入 Et3N(0.005mL) 和 异 氰 酸 异 丙 酯 (0.04mL)， 将 反 应 混 合 物 在 65 ℃ 振 荡 20h。 再 加 入 Et3N(0.005mL) 和异氰酸异丙酯 (0.04mL)， 将反应混合物在 65℃再振荡 24h。蒸发溶剂， 通 过用 DCM ∶ MeOH 99 ∶ 1 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为固体的标题化 合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.41(s， 1H)， 8.37(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.72(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.39(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.93(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 4.40(s， 2H)， 4.01(s， 3H)， 3.65-3.48(m， 1H)， 1.25(dd， J ＝ 6.3， 4.1Hz， 2H)， 1.12(dd， J ＝ 6.4， 4.O Hz， 2H)， 0.98(d， J ＝ 6.5Hz， 6H).
实施例 12
3-[2-(1- 苄 基 氧 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 苄腈 ( 化合物 153)
在氩气下， 将 [1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环 丙基 ]- 甲醇 ( 化合物 150)(0.033g， 0.06mmol) 溶解于 DMF(0.5mL) 中。加入 NaH(0.014g， 0.36mmol)， 将悬浮液在 65℃加热 1h， 然后加入苄基溴 (0.071mL， 0.6mmol)。将反应混合物 在 65℃搅拌 30min， 然后冷却到室温。加入 NaHCO3 水溶液和 H2O。水相用 EtOAc(×2) 萃取。 合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用 DCM ∶ MeOH 99 ∶ 1 作为洗脱液的快 速硅胶层析法纯化粗产物。得到为固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.47(t， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 8.37-8.28(m， 1H)， 8.00-7.90(m， 1H)， 7.72(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.29-7.22(m， 5H)， 7.17(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.55(s， 2H)， 4.01(s， 3H)， 3.97-3.80(m， 2H)， 1.27-1.15(m， 2H)， 1.07(dd， J ＝ 6.4， 3.9Hz， 2H).
制备例 9
C-[1-(8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基 ]- 甲胺 ( 化合 物 309)
在氩气下， 将 1-( 叔丁氧基羰基氨基 - 甲基 )- 环丙烷甲酸 (3.23g， 15.0mmol) 溶 解于 THF(50mL) 中， 冷却到 -70 ℃。在 -70 ℃加入四氢呋喃硼烷复合物 (1M 的 THF 溶液， 22.5mL， 22.5mmol)。将混合物在 0℃搅拌 2.5h， 然后在 0℃再加入四氢呋喃硼烷复合物 (1M 的 THF 溶液， 7.5mL， 7.5mmol)。将混合物在室温搅拌 1.5h。在 20℃加入 NH4Cl(50mL) 水溶
液， 水相用 EtOAc(×3) 萃取。合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩， 得到为油状的 (1- 羟基甲基 - 环丙基甲基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (2.6g)。
在氩气下， 将草酰氯 (1.17mL， 13.8mmol) 溶解于 DCM(30mL) 中， 冷却到 -70℃。在 5min 内加入 DMSO(1.95mL， 27.6mmol) 的 DCM(2.5mL) 溶液并搅拌 10min。在 -70℃、 5min 内 加入 (1- 羟基甲基 - 环丙基甲基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (2.6g， 12mmol) 在 DCM(8.5mL) 中的溶 液， 将混合物搅拌 30min。 在 5min 内加入 Et3N(6.4mL， 45.6mmol)， 将温度在 1h 内达到室温。 加入 H2O， 水相用 DCM(×2) 萃取。将合并的有机相用盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓 缩。通过用庚烷∶ EtOAc 1 ∶ 15 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为油状 的 (1- 甲酰基 - 环丙基甲基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (0.65g)。
在氩气下， 将 (1- 甲酰基 - 环丙基甲基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (0.63g， 3.19mmol) 溶 解于二噁烷 (8.2mL) 中， 加入 2， 4， 6- 三甲基 - 苯磺酸酯 1， 2- 二氨基 -3- 甲氧基 - 吡啶鎓 盐 (0.73g， 2.13mmol， 如对于化合物 304 所述制备 )。将悬浮液加热至 90℃达 4 天。将反应 混合物冷却到室温， 用 1N KOH 的 MeOH 溶液 (2.13mL) 处理， 在室温搅拌 24 小时。将溶剂真 空蒸发， 向产物中加入 NaCl 溶液。用 DCM 萃取产物， 将合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用甲苯∶ EtOAc 85 ∶ 15 → 70 ∶ 30 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化产 物， 得到为固体的 [1-(8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基甲基 ]- 氨 基甲酸叔丁酯 (0.37g)。
在氩气下， 将 [1-(8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基甲 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (0.37g， 1.16mmol) 与 N- 碘代琥珀酰亚胺 (0.42g， 1.9mmol) 混合。 在 20℃加入 BF3 ＊ 2H2O(0.6mL， 9.3mmol)， 将深色悬浮液在室温搅拌 24h， 然后将其倾注入 1 ∶ 1 的饱和 Na2S2O3 溶液和饱和 NaHCO3 溶液 (30mL) 中。水相用 DCM 萃取， 将合并的有机 相用盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用 DCM ∶ MeOH ∶ NH395 ∶ 5 ∶ 0.5 作 为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。 得到 boc- 脱保护的化合物 C-[1-(8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基 ]- 甲胺。
1H NMR(300MHz ， DMSO) δ 8.47-8.36(m ， 1H) ， 7.04-6.93(m ， 2H) ， 3.95(s ， 3H) ， 2.96(s， 2H)， 1.11(dd， J ＝ 6.4， 3.8Hz， 2H)， 0.98(dd， J ＝ 6.4， 3.8Hz， 2H).
实施例 13
N-{1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙基甲基 }- 异丁酰胺 ( 化合物 154)
在 氩 气 下， 将 C-[1-(8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 环 丙 基 ]- 甲胺 (0.05g， 0.23mmol) 溶解于 THF(1mL) 和 Et3N(0.048mL， 0.35mmol) 中。加入异丁 酰氯 (0.03mL， 0.29mmol)。搅拌 30min。加入 NaHCO3 水溶液和 H2O。水相用 DCM(×3) 萃取。
合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩， 得到为固体的 N-[1-(8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基甲基 ]- 异丁酰胺。
在氩气下， 将 N-[1-(8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基甲 基 ]- 异丁酰胺 (0.063g， 0.22mmol) 与 N- 碘代琥珀酰亚胺 (0.15g， 0.65mmol) 混合。在 0℃ 加入 BF3 ＊ 2H2O(0.47mL， 7.4mmol)。将深色悬浮液在室温搅拌 3h， 然后将其倾注入 1 ∶ 1 的饱和 Na2S2O3 溶液和饱和 NaHCO3 溶液 (20mL) 中。水相用 DCM(×2) 萃取， 将合并的有机相 用盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用 EtOAc ∶甲苯 3 ∶ 1 → 7 ∶ 1 作为洗 脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为固体的 N-[1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基甲基 ]- 异丁酰胺。
在螺口小瓶中， 在氩气下将 N-[1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 环 丙 基 甲 基 ]- 异 丁 酰 胺 (0.03g， 0.07mmol) 溶 解 于 DME(0.45mL) 和 1M K2CO3(0.14mL) 中。 加 入 3- 氰 基 苯 基 代 硼 酸 (0.021g， 0.15mmol) 和 Pd(PPh3)4(4mg， 0.004mmol)。将悬浮液在 80℃振荡 17h， 然后加入盐水， 水相用 DCM(×3) 萃取。将合并的 有机相干燥， 过滤， 浓缩。通过用甲苯∶ EtOAc1 ∶ 7 → 0 ∶ 100 为洗脱液的快速层析法纯 化粗产物。得到为油状的标题化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.45(t， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.37(ddd， J ＝ 8.0， 1.8， 1.2Hz， 1H)， 7.98-7.91(m， 1H)， 7.74(t， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.67-7.60(m， 2H)， 7.37(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.01(s， 3H)， 3.66(d， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 2.43-2.32(m， 1H)， 1.12(t， J ＝ 3.0Hz， 2H)， 0.99(dd， J ＝ 6.7， 4.2Hz， 2H)， 0.95(d， J ＝ 6.9Hz， 6H).
实施例 14
{1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 基甲基 }- 氨基甲酸环戊酯 ( 化合物 155)
在 氩 气 下， 将 C-[1-(8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 环 丙 基 ]- 甲胺 (0.063g， 0.29mmol) 溶解于 THF(1mL) 和 Et3N(0.06mL， 0.43mmol) 中。 加入氯甲酸 环戊酯 (0.053g， 036mmol)。在室温搅拌 24h。加入 NaHCO3 水溶液和 H2O。水相用 DCM(×3) 萃取。合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用甲苯∶ EtOAc2 ∶ 1 → 1 ∶ 1 作为洗脱液的快速层析法纯化粗产物， 得到 [1-(8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 环丙基甲基 ]- 氨基甲酸环戊酯。
在氩气下， 将 [1-(8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基甲 基 ]- 氨基甲酸环戊酯与 N- 碘代琥珀酰亚胺混合。 在 0℃加入 BF3 ＊ 2H2O。 将深色悬浮液在 室温搅拌 3h， 然后将其倾注入 1 ∶ 1 的饱和 Na2S2O3 溶液和饱和 NaHCO3 溶液 (20mL) 中。水 相用 DCM(×2) 萃取， 合并的有机相用盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。 用快速硅胶
层析法纯化粗产物， 得到 [1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环 丙基甲基 ]- 氨基甲酸环戊酯。
在螺口小瓶中， 在氩气下， 将 [1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 环丙基甲基 ]- 氨基甲酸环戊酯溶解于 DME(0.45mL) 和 1MK2CO3(0.14mL) 中。 加入 3- 氰基苯基代硼酸 (0.021g， 0.15mmol) 和 Pd(PPh3)4(4mg， 0.004mmol)。将悬浮液在 80℃振荡 17h， 然后加入盐水， 水相用 DCM(×3) 萃取。将合并的有机相干燥， 过滤， 浓缩。通 过用 EtOAc ∶甲苯 1 ∶ 1 → 2 ∶ 1 作为洗脱液的快速层析法纯化粗产物， 得到为油状的标 题化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.41(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 8.36-8.27(m， 1H)， 8.01-7.90(m， 1H)， 7.75(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 5.92(t， J ＝ 5.9Hz， 1H)， 4.01(s， 3H)， 3.61(d， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 3.21-3.08(m， 4H)， 1.76(dd， J ＝ 8.0， 5.2Hz， 4H)， 1.15-0.97(m， 4H).
