作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物.pdf

本发明涉及用于抑制欧若拉激酶的如式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物及其互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，和含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物来制备用于防护，处理，治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。

1.  一种如式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物

或如式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物的互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，其中：
R¹为H，C_2-6烷氧基或-O-(CH₂)_m-R⁴；
R²为H，C_1-4烷氧基或-O-(CH₂)_m-R⁴；其中，R¹，R²不能同时为H；
R³为C_4-8杂芳基，C_3-6碳环基-NH-C(=O)-或C_6-10芳基-NH-C(=O)-；
各R⁴独立地为-C(=O)NH-OH，6-9个原子的杂环基，C_4-8桥杂双环基或C_4-8稠合杂双环基；
各m独立地为1，2，3或4；
其中，所述的C_4-8杂芳基，C_3-6碳环基-NH-C(=O)-，各6-9个原子的杂环基，各C_4-8桥杂双环基和各C_4-8稠合杂双环基，可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；
其中，所述的C_1-4烷氧基和C_2-6烷氧基，可以独立地被氟，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；
其中，所述的C_6-10芳基-NH-C(=O)-，可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代。

2.  如权利要求1所述的化合物，其中：
各R⁴独立地为-C(=O)NH-OH，或以下子结构式：
或
其中，各X，Y和Z独立地为-CH₂-，-O-，-S-或-N(R⁷)-；
各A独立地为-(CH₂)_n-；
各R⁵和R⁶独立地为H，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各R⁷独立地为H，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各n独立地为1，2或3；
各p独立地为1，2，3或4。

3.  如权利要求2所述的化合物，其中：
各R⁴独立地为-C(=O)NH-OH，或以下子结构：
或

4.  如权利要求1所述的化合物，其中：
R¹为H，乙氧基，丙氧基，HO-NH-C(=O)-(CH₂)₃-O-，或以下子结构：
或
R²为H，甲氧基，乙氧基，丙氧基，HO-NH-C(=O)-(CH₂)₃-O-，或以下子结构：
或其中，R¹，R²不能同时为H。

5.  如权利要求1所述的化合物，其中：
R³为环丙基-NH-C(=O)-，苯基-NH-C(=O)-或苯并咪唑-2-基，其中，所述的环丙基，苯基和苯并咪唑-2-基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；其中，当R³为苯基-NH-C(=O)-时，苯基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代。

6.  根据权利要求1所述的化合物，其为如式（II）或（II_a）所示的取代喹唑啉类衍生物：

或如式（II）或（IIa）所示的取代喹唑啉类衍生物的互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，其中：
R¹为H，乙氧基或丙氧基；
R³为环丙基-NH-C(=O)-，苯基-NH-C(=O)-或苯并咪唑-2-基，其中，所述的环丙基，苯基和苯并咪唑-2-基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；其中，当R³为苯基-NH-C(=O)-时，苯基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代；
R⁴为-C(=O)NH-OH，或以下子结构式：
或
其中，X，Y和Z各自独立地为-CH₂-，-O-，-S-或-N(R⁷)-；
各A独立地为-(CH₂)_n-；
各R⁵和R⁶独立地为H，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各R⁷独立地为H，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各n独立地为1，2或3；
各p独立地为1，2，3或4；
各m独立地为1，2，3或4。

7.  根据权利要求1所述的化合物，其为如式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物

或如式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物的互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，其中：
R²为H，甲氧基，乙氧基或丙氧基；
R³为环丙基-NH-C(=O)-，苯基-NH-C(=O)-或苯并咪唑-2-基，其中，所述的环丙基，苯基和苯并咪唑-2-基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；其中，当R³为苯基-NH-C(=O)-时，苯基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代；
R⁴为-C(=O)NH-OH，或以下子结构式：
或
其中，X，Y和Z各自独立地为-CH₂-，-O-，-S-或-N(R⁷)-；
各A独立地为-(CH₂)_n-；
各R⁵和R⁶独立地为H，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各R⁷独立地为H，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各n独立地为1，2或3；
各p独立地为1，2，3或4；
各m独立地为1，2，3或4。

8.  根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐。

9.  一种药物组合物，包含权利要求1-8任一所述的化合物，及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。

10.  使用权利要求1-8任一所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物作为抑制欧若拉激酶的药物的用途。

11.  如权利要求10所述的用途，其中欧若拉激酶是欧若拉-A激酶。

12.  如权利要求10所述的用途，其中欧若拉激酶是欧若拉-B激酶。

13.  使用权利要求1-8任一所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物来制备用于防护，处理，治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。

14.  根据权利要求13所述的用途，其中所述增殖性疾病是指结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，CNS（中枢神经系统）的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，慢性炎症，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，急性淋巴细胞白血病，淋巴母细胞瘤，部分非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌或骨髓瘤。

作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物
发明领域
本发明涉及用于治疗某些疾病，特别是增殖性疾病如癌症，以及用于制备治疗增殖性疾病的药物的某些新型喹唑啉化合物及其制备方法，以及含有其作为活性成分的药物组合物。
发明背景
癌症以及其它高增殖性疾病的特征是不受控制的细胞增殖。细胞增殖正常调节的丧失通常是由于调控整个细胞周期进行的细胞通道的基因受到损伤而发生。
研究表明，在真核细胞中，蛋白磷酸化的有序级联控制着细胞周期。目前已经鉴定出在此级联中具有重要作用的几个家族的蛋白酶。与正常组织相比，许多上述激酶的活性在人肿瘤中明显增加。这可能是由于蛋白质表达水平提高或者辅助激活蛋白或抵制蛋白的表达发生变化所导致。
最先鉴定并被广泛研究的细胞周期调节因子是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK），特异性CDK在特定时间的活性对于引发以及协助整个细胞周期的进程是不可或缺的。例如，CDK4蛋白似乎通过使视网膜细胞癌基因产物pRb磷酸化而控制进入细胞周期（G0-G1-S转换）。这刺激转录因子E2F从pRb释放，然后E2F起作用，增加进入S期所必须的基因转录。CDK4通过结合配对蛋白细胞周期蛋白D而刺激其催化活性。癌症与细胞之间存在直接联系的最初证据之一是在许多人肿瘤中观测到细胞周期蛋白D1基因被扩增并且细胞周期蛋白D浓度增高（参见Science,1996,274,1672-1677,Sherr等）。其它研究（参见Nature Medicine,1997,3,231-234,Loda等）也已证实CDK功能的负调节因子在人肿瘤中通常是负调节或缺失，导致这些激酶被不适当激活。
最近鉴定出结构上不同于CDK家庭的蛋白激酶，它在调节细胞周期中具有关键作用，似乎对于肿瘤形成也很重要。这些激酶包括新鉴定的果蝇属欧若拉（Drosophila aurora）和酿酒酵母（S.cerevisiae）Ipl1蛋白的人同源物。这些基因的三种人同源物欧若拉-A、欧若拉-B和欧若拉-C（Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C）编码调节细胞周期的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（参见Trends in Cell Biology,2001,11,49-54,Adams等）。它们在G2和有丝分裂阶段出现一个表达和激酶活性峰值，若干观察显示人欧若拉蛋白与癌症有关。欧若拉-A基因位于染色体20q13，一个在人肿瘤中常常被扩增的区域。欧若拉-A可能是这种扩增的主要靶基因，研究发现在超过50%的原发性人结直肠癌中欧若拉-A DNA扩增，mRNA过度表达。与相邻正常组织相比，在这些肿瘤中的欧若拉-A蛋白水平显著升高。研究（参见Nature Genetics,1998,20,189-93,Zhou等）已经证实人为过度表达欧若拉-A导致中心体数量明显增加，这是癌症发生的已知过程。进一步的研究（参见Chromsoma,2001,110,65-74,Adams等）证实与正常细胞相比，肿瘤细胞中欧若拉-B的表达也明显增加。
现有研究已证实：通过反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系消除欧若拉-A的表达及功能（WO1997022702和WO1999037788），导致细胞周期被抑制，在这些肿瘤细胞中产生抗增殖作用。此外，已经证实欧若拉-A和欧若拉-B的小分子抑制剂在人肿瘤细胞中具有抗增殖作用，仅_siRNA处理可选择性消除欧若拉-B表达。 这说明抑制欧若拉-A和欧若拉-B的功能将产生抗增殖作用，这可用于治疗人肿瘤以及其它高增殖性疾病。此外，与针对细胞周期上游的信号传导途径相比，抑制欧若拉（Aurora）激酶作为这些疾病的治疗方法具有明显的优势。由于细胞周期在所有这些不同信号传导活动的最下游，所以针对细胞周期的疗法将对所有增殖性肿瘤细胞有效，而针对特定信号传导分子如表皮生长因子受体的方法将仅对表达这些受体的肿瘤细胞有效。
许多喹唑啉类衍生物被公开用于抑制欧若拉激酶，WO2002000649、WO2003055491、WO2004058781介绍了某些喹唑啉化合物，但仍有更多具有欧若拉激酶抑制特性的化合物。
发明摘要
本发明提出了一类新的具有抑制欧若拉激酶尤其是欧若拉-A激酶和/或欧若拉-B激酶作用的喹唑啉衍生物。本发明化合物或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，以及包含以上化合物的药物组合物，可用于治疗增殖性疾病。具体地讲，本发明化合物可用于治疗已知Aurora激酶作用的增殖性疾病如癌症，无论是实体瘤还是血液性瘤的形式，尤其是例如结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，肾癌，脑瘤，颈癌，CNS（中枢神经系统）的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，慢性炎症，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，急性淋巴细胞白血病，淋巴母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌或骨髓瘤。
本发明一方面提供一种如式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物或如式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物的互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐：

