《作为鳞状癌及肝癌抑制剂的芪类化合物及其用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《作为鳞状癌及肝癌抑制剂的芪类化合物及其用途.pdf（35页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104109146A43申请公布日20141022CN104109146A21申请号201410133336522申请日2014040361/807,83720130403USC07D319/06200601C07C69/675200601C07C67/317200601C07D317/32200601A61K31/357200601A61K31/222200601A61P35/0020060171申请人中国医药大学地址中国台湾台中市72发明人郭盛助杨家欣谢闵凔吴天赏李国雄陈惠文黄丽娇洪欣仪魏宗德张玲菊林慧怡郑雍怡刘晋育74专利代理机构北京银龙知识产权代理有限公司11243代。
2、理人许静黄灿54发明名称作为鳞状癌及肝癌抑制剂的芪类化合物及其用途57摘要本发明提供一系列芪类化合物及其衍生物，可作为头颈部鳞状细胞癌及肝癌的抑制剂。式I。30优先权数据51INTCL权利要求书3页说明书27页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书27页附图4页10申请公布号CN104109146ACN104109146A1/3页21一种化合物，其为式I所示的化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，式I其中，R、R为氢或C13烷基；R1，R2，R3独立地为氢、或C13烷基、或。
3、或R4，R5，R6为氢、或C13烷基、或CH2NCH2OH、或CHOHNCH2OH，N0至3；而该R1，R2，及R3至少有一者为2如权利要求1所述的化合物，其中，R1，R2，R3为且R4，R5，R6中至少有一者为CH2NCH2OH，N0至3。3如权利要求1所述的化合物，其中，R1，R2，R3为且R4，R5，R6中至少有一者为CHOHNCH2OH，N0至3。4一种医药组成物，该医药组成物包含如权利要求1所述的化合物。5如权利要求4所述的医药组成物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。6如权利要求4所述的医药组成物，其特征在于，其作为头颈部鳞状细胞癌及肝癌的抑制剂。。
4、7一种如权利要求1所述化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制头颈部鳞状细胞癌及肝癌。8一种化合物，其为式II所示的化合物或式II所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，权利要求书CN104109146A2/3页3式II其中，R、R为氢或C13烷基；X1、X2、及X3独立地为氢、C13烷基，或其中R7及R8独立地为氢或C13烷基，而X1、X2、及X3非全部选自于氢和C13烷基。9一种制备式I化合物的方法，式I该方法包含将式II化合物式II进行去保护，生成式I化合物，其中，R、R为氢或C13烷基；R1，R2，R3独立地为氢、。
5、或C13烷基、或或R4，R5，R6为氢、或C13烷基、或CH2NCH2OH、或CHOHNCH2OH，N0至3；而该R1，R2，及R3至少有一者为R4，R5，R6中至少有一者为CH2NCH2OH，N0权利要求书CN104109146A3/3页4至3；R4，R5，R6中至少有一者为CHOHNCH2OH，N0至3；X1、X2、及X3独立地为氢、C13烷基，或R7及R8独立地为氢或C13烷基，且X1、X2、及X3非全部选自于氢和C13烷基。10如权利要求9所述的方法，该式II化合物是由三酚化合物与2,2,5二甲氧基苯乙烯基1,3二氧六环5碳酰或2,2,5二甲氧基苯乙烯基1,3二氧六环5碳酰氯反应生成，。
6、式II其中R、R为氢或C13烷基；R1，R2，R3独立地为氢、或C13烷基、或或R4，R5，R6为氢、或C13烷基、或CH2NCH2OH、或CHOHNCH2OH，N0至3；而该R1，R2，及R3至少有一者为R4，R5，R6中至少有一者为CH2NCH2OH，N0至3；R4，R5，R6中至少有一者为CHOHNCH2OH，N0至3；X1、X2、及X3独立地为氢、C13烷基，或R7及R8独立地为氢或C13烷基，且X1、X2、及X3非全部选自于氢和C13烷基。权利要求书CN104109146A1/27页5作为鳞状癌及肝癌抑制剂的芪类化合物及其用途技术领域0001本发明涉及一种作为头颈部鳞状细胞癌及肝癌抑。