实施例 15
吡咯烷 -1- 甲酸 {1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙基甲基 } 酰胺 ( 化合物 156)
在 氩 气 下， 将 C-[1-(8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 环 丙 基 ]- 甲 胺 (0.050g， 0.23mmol) 溶 解 于 THF(1mL) 和 Et3N(0.048mL， 0.35mmol) 中。 加 入 1- 吡咯烷碳酰氯 (0.032mL， 0.29mmol)。在室温搅拌 24h。加入 NaHCO3 水溶液和 H2O。水相 用 DCM(×3) 萃取。将合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩， 得到吡咯烷 -1- 甲酸 [1-(8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基甲基 ] 酰胺粗产物。
在 氩 气 下， 将 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 [1-(8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 环 丙 基 甲 基 ] 酰 胺 (0.085g， 0.23mmol) 与 N- 碘 代 琥 珀 酰 亚 胺 (0.16g， 0.69mmol) 混合。 在 0℃加入 BF3 ＊ 2H2O(0.5mL， 7.8mmol)。 将深色的悬浮液在室温搅拌 4h， 然后加入 N- 碘代琥珀酰亚胺 (0.08gl) 和 BF3 ＊ 2H2O(0.25mL)。将悬浮液搅拌 24h， 然后将 其倾注入 1 ∶ 1 的饱和 Na2S2O3 溶液和饱和 NaHCO3 溶液 (30mL) 中。水相用 DCM(×2) 萃取， 合并的有机相用盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用 DCM ∶ MeOH97 ∶ 3 作为 洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到吡咯烷 -1- 甲酸 [1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基甲基 ] 酰胺。
在螺口小瓶中， 在氩气下， 将吡咯烷 -1- 甲酸 [1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基甲基 ] 酰胺溶解于 DME(0.45mL) 和 1MK2CO3(0.14mL) 中。 加入 3- 氰基苯基代硼酸 (0.021g， 0.15mmol) 和 Pd(PPh3)4(4mg， 0.004mmol)。将悬浮液在 80℃振荡 17h， 然后加入盐水， 水相用 DCM(×3) 萃取。将合并的有机相干燥， 过滤， 浓缩。通
过用 DCM ∶ MeOH97 ∶ 3 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到无定形的标题化 合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.41(t， J ＝ 1.4Hz， 1H)， 8.32(ddd， J ＝ 8.0， 1.7， 1.2Hz， 1H)， 8.00-7.92(m， 1H)， 7.74(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 5.91(t， J ＝ 5.9Hz， 1H)， 4.01(s， 3H)， 3.61(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.20-3.10(m， 4H)， 1.79-1.71(m， 4H)， 1.14-0.99(m， 4H).
制备例 10
2- 环丙基 -8- 甲氧基 -5- 三甲基锡烷基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 ( 化合物 310)
在氩气下， 将六甲基二锡烷 (0.63g， 1.9mmol) 溶解于甲苯 (9mL) 中。加入 2- 环 丙 基 -5- 碘 -8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 (0.49g， 1.5mmol)， 然后再加入 (PPh3)2Pd(OAc)2(0.041g， 0.055mmol)。 将深色悬浮液在 100℃搅拌 1h。 在室温加入 KF(10％ 在 H2O 中， 4.2mL)， 将混合物在室温搅拌 2h。将混合物用硅藻土过滤， 用甲苯洗涤。滤液用 甲苯 (×2) 萃取。将合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用甲苯∶ EtOAc 10 ∶ 1 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为油状的标题化合物。
实施例 17
6-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-5- 甲基 -4， 5- 二 氢 -2H- 哒嗪 -3- 酮 ( 化合物 158)
在 氩 气 下， 将 2- 环 丙 基 -8- 甲 氧 基 -5- 三 甲 基 锡 烷 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡啶 ( 化合物 310)(1.33g， 3.8mmol) 溶解于甲苯 (20mL) 中。加入丙酰氯 (0.39g， 4.2mmol) 和 Pd2(dba)3(0.087g， 0.095mmol)。将溶液在 70℃加热 2.5h， 然后加入 NaHCO3 水
溶液。水相用萃取。合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用甲苯∶ EtOAc8 ∶ 2 → 7 ∶ 3 作为洗脱液的快速层析法纯化粗产物， 得到为固体的 1-(2- 环丙 基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-] 吡啶 -5- 基 )- 丙基 -1- 酮。
在 氩 气 下，将 1-(2- 环 丙 基 -8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-] 吡啶 -5- 基 )- 丙 -1- 酮 (0.42g， 1.7mmol) 溶解于 THF(5.0mL) 中。将溶液冷却到 -70℃， 在3 分钟内加入双 ( 三甲基硅基 ) 氨基锂 (1M 的 THF 溶液， 1.96mL， 1.96mmol)。移除冷却浴， 将 悬浮液在室温搅拌 40min。 将悬浮液冷却到 -70℃， 加入溴乙酸叔丁酯 (0.29mL， 1.96mmol)。 将溶液在室温搅拌 22h， 然后加入 NH4Cl 水溶液。水相用 萃取。用盐水洗涤合并的有机相， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用甲苯∶ EtOAc85 ∶ 15 作为洗脱液的 快速硅胶层析法纯化粗产物。得到 4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲基 -4- 氧代 - 丁酸叔丁酯。
在 氩 气 下，将 4-(2- 环 丙 基 -8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲基 -4- 氧代 - 丁酸叔丁酯 (0.29g) 溶解于三氟乙酸 (0.6mL) 中， 在室温搅 拌 2h， 然后将混合物真空浓缩。将粗产物悬浮于 1N NaOH(5mL) 中， 用 Et2O(×2) 洗涤。水 相用 4N HCl(1.5mL) 调节 pH 至 1。水相用 DCM(×2) 萃取， 合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过 滤， 真空浓缩， 得到 4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲 基 -4- 氧代 - 丁酸粗产物。
在 氩 气 下，将 4-(2- 环 丙 基 -8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲基 -4- 氧代 - 丁酸 (0.1g， 约 0.33mmol) 溶解于 EtOH(1.5mL) 中。加入 0.99mmol)。将溶液加热回流 17h， 然后 AcOH(0.11mL， 1.98mmol) 和 NH2NH2 ＊ H2O(0.048mL， 将其真空浓缩， 用甲苯共浓缩。 加入 NaHCO3 水溶液， 水相用 萃取。 合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过用 EtOAc 作为洗脱液的快速层析法纯化粗产物， 得 到为固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ11.17(s， 1H)， 7.16(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.09(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 3.98(s， 3H)， 3.66-3.50(m， 1H)， 2.72(dd， J ＝ 16.7， 6.7Hz， 1H)， 2.34(dd， J ＝ 16.8， 5.1Hz， 1H)， 2.22-2.10(m， 1H)， 1.10-1.00(m， 5H)， 0.99-0.92(m， 2H).
一般程序 1
在氩气下， 将化合物 310(25mg， 0.07mmol) 溶解于甲苯 (0.8mL) 中。加入芳基溴化 物或杂芳基溴化物 (0.085mmol)， 接着加入 Pd(PPh3)4(3mg， 0.003mmol)。将混合物在 100℃ 振荡 24h。将混合物冷却， 通过硅藻土过滤， 然后滤器用 0.5mL 甲苯洗涤。滤液通过制备型 HPLC/MS 纯化， 得到标题化合物。
实施例 18 ：
化合物 159-171 依照一般程序 1 制备。
5-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 烟腈 ( 化合物 159)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.41(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 9.11(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 8.89(t， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.01(s， 3H)， 2.29-2.10(m， 1H)， 1.12-0.89(m， 4H).
5-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 茚满 -1- 酮 ( 化 合物 160)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.13(s， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.15(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.00(s， 3H)， 3.25-3.10(m， 2H)， 2.78-2.62(m， 2H)， 2.16(tt， J ＝ 8.1， 5.0Hz， 1H)， 1.11-0.88(m， 4H).
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-2- 甲基 - 苄腈 ( 化合物 161)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.01(s， 1H)， 8.01-7.96(m， 1H)， 7.92(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.19-7.09(m， 1H)， 3.99(d， J ＝ 4.4Hz， 3H)， 2.57(s， 3H)， 2.16(tt， J ＝ 8.1， 5.0Hz， 1H)， 1.09-0.91(m， 4H).
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )- 茚满 -1- 酮 ( 化 合物 162)
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.91(dd， J ＝ 7.6， 0.9Hz， 1H)， 7.75(dd， J ＝ 7.4， 1.1Hz， 1H)， 7.53(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.84(s， 2H)， 4.08(s， 3H)， 3.08-2.98(m， 2H)， 2.76-2.65(m， 2H)， 2.19(tt， J ＝ 8.4， 4.9Hz， 1H)， 1.22-1.13(m， 2H)， 1.05-0.98(m， 2H).
3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-5- 氟 - 苄腈 ( 化 合物 164)
1HNMR(300MHz， DMSO)δ8.32(t， J ＝ 1.4Hz， 1H)， 8.27(ddd， J ＝ 10.2， 2.3， 1.6Hz， 1H)， 7.98(ddd， J ＝ 8.4， 2.5， 1.3Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.01(s， 3H)， 2.20(tt， J ＝ 8.2， 4.9Hz， 1H)， 1.10-0.90(m， 4H).
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-2- 氟 - 苄腈 ( 化 合物 165)
1H NMR(300MHz ， DMSO) δ 8.26-8.17(m ， 1H) ， 8.13-8.06(m ， 2H) ， 7.44(d ， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.17(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.01(s， 3H)， 2.24-2.14(tt， J ＝ 8.1， 5.0Hz， 1H)， 1.11-0.90(m， 4H).
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-2- 甲氧基 - 苄 腈 ( 化合物 166)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ7.88(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.73-7.68(m， 1H)， 7.39(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.01(d， J ＝ 0.9Hz， 6H)， 2.18(tt， J ＝ 8.2， 5.0Hz， 1H)， 1.09-0.91(m， 4H).
5-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-3H- 异苯并呋 喃 -1- 酮 ( 化合物 167)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.24(s， 1H)， 8.15-8.09(m， 1H)， 7.99(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.17(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 5.51(s， 2H)， 4.01(s， 3H)， 2.26-2.05(m， 1H)， 1.14-0.85(m， 4H).
3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-5- 羟基甲基 - 苄 腈 ( 化合物 168)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.53(s， 1H)， 8.28(s， 1H)， 8.19(s， 1H)， 7.85(s， 1H)， 7.29(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 4.65(s， 2H)， 4.00(s， 3H)， 2.25-2.10(m， 1H)， 1.07-0.93(m， 4H).
3-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-5- 甲氧基 - 苄 腈 ( 化合物 169)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ7.97(t， J ＝ 1.3Hz， 1H)， 7.88(dd， J ＝ 2.5， 1.6Hz， 1H)， 7.56(dd， J ＝ 2.5， 1.3Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.14(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.00(s， 3H)， 3.90(s， 3H)， 2.18(dq， J ＝ 8.2， 4.9Hz， 1H)， 1.02(dt， J ＝ 7.7， 2.5Hz， 2H)， 0.99-0.95(m， 2H).
4-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-3H- 异苯并呋 喃 -1- 酮 ( 化合物 170)
纯化 ： 固体在反应中析出。将固体过滤， 通过制备型 HPLC/MS 纯化。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.12(dd， J ＝ 7.6， 0.8Hz， 1H)， 8.02(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.79(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.15(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 5.47(s， 2H)， 4.01(s， 3H)， 2.25-2.10(m， 1H)， 1.08-0.85(m， 4H).
5-(2- 环丙基 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-2， 3- 二氢 - 异 吲哚 -1- 酮 ( 化合物 171)
纯化 ： 固体在反应中析出。将固体过滤， 通过制备型 HPLC/MS 纯化。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.67(s， 1H)， 8.12(s， 1H)， 8.05-7.97(m， 1H)， 7.81(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.15(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.47(s， 2H)， 4.00(s， 3H)， 2.22-2.09(m， 1H)， 1.08-0.89(m， 4H).