其中：
R¹为H，C_2-6烷氧基或-O-(CH₂)_m-R⁴；
R²为H，C_1-4烷氧基或-O-(CH₂)_m-R⁴；其中，R¹，R²不能同时为H；
R³为C_4-8杂芳基，C_3-6碳环基-NH-C(=O)-或C_6-10芳基-NH-C(=O)-；
各R⁴独立地为-C(=O)NHOH，6-9个原子的杂环基，C_4-8桥杂双环基或C_4-8稠合杂双环基；
各m独立地为1，2，3或4；
其中，所述的C_4-8杂芳基，C_3-6碳环基-NH-C(=O)-，各6-9个原子的杂环基，各C_4-8桥杂双环基和各C_4-8稠合杂双环基，可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；
其中，所述的C_1-4烷氧基和C_2-6烷氧基，可以独立地被氟，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；
其中，所述的C_6-10芳基-NH-C(=O)-，可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代。
一些实施例中，按照本发明，式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，其中：
各R⁴独立地为-C(=O)NHOH，或以下子结构式：
或
其中，各X，Y和Z独立地为-CH₂-，-O-，-S-或-N(R⁷)-；
各A独立地为-(CH₂)_n-；
各R⁵和R⁶独立地为H，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各R⁷独立地为H，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各n独立地为1，2或3；
各_p独立地为1，2，3或4。
另外一些实施方案是：
各R⁴独立地为-C(=O)NHOH，或以下子结构：
或
一些实施例中，按照本发明，式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，其中：
R¹为H，乙氧基，丙氧基，HO-NH-C(=O)-(CH₂)₃-O-，或以下子结构：
或
R²为H，甲氧基，乙氧基，丙氧基，HO-NH-C(=O)-(CH₂)₃-O-，或以下子结构：
或其中，R¹，R²不能同时为H。
一些实施例中，按照本发明，式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，其中：
R³为环丙基-NH-C(=O)-，苯基-NH-C(=O)-或苯并咪唑-2-基，其中所述的环丙基，苯基和苯并咪唑-2-基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；其中，当R³为苯基-NH-C(=O)-时，苯基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代。
在一些实施例中，本发明提供一种如式（II）或（IIa）所示的取代喹唑啉类衍生物或其互变异构体， 水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐：

其中：
R¹为H，乙氧基或丙氧基；
R³为环丙基-NH-C(=O)-，苯基-NH-C(=O)-或苯并咪唑-2-基，其中，所述的环丙基，苯基和苯并咪唑-2-基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；其中，当R³为苯基-NH-C(=O)-时，苯基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代；
R⁴为-C(=O)NHOH，或以下子结构式：
或
其中，X，Y和Z各自独立地为-CH₂-，-O-，-S-或-N(R⁷)-；
各A独立地为-(CH₂)_n-；
各R⁵和R⁶独立地为H，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各R⁷独立地为H，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各n独立地为1，2或3；
各p独立地为1，2，3或4；
各m独立地为1，2，3或4。
在一些实施例中，本发明提供一种如式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物