一般程序 2
在氩气下， 将 1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙烷 甲酸即化合物 306(0.075g， 0.20mmol) 溶解于 DMF(0.7mL) 中。 加入 Et3N(0.086mL， 0.6mmol) 和 HATU(0.12g， 0.3mmol)。加入胺 (0.3mmol)， 然后将混合物在室温振荡 2h。将溶剂真空浓 缩， 加入 NaHCO3 水溶液 (1mL)。 将水相与 DCM(1.5mL) 一起振荡， 用相分离小柱 (Chromabond， PTS) 将相分离。浓缩有机相， 粗产物直接用于下一步。
在 氩 气 下， 将 上 述 粗 品 碘 化 物 ( 约 0.03mmol) 溶 解 于 1， 4- 二 噁 烷 (0.5mL) 和 H2O(0.25mL) 中。将氩气通入混合物中。加入代硼酸或代硼酸酯和 K3PO4(3.5eq)， 接着加入 Pd2(dba)3(0.01eq) 和 PCy3(0.02eq)。在微波炉中将混合物在 100℃加热 5min。将反应混 合物过滤， 滤液通过制备型 HPLC/MS 纯化。
实施例 19 ：
化合物 172-178 和 180-186 依照一般程序 2 制备。
一般程序 3
在 氩 气 下， 将 1-(5- 碘 -8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 环 丙烷甲酸即化合物 306(0.075g， 0.20mmol) 溶解于 DMF(0.7mL) 中。加入 Et3N(0.086mL， 0.6mmol) 和 HATU(0.12g， 0.3mmol)。加入胺 (0.3mmol)， 然后将混合物在室温振荡 2H。将 溶剂真空浓缩， 加入 NaHCO3 水溶液 (1mL)。将水相和 DCM(1.5mL) 一起振荡， 然后用相分离 小柱 (Chromabond， PTS) 将相分离。将有机相浓缩， 粗产物直接用于下一步。
在 氩 气 下， 将 上 述 粗 品 碘 化 物 ( 约 0.03mmol) 溶 解 于 DME(0.8mL) 和 K2CO3 水 溶液 (1M， 0.1mL， 0.1mmol) 中。将氩气通入混合物中， 加入代硼酸或代硼酸酯， 接着加入 Pd(PPh3)4(0.002g， 0.002mmol)。将混合物在 80℃加热过夜。将反应混合物过滤， 滤液用制
备型 HPLC/MS 纯化。
实施例 20 ：
化合物 179 和 187 依照一般程序 3 制备。
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸苄基酰胺 ( 化合物 172)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.72(s， 1H)， 7.93(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.53(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.27-7.15(m， 6H)， 4.32(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 4.04(s， 3H)， 3.05-2.95(s， 2H)， 2.61-2.54(m， 2H)， 1.50(dd， J ＝ 7.0， 3.5Hz， 2H)， 1.36(dd， J ＝ 7.1， 3.6Hz， 2H).
1-[5-(5- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸苄基酰胺 ( 化合物 173)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.43(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 9.12(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 8.90(t， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.67(t， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 7.52(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.38-7.14(m， 6H)， 4.36(d， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 4.04(s， 3H)， 1.53(dd， J ＝ 6.9， 3.5Hz， 2H)， 1.40(dd， J ＝ 7.0， 3.5Hz， 2H).
1-[5-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸环己基甲基酰胺 ( 化合物 174)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.64(s， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.80(s， 1H)， 7.67(dd， J ＝ 8.1， 1.4Hz， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.04(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， 3.01(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 1.9-0.7(m， 15H).
1-[5-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺 ( 化合物 175)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.49(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.79-7.66(m， 2H)， 7.46(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.05(s， 3H)， 4.00(s， 3H)， 4.00-3.85(m， 1H)， 1.52(d， J ＝ 3.5Hz， 2H)， 1.41(d， J ＝ 3.6Hz， 2H)， 1.06(d， J ＝ 6.6Hz， 6H).
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸环己基甲基酰胺 ( 化合物 176)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.57(s， 1H)， 7.94(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.61(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.25(s， 2H)， 4.05(s， 3H)， 2.96(dd， J ＝ 13.6， 6.9Hz， 4H)， 2.69-2.60(m， 2H)， 1.52(d， J ＝ 19.2Hz， 8H)， 1.38(d， J ＝ 3.6Hz， 2H)， 1.26(s， 1H)， 1.13-0.92(m， 4H)， 0.75(d， J ＝ 10.9Hz， 2H).
1-[5-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 177)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.41(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.73(dd， J ＝ 8.1， 1.4Hz， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.05(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， 3.56(q， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.31-3.23(m， 2H)， 2.98(s， 3H)，
1.52(dd， J ＝ 7.0， 3.6Hz， 2H)， 1.38(dd， J ＝ 7.1， 3.6Hz， 2H).
1-[5-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸苄基酰胺 ( 化合物 178)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.79(t， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 1.1Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.65(dd， J ＝ 8.1， 1.3Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.32-7.19(m， 6H)， 4.37(d， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 4.04(s， 3H)， 3.92(s， 3H)， 1.55(dd， J ＝ 7.0， 3.5Hz， 2H)， 1.42(dd， J ＝ 7.0， 3.6Hz， 2H).
1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸苄基酰胺 ( 化合物 179)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.77(d， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 8.19(s， 1H)， 8.12(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.38(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.28-7.17(m， 6H)， 5.37(s， 2H)， 4.38(d， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 4.04(s， 3H)， 1.55(dd， J ＝ 6.9， 3.6Hz， 2H)， 1.43(dd， J ＝ 7.0， 3.6Hz， 2H).
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺 ( 化合物 180)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.46(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.62(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.05(s， 3H)， 3.85(dd， J ＝ 13.7， 6.7Hz， 1H)， 3.05-2.97(m， 2H)， 2.69-2.60(m， 2H)， 1.50(dd， J ＝ 6.9， 3.4Hz， 2H)， 1.39(dd， J ＝ 7.0， 3.4Hz， 2H)， 0.94(d， J ＝ 6.6Hz， 6H).
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺 ( 化合物 181)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.43(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 8.13(s， 1H)， 8.01(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.38(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.04(s， 3H)， 3.95(dd， J ＝ 13.9， 6.8Hz， 1H)， 3.23-3.15(m， 2H)， 2.76-2.66(m， 2H)， 1.52(dd， J ＝ 6.9， 3.4Hz， 2H)， 1.41(dd， J ＝ 6.9， 3.4Hz， 2H)， 1.08(d， J ＝ 6.5Hz， 6H).
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸苄基酰胺 ( 化合物 182)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.80(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 8.11(s， 1H)， 7.95(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.30-7.13(m， 6H)， 4.38(d， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 4.04(d， J ＝ 6.2Hz， 3H)， 3.14-3.00(m， 2H)， 2.67(dd， J ＝ 6.7， 4.9Hz， 2H)， 1.55(dd， J ＝ 6.8， 3.6Hz， 2H)， 1.42(dd， J ＝ 6.9， 3.5Hz， 2H).
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 183)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.33(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 7.97(dd， J ＝ 7.4， 1.1Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.62(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.24(d， J＝ 8.2Hz， 1H)， 4.05(s， 3H)， 3.59-3.47(m， 2H)， 3.21(t， J ＝ 6.7Hz， 2H)， 3.07-2.96(m， 2H)， 2.93(s， 3H)， 2.66(dd， J ＝ 6.6， 4.7Hz， 2H)， 1.47(dd， J ＝ 6.9， 3.6Hz， 2H)， 1.32(dd， J＝ 7.0， 3.6Hz， 2H).
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 184)
1H NMR(300M Hz ， DMSO) δ 8.40(t ， J ＝ 6.0Hz ， 1H) ， 8.15(s ， 1H) ， 8.00(d ， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.04(s， 3H)， 3.62-3.51(m， 2H)， 3.40-3.25(m， 2H)， 3.26-3.18(m， 2H)， 2.97(s， 3H)， 2.76-2.68(m， 2H)， 1.51(dd， J ＝ 6.9， 3.6Hz， 2H)， 1.38(dd， J ＝ 7.0， 3.6Hz， 2H).
1-[5-(5- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸环己基甲基酰胺 ( 化合物 185)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.40(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 9.14(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 8.90(t， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.45(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.05(s， 3H)， 3.01(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 1.72-1.34(m， 10H)， 1.12(t， J ＝ 10.2Hz， 3H)， 0.86(t， J ＝ 10.8Hz， 2H).
1-[5-(5- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 186)1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.44(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 9.12(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 8.91(t， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.34(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 7.55(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.05(s， 3H)， 3.63-3.49(m， 2H)， 3.29-3.22(m， 2H)， 2.98(s， 3H)， 1.55-1.48(m， 2H)， 1.43-1.34(m， 2H).
1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 187)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.42(t， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 8.26(s， 1H)， 8.18(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 8.01(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.42(m， 1H)， 7.27(m， 1H)， 5.52(s， 2H)， 4.04(s， 3H)， 3.53(dd， J ＝ 12.9， 6.8Hz， 2H)， 3.17(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.77-2.70(m， 7H)， 1.52(dd， J ＝ 7.0， 3.6Hz， 2H)， 1.40(dd， J ＝ 7.1， 3.6Hz， 2H).
实施例 21
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸乙酯 ( 化合物 188)
在氩气下， 将 1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙 烷甲酸乙酯 )( 化合物 305)(0.5g， 1.3mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (2.8mL) 和 H2O(1.4mL) 中。
将氩气通入混合物中。 加入 3-CN- 苯基代硼酸 (0.19g， 1.3mmol) 和 K3PO4(0.96g， 4.5mmol)， 接着加入 Pd2(dba)3(12mg， 0.013mmol) 和 PCy3(9mg， 0.03mmol)。在微波炉中将混合物在 145℃加热 30min。将反应混合物过滤， 浓缩， 通过用 P. 乙醚∶ EtOAc 2 ∶ 1 → 1 ∶ 5 作为 洗脱液的快速硅胶层析法纯化。得到为固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.25(t， J ＝ 1.4Hz， 1H)， 8.21-8.15(m， 1H)， 7.74(dt， J ＝ 7.7， 1.3Hz， 1H)， 7.62(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.03(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.88(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.19(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 4.09(s， 3H)， 1.72(dd， J ＝ 7.4， 4.3Hz， 2H)， 1.60-1.56(m， 2H)， 1.27-1.19(m， 3H).
实施例 22( 化合物 190)
1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸乙酯
标题化合物依照制备化合物 188 所描述的方法制备。
1H NMR(300MHz ，CDCl3) δ 8.50(d ，J ＝ 1.6Hz ， 1H) ， 8.24-8.12(m ， 1H) ， 8.10-8.00(m ， 1H) ， 7.61(t ， J ＝ 7.8Hz ， 1H) ， 7.06(d ， J ＝ 8.1Hz ， 1H) ， 6.88(d ， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.22-4.13(m， 2H)， 4.08(s， 3H)， 2.67(s， 3H)， 1.71(dd， J ＝ 7.4， 4.2Hz， 2H)， 1.62-1.56(m， 2H)， 1.19(t， J ＝ 7.0Hz， 3H).
实施例 23
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 ( 化合物 191)
在 加 热 下 将 1-[5-(3- 氰 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸乙酯 ( 化合物 188)(0.32g， 0.88mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (10mL) 中。在室温加入 LiOH(0.06g， 1.4mmol) 在 H2O(2.5mL) 中的溶液。将悬浮液在室温搅拌过 夜。将反应混合物真空浓缩， 加入 H2O。水相用 EtOAc 洗涤， 用 4N HCl 酸化至 pH1。水相用 DCM(×2) 萃取， 用 MgSO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。得到为固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.14-8.05(m， 2H)， 7.78(dt， J ＝ 7.7， 1.3Hz， 1H)，
7.70-7.59(m， 1H)， 7.11(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.05-6.96(m， 1H)， 4.12(s， 3H)， 1.99(dd， J ＝ 7.9， 3.6Hz， 2H)， 1.78(dd， J ＝ 7.9， 3.6Hz， 2H).
实施例 24
1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸 ( 化合物 193)
标题化合物依照制备化合物 191 所描述的方法制备。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ13.93(s， 1H)， 8.44(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.06(ddd， J＝ 9.1， 8.4， 1.2Hz， 2H)， 7.64(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.14(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.01(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.11(s， 3H)， 2.67(s， 3H)， 1.98(dd， J ＝ 7.8， 3.5Hz， 2H)， 1.80(dd， J ＝ 7.6， 3.8Hz， 2H).