或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，其中：
R²为H，甲氧基，乙氧基或丙氧基；
R³为环丙基-NH-C(=O)-，苯基-NH-C(=O)-或苯并咪唑-2-基，其中所述的环丙基，苯基和苯并咪唑-2-基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；其中，当R³为苯基-NH-C(=O)-时，苯基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代；
R⁴为-C(=O)NHOH，或以下子结构式：
或
其中，X，Y和Z各自独立地为-CH₂-，-O-，-S-或-N(R⁷)-；
各A独立地为-(CH₂)_n-；
各R⁵和R⁶独立地为H，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各R⁷独立地为H，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各n独立地为1，2或3；
各p独立地为1，2，3或4；
各m独立地为1，2，3或4。
一方面，本发明同时还包含一种药物组合物，包含至少一种本发明如式（I）或（Ia），式（II）或（IIa）或者式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物，或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
另一方面，本发明也提供一种式（I）或（Ia），式（II）或（IIa）或者式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物，或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐以及包含以上化合物的药物组合物在制备用于抑制欧若拉激酶的药物的用途。
一些实施例中，本发明也提供一种式（I）或（Ia），式（II）或（IIa）或者式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物，或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，以及包含以上化合物的药物组合物来制备用于抑制欧若拉-A激酶的药物中的用途。
一些实施例中，本发明也提供一种式（I）或（Ia），式（II）或（IIa）或者式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，以及包含以上化合物的药物组合物来制备用于抑制欧若拉-B激酶的药物中的用途。
另一方面，本发明也提供一种式（I）或（Ia），式（II）或（IIa）或者式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，以及包含以上化合物的药物组合物来制备用于防护，处理，治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。
含有本发明化合物的药物可用于治疗增殖性疾病，特别是如结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，CNS（中枢神经系统）的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，慢性炎症，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，急性淋巴细胞白血病，淋巴母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌或骨髓瘤等。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
除非其他方面表明，本发明将应用以下定义。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，^thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于：氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基、卤代烷基、羟基取代烷基，烷氨基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷 基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)₂-，羟基取代的烷基-S(=O)-，羟基取代的烷基-S(=O)₂-，羧基烷氧基或烷氧基烷基等。
本发明使用的术语“卤素”，“卤原子”或“卤素原子”包括氟，氯，溴，碘。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基（Me,-CH₃），乙基（Et,-CH₂CH₃），正丙基（n-Pr,-CH₂CH₂CH₃），异丙基（i-Pr,-CH(CH₃)₂），正丁基（n-Bu,-CH₂CH₂CH₂CH₃），异丁基（i-Bu,-CH₂CH(CH₃)₂），仲丁基（s-Bu,-CH(CH₃)CH₂CH₃），叔丁基（t-Bu,-C(CH₃)₃）等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟甲氧基等。
术语“羟基烷基”，“羟基取代烷基”或“羟基烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个羟基所取代。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲基，1-羟乙基，羟丙基，1,2-二羟基丙基，羟甲氧基，1-羟乙氧基等。
术语“烷氧基烷基”表示烷基可以被一个或多个相同或不同的烷氧基所取代。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示含有6-14个原子的单环，双环，或三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，羧基烷氧基，卤代烷基，羟基取代烷基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分，表示共含有5-14个原子的单环，双环，或三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)₂-，羟基取代的烷基-S(=O)-，羟基取代的烷基-S(=O)₂-，羧基烷氧基，卤代烷基，羟基烷基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，等。
另外一些实施例是，杂芳环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基， 2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基（如3-哒嗪基），2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基（如5-四唑基），三唑基（如2-三唑基和5-三唑基），2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基（如2-吡唑基），异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚基（如2-吲哚基），嘌呤基，喹啉基（如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基），和异喹啉基（如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基）等。
术语“碳环基”或“环状脂肪族”，“碳环”，“环烷基”是指一价或多价的，非芳香族的，饱和或部分不饱和环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。并且所述“碳环基”或“环状脂肪族”，“碳环”，“环烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，羧基烷氧基，卤代烷基，羟基烷基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，等。
术语“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，且只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7个原子的单环（1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子），或7-10个原子的双环（4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团）。
“杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和碳环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，噻噁烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，硫代吗啉基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，高哌嗪基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基，六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基， 喹嗪基和N-吡啶基尿素。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，羧基烷氧基，芳基，卤代烷基，羟基烷基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，等。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”或“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环（但是芳香族可以作为其上的取代基）。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢呋喃并[3,2-b]呋喃基，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，稠合双环[3.3.0]辛烷基，稠合双环[3.1.0]己烷基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基等等。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤素，羟基，氨基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟基烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环（但是芳香族可以作为其上的取代基）。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c])吡咯基等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤素，羟基，氨基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟基烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等。
术语“桥杂双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环（但是芳香族可以作为其上的取代基）。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，这样的实例包括，但并不限于2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤素，羟基，氨基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟基烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式（如对映异构，非对映异构，和几何异构（或构象异构））：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象 异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体（或构象异构体）的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;and Eliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或（+）、（-）用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，（-）或l是指化合物是左旋的，前缀（+）或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”表示不同能量的同分异构体可以通过较低的能垒互相转化。这样的实例包括，但并不限于，质子互变异构体（即质子移变异构体）包括通过质子迁移的互变，例如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的异构化作用。原子价互变异构体包括一些成键电子的重组互变。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式（I）或式（Ia）化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯包括在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。可与含有羟基的式（I）或式（Ia）化合物形成体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,Describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于富马酸，甲磺酸，盐酸，氢溴酸，柠檬酸，马来酸，磷酸和硫酸形成的盐。药学上可接受的无毒的碱形成的盐包括，但并不限于碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄形成的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括锂，钠，钾，钙，镁等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，三乙胺，乙醇胺，吗啉，N-甲基哌啶，氨基酸，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，局部给药，含服给药，或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。
本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。
口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂（特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油），甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格（氏）溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。
注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。
注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚（正酯类）和聚（酸酐）。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡，f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣、加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。
活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。
本发明的化合物通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂，贴片。活性成分在无菌的条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或必需的缓冲剂相混合。眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。另外，本发明还考虑透皮贴剂的 应用，它在控制化合物传递到体内方面有着更多的优点，这样的剂型可以通过溶解或分散化合物到合适的介质中来制备得到。吸收促进剂可以增加化合物穿过皮肤的流量，通过速率控制薄膜或将化合物分散于聚合体基质或明胶来控制其速率。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
本发明化合物的描述
本发明一方面提供一种如式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐：

其中：
R¹为H，C_2-6烷氧基或-O-(CH₂)_m-R⁴；
R²为H，C_1-4烷氧基或-O-(CH₂)_m-R⁴；其中，R¹，R²不能同时为H；
R³为C_4-8杂芳基，C_3-6碳环基-NH-C(=O)-或C_6-10芳基-NH-C(=O)-；
各R⁴独立地为-C(=O)NHOH，6-9个原子的杂环基，C_4-8桥杂双环基或C_4-8稠合杂双环基；
各m独立地为1，2，3或4；
其中，所述的C_4-8杂芳基，C_3-6碳环基-NH-C(=O)-，各6-9个原子的杂环基，各C_4-8桥杂双环基和各C_4-8稠合杂双环基，可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；
其中，所述的C_1-4烷氧基和C_2-6烷氧基，可以独立地被氟，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；
其中，所述的C_6-10芳基-NH-C(=O)-，可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代。
一些实施例中，按照本发明，式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，其中：
各R⁴独立地为-C(=O)NHOH，或以下子结构式：
或
其中，各X，Y和Z独立地为-CH₂-，-O-，-S-或-N(R⁷)-；
各A独立地为-(CH₂)_n-；
各R⁵和R⁶独立地为H，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各R⁷独立地为H，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各n独立地为1，2或3；
各p独立地为1，2，3或4。
其中，另外一些实施例是：
各R⁴独立地为-C(=O)NHOH，或以下子结构：
或
一些实施例中，按照本发明，式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，其中：
R¹为H，乙氧基，丙氧基，HO-NH-C(=O)-(CH₂)₃-O-，或以下子结构：
或
R²为H，甲氧基，乙氧基，丙氧基，HO-NH-C(=O)-(CH₂)₃-O-，或以下子结构：
或其中，R¹，R²不能同时为H。
一些实施例中，按照本发明，式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，其中：
R³为环丙基-NH-C(=O)-，苯基-NH-C(=O)-或苯并咪唑-2-基，其中所述的环丙基，苯基和苯并咪唑-2-基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；其中，当R³为苯基-NH-C(=O)-时，苯基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代。
在一些实施例中，本发明提供一种如式（II）或（IIa）所示的取代喹唑啉类衍生物，或如式（II）或（IIa）所示的取代喹唑啉类衍生物的互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐：

其中：
R¹为H，乙氧基或丙氧基；
R³为环丙基-NH-C(=O)-，苯基-NH-C(=O)-或苯并咪唑-2-基，其中，所述的环丙基，苯基和苯并咪唑-2-基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；其中，当R³为苯基-NH-C(=O)-时， 苯基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代；
R⁴为-C(=O)NHOH，或以下子结构式：
或
其中，X，Y和Z各自独立地为-CH₂-，-O-，-S-或-N(R⁷)-；
各A独立地为-(CH₂)_n-；
各R⁵和R⁶独立地为H，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各R⁷独立地为H，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各n独立地为1，2或3；
各p独立地为1，2，3或4；
各m独立地为1，2，3或4。
在一些实施例中，本发明提供一种如式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物