实施例 25
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸异丙基酰胺 ( 化合物 194)
在 氩 气 下， 将 1-[5-(3- 氰 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 )( 化合物 191)(0.026g， 0.08mmol) 溶解于 DMF(0.25mL) 中。加入 Et3N(0.23mL， 0.6mmol) 和 HATU(0.043g， 0.11mmol)。加入异丙基胺 (0.01mL， 0.11mmol)， 将
混合物在室温振荡过夜。加入 H2O， 水相用 EtOAc(×3) 萃取， 有机相用盐水洗涤， MgSO4 干 燥， 过滤， 真空浓缩。通过快速层析法 (MeOH ∶ DCM 2 ∶ 98 → 4 ∶ 96) 纯化， 得到为固体的 标题化合物。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.72(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 8.15(d， J ＝ 7.9Hz， 2H)， 7.79(dd， J ＝ 7.7， 1.1Hz， 1H)， 7.66(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.03(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.93(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.20-4.04(m， 1H)， 4.11(s， 2H)， 1.83(dd， J ＝ 6.8， 2.7Hz， 2H)， 1.69-1.63(m， 2H)， 1.15(d， J ＝ 6.5Hz， 6H).
一般程序 4
在 氩 气 下， 将 羧 酸 (0.04mmol) 溶 解 于 DMF(0.25mL) 中。 加 入 Et3N(0.016mL， 0.12mmol 或 0.025mL， 0.18mmol 胺 HCl 盐 ) 和 HATU(0.022g， 0.06mmol)。 加入胺 (0.06mmol)， 将混合物在室温振荡过夜。 将反应混合物用微过滤板过滤， 用 DMF(0.05mL) 洗涤， 通过 HPLC 纯化。
实施例 26 ：
使用化合物 191(1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 ) 作为原料， 依照一般程序 4 的方法制备化合物 195-199。
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 ( 吡啶 -3- 基甲基 )- 酰胺 ( 化合物 195)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.69(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 8.49(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 8.45(dd， J ＝ 4.8， 1.6Hz， 1H)， 8.41(t， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.31(ddd， J ＝ 8.0， 1.6， 1.2Hz， 1H)， 7.97-7.93(m， 1H)， 7.69(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.65(dt， J ＝ 7.8， 1.9Hz， 1H)， 7.41(d， J＝ 8.1Hz， 1H)， 7.30(ddd， J ＝ 7.7， 4.8， 0.5Hz， 1H)， 7.26-7.22(m， 1H)， 4.39(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 4.03(s， 3H)， 1.52(dd， J ＝ 7.1， 3.5Hz， 2H)， 1.40(dd， J ＝ 7.2， 3.5Hz， 2H).
3-{8- 甲氧基 -2-[1-( 吗啉 -4- 羰基 )- 环丙基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 -[1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 }- 苄腈 ( 化合物 196)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.45(t， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.27(ddd， J ＝ 8.0， 1.6， 1.2Hz， 1H)， 8.02-7.95(m， 1H)， 7.76(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.27-7.12(m， 1H)， 4.02(s， 3H)， 3.55(d， J ＝ 10.6Hz， 4H)， 3.42(s， 4H)， 1.49-1.46(m， 2H)， 1.45-1.41(m， 2H).
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸苄基酰胺 ( 化合物 197)1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.73(t， J ＝ 5.9Hz， 1H)， 8.41(t， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.30(ddd， J ＝ 8.0， 1.6， 1.2Hz， 1H)， 7.98-7.92(m， 1H)， 7.66(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.32-7.17(m， 6H)， 4.37(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 4.03(s， 3H)， 1.53(dd， J ＝ 7.1， 3.4Hz， 2H)， 1.41(dd， J ＝ 7.2， 3.4Hz， 2H).
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 198)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.43-8.33(m， 2H)， 8.28(t， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 7.97(dt， J ＝ 7.8， 1.3Hz， 1H)， 7.77(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.31-7.17(m， 1H)， 6.89(s， 2H)， 4.04(s， 3H)， 3.59-3.45(m， 2H)， 3.13(dd， J ＝ 8.0， 6.5Hz， 2H)， 1.57-1.44(m， 2H)， 1.42-1.26(m， 2H).
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 199)
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ9.35(s， 1H)， 8.20-8.11(m， 2H)， 7.78(dt， J ＝ 7.7， 1.3Hz， 1H)， 7.70(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.06(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.94(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)，4.11(s， 3H)， 3.84(dd， J ＝ 12.3， 6.0Hz， 2H)， 3.32(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.95(s， 3H)， 1.83(dd， J ＝ 7.3， 3.6Hz， 2H)， 1.68(dd， J ＝ 7.4， 3.7Hz， 2H).
实施例 27 ：
使用化合物 191(1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 ) 作为原料， 依照一般程序 4 制备化合物 200-202。通过向反应混 合物加入 H2O(4mL) 对反应混合物进行后处理， 水相用 DCM 萃取。 干燥有机相 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 通过快速层析法纯化。
3-{8- 甲氧基 -2-[1-( 吡咯烷 -1- 羰基 )- 环丙基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 }- 苄腈 ( 化合物 200)
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.26(t， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.16-8.10(m， 1H)， 7.72(dt， J ＝ 7.8， 1.4Hz， 1H)， 7.59(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.03(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.92-6.82(m， 1H)， 4.08(s， 3H)， 3.59(t， J ＝ 6.7Hz， 2H)， 3.37(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 1.96-1.76(m， 4H)， 1.70-1.64(m， 2H)， 1.59-1.50(m， 2H).
2- 甲基 - 丙烯酸 2-({1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷羰基 }- 氨基 )- 乙酯 ( 化合物 201)
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ9.21(t， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 8.21-8.12(m， 2H)， 7.77(ddd， J ＝ 7.7， 3.5， 2.1Hz， 1H)， 7.69-7.61(m， 1H)， 7.07(dd， J ＝ 8.1， 2.4Hz， 1H)， 6.94(dd， J＝ 8.0， 3.6Hz， 1H)， 6.04(dd， J ＝ 1.5， 0.9Hz， 1H)， 5.49(p， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 4.29-4.21(m， 2H)， 4.10(d， J ＝ 4.3Hz， 3H)， 3.75-3.65(m， 2H)， 1.90-1.86(m， 3H)， 1.83(dd， J ＝ 7.4， 3.4Hz， 2H)， 1.66-1.59(m， 2H).
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 甲氧基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 202)
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ9.09(s， 1H)， 8.23-8.17(m， 1H)， 8.17-8.11(m， 1H)， 7.77(dt， J ＝ 7.7， 1.2Hz， 1H)， 7.65(dd， J ＝ 11.9， 4.3Hz， 1H)， 7.05(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.97-6.89(m， 1H)， 4.11(s， 3H)， 3.62-3.52(m， 2H)， 3.49(dd， J ＝ 8.1， 3.3Hz， 2H)， 3.27(s， 3H)， 1.83(dd， J ＝ 7.5， 3.5Hz， 2H)， 1.65(dd， J ＝ 7.5， 3.5Hz， 2H).
实施例 28 ：
使用化合物 1471-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 ) 作为起始化合物， 依照一般程序 4 制备化合物 203-209 ：
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 ( 吡啶 -3- 基甲基 )- 酰胺 ( 化合物 203)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.64(t， J ＝ 5.9Hz， 1H)， 8.50(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 8.47(dd， J ＝ 4.8， 1.6Hz， 1H)， 8.18-8.08(m， 2H)， 7.96-7.89(m， 2H)， 7.66(dt， J ＝ 7.8， 2.0Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.35-7.28(m， 1H)， 7.27-7.20(m， 1H)， 4.38(d， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 4.03(s， 3H)， 1.52(dd， J ＝ 7.1， 3.5Hz， 2H)， 1.39(dd， J ＝ 7.2， 3.5Hz， 2H).
4-{8- 甲氧基 -2-[1-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 环丙基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 }- 苄腈 ( 化合物 204)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.21-8.13(m， 2H)， 8.05-7.98(m， 2H)， 7.40(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.26-7.17(m， 1H)， 4.02(s， 3H)， 3.51(s， 2H)， 3.40-3.36(m， 2H)， 2.25(s， 2H)， 2.07(s， 2H)， 2.04(s， 3H)， 1.46(dd， J ＝ 7.1， 4.2Hz， 2H)， 1.40(dd， J ＝ 7.1， 4.1Hz， 2H).
4-{8- 甲 氧 基 -2-[1-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 环 丙 基 ]-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 }- 苄腈 ( 化合物 205)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.22-8.13(m， 2H)， 8.06-8.00(m， 2H)， 7.41(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.26-7.17(m， 1H)， 4.02(s， 3H)， 3.54(d， J ＝ 10.5Hz， 4H)， 3.46-3.35(m， 4H)， 1.47(dd， J ＝ 7.1， 4.2Hz， 2H)， 1.43(dd， J ＝ 7.1， 4.2Hz， 2H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸苄基酰胺 ( 化合物 206)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.71(t， J ＝ 5.9Hz， 1H)， 8.16-8.07(m， 2H)， 7.92-7.81(m， 2H)， 7.40(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.24-7.22(m， 1H)， 4.37(d， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 4.03(s， 3H)， 1.54(dd， J ＝ 7.1， 3.4Hz， 2H)， 1.41(dd， J ＝ 7.2， 3.4Hz， 2H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 207)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.27(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 8.23-8.18(m， 2H)， 8.04-7.99(m， 2H) ， 7.44(d ，J ＝ 8.2Hz ， 1H) ， 7.25(d ，J ＝ 8.3Hz ， 1H) ， 6.92(s ， 2H) ， 4.04(s ， 3H) ， 3.59-3.48(m， 2H)， 3.14(dd， J ＝ 7.9， 6.5Hz， 2H)， 1.50(dd， J ＝ 7.1， 3.5Hz， 2H)， 1.37(dd， J ＝ 7.2， 3.5Hz， 2H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 208)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.35(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 8.22-8.17(m， 2H)， 8.06-7.99(m， 2H)， 7.44(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.05(d， J ＝ 15.5Hz， 3H)， 3.55(dd， J ＝ 12.6， 6.6Hz， 2H)， 3.27(t， J ＝ 6.7Hz， 2H)， 2.98(s， 3H)， 1.51(dd， J ＝ 7.1， 3.5Hz， 2H)， 1.37(dd， J ＝ 7.2， 3.5Hz， 2H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸异丙基酰胺 ( 化合物 209)
1H NMR(300MHz ， CDCl3) δ 8.73(m ， H) ， 8.06-7.99(m ， 2H) ， 7.85-7.78(m ， 2H) ，7.07(d ， J ＝ 8.1Hz ， 1H) ， 6.93(d ， J ＝ 8.2Hz ， 1H) ， 4.20-4.05(m ， 4H) ， 1.83(m ， 2H) ， 1.71-1.57(m， 2H)， 1.16(s， 3H)， 1.14(s， 3H).
实施例 29 ：
用 化 合 物 192(1-[5-(4- 氰 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 ) 作为起始化合物， 依照一般程序 4 制备化合物 210-220。向反应 混合物中加入 H2O(4mL) 对反应混合物进行后处理， 或对于用胺 HCl 盐的反应加入 Na2CO3 水 溶液。水相用 DCM(2×4mL) 萃取。将有机相置于分离小柱 (Chromabond， PTS) 上， 浓缩， 通 过制备型 HPLC/MS 纯化。
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸甲基酰胺 ( 化合物 210)
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.81(s， 1H)， 8.09-7.95(m， 2H)， 7.86-7.74(m， 2H)， 7.09(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.00-6.86(m， 1H)， 4.11(s， 3H)， 2.90(d， J ＝ 4.8Hz， 3H)， 1.83(dd， J ＝ 7.5， 3.4Hz， 2H)， 1.60(dd， J ＝ 7.4， 3.5Hz， 2H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸乙基酰胺 ( 化合物 211)
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.79(s， 1H)， 8.05-7.99(m， 2H)， 7.86-7.79(m， 2H)， 7.08(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.94(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.11(s， 3H)， 3.37(qd， J ＝ 7.3， 5.3Hz， 2H)， 1.83(dd， J ＝ 7.4， 3.4Hz， 2H)， 1.63(dd， J ＝ 7.4， 3.4Hz， 3H)， 1.16(t， J ＝ 7.3Hz， 3H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸丙基酰胺 ( 化合物 212)
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.87(s， 1H)， 8.08-7.92(m， 2H)， 7.87-7.73(m， 2H)， 7.06(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.93(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.11(s， 3H)， 3.30(td， J ＝ 7.0， 5.5Hz， 2H)， 3.30(td， J ＝ 7.0， 5.5Hz， 2H)， 1.88-1.75(m， 2H)， 1.64(dd， J ＝ 7.5， 3.4Hz， 2H)， 1.60-1.46(m， 2H)， 0.90(t， J ＝ 7.4Hz， 3H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸环丙基酰胺 ( 化合物 213)
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.96(s， 1H)， 8.04-7.96(m， 2H)， 7.87-7.77(m， 2H)， 7.07(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.93(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.11(s， 3H)， 2.83(dq， J ＝ 11.0， 3.7Hz， 1H)， 1.85(dd， J ＝ 7.5， 3.3Hz， 2H)， 1.64(dd， J ＝ 7.5， 3.3Hz， 2H)， 0.87-0.70(m， 2H)， 0.52-0.38(m， 2H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸异丁基酰胺 ( 化合物 214)
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.96(s， 1H)， 8.06-7.95(m， 2H)， 7.85-7.73(m， 2H)，7.066(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.93(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.11(s， 3H)， 3.16(dd， J ＝ 6.7， 5.6Hz， 2H)， 1.83(dd， J ＝ 7.4， 3.4Hz， 2H)， 1.80-1.69(m， 1H)， 1.65(dd， J ＝ 7.4， 3.4Hz， 3H)， 0.88(d， J ＝ 6.7Hz， 6H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸氰基甲基酰胺 ( 化合物 215)
1H NMR(300MHz ，CDCl3) δ 9.74(t ，J ＝ 5.2Hz ， 1H) ， 8.07-7.94(m ， 2H) ， 7.92-7.78(m， 2H)， 7.11(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.97(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.30(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 4.12(s， 3H)， 1.89(dd， J ＝ 7.5， 3.6Hz， 2H)， 1.72(dd， J ＝ 7.5， 3.7Hz， 2H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 乙酰基氨基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 216)
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ9.16(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 8.06-7.98(m， 2H)， 7.83(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 7.10(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.96(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.50(s， 1H)， 4.11(s， 3H)， 3.51(dd， J ＝ 11.7， 5.6Hz， 2H)， 3.41(dd， J ＝ 11.1， 5.3Hz， 2H)， 1.95(s， 3H)， 1.81(dd， J＝ 7.4， 3.6Hz， 2H)， 1.64(dd， J ＝ 7.4， 3.6Hz， 2H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 甲磺酰基氨基 - 乙基 ) 酰胺 ( 化合物 217)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.33(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 8.24-8.16(m， 2H)， 8.08-7.96(m， 2H)， 7.44(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.26(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.09(s， 1H)， 4.05(s， 3H)， 3.28(dd， J ＝ 12.5， 6.3Hz， 2H)， 3.03(s， 2H)， 2.90(s， 3H)， 1.52(dd， J ＝ 7.0， 3.6Hz， 2H)， 1.38(dd， J＝ 7.0， 3.5Hz， 2H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (3- 吗啉 -4- 基 -3- 氧代 - 丙基 ) 酰胺 ( 化合物 218)
1H NMR(300MHz ，CDCl3) δ 9.09(t ，J ＝ 5.8Hz ， 1H) ， 8.12-8.06(m ， 2H) ， 7.90-7.85(m， 2H)， 7.10-7.06(m， 1H)， 6.93(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.10(d， J ＝ 4.3Hz， 3H)， 3.70-3.61(m， 6H)， 3.58(d， J ＝ 4.9Hz， 2H)， 3.50-3.39(m， 2H)， 2.60(t， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 1.80(dd， J ＝ 7.3， 3.6Hz， 2H)， 1.63(dd， J ＝ 7.5， 3.SHz， 2H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 219)
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 [2-( 甲磺酰基 - 甲基 - 氨基 )- 乙基 ]- 酰胺 ( 化合物 220)
实施例 30 ：
使用化合物 193(1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 ) 作为起始化合物， 依照一般程序 4 制备化合物 221-226。
1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸 ( 吡啶 -3- 基甲基 )- 酰胺 ( 化合物 221)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.77(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 8.50(t， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 8.47(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 8.44(dd， J ＝ 4.8， 1.6Hz， 1H)， 8.21-8.17(m， 1H)， 8.07-8.03(m， 1H)， 7.64(ddd， J ＝ 7.7， 4.8， 2.8Hz， 2H)， 7.38(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.31-7.26(m， 1H)， 7.25-7.21(m， 1H)， 4.39(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 4.03(s， 3H)， 2.62(s， 3H)， 1.52(dd， J ＝ 7.1， 3.5Hz， 2H)， 1.40(dd， J ＝ 7.2， 3.5Hz， 2H).
1-(3-{8- 甲氧基 -2-[1-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 环丙基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ( 化合物 222)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.51(t， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 8.20-8.17(m， 1H)， 8.10-8.06(m，1H)， 7.69(dd， J ＝ 9.7， 5.9Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.22-7.19(m， 1H)， 4.02(s， 3H)， 3.49(s， 2H)， 3.41-3.36(m， 2H)， 2.65(s， 3H)， 2.20(s， 2H)， 2.07(s， 2H)， 2.01(s， 3H)， 1.47(dd， J ＝ 7.1， 4.2Hz， 2H)， 1.39(dd， J ＝ 7.1， 4.1Hz， 2H).
1-(3-{8- 甲氧基 -2-[1-( 吗啉 -4- 羰基 )- 环丙基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ( 化合物 223)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.52(t， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 8.19-8.13(m， 1H)， 8.11-8.05(m， 1H)， 7.70(dd， J ＝ 9.7， 5.9Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 。7.23-7.17(m， 1H)， 4.02(s， 3H)， 3.51(s， 4H)， 3.42(d， J ＝ 15.2Hz， 4H)， 2.65(s， 3H)， 1.49-1.45(m， 2H)， 1.45-1.40(m， 2H).
1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸苄基酰胺 ( 化合物 224)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.84(t， J ＝ 5.9Hz， 1H)， 8.50(t， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 8.26-8.13(m， 1H)， 8.10-7.99(m， 1H)， 7.61(dd， J ＝ 9.7， 5.9Hz， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.30-7.17(m， 6H)， 4.38(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 4.03(s， 3H)， 2.61(s， 3H)， 1.54(dd， J ＝ 7.1， 3.4Hz， 2H)， 1.42(dd， J ＝ 7.2， 3.4Hz， 2H).
1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸 (2- 氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 225)
1H NMR(600MHz， DMSO)δ8.52(t， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 8.36(t， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 8.24(ddd， J ＝ 7.7， 1.7， 1.1Hz， 1H)， 8.10-8.05(m， 1H)， 7.71(dd， J ＝ 9.7， 5.9Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.27-7.21(m， 1H)， 6.90(s， 2H)， 4.04(s， 3H)， 3.58-3.49(m， 2H)， 3.17-3.07(m， 2H)， 2.66(s， 3H)， 1.50(dd， J ＝ 7.1， 3.5Hz， 2H)， 1.37(dd， J ＝ 7.2， 3.5Hz， 2H).
1-[5-(3- 乙酰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 226)
1H NMR(600MHz， DMSO-SPE)δ8.53(t， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 8.46(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 8.25-8.18(m， 1H)， 8.11-8.06(m， 1H)， 7.72(dd， J ＝ 9.7， 5.9Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.27-7.22(m， 1H)， 4.04(s， 3H)， 3.57(dd， J ＝ 12.9， 6.6Hz， 2H)， 3.27(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 2.97(s， 3H)， 2.66(s， 3H)， 1.51(dd， J ＝ 7.1， 3.5Hz， 2H)， 1.39(dd， J ＝ 7.3， 3.5Hz， 2H).
实施例 31
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 羟基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 228)
将化合物 201(0.03g， 0.07mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (3mL) 中。加入 LiOH(0.09g， 0.21mmol) 的 H2O(0.5mL) 溶液。将悬浮液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩， 加入 H2O。水相用 4N HCl 酸化至 pH 1。水相用 EtOAc(×2) 和 DCM(×2) 萃取。用 MgSO4 干燥合 并的有机相， 过滤， 真空浓缩。得到标题化合物。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ9.22(s， 1H)， 8.20(s， 1H)， 8.16-8.08(m， 1H)， 7.77(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.66(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.06(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.94(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.11(s， 3H)， 3.81-3.73(m， 2H)， 3.54(dd， J ＝ 10.0， 5.4Hz， 2H)， 1.85(dd， J ＝ 7.5， 3.5Hz， 2H)， 1.68(dd， J ＝ 7.4， 3.6Hz， 2H).
一般程序 5
将 [1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙基 ]- 甲 醇 (0.1g， 0.29mmol) 溶 解 至 CH3CN(2mL) 中。 加 入 Et3N(0.29g， 2.9mmol) 和 异 氰 酸 酯(3.5mmol)。将溶液在 65℃搅拌过夜。粗产物通过制备型 HPLC/MS 纯化。
一般程序 6
将化合物 308([1-(5- 碘 -8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙 基 ]- 甲醇 )(0.8g， 0.23mmol) 溶解至 CH3CN 中。 加入 1， 1- 羰基 - 二咪唑 (0.19g， 1.2mmol)， 将混合物在室温搅拌 15min。加入胺 (2.3mmol)， 在微波炉中将悬浮液在 100℃加热 10min。 粗产物通过制备型 HPLC/MS 纯化。
一般程序 7( 碘代衍生物的 Suzuki 偶联反应 )
对二噁烷和水进行脱气。在氩气下， 将碘化物 (0.017g， 0.04mmol) 和代硼酸或 代硼酸频哪醇酯 (0.12mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (0.3mL) 中。加入 Pd2(dba)3( 约 0.4mg， 0.0004mmol) 和 PCy3( 约 0.2mg， 0.0008mmol)。 加入 K3PO4(0.03g， 0.14mmol) 的 H2O(0.14mL)
溶液。在微波炉中将悬浮液在 120℃加热 10min， 然后将其过滤， 通过制备型 HPLC/MS 纯化。
实施例 32 ：
依照一般程序 5、 然后依照一般程序 7 制备化合物 229、 230、 232、 233、 235-237、 239-241。
制备例 33 ：
依照一般程序 6、 然后依照一般程序 7 制备化合物 231、 234、 238、 242-247。
环己基 - 氨基甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 229)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.46(d， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 9.10(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 8.89(s， 1H)， 7.60-7.53(m， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.92(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 4.41(s， 2H)， 4.02(s， 3H)， 3.30-3.10(bs， 1H)， 1.72-1.43(m， 5H)， 1.31-0.89(m， 9H).
丙基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 230)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.20(s， 1H)， 8.00(dd， J ＝ 8.1， 1.2Hz， 1H)， 7.73(d， J＝ 8.1Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.20-7.14(m， 1H)， 7.05(t， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 4.40(s， 2H)， 4.01(s， 3H)， 3.24-3.15(m， 2H)， 2.88(dd， J ＝ 13.2， 6.6Hz， 2H)， 2.77-2.65(m， 2H)， 1.39-1.21(m， 4H)， 1.12(dd， J ＝ 6.6， 4.0Hz， 2H)， 0.76(t， J ＝ 7.4Hz， 3H).