或式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物的互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，其中：
R²为H，甲氧基，乙氧基或丙氧基；
R³为环丙基-NH-C(=O)-，苯基-NH-C(=O)-或苯并咪唑-2-基，其中，所述的环丙基，苯基和苯并咪唑-2-基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；其中，当R³为苯基-NH-C(=O)-时，苯基可以独立地被氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基单取代；
R⁴为-C(=O)NHOH，或以下子结构式：
或
其中，X，Y和Z各自独立地为-CH₂-，-O-，-S-或-N(R⁷)-；
各A独立地为-(CH₂)_n-；
各R⁵和R⁶独立地为H，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各R⁷独立地为H，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；
各n独立地为1，2或3；
各p独立地为1，2，3或4；
各m独立地为1，2，3或4。
在另外一些实施例中，本发明提供具有如式（I）或（Ia）所示的取代喹唑啉类衍生物，包含以下其中之一的结构：
和
或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐。
一方面，本发明同时还包含一种药物组合物，包含至少一种本发明如式（I）或（Ia），式（II）或（IIa）或者式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物，或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
另一方面，本发明也提供一种式（I）或（Ia），式（II）或（IIa）或者式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物，或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐以及包含以上化合物的药物组合物在制备用于抑制欧若拉激酶的药物的用途。
一些实施例中，本发明也提供一种式（I）或（Ia），式（II）或（IIa）或者式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物，或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，以及包含以上化合物的药物组合物来制备用于抑制欧若拉-A激酶的药物中的用途。
一些实施例中，本发明也提供一种式（I）或（Ia），式（II）或（IIa）或者式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物，或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，以及包含以上化合物的药物组合物来制备用于抑制欧若拉-B激酶的药物中的用途。
另一方面，本发明也提供一种式（I）或（Ia），式（II）或（IIa）或者式（Ⅲ）或（Ⅲa）所示的取代喹唑啉类衍生物，或其互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐，以及包含以上化合物的药物组合物来制备用于防护，处理，治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。
含有本发明化合物的药物可用于治疗增殖性疾病，特别是如结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，CNS（中枢神经系统）的癌症，恶性胶质瘤，或骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，慢性炎症，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，急性淋巴细胞白血病，淋巴母 细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌或骨髓瘤等。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的互变异构体，水合物，溶剂化物，酯或药学上可接受的盐都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学的，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于无机酸或有机酸，如富马酸，甲磺酸，盐酸，氢溴酸，柠檬酸，马来酸，磷酸和硫酸等。药学上可接受的无毒的碱形成的盐包括，但并不限于无机碱或有机碱，如氨（伯氨，仲氨，叔氨），碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂等得到的无机盐。
具体实施方式
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式（I）或（Ia）所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
色谱柱使用硅胶柱，硅胶（200-300目）购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC1₃,d₆-DMSO,CD₃OD或d₆-丙酮为溶剂（报导以ppm为单位），用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，四重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120 系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1%的甲酸乙腈溶液（相A）和0.1%的甲酸超纯水溶液（相B）。梯度洗脱条件如表1所示：
表1

化合物纯化是通过Agilent1100系列高效液相色谱（HPLC）来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95%的（0.1%甲酸乙腈溶液）的（0.1%甲酸水溶液），柱温保持在40℃。
本发明化合物抑制欧若拉激酶（尤其是欧若拉-B）的丝氨酸-苏氨酸激酶活性，由此抑制细胞周期和细胞增殖。该类化合物对欧若拉激酶的抑制作用通过下述Caliper Mobility Shify Assay方法评价。
体外欧若拉-A和欧若拉-B激酶抑制测试
在本测试中确定受试化合物抑制丝氨酸-苏氨酸激酶活性的能力。采用Caliper Mobility Shify Assay进行测试，该技术是将毛细管电泳的基本理念应用到微流体环境中，在不加入中止试剂的情况下检测酶学实验。用于实验的底物是带有荧光标记的多肽，在反应体系中酶的作用下底物转变为产物，其所带的电荷也发生了相应的变化，Mobility-Shift Assay正是利用底物和产物所带电荷的不同，将二者进行分离，并分别进行检测的。在微流体芯片中对样品进行分离的力量来源于两个不同的方面，电动力学和液体压力。工作时，96或384孔板中的反应体系在负压作用下通过芯片底部的吸样针被吸入芯片内部的管路中。由于芯片中分离管路上被施加了电压，带有荧光标记的多肽底物和反应产物由于电荷的不同被分离，然后在检测窗口进行信号的激发和检测。产物的量通过计算Conversion值，即产物峰的高度比上底物峰和产物峰高度之和（Product peak height/(Substrate+Product peak height)），来进行评估。
下面简写词的使用贯穿本发明：
DCM,CH₂Cl₂  二氯甲烷
CDC1₃  氘代氯仿
PE  石油醚
EtOAc,EA  乙酸乙酯
MeOH,CH₃OH  甲醇
NaH  氢化钠
EtOH,CH₃CH₂OH  乙醇
NH₄OH,NH₃H₂O  氨水
Et₃N,TEA  三乙胺
DMF  N,N-二甲基甲酰胺
DMSO  二甲亚砜
DMSO-d₆  六氘代二甲亚砜
EDCI-HCl  1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)-碳二亚胺盐酸盐
HATU  2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBt  1-羟基苯并三唑
HEPES  4-羟乙基哌嗪乙磺酸;N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-2-乙烷磺酸
Brij-35  十二烷基聚乙二醇醚
DTT  二硫苏糖醇
ATP  腺嘌呤核苷三磷酸
EDTA  乙二胺四乙酸
D₂O  氘水
mL  毫升
Rt  保留时间
下面的流程说明制备本发明化合物的通用方法。
反应方案1

化合物6通过反应方案1制备得到，其中，R¹，R³，R⁴和m具有如本发明所述定义。化合物1关环生成喹唑啉衍生物2。化合物2在碱性条件下与二醇反应生成化合物3，再进一步氯代生成化合物4。化合物4与吡唑衍生物在酸性条件下缩合生成化合物5，再进一步与相应碱或碱的盐取代反应生成产物6。
反应方案2

化合物12通过反应方案2制备得到，其中，R²，R³，R⁴和m具有如本发明所述定义。化合物7关环生成喹唑啉衍生物8，进一步氯代生成化合物9，再与吡唑衍生物在酸性条件下缩合生成化合物10。化合物10在碱性条件下脱去乙酰基生成化合物11，再进一步与相应的碱或碱的盐经取代反应生成产物12。
反应方案3

化合物12通过反应方案3制备得到，其中，R²，R³，R⁴和m具有如本发明所述定义。化合物9与吡唑衍生物在酸性条件下缩合生成化合物13。化合物13经过酰胺化生成化合物10，再在碱性条件下脱去乙酰基生成化合物11，然后与相应的碱或碱的盐经取代反应生成产物12。
反应方案4

化合物6通过反应方案4制备得到，其中，R¹，R³，R⁴和m具有如本发明所述定义。化合物14与吡唑衍生物在酸性条件下缩合生成化合物15。化合物15经过酰胺化生成化合物16，再在碱性条件下脱去乙酰基生成化合物17，然后与相应的碱或碱的盐经取代反应生成产物6。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例1
2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺
步骤1：7-氟喹唑啉-4(3H)-酮
2-氨基-4-氟苯甲酸(30g,0.19mol)溶于乙二醇单甲醚(190mL)中，室温搅拌下加入乙酸甲脒(39.1g,0.36mol)，氮气保护下加热回流反应18小时。冷却至室温，减压蒸去部分溶剂，残留物倾倒入水(1L)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(50mL)洗涤，所得固体于60℃减压真空干燥，得到产品(28.23g,88.94%)。
步骤2：7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮

1,3-丙二醇(13.91g,0.18mol)溶于二甲胺(50mL)中，冷却至0℃，分批缓慢加入60%NaH(7.32g,0.18mol)，加毕升温到60℃，加入7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(5.0g,30.48mmol)，然后氮气保护下升温至120℃反应3小时。停止反应，冷至室温，缓慢加入水(50mL)终止反应，反应液倒入水(100mL)中，稀盐酸(55mL)调节pH至4.5，析出固体，滤饼用水(150mL)洗涤，并用石油醚(50mL)淋洗，然后于60℃减压真空干燥，得到黄色固体(5.11g,76.18%)。
步骤3：4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉

7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.60g,11.81mmol)溶于二氯亚砜(25mL)中，加入无水DMF(0.3mL)，升温到80℃反应2小时。停止反应，冷至室温，减压蒸去剩余的二氯亚砜，向体系中加入二氯甲烷(100mL)，饱和碳酸氢钠(100mL)洗一次，饱和食盐水(50mL)洗一次，无水硫酸钠(50g)干燥。除去溶剂，残留物溶于甲基叔丁基醚(30mL)中，过滤去掉不溶物，滤液减压蒸干得到白色固体(2.76g,91.23%)。
步骤4：2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酸

4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(0.5g,1.95mmol)溶于乙酸(3mL)中，加入3-氨基-1H-吡唑-5-乙酸(0.41g,2.93mmol)，加料完毕升温到101℃，反应2.5小时。停止反应，冷至室温，析出固体。过滤，滤饼用乙酸(3mL)淋洗，然后乙酸乙酯(20mL)洗一次，60℃减压真空干燥，得到黄色固体(0.57g,81.31%)。
步骤5：2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺

2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酸(0.57g,1.58mmol)溶于无水DMF(7mL)中，加入吡啶(0.26mL,3.19mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加入三氟酸五氟苯酯(0.55mL,3.19mmol)，室温搅拌0.5小时，后加入3-氟苯胺(0.31mL,3.19mmol)，室温搅拌2.5小时，补加3-氟苯胺(0.087g,0.79mmol)，然后在氮气保护下加热升温到90℃反应3小时。冷至室温，反应液倾倒入0.1mol/L盐酸(40mL) 溶液中，析出固体。过滤，滤饼用水(50mL)洗，然后用甲基叔丁基醚(10mL)洗一次，55℃减压真空干燥，得到黄色固体(0.45g,62.76%)。
LC-MS:455(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.86(br,1H),10.75(s,1H),8.91(s,1H),8.77(d,1H),7.63-7.67(m,1H),7.43-7.46(m,1H),7.33-7.38(m,3H),6.88-6.92(m,1H),6.75(s,1H),4.31(t,3H),3.85(t,2H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.27(t,2H).
实施例2
N-(3-氟苯基)-2-(3-((7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.20g,0.44mmol)溶于无水DMF(6mL)中，加入碳酸钾(0.12g,2.20mmol)，吗啉(0.19g,0.88mol)，四丁基碘化铵(20mg,0.044mol)，加热至80℃反应16小时。冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液经柱层析分离(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH(V/V/V)=10/1/0.1)得到淡黄色固体(87mg,39.19%)。
LC-MS:506(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.36(br,1H),10.43(s,1H),10.21(br,1H),8.52(s,1H),7.60-7.64(m,1H),7.31-7.39(m,2H),7.14(s,2H),6.86-6.91(m,1H),4.18(t,2H),3.74(s,2H),3.58(t,4H),2.49-2.50(m,6H),1.94(t,2H),1.23(s,2H).
实施例3
N-(3-氟苯基)-2-(3-((7-(3-(四氢-2H-[1,4]二氧芑并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

六氢-2H-[1,4]二氧芑并[2,3-c]吡咯(0.20g,1.14mmol)溶于干燥DMF(12mL)中，依次加入2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.43g,0.95mmol)，碳酸钾(0.66g,2.09mmol)，四丁基碘化铵(20mg)，加热至90℃反应12小时。冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，浓缩后的剩余物经柱层析分离(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH(V/V/V)=10/1/0.1)得到黄色固体(87mg,17.19%)。
LC-MS:548(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.38(br,1H),10.46(s,1H),10.24(br,1H),8.51(s,1H),7.60-7.63(m,1H),7.33-7.38(m,2H),7.14-7.18(m,2H),6.86-6.90(m,1H),4.25(s,2H),4.17(t,2H),4.05(s,2H),3.72(t,4H),3.48-3.50(m,4H),2.94(s,2H),1.95(s,2H),1.91(d,2H).
实施例4
(S)-N-(3-氟苯基)-2-(3-((7-(3-(2-(羟甲基)吗啉基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

(S)-吗啉-2-甲醇(0.11g,0.91mmol)溶于干燥DMF(8mL)中，依次加入2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.32g,0.70mmol)，碘化钾(0.23g,1.40mmol)，碳酸钾(0.19g,1.40mmol)，加热至60℃反应18小时。冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，浓缩后的剩余物经柱层析分离(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH(V/V/V)=10/1/0.1)得到黄色固体(165mg,43.77%)。
LC-MS:536(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.38(br,1H),10.20-10.42(m,2H),8.54(s,2H),7.60-7.63(m,1H),7.31-7.39(m,2H),7.18(s,2H),6.87-6.91(m,1H),4.82-4.85(br,1H),4.23(s,2H),3.74-3.95(m,4H),2.12(s,2H),1.29-1.31(m,2H),1.24-1.26(m,6H),1.14(t,2H).
实施例5
(S)-2-(3-((7-(3-(2-(乙氧甲基)吗啉基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺

步骤1：(S)-2-(乙氧基甲基)吗啉

(S)-吗啉-2-甲醇(1.0g,6.7mmol)溶于干燥丙酮(45mL)中，分别加入碳酸钾(1.85g,13.4mmol)与碘乙烷(2.1g,13.4mmol)，室温下反应3小时，反应完毕后过滤除去碳酸钾，滤液浓缩，剩余物经柱层析分离(EtOAc/PE(V/V)=1/10)得到黄色油状物(1.1g,92%)。
步骤2：(S)-2-(3-((7-(3-(2-(乙氧甲基)吗啉基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺

(S)-2-(乙氧基甲基)吗啉(250mg,1.41mmol)，2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(520mg,1.14mmol)和碳酸钾(320mg,2.28mmol)溶解于DMF(15mL)中，反应加热至80℃搅拌过夜。反应完毕后冷却至室温，减压除去溶剂，剩余物经柱层析纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH (V/V)=20/1)，得到黄色固体(80mg,17%)。
LC-MS:562(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.34(s,1H),10.43(s,1H),10.18(s,1H),8.49(s,1H),7.63(d,3H),7.31-7.36(m,2H),7.15(s,1H),6.88-7.12(m,1H),6.77(s,1H),4.15-4.18(m,2H),3.75(s,2H),3.51(s,4H),3.39-3.43(m,3H),2.67-2.79(m,4H),2.43-2.47(m,2H),1.91-2.01(m,4H),1.76-1.81(m,1H).
实施例6
2-(3-((7-(3-(2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺

2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(0.68g,5.02mmol)溶于干燥DMF(10mL)中，依次加入2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.1g,2.42mmol)，碘化钾(0.1g,0.60mmol)，碳酸钾(0.7g,4.84mmol)，加热至80℃反应12小时。冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，浓缩后的剩余物经柱层析分离(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH(V/V/V)=10/1/0.1)得到黄色固体(252mg,20.43%)。
LC-MS:518(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.38(br,1H),10.20(d,4H),8.48-8.52(m,2H),7.61-7.64(m,1H),7.31-7.37(m,2H),7.15-7.18(m,2H),6.90-6.91(m,1H),4.37(s,1H),4.18-4.21(m,2H),3.88-3.89(m,2H),3.61-3.74(m,1H),3.51-3.54(m,2H),3.29-3.30(m,1H),2.88-3.00(m,1H),2.86-2.88(m,2H),1.91(t,2H),1.80-1.82(m,2H),1.23-1.25(m,1H).
实施例7
2-(3-((7-(3-(2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺

步骤1：反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯

羟基脯氨酸(1.0g,7.63mmol)溶解在甲醇(10mL)中，在室温下二氯亚砜(0.66mL,9.15mmol)滴加到混合液中后搅拌15分钟，然后加热至回流反应4小时。冷至室温，减压蒸干，得到白色固体直接进行下一步反应。
步骤2：(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羟脯氨酸甲酯

反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(1.38g,9.51mmol)和三乙胺(1.6mL,14.26mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，混合液降温至0℃，将二叔丁基二碳酸酯(1.84mL,9.99mmol)滴加到混合液中，恢复室温继续搅拌过夜，直到原料消失。减压除去溶剂后，直接进行下一步反应。
步骤3：(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羟脯氨醇

(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羟脯氨酸甲酯(1.87g,7.62mmol)溶解在THF(30mL)中，降温至0℃，分批加入四氢铝锂(0.29g,7.62mmol)，继续在0℃下搅拌过夜。反应结束后，在0℃下加入10%的氢氧化钠溶液(1mL)和水(1mL)，过滤除去固体，浓缩滤液，剩余物经柱层析纯化(DCM/CH₃OH(v/v)=20/1)，得到白色固体(1.44g,87%)。
步骤4：(2S,4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-吡咯-1-甲酸叔丁基酯

(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羟脯氨醇(2.4g,15.5mmol)和三乙胺(5.30mL,53.59mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中并降温至0℃，将甲烷磺酰氯(2.86mL,53.17mmol)滴加到混合液中并继续在0℃下搅拌3小时。反应结束后，用1N盐酸(5.30mL)萃灭反应，分离有机层，用二氯甲烷(50mL)萃取水相，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥，浓缩得到粗品，直接应用于下一步反应。
步骤5：2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁基酯

九水硫化钠(6.64g,33.17mmol)溶解在DMSO(30mL)中，室温下滴加到(2S,4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(3.44g,11.06mmol)的DMSO(20ml)溶液中，在氮气保护下室温搅拌45分钟。加入水(35mL)萃灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取混合液，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥，浓缩，粗产品经柱层析纯化(PE/EA(v/v)=10/1)，得到黄色固体(1.28g,65%)。
步骤6：2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐

2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁基酯(0.65g,3.0mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入5mol/L的盐酸的乙酸乙酯溶液(10mL)，室温下搅拌2小时，除去溶剂，粗产品直接应用于下一步。
步骤7：2-(3-((7-(3-(2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺

将2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(454mg,3.0mmol)，2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(341mg,0.75mmol)，碳酸钾(1.10g,7.95mmol)和碘化钾(0.50g,3.0mmol)加入到二甲基乙酰胺(10mL)中，混合液加热至80℃反应过夜。原料反应完全后，冷至室温，减压除去溶剂后，粗产品经柱层析纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH(V/V)=10/1)，得到黄色固体(188mg,47%)。
LC-MS:534(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.42(s,1H),10.63(s,1H),10.28(s,1H),8.52(s,2H),7.64(d,1H),7.35(t,2H),7.16(d,2H),6.89(t,1H),6.86(s,1H),4.18(t,2H),3.76-3.78(m,4H),2.90-3.21(m,4H),2.83(d,2H),2.08(d,1H),1.91(d,2H),1.83(d,1H).
实施例8
2-(3-((7-(3-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺二盐酸盐(化合物H)

步骤1：5-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯

将2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁基酯(250mg,1.26mmol)，2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(382mg,0.84mmol)，碳酸钾(348mg,2.52mmol)加入到二甲基 乙酰胺(5mL)中，混合液加热至60℃反应过夜。原料反应完全后，冷至室温，减压除去溶剂，粗产品经柱层析纯化(DCM/CH₃OH(v/v)=20/1)，得到黄色固体(152mg,29%)。
LC-MS:617(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.51(s,1H),10.83(s,1H),10.22(s,1H),8.52(d,2H),7.65(d,1H),7.33-7.39(m,2H),7.13(s,2H),6.88(d,1H),6.70(s,1H),4.15(d,3H),3.71(s,2H),3.16(s,1H),2.94-3.08(m,2H),2.63-2.65(m,3H),2.45(s,1H),1.87(s,2H),1.71(s,2H),1.38(s,9H).
步骤2：2-(3-((7-(3-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺二盐酸盐

5-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(152mg,0.25mmol)溶解在甲醇(10mL)中，再加入5mol/L的盐酸乙酸乙酯溶液(10mL)，室温下搅拌1.5小时。原料反应完全后，过滤得到淡黄色固体，减压干燥，得到产品(73mg,53%)。
LC-MS:517(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.07(br,1H),11.13(s,1H),10.62(br,1H),10.39-10.47(br,1H),8.94(s,1H),8.88-8.90(d,1H),7.67-7.70(d,1H),7.45-7.52(m,3H),7.32-7.38(m,1H),6.87-6.91(m,1H),6.73(s,1H),4.60-4.63(d,2H),4.48(s,3H),4.31(s,4H),3.17(s,2H),2.17-2.38(m,4H),2.09(s,1H).
实施例9
N-(3-氟苯基)-2-(3-((7-(3-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

将2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(297mg,2.0mmol)，2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(454mg,1.0mmol)，碳酸钾(690mg,6.0mmol)加入到二甲基乙酰胺(8mL)中，混合液加热至60℃搅拌过夜。原料反应完全后，冷至室温，减压除去溶剂，粗产品经柱层析纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH(V/V)=10/1)，得到黄色固体(79mg,15%)。
LC-MS:531(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.70(s,1H),8.50-8.55(t,2H),7.61-7.64(d,2H),7.33-7.37(m,3H),7.11-7.15(m,2H),6.84-6.90(m,1H),6.64(s,1H),4.15-4.18(t,3H),3.71(s,2H),3.23(s,1H),3.16(s,1H),3.09(s,1H),2.56-2.67(m,3H),2.44-2.45(d,1H),2.23(s,3H),1.83-1.86(t,2H),1.54-1.55(d,2H).
实施例10
N-(3-氟苯基)-2-(3-((7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

步骤1：6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-氯喹唑啉

6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉(3.0g,12.87mmol)溶解于二氯亚砜(45mL,64.36mmol)中，再加入DMF(5mL)助溶，混合液加热至85C回流反应5小时。冷至室温，减压除去溶剂与二氯亚砜，剩余物倒入冰水(50mL)中，过滤，用石油醚(50mL)洗涤固体，减压干燥，得到白色固体(2.9g,90%)，直接进行下一步反应。
步骤2：2-(3-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酸

6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-氯喹唑啉(0.25g,1.06mmol)和3-氨基-1H-吡唑-5-羧酸(0.21g,5.3mmol)溶解在冰醋酸(2mL)中，混合液加热至105℃，反应3.5小时，混合液慢慢恢复室温，待有大量固体析出后，过滤，固体用甲基叔丁基醚(30mL)洗涤3-4次，减压干燥，得到白色固体(0.28g,78%)。
步骤3：4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯

2-(3-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酸(4.2g,11.75mmol)溶解在DMF(30mL)中，加入吡啶(1.91mL,23.74mmol)，降温至0℃后滴加三氟乙酸五氟苯酯(6.8mL,23.5mmol)，恢复室温搅拌0.5小时，将间氟苯胺(3.81mL,23.5mmol)加入到混合液中，继续室温搅拌2小时后，加热至90℃反应过夜。冷至室温，反应混合液倒入0.1mol/L盐酸中，向混合液中加入石油醚(50mL)，待有大量的固体析出后，过滤，固体用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤，干燥后得到白色固体(3.53g,67%)。
步骤4：N-(3-氟苯基)-2-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(3.53g,7.8mmol)溶解在甲醇(60mL)中，加入5N氢氧化钠溶液(5.5mL)，室温搅拌1小时。反应结束后，用0.1mol/L的盐酸调节pH至5-6，待有大量的固体析出后，过滤，用甲醇(5mL)洗涤，干燥，得到白色固体(1.53g,48%)。
LC-MS:409(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.33(s,1H),10.44(s,1H),9.90(s,1H),9.57(s,1H),8.42(s,1H),7.80(s,1H),7.61-7.64(d,1H),7.31-7.39(m,2H),7.17(s,1H),6.87-6.91(m,1H),6.67(s,1H),3.96(s,3H),3.72(s,2H).
步骤5：4-(3-氯丙基)吗啉

吗啉(1.74g,20.0mmol)和1-溴-3-氯丙烷(1.57g,10.0mmol)溶解在甲苯(5mL)中，加热至130℃回流，反应1小时后慢慢恢复室温，加入水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取混合液，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥，浓缩，粗产物经柱层析纯化(DCM/CH₃OH(v/v)=10/1)，得到无色液体(1.06g,32%)。
步骤6：N-(3-氟苯基)-2-(3-((7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

将N-(3-氟苯基)-2-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(408mg,0.82mmol)，4-(3-氯丙基)吗啉(236mg,1.19mmol)和碳酸钾(207mg,1.23mmol)加入到DMF(5mL)中，混合液加热至60℃搅拌反应过夜。待原料反应完全后，冷至室温，减压除去溶剂，剩余物经柱层析纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH(V/V)=10/1)，得到白色固体(234mg,44%)。
LC-MS:536(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.32(s,1H),10.44(s,1H),10.18(s,1H),8.45(s,1H),7.95(s,1H),7.61-7.64(d,1H),7.31-7.39(m,2H),7.15(s,1H),6.87-6.91(m,1H),6.79(s,1H),4.15-4.18(t,2H),3.92(s,3H),3.74(s,2H),3.57-3.59(t,4H),2.45-2.47(d,2H),2.39(s,4H),1.96-2.01(m,2H).
实施例11
N-(3-氟苯基)-2-(3-((6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

步骤1：喹唑啉-4,6-二醇

2-氨基-5-羟基苯甲酸(6.0g,39mmol)与醋酸甲脒(8.2g,78mmol)溶解于无水乙醇(80mL)中，加热至85℃回流4小时，冷却至室温，抽滤得到白色固体，用乙醇(5mL)洗涤固体，减压干燥，得到产物(4.1g,65%)。
步骤2：4-羟基喹唑啉-6-乙酸酯

喹唑啉-4,6-二醇(4.1g,25mmol)溶解在醋酸酐(25mL)中，加入吡啶(4mL)，加热至100℃反应2小时，冷却至室温，加入冰(50g)，待有大量固体析出后，过滤，固体用冷水(50mL)洗涤，减压干燥，得到白色固体(4.64g,90%)。
步骤3：4-氯喹唑啉-6-乙酸酯

向4-羟基喹唑啉-6-乙酸酯(2g,9.8mmol)与甲苯(50mL)的混合物中加入三氯氧磷(1mL)，加热至回流反应2小时，冷却至室温，将混合物倒入冰水(50mL)中，分液，有机相减压旋干得到产物(2.1g,97%)，粗产品直接用于下一步反应。
步骤4：2-(3-((6-乙酰氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酸

4-氯喹唑啉-6-乙酸酯(1g,4.5mmol)与2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(830mg,5.85mmol)加入到乙酸(10mL)中，加热至50℃反应过夜。冷至室温，过滤，固体用乙酸乙酯(30mL)洗涤，得到白色固体(1.5g,90%)。
步骤5：4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-乙酸酯

2-(3-((6-乙酰氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酸(1.0g,3.0mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.4g,3.3mmol)溶解在DMF(10mL)中，随后加入间氟苯胺(407mg,3.67mmol)，室温反应过夜。反应完毕将混合物倒入冰水(50mL)中，析出白色固体，抽滤收集产物，用少量冷水(10mL)洗涤，真空干燥得到白色固体(800mg,67%)。
步骤6：N-(3-氟苯基)-2-(3-((6-羟基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-乙酸酯(800mg,1.9mmol)溶解在甲醇(15mL)中，随后加入5mol/L氢氧化钠水溶液(5mL)，室温反应1.5小时。反应完毕用2mol/L盐酸水(50mL)溶液调pH值至0-2，析出固体，过滤，固体用水(50mL)洗涤3次，真空干燥得到白色产物(500mg,71%)。
步骤7：N-(3-氟苯基)-2-(3-((6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

将N-(3-氟苯基)-2-(3-((6-羟基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(280mg,0.74mmol)，4-(3-氯丙基)吗啉(145mg,0.88mmol)和碳酸钾(200mg,1.48mmol)加入到DMF(5mL)中，混合液加热至60℃搅拌反应过夜。原料反应完全后，冷至室温，减压除去溶剂，粗产品经柱层析纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH(V/V)=10/1)，得到淡黄色固体(80mg,20%)。
LC-MS:506(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.43(s,1H),10.48(s,1H),10.34(s,1H),8.49(s,1H),8.02(s,1H),7.60-7.69(m,2H),7.42-7.45(m,1H),7.31-7.36(m,2H),6.86-6.90(m,2H),4.18-4.21(m,3H),4.12(s,1H),3.75(s,2H),3.63(s,2H),3.50(s,2H),3.15-3.17(d,4H),2.01-2.02(m,2H).
实施例12
N-(5-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺

步骤1：7-(3-氯丙氧基)-N-(5-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺

2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.50g,4.15mmol)溶于干燥DMF(15mL)中，加入4-氟邻苯二胺(0.57g,4.57mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.87g,4.57mmol)和1-羟基苯并三唑(0.63g,4.57mmol)，室温搅拌反应过夜。减压蒸去溶剂，向残留物中加入冰乙酸(15mL)，然后加热回流反应3小时。反应完毕后，冷至室温，减压蒸去冰乙酸，残留物倒入水(50mL)中，搅拌10分钟，过滤，固体于55℃减压干燥3小时，得棕色固体(0.47g,25.08%)。
LC-MS:452(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.48(br,2H),10.29(s,1H),8.51(s,2H),7.50-7.55(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.17(s,2H),6.98-7.03(m,1H),6.76(br,1H),4.26(t,2H),4.25(s,2H),4.17(t,2H),2.23-2.25(m,2H).
步骤2：N-(5-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺

7-(3-氯丙氧基)-N-(5-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(0.20g,0.44mmol)溶于干燥DMF(6mL)中，依次加入吗啉(2mL)，碳酸钾(0.13g,0.88mmol)，碘化钾(73mg,0.44mmol)，加热至80℃反应12小时。冷至室温，过滤，滤液减压除去，粗产物经柱层析纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH(V/V/V)=10/1/0.1)得到黄色固体(30mg,13.45%)。
LC-MS:503(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.46(br,2H),10.23(s,1H),8.48-8.50(m,2H),7.45-7.53(m,1H),7.23-7.33(m,1H),7.12(s,2H),6.99(s,1H),6.76(s,1H),4.25(s,2H),4.17(t,2H),3.58(s,4H),2.50(s,2H),2.40(s,4H),1.92-1.95(t,2H).
实施例13
N-环丙基-2-(3-((7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

步骤1：2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-环丙基乙酰胺

2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.60g,1.66mmol)溶于干燥DMF(6mL)中，加入环丙胺(0.12g,2.00mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.38g,2.00mmol)和1-羟基苯并三唑(0.27g,2.00mmol)，室温搅拌反应过夜。减压蒸去溶剂，残留物倒入水(50mL)中，搅拌10分钟，过滤，固体于55℃减压干燥3小时，得棕色固体(0.35g,53.03%)。
步骤2：N-环丙基-2-(3-((7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

2-(3-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-环丙基乙酰胺(0.35g,0.88mmol)溶于干燥DMF(6mL)中，依次加入吗啉(4mL)，碳酸钾(0.24g,1.75mmol)，四丁基碘化铵(55mg,0.18mmol)，加热至80℃反应12小时。冷至室温，过滤，滤液减压除去，粗产物经柱层析分离纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH(V/V/V)=10/1/0.1)得到白色固体(30mg,7.6%)。
LC-MS:452(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.36(br,1H),10.23(br,1H),8.52-8.56(m,2H),8.34(s,1H),7.16-7.18(m,2H),6.61(br,1H),4.20-4.22(m,2H),3.73(s,6H),3.51(s,1H),2.61-2.67(m,6H),2.08(s,2H),0.59(m,2H),0.41-0.45(m,2H).
实施例14
4-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)-N-羟基丁酰胺

步骤1：7-(苄氧基)喹唑啉-4(3H)-酮

苯甲醇(13.17g,121.76mmol)溶于DMF(60mL)中，冷却至0℃，分批缓慢加入60%NaH(4.88g,121.76mmol)，加毕升至室温搅拌0.5小时。重新冷却至0℃，加入7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(5.0g,30.44mmol)，氮气保护下升温至95℃反应16小时。停止反应，降至室温，缓慢加入水(50mL)终止反应，反应液倒入水(50mL)中，待有大量固体析出后，过滤，滤饼用水(50mL)洗涤，产物60℃减压真空干燥，得到黄色固体(6.47g,84.24%)。
步骤2：7-(苄氧基)-4-氯喹唑啉

7-(苄氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.73g,10.83mmol)溶于甲苯(40mL)中，缓慢加入三氯氧磷(1.20mL,12.99mmol)和三乙胺(3.05mL,21.66mmol)，加热至回流反应4小时。停止反应，降至室温，将反应液倾倒入冰水(50mL)中，有机相水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干得到棕黄色固体(2.83g,96.76%)。
步骤3：2-(3-((7-(苄氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酸

7-(苄氧基)-4-氯喹唑啉(1.0g,3.70mmol)溶于乙酸(6mL)中，加入3-氨基-1H-吡唑-5-乙酸(0.78g,5.56mmol)，升温至100℃反应2.5小时。停止反应，降至室温，待有大量固体析出后，过滤，滤饼用少量乙酸(3mL)淋洗，乙酸乙酯(10mL)淋洗，60℃减压真空干燥，得到粉红色固体(1.28g,92.09%)。步骤4：2-(3-((7-(苄氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺

2-(3-((7-(苄氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酸(0.79g,2.11mmol)溶于无水DMF(10mL)中，加入吡啶(0.74mL,4.25mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加入三氟酸五氟苯酯(0.71mL,4.25mmol)，升至室温搅拌0.5小时，加入3-氟苯胺(0.41mL,4.25mmol)，室温搅拌2.5小时，补加3-氟苯胺(0.10mL,1.05mmol)，然后氮气保护下加热升温到90℃反应3小时。降至室温，反应液倾倒入0.1mol/L盐酸水溶液(100mL)，待有大量固体析出后，过滤，滤饼依次用水(50mL)，乙酸乙酯(10mL)淋洗，55℃减压真空干燥，得到黄色固体(0.54g,54.06%)。
步骤5：N-(3-氟苯基)-2-(3-((7-羟基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

2-(3-((7-(苄氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.3g,0.64mmol)溶于DMF(5mL)中，加入10%Pd/C(0.15g)，室温搅拌反应5小时。过滤，滤液减压蒸去得到黑色残留物，直接用于下步反应。
步骤6：4-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丁酸乙酯

N-(3-氟苯基)-2-(3-((7-羟基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺溶于DMF(5mL)中，依次加入碳酸钾(0.18g,1.30mmol)和4-溴丁酸乙酯(0.19g,0.98mmol)，加热至90℃反应5小时。冷至室温，过滤，滤液减压蒸去溶剂，残留物经柱层析分离纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH(V/V)=10/1)得到黄色固体(103mg,32.70%)。
步骤7：4-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)-N-羟基丁酰胺

4-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丁酸乙酯(100mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷/甲醇((V/V)5mL/15mL)中，冷却至0℃，缓慢加入游离的羟胺(1mL,1.0mmol)，室温搅拌反应5小时。减压蒸去溶剂，残留物经柱层析分离纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH(V/V)=20/1)得到黄色固体(71mg,71%)。
LC-MS:480(M+1);
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.38(br,1H),10.45(s,1H),10.22(s,1H),8.51(s,2H),7.60-7.63(m,1H),7.31-7.38(m,2H),7.13(s,2H),6.87-6.90(m,1H),6.77(s,1H),4.15(t,2H),3.74(s,2H),3.61(s,4H),2.03(t,2H).
实施例15
体外Aurora-A和Aurora-B激酶抑制测试
将受试化合物用100%二甲亚砜(DMSO)配制为最高反应浓度的50×浓度，吸取100μL至96孔板一 孔中。然后用100%DMSO逐孔进行4倍的浓度梯度稀释，配制10个浓度。然后将各浓度用水稀释10倍。随后，向检测板的各孔中加入5μL化合物。“完全”和“空白”对照孔用10μL的10%DMSO代替。其中，“完全”对照孔为无化合物组，“空白”对照孔为无激酶组。然后，将10μL2.5×激酶溶液(将激酶加入1.25×激酶基础缓冲液(62.5mM HEPES pH7.5、0.001875%Brij-35、12.5mM MgCl₂、2.5mM DTT)配制而成)加入至检测板各孔中。室温孵育10分钟。将10μL2.5×的肽溶液(将FAM-labeled peptide和ATP加入1.25×激酶基础缓冲液配制而成)加入检测板各孔中。28℃孵育1小时。加入25μL终止液(100mM HEPES,pH7.5、0.015%Brij-35、0.2%Coating Reagent#3、50mM EDTA)终止反应。然后Caliper读板进行检测，最后根据Conversion值和抑制浓度作图计算IC₅₀值。
试验结果见表2：
表2：各目标化合物Aurora-A和Aurora-B激酶体外抑制活性

表2数据说明在本测试中，本发明化合物抑制50%Aurora-A激酶活性的浓度为9.1nM～10000nM；抑制50%Aurora-B激酶活性的浓度为0.15nM～10000nM，是一类具有较好抑制活性的取代喹唑啉类衍生物。