二甲基 - 氨基甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 231)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.00(d， J ＝ 1.4Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.68(dd， J ＝ 8.2， 1.5Hz， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.44(s， 2H)， 4.02(s， 3H)， 4.00(s， 3H)， 2.73(bs， 6H)， 1.28(dd， J ＝ 6.7， 4.1Hz， 2H)， 1.15(dd， J ＝ 6.6， 4.0Hz， 2H).
异丙基 - 氨基甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 232)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.46(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 9.10(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 8.89(t， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 4.41(s， 2H)， 4.04(s， 3H)， 3.66-3.46(m， 1H)， 1.26(dd， J ＝ 6.6， 4.1Hz， 2H)， 1.13(dd， J ＝ 6.6， 4.0Hz， 2H)， 0.97(d， J ＝ 6.5Hz， 6H).
丙基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 233)
1H NMR(300MHz ， DMSO) δ 7.87(dd ， J ＝ 7.5 ， 1.0Hz ， 1H) ， 7.83-7.76(m ， 1H) ， 7.59(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.21-7.12(m， 2H)， 7.04(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 4.31(s， 2H)， 4.02(s，
3H)， 3.05-2.96(m， 2H)， 2.85(dd， J ＝ 13.3， 6.6Hz， 2H)， 2.63(dd， J ＝ 6.7， 4.8Hz， 2H)， 1.40-1.24(m， 2H)， 1.21(dd， J ＝ 6.5， 4.1Hz， 2H)， 1.08(dd， J ＝ 6.5， 4.0Hz， 2H)， 0.78(t， J ＝ 7.4Hz， 3H).
吡咯烷 -1- 甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 234)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.01(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.67(dd， J ＝ 8.2， 1.4Hz， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.44(s， 2H) ， 4.02(s ， 3H) ， 4.00(s ， 3H) ， 3.25-3.15(m ， 2H) ， 3.15-3.00(m ， 2H) ， 1.68(bs ， 4H) ， 1.27(dd， J ＝ 7.1， 4.1Hz， 2H)， 1.15(dd， J ＝ 7.1， 4.1Hz， 2H).
异丙基 - 氨基甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 235)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.03(s， 1H)， 7.87-7.81(m， 1H)， 7.68(dd， J ＝ 8.2， 1.3Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.94(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 4.41(s， 2H)， 4.02(s， 3H)， 4.01(s， 3H)， 3.60-3.44(m， 1H)， 1.27(dd， J ＝ 6.5， 4.1Hz， 2H)， 1.14(dd， J ＝ 6.5， 4.0Hz， 2H)， 0.96(d， J ＝ 6.5Hz， 6H).
丙基 - 氨基甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 236)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.46(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 9.10(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 8.89(t， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.02(s， 1H)， 4.41(s， 2H)， 4.02(s， 3H)， 2.88(q， 7.4Hz， 2H)， 1.40-1.20(m， 4H)， 1.13(dd， J ＝ 6.6， 4.0Hz， 2H)， 0.76(t， J ＝ 7.4Hz， 3H).
丙基 - 氨基甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 237)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.04(s， 1H)， 7.85(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.03(bs， 1H)， 4.42(s， 2H)， 4.02(s， 3H)， 4.01(s， 3H)， 2.86(q， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 1.35-1.25(m， 4H)， 1.15(d， J ＝ 3.4Hz， 2H)， 0.76(t， J ＝ 7.4Hz， 3H).
吡咯烷 -1- 甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 238)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.20(s， 1H)， 7.99(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 8.1Hz ， 1H) ， 7.35(d ， J ＝ 8.1Hz ， 1H) ， 7.18(d ， J ＝ 8.2Hz ， 1H) ， 4.42(s ， 2H) ， 4.02(s ， 3H)， 3.25-3.07(m， 6H)， 2.72(dd， J ＝ 6.6， 5.0Hz， 2H)， 1.70(bs， 4H)， 1.30-1.22(m， 2H)， 1.18-1-13(m， 2H).
异丙基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 239)1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.19(s， 1H)， 8.00(dd， J ＝ 8.1， 1.3Hz， 1H)， 7.74(d， J＝ 8.1Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.20-7.14(m， 1H)， 6.95(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 4.40(s， 2H)， 4.01(s， 3H)， 3.64-3.48(m， 1H)， 3.24-3.14(m， 2H)， 2.77-2.64(m， 2H)， 1.26(dd， J ＝ 6.5， 4.0Hz， 2H)， 1.12(dd， J ＝ 6.5， 4.0Hz， 2H)， 0.97(d， J ＝ 6.5Hz， 6H).
环己基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 240)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ7.87(dd， J ＝ 7.4， 0.9Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.59(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.21-7.13(m， 2H)， 6.95(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.30(s， 2H)， 4.02(d， J ＝ 3.6Hz， 3H)， 3.23-3.06(m， 1H)， 3.05-2.92(m， 2H)， 2.69-2.59(m， 2H)， 1.80-1.40(m， 5H)， 1.29-0.93(m， 9H).
环己基 - 氨基甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 241)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.04(s， 1H)， 7.85(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 8.1Hz，1H)， 7.47(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.93(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 4.41(s， 2H)， 4.02(s， 3H)， 4.01(s， 3H)， 3.25-3-10(m， 1H)， 1.70-1-45(m， 5H)， 1.32-0.89(m， 9H).
吡咯烷 -1- 甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 242)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.45(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 9.11(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.90(t， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.41(s， 2H)， 4.02(s， 3H)， 3.30-3.10(m， 4H)， 1.72(bs， 4H)， 1.31-1.24(m， 2H)， 1.19-1.14(m， 2H).
二甲基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 243)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.20(d， J ＝ 0.6Hz， 1H)， 7.98(dd， J ＝ 8.1， 1.4Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.41(s， 2H)， 4.02(s， 3H)， 3.22-3.12(m， 2H)， 2.84-2.65(m， 8H)， 1.27(dd， J ＝ 6.6， 4.1Hz， 2H)， 1.14(dd， J ＝ 6.9， 4.3Hz， 2H).
二甲基 - 氨基甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 244)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.45(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 9.10(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 8.90(t，J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.41(s， 2H)， 4.03(s， 3H)， 2.78(s， 6H)， 1.28(dd， J ＝ 6.5， 4.1Hz， 2H)， 1.16(dd， J ＝ 6.5， 4.1Hz， 2H).
二乙基 - 氨基甲酸 1-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 245)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.01(s， 1H)， 7.85(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.67(dd， J ＝ 8.2， 1.4Hz， 1H)， 7.47(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.43(s， 2H)， 4.02(s， 3H)， 4.00(s， 3H)， 3.10(s， 4H)， 1.29(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 1.15(t， J ＝ 3.0Hz， 2H)， 0.88(2s， 6H).
二乙基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 - 茚满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 246)1H NMR(300MHz， DMSO)δ7.86(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.59(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.17(s， 2H)， 4.33(s， 2H)， 4.02(s， 3H)， 3.07(s， 4H)， 3.00(d， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 2.63(d， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 1.22(m， 2H)， 1.09(m， 2H)， 0.94(s， 3H)， 0.82(s， 3H).
二乙基 - 氨基甲酸 1-[5-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 247)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.45(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 9.10(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 8.89(t， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.53-7.46(m， 1H)， 7.21(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.42(s， 2H)， 4.02(s， 3H)，
3.13(m， 4H)， 1.28(dd， J ＝ 6.6， 4.1Hz， 2H)， 1.20-1.10(m， 2H)， 0.96(m， 6H).
实施例 34
5-[2-(1- 羟 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 烟腈 ( 化合物 248)
标题化合物由化合物 308 开始依照一般程序 7 制备。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.47(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 9.10(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 8.92(t， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.65(t， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 4.02(s， 3H)， 3.89(d， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 1.12(dd， J ＝ 6.3， 3.8Hz， 2H)， 1.04(dd， J ＝ 6.3， 3.9Hz， 2H).
制备例 11
8- 溴 -2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 ( 化合物 311)
在氩气下， 将 2- 氨基 -6- 羟基 - 吡啶 (19.6g， 178mmol) 悬浮于乙酸 (100％， 390mL) 中。在 20℃， 5min 内加入 Br2(9.2mL， 178mmol)。将绿色悬浮液在室温搅拌 20min。将混合 物倾注入 H2O(400mL) 中， 过滤。将滤液和盐水 (200mL) 混合， 用 EtOAc(10×400mL) 萃取。干燥合并的有机相 (Na2SO4)， 过滤， 浓缩， 得到为黄色固体的 6- 氨基 -5- 溴 - 吡啶 -2- 醇 (23g)。
在氩气下， 将 6- 氨基 -5- 溴 - 吡啶 -2- 醇 (23g， 122mmol) 溶解于 DMF(300mL) 中。 加入 K2CO3(50.6g， 366mmol)， 接着加入碘甲烷 (11.4mL， 183mmol)。将混合物搅拌 4h， 保持 温度在 20-25℃。将悬浮液倾注入 H2O(1L) 中， 水相用 EtOAc(×2) 萃取。合并的有机相用 H2O(0.5L) 和盐水 (200mL) 洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。通过快速层析法 ( 洗脱 液： 甲苯∶正庚烷 2 ∶ 1 → 100 ∶ 0， 接着用甲苯∶ EtOAc 95 ∶ 5) 纯化粗产物， 得到为固 体的 3- 溴 -6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基胺 (3g)。在氩气下， 将邻基磺酰基乙酰羟肟酸乙酯 (0.88gg， 3.0mmol， 97％纯 ) 和二噁烷(0.56mL) 混合。将悬浮液用冰冷却， 用 70％ HClO4(0.34mL) 处理。保持搅拌 10min。然后 加入冰冷的水 (4mL) 并充分搅拌。 将白色沉淀过滤并用额外的冰冷的水 (2×3mL) 洗涤。 将 沉淀重新溶解于 DCM(5mL) 中， 用 Na2SO4 干燥。过滤后， 将 DCM 溶液直接用于下一步。
在氩气下， 将溶液缓慢 (3min) 加入 3- 溴 -6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基胺 (0.51g， 2.5mmol) 在 DCM(3.9mL) 中的冷 (0℃ ) 溶液中。 将黄色悬浮液在室温搅拌 2h， 然后用叔丁基 甲基醚 (5mL) 处理。将形成的沉淀过滤， 用 DCM ∶叔丁基甲基醚 (1 ∶ 1) 洗涤， 得到 0.62g 白色固体 (2， 4， 6- 三甲基 - 苯磺酸酯 1， 2- 二氨基 -3- 溴 -6- 甲氧基 - 吡啶鎓 )。
在氩气下将 0.82g(2.0mmol) 上述产物溶解于二噁烷 (7.5mL) 中， 用环丙烷甲醛 (0.29mL， 4.0mmol) 处理， 加热至 90℃达 2 小时又 15 分钟。将红色溶液冷却到室温， 用 1N KOH 的 MeOH 溶液 (2.0mL) 处理， 在室温放置 18 小时。将溶剂真空蒸发， 向产物加入 NaCl 溶 液。产物用 DCM(×3) 萃取并将合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。产物通过用 DCM ∶ EtOAc96 ∶ 4 → 90 ∶ 10 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化。得到为浅黄色固体的 标题化合物 (0.3g)。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.63(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.16(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.15(s， 3H)， 2.35-2.25(m， 1H)， 1.25-1.18(m， 2H)， 1.12-1.04(m， 2H).
实施例 35
4-(2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )-2- 甲氧基 - 苄 腈 ( 化合物 249)
在螺口小瓶中， 在氩气下将化合物 311(8- 溴 -2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 )(0.025g， 0.093mmol) 溶解于 DME(0.6mL) 和 1MK2CO3(0.2mL) 中。加入 4-CN-3- 甲氧基苯基代硼酸 (0.033g， 0.19mmol) 和 Pd(PPh3)4(0.005g， 0.005mmol)。将悬浮 液在 80℃振荡 5h， 然后加入盐水， 水相用 DCM(×3) 萃取。干燥合并的有机相， 过滤， 浓缩。 通过快速层析法 ( 洗脱液为 DCM ∶ EtOAc 9 ∶ 1) 纯化粗产物。得到为固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.14(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 1.3Hz， 1H)， 7.87(dd， J ＝ 8.1， 1.5Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.18(s， 3H)， 4.01(s， 3H)， 2.21(tt， J ＝ 8.0， 5.0Hz， 1H)， 1.13-0.97(m， 4H).
实施例 36
4-(2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )-2- 甲基 - 苄腈 ( 化合物 250)
本化合物依照制备化合物 249 所描述的程序制备。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.22-8.12(m， 2H)， 8.04(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.90-7.80(m， 1H)， 6.73(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.17(s， 3H)， 2.56(s， 3H)， 2.21(tt， J ＝ 8.1， 5.1Hz， 1H)， 1.13-0.94(m， 4H).
实施例 37
3-(2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )- 苄腈 ( 化合物 251)
本化合物依照制备化合物 249 所描述的程序制备。
实施例 38
5-(2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )- 茚满 -1- 酮 ( 化 合物 252)
本化合物依照制备化合物 249 所描述的程序制备。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.29(s， 1H)， 8.15(dd， J ＝ 8.1， 1.4Hz， 1H)， 8.03(d， J＝ 8.3Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.17(s， 3H)， 3.24-3.10(m， 2H)， 2.74-2.64(m， 2H)， 2.21(tt， J ＝ 8.0， 5.1Hz， 1H)， 1.05-0.98(m， 3H).
实施例 394-(2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )- 茚满 -1- 酮 ( 化 合物 253)本化合物依照制备化合物 249 所描述的程序制备。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ7.83(dd， J ＝ 7.4， 1.2Hz， 1H)， 7.75-7.65(m， 2H)， 7.56(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.72(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.17(s， 3H)， 3.13-3.01(m， 2H)， 2.69-2.57(m， 2H)， 2.15(tt， J ＝ 8.3， 4.9Hz， 1H)， 1.04-0.88(m， 4H).
制备例 12
1-(8- 溴 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙烷甲酸乙酯 ( 化 合物 312)
在氩气下， 将 1.0g(2.6mmol)2， 4， 6- 三甲基 - 苯磺酸酯 1， 2- 二氨基 -3- 溴 -6- 甲 氧基 - 吡啶鎓盐粗品 ( 见化合物 311 的制备 ) 溶解于二噁烷 (8.5mL) 中， 用 1- 甲酰基 - 环 丙烷甲酸乙酯 (0.56g， 3.9mmol) 处理， 加热至 90℃达 22 小时。将褐色溶液冷却至室温， 用 1N KOH 的 MeOH 溶液 (2.6mL) 处理， 并在室温放置 6 小时。将溶剂真空蒸发， 向产物加入 NaCl 溶液和 NaHCO3 水溶液。产物用 DCM(×3) 萃取， 合并的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真 空浓缩。通过用 DCM ∶ EtOAc 96 ∶ 4 → 85 ∶ 15 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化产物。 得到为无色固体的标题化合物 (0.22g)。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.69(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.23(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 2H)， 1.74(dd， J ＝ 7.5， 4.3Hz， 2H)， 1.58(dd， J ＝ 7.1， 4.16(s， 3H)， 4.15(q， J ＝ 7.1Hz， 3.9Hz， 3H)， 1.18(t， J ＝ 7.1Hz， 3H).
制备例 13
1-(8- 溴 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙烷甲酸 ( 化合 物 313)
将 1-(8- 溴 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙烷甲酸乙酯 (0.22g， 0.64mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (15mL) 中。加入 LiOH(0.085g， 1.9mmol) 的 H2O 溶 液 (3mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。加入 H2O(50mL)， 水相用 2N HCl 调节 pH 至 1。水相用 EtOH/DCM 1/10 萃取 (×3)。合并的有机相用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过 滤， 真空浓缩， 得到为固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ7.96(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.63(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.13(s， 3H)， 1.54(dd， J ＝ 7.2， 4.1Hz， 2H)， 1.42(dd， J ＝ 7.2， 4.1Hz， 2H).
制备例 14
4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )- 茚满 -1- 酮化合物 (314)
将 4- 溴 - 茚满 -1- 酮 (1.0g， 4.9mmol) 溶解于 1， 4 二噁烷 (40mL) 中， 用氩气向混 合物鼓泡。加入双 -( 频那醇 )- 二硼烷 (1， 3g， 5.1mmol) 和 PdCl2(dppf)2 ＊ CH2Cl2(0.16g， 0.19mmol)， 接着加入 KOAc(1.4g， 14.6mmol)。在氩气下将混合物在 80℃搅拌 3h。用 EtOAC 稀释混合物， 过滤。通过用庚烷∶ EtOAc 作为洗脱液的快速层析法纯化滤液。得到为固体 的标题化合物。
制备例 15
5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )- 茚满 -1- 酮 ( 化合物 315)
标题化合物使用 5- 溴 - 茚满 -1- 酮为原料、 依照制备例 14 的描述制备。
制备例 16
5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-3H- 异苯并呋喃 -1- 酮 ( 化合物 316)
使用 5- 溴 -3H- 异苯并呋喃 -1- 酮为原料， 依照制备例 14 的描述制备标题化合物。
实施例 40 ：
使用化合物 313(1-(8- 溴 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环丙 烷甲酸 ) 作为起始化合物， 依照一般程序 3 制备化合物 254-256、 258-259、 261 和 264-267。
实施例 41 ：
使用化合物 313(1-(8- 溴 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 环 丙烷甲酸 ) 作为起始化合物， 依照一般程序 2 制备化合物 257 和 268。
1-[8-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-5- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺 ( 化合物 254)
1H NMR(300M Hz， DMSO)δ8.78(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 8.20(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.95-7.87(m， 2H)， 7.85-7.81(m， 1H)， 6.85(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.21(s， 3H)， 4.03(s， 3H)， 4.00-3.87(m， 1H)， 1.60-1.51(m， 2H)， 1.51-1.41(m， 2H)， 1.13(s， 3H)， 1.10(s， 3H).
1-[5- 甲氧基 -8-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺 ( 化合物 255)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.89(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 8.37(s， 1H)， 8.33(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 8.14(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.88(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 5.49(s， 2H)，
4.21(s， 3H)， 3.96(dq， J ＝ 13.4， 6.6Hz， 1H)， 1.57(dd， J ＝ 6.8， 3.5Hz， 2H)， 1.51-1.41(m， 2H)， 1.15(s， 3H)， 1.12(s， 3H).
1-[5- 甲 氧 基 -8-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺 ( 化合物 256)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.00(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 8.29(s， 1H)， 8.13(m， 1H)， 7.74(d， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 6.85(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.20(s， 3H)， 3.98(dq， J ＝ 13.2， 6.6Hz， 1H)， 3.25-3.13(m， 2H)， 2.70(m， 2H)， 1.58(dd， J ＝ 7.0， 3.5Hz， 2H)， 1.46(dd， J ＝ 7.0， 3.5Hz， 2H)， 1.16(s， 3H)， 1.14(s， 3H).
1-[5- 羟基 -8-(1- 氧代 - 茚满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸异丙基酰胺 ( 化合物 257)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.27-8.94(m， 1H)， 7.87(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.69-7.56(m， 2H)， 7.51(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.18(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 3.89(dt， J ＝ 13.3， 6.7Hz， 2H)， 3.11(m， 2H)， 2.67-2.59(m， 2H)， 1.56-1.46(m， 2H)， 1.45-1.36(m， 2H)， 1.05(s， 3H)， 1.03(s， 3H).
1-[5- 甲 氧 基 -8-(1- 氧 代 - 茚 满 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 258)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.45(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 7.94(dd， J ＝ 7.5， 1.1Hz，1H)， 7.84(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 6.6Hz， 1H)， 7.59(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.82(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.20(s， 3H)， 3.52(m， 2H)， 3.24(m， 2H)， 3.16-3.07(m， 3H)， 2.94(s， 3H)， 2.74-2.61(m， 2H)， 1.50(dd， J ＝ 7.0， 3.6Hz， 2H)， 1.37(dd， J ＝ 7.1， 3.6Hz， 2H).
1-[8-(5- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 259)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.61(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 9.03(d， J ＝ 1.9Hz， 2H)， 8.99(t， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 8.40(t， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 8.24(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.22(s， 3H)， 3.58(dd， J ＝ 12.5， 6.5Hz， 2H)， 3.27(dd， J ＝ 13.9， 7.3Hz， 2H)， 3.03-2.98(s， 3H)， 1.55(dd， J ＝ 6.9， 3.7Hz， 2H)， 1.42(dd， J ＝ 6.9， 3.7Hz， 2H).
1-[5- 甲 氧 基 -8-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丁基酰胺 ( 化合物 261)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.85(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 8.26(s， 1H)， 8.11(m， 2H)， 7.72(d ， J ＝ 8.1Hz ， 1H) ， 6.84(d ， J ＝ 8.4Hz ， 1H) ， 4.20(s ， 3H) ， 3.22-3.13(m ， 2H) ， 3.09-2.95(m， 2H)， 2.72-2.64(m， 2H)， 1.85-1.69(m， 2H)， 1.62-1.51(m， 2H)， 1.50-1.40(m， 2H)， 0.89(s， 3H)， 0.86(s， 3H).
1-[8-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-5- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 264)1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.55-8.48(m， 1H)， 8.21(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.99(d， J＝ 1.2Hz， 1H)， 7.93(dd， J ＝ 8.1， 1.4Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.85(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.21(s， 3H)， 4.02(s， 3H)， 3.58(q， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.30-3.23(m， 2H)， 3.00(s， 3H)， 1.55(dd， J ＝ 6.9， 3.6Hz， 2H)， 1.44(dd， J ＝ 7.0， 3.7Hz， 2H).
1-[5- 甲 氧 基 -8-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 265)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.62(t， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 8.29(s， 1H)， 8.16(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.85(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.20(s， 3H)， 3.59(q， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.44-3.26(m， 2H)， 3.20(dd， J ＝ 12.0， 6.0Hz， 2H)， 2.98(s， 3H)， 2.75-2.66(m， 2H)， 1.56(dd， J ＝ 7.0， 3.6Hz， 2H)， 1.43(dd， J ＝ 7.0， 3.6Hz， 2H).
1-[5- 甲氧基 -8-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 266)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.64(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 8.43(s， 1H)， 8.30(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 8.17-8.11(m， 1H)， 7.98(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.87(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 5.52(s， 2H)， 4.21(s， 3H)， 3.60(q， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 3.3(m.2H)， 3.00(s， 3H)， 1.56(dd， J ＝ 6.9， 3.6Hz， 2H)， 1.44(dd， J ＝ 7.1， 3.6Hz， 2H).
1-[5- 甲氧基 -8-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸异丁基酰胺 ( 化合物 267)1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.75(t， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 8.35(s， 1H)， 8.30(dd， J ＝ 8.1， 1.3Hz， 1H)， 8.12(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.87(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 5.49(s， 2H)， 4.21(s， 3H)， 3.02(dd， J ＝ 6.5， 5.9Hz， 2H)， 1.55(dd， J ＝ 6.9， 3.6Hz， 2H)， 1.46(dd， J ＝ 7.0， 3.5Hz， 2H)， 0.87(s， 3H)， 0.85(s， 3H).
1-[5- 羟基 -8-(1- 氧代 - 茚满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [l， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环 丙烷甲酸异丙基酰胺 ( 化合物 268)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.14-8.85(m， 1H)， 8.19(s， 1H)， 8.05(s， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.69(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.43(s， 1H)， 4.00(m， 1H)， 3.25-3.08(m， 2H)， 2.73-2.64(m， 2H)， 1.56(dd， J ＝ 6.7， 3.4Hz， 2H)， 1.46(dd， J ＝ 6.8， 3.4Hz， 2H)， 1.16(s， 3H)， 1.14(s， 3H).
实施例 42 ：
依照一般程序 3 制备化合物 269-270。
1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 269)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.39(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 8.26(d， J ＝ 0.6Hz， 1H)， 8.15(dd， J ＝ 8.1， 1.2Hz， 1H)， 8.02(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 5.52(s， 2H)， 4.05(s， 3H)， 3.63-3.49(m， 2H)， 3.26(m， 2H)， 2.97(s， 3H)， 1.52(dd， J ＝ 7.0， 3.6Hz， 2H)， 1.39(dd， J ＝ 7.1， 3.6Hz， 2H).
1-[8- 甲氢基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸环己基甲基酰胺 ( 化合物 270)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.55(s， 1H)， 8.19(s， 1H)， 8.15(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.38(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 5.51(s， 2H)， 4.05(s， 3H)， 3.00(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 1.53-0.81(m， 15H).
实施例 43
依照一般程序 6、 然后依照一般程序 7 制备化合物 273。
二甲基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 273)
1H NM R(300MHz， DMSO)δ8.28(s， 1H)， 8.16(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.38(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 5.50(s， 2H)， 4.42(s， 2H)， 4.04(d， J ＝ 8.7Hz， 3H)， 2.75(s， 6H)， 1.27(dd， J ＝ 6.6， 4.1Hz， 2H)， 1.14(dd， J ＝ 6.6，
4.1Hz， 2H).
实施例 44 ：
环己基 - 氨基甲酸 1-[8- 甲氧基 -5-(1- 氧代 -1， 3- 二氢 - 异苯并呋喃 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙基甲酯 ( 化合物 276)
依照一般程序 5、 然后依照一般程序 7 制备化合物 276。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.33(d， J ＝ 0.5Hz， 1H)， 8.16(dd， J ＝ 8.1， 1.2Hz， 1H)， 7.9δ(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.39(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 5.49(s， 2H)， 4.41(s， 2H)， 4.01(s， 3H)， 3.17(m， 1H)， 1.54(m， 5H)， 1.33-0.87(m， 9H).
实施例 45
4-[2-(1- 羟 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]-2- 甲氧基 - 苄腈 ( 化合物 277)
从化合物 308 开始， 依照一般程序 7 制备标题化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.04(s， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.70(dd， J ＝ 8.1， 1.4Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.17(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.60(t， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 4.02(m， 6H)， 3.95-3.85(m， 2H)， 1.17-1.09(m， 2H)， 1.04(dd， J ＝ 6.2， 3.8Hz， 2H).
实施例 46
4-[2-(1- 异 丁 氧 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]-2- 甲氧基 - 苄腈 ( 化合物 278)
使用化合物 277 为原料， 依照实施例 48 所描述的制备化合物 283 的方法制备标题 化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ7.96(s， 1H)， 7.87(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.71(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.17(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.02(m， 6H)， 3.85(s， 2H)， 3.19(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 1.72(dd， J ＝ 13.4， 6.6Hz， 1H)， 1.19(t， J ＝ 5.0Hz， 2H)， 1.06(t， J ＝ 2.9Hz， 2H)， 0.77(s， 3H)， 0.75(s， 3H).
实施例 47 ：
使用化合物 191 为原料， 依照一般程序 4 制备化合物 279-282。
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸异丁基 - 酰胺 ( 化合物 279)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.51(t， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 8.4(m， 1H)8.31-8.23(m， 1H)， 8.01-7.93(m， 1H)， 7.74(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.38(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.04(s， 3H)， 3.00(dd， J ＝ 6.7， 5.9Hz， 2H)， 1.80-1.62(m， 1H)， 1.52(dd， J ＝ 6.9， 3.5Hz， 2H)， 1.41(dd， J ＝ 7.0， 3.5Hz， 2H)， 0.82(s， 3H)， 0.80(s， 3H).
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 甲磺酰基氨基 - 乙基 ) 酰胺 ( 化合物 280)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.4(m， 1H)， 8.34(m， 2H)， 8.06-7.87(m， 1H)， 7.77(t， J＝ 7.9Hz， 1H)， 7.43(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.07(t， J ＝ 5.9Hz， 1H)， 4.04(s， 3H)， 3.27(m， 2H)， 3.09-2.94(m， 2H)， 2.88(s， 3H)， 1.51(dd， J ＝ 7.0， 3.6Hz， 2H)， 1.37(dd， J ＝ 7.1， 3.5Hz， 2H).
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸环丙基酰胺 ( 化合物 281)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.40(m， 2H)， 8.30-8.23(m， 1H)， 7.98(m， 1H)， 7.75(m， 1H)， 7.39(m， 1H)， 7.23(m， 1H)， 4.02(s， 3H)， 2.72(tq， J ＝ 7.8， 4.0Hz， 4H)， 1.57-1.46(m， 7H)， 1.39(dd， J ＝ 7.0， 3.6Hz， 8H)， 1.37(s， 2H)， 0.70-0.58(m， 7H)， 0.42(dt， J ＝ 7.0， 4.6Hz， 7H).
1-[5-(3- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸环己基甲基 - 酰胺 ( 化合物 282)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.54(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 8.41(t， J ＝ 1.4Hz， 1H)， 8.28(dd， J ＝ 8.0， 1.2Hz， 1H)， 7.99(dd， J ＝ 7.9， 1.2Hz， 1H)， 7.75(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.39(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.04(s， 3H)， 3.01(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 1.61(m， 5H)， 1.54-1.48(m， 2H)， 1.45-1.38(m， 3H)， 1.10(m， 3H)， 0.84(m， 2H).
实施例 48 ：
5-[2-(1- 异 丁 氧 基 甲 基 - 环 丙 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 烟腈 ( 化合物 283)
将 化 合 物 248(0.02g， 0.06mmol) 溶 解 于 DCM(2mL) 中。 加 入 TEA(0.035mL， 0.25mmol) 和甲磺酰氯 (0.007mL， 0.09mmol)， 在氩气下搅拌 30min。将反应混合物用 H2O 洗 涤， 将有机相用相分离小柱 (chromabond PTS) 过滤。将溶剂浓缩， 在氩气下将粗产物悬浮 于异丁醇 (6mL) 中。加入 DIPEA(0.05mL， 0.31mmol)， 将混合物在 60℃搅拌 18h。将异丁醇 蒸发， 粗产物通过制备型 HPLC/MS 纯化， 得到标题化合物。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ9.29(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 8.92(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.79(t， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.06(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.86(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.09(s， 3H)， 3.90(s， 2H)， 3.29(d， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 1.87(dp， J ＝ 13.4， 6.7Hz， 1H)， 1.43(q， J ＝ 4.2Hz， 2H)， 1.17-1.08(m， 2H)， 0.86(s， 3H)， 0.84(s， 3H).
实施例 49
5-(2- 环丙基 -5- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -8- 基 )- 烟腈 ( 化合物 284)
依照制备化合物 249 所描述的程序制备化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.62(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 9.04-8.91(m， 2H)， 8.17(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.78(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.19(s， 3H)， 2.22(tt， J ＝ 8.1， 5.0Hz， 1H)， 1.17-0.99(m， 4H).
实施例 50 ：
使用化合物 192 作为原料， 依照一般程序 4 制备化合物 285 和 286。
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 285)
1H NMR(300MHz ，CDCl3) δ 9.34(t ，J ＝ 5.7Hz ， 1H) ， 8.08-8.00(m ， 2H) ， 7.90-7.80(m， 2H)， 7.08(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.97-6.88(m， 1H)， 4.10(s， 3H)， 3.80(dd， J ＝ 12.3， 6.0Hz， 2H)， 3.18(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.87(s， 6H)， 1.82(dd， J ＝ 7.3， 3.6Hz， 2H)， 1.67(dd， J ＝ 7.4， 3.6Hz， 2H).
1-[5-(4- 氰基 - 苯基 )-8- 甲氧基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙 烷甲酸 [2-( 甲磺酰基 - 甲基 - 氨基 )- 乙基 ]- 酰胺 ( 化合物 286)1H NMR(300MHz ，CDCl3) δ 9.10(d ，J ＝ 5.5Hz ， 1H) ， 8.07-7.98(m ， 2H) ， 7.88-7.80(m， 2H)， 7.08(dd， J ＝ 8.1， 2.7Hz， 1H)， 6.98-6.89(m， 1H)， 4.10(s， 3H)， 3.57(q， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 3.31(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.92(s， 3H)， 2.80(s， 3H)， 1.81(dd， J ＝ 7.4， 3.6Hz， 2H)， 1.68-1.61(m， 2H).
实施例 51
依照一般程序 2 制备化合物 287-289。
1-[5-(4- 氰 基 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 287)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.43(s， 1H)， 7.92-7.82(m， 2H)， 7.73(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.26(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.05(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， 3.49(dd， J＝ 15.3， 9.4Hz， 2H)， 3.16(t， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 2.75(s， 6H)， 1.52(d， J ＝ 3.4Hz， 2H)， 1.39(d， J ＝ 3.4Hz， 2H).
1-[5-(5- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )-8- 甲 氧 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 288)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.46(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 9.12(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 8.91(s， 1H)， 8.34(s， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.05(s， 3H)， 3.52(d， J ＝ 7.9Hz， 2H)， 3.21-3.12(m， 2H)， 2.76(s， 6H)， 1.52(m， 2H)， 1.40(m， 2H).
1-[8- 甲 氧 基 -5-(1- 氧 代 - 茚 满 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 环丙烷甲酸 (2- 二甲基氨磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 ( 化合物 289)
1H NMR(300MHz， DMSO)δ8.45(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 8.15(s， 1H)， 8.01(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.26(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.04(s， 3H)， 3.56-3.45(m， 2H)， 3.19(m， 4H)， 2.79-2.67(m， 8H)， 1.57-1.48(m， 2H)， 1.39(m， 2H).
实施例 52
PDE4 测定
将人重组 PDE4(Genbank 登记号 NM_006203) 与浓度至多为 10μM 的测试化合物、 cAMP(1×10-5M) 以及少量 (0.021MBq) 放射性标记的 cAMP 一起孵育 1 小时。 在孵育结束时， 根据 AMP 产物与 SPA 珠粒的结合来评估底物的裂解， 所述 SPA 珠粒在与放射性示踪剂结合 时产生化学发光。AMP 产物抑制放射性示踪剂与珠粒的结合， 由此竞争发光信号。
结果计算为与对照样品相比产生底物裂解的 50 ％抑制的摩尔浓度， 并且表示为 IC50 范围 (M)。
PDE4IC50 范围
＊表示 IC50 值为≥ 1000nM
＊＊表示 IC50 值为≥ 500 且＜ 1000nM
＊＊＊表示 IC50 值为＜ 500nM
实施例 53
进行了如上实施例 52 中公开的 PDE4 测定。结果计算为与对照样品相比产生底物 裂解的 50％抑制的摩尔浓度， 并且表示为 IC50 范围 (M)。
PDE4IC50 范围
＊表示 IC50 值为≥ 1000nM
＊＊表示 IC50 值为≥ 500 和＜ 1000nM
＊＊＊表示 IC50 值为＜ 500nM
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