7、制剂的芪类化合物及其用途。更具体的，本发明涉及可以抑制头颈部鳞状细胞癌及肝癌细胞存活率与增生率的化合物、该化合物的医药组成物和该化合物用于制备药物的用途。背景技术0002头与颈部癌症为全球第六普及的癌症且约占总癌症案例的6，头与颈部癌症亦是台湾第四常见的癌症。头与颈部癌症泛指出现在鼻窦PARANASALSINUSES、鼻腔NASALCAVITY、口腔ORALCAVITY、咽PHARYNX、及喉LARYNX之上皮恶性肿瘤EPITHELIALMALIGNANCIES。约95的组织学分型为头颈部鳞状细胞癌HEADANDNECKSQUAMOUSCELLCARCINOMA，HNSCC，其他的则为唾液腺肿。
8、瘤SALIVARYGLANDTUMORS、淋巴瘤LYMPHOMAS、及肉瘤SARCOMAS。现今，许多与头颈部鳞状细胞癌性病变有关的风险因子已被识别出来，其中头颈部鳞状细胞癌最重要的风险因子为吸烟及饮酒。其他风险因子还有曝露于工业吸入性物质、人类乳突状瘤病毒HUMANPAPILLOMAVIRUS，HPV感染、及爱泼斯坦巴尔病毒EPSTEINBARRVIRUS，EBV感染等。尽管对于头颈部鳞状细胞癌的治疗有所进步，患者预后及标准治疗方法后的效果是非常差的。较高的复发率及转移率使得大部分的患者的存活率非常低。0003目前头颈部鳞状细胞癌有三种主要的治疗及管理方法，为放射疗法、手术疗法、及化学疗法。。
9、基本的治疗为放射及手术，或两者结合并辅以化学疗法。最佳的治疗方法组合是由癌症发生的部位及阶段而定。最常见与放射疗法搭配的药物称之为化学暨放射疗法，CHEMORADIATION，是顺铂CISPLATIN，商品名PLATINOL、PLATINOLAQ、氟尿嘧啶FLUOROURACIL，商品名ADRUCIL、EFUDEX、FLUOROPLEX、及西妥昔单株抗体CETUXIMAB，商品名ERBITUX。其他使用的化学疗法药物还包括卡波铂CARBOPLATIN，商品名PARAPLATIN、多西他赛DOCETAXEL，商品名TAXOTERE与吉西他滨GEMCITABINE、太平洋紫杉醇PACLITAXEL。
10、，TAXOL、甲氨蝶呤METHOTREXATE，商品名ABITREXATE、FOLEX、FOLEXPFS、MEXATE、MEXATEAQ、及轮丝链霉素BLEOMYCIN，商品名BLENOXANE。0004尽管上述药物具有抗肿瘤效果，然而化学疗法会带来许多的副作用造成头颈部鳞状细胞癌患者的不便，包括高感染风险、瘀伤BRUISING、贫血ANEMIA、恶心NAUSEA、呕吐VOMITING、口疮SOREMOUTH、听觉损失HEARINGLOSS、疲劳FATIGUE、及掉发。临床的观察发现顺铂会导致肾衰竭RENALFAILURE及细胞毒性CYTOTOXICITY。顺铂和紫杉烷TAXANES均具有毒性。
11、，包括血液毒性HAEMATOLOGICALTOXICITY、神经毒性NEUROTOXICITY、肾毒性NEPHROTOXICITY及耳毒性OTOTOXICITY。氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、及紫杉烷可能具有黏膜细胞毒性MUCOSALCYTOXICITY而使得放射疗法的结果恶化。到目前为止，以顺铂为基础的化学疗法是治疗头颈部鳞状细胞癌最常用的方法，因为其具有较佳的存活率优势。然而，顺铂的化学疗法有其限制一则容易产生耐药性，再则高剂量会有严重的毒性。因此，寻找更佳的头颈部鳞状细胞癌化学疗法药剂至关重要。理想的头说明书CN104109146A2/27页6颈部鳞状细胞癌化学疗法药剂需具有效的抗肿瘤活性、可避免。
12、头颈部鳞状细胞癌的复发及转移、并且为低毒性、低副作用。0005肝癌HEPATOCELLULARCARCINOMA，HCC为全球第五普及的恶性肿瘤且为第二常见造成死亡的癌症。肝癌在亚洲及非洲盛行，而现在其发生率在西方国家亦有上升的趋势。肝癌是一种侵略性的肿瘤，频繁地发生于慢性肝病及肝硬化。肝癌最主要的风险因子包括B型肝炎病毒HEPATITISBVIRUS，HBV或C型肝炎病毒HEPATITISCVIRUS，HCV感染、酒精性肝病ALCOHOLICLIVERDISEASES、及非酒精性脂肪肝病NONALCOHOLICFATTYLIVERDISEASES。在西方国家，第二型糖尿病及肥胖为两大新兴的造。
13、成肝癌的原因。临床上，对肝癌的诊断通常较晚期、标准治疗方法后的预后极差、且存活率非常低。0006目前的肝癌治疗方法，包括外科介入SURGICALINTERVENTION的肿瘤切除TUMORRESECTION与肝脏移植LIVERTRANSPLANTATION；经皮介入PERCUTANEOUSINTERVENTIONS的乙醇或醋酸注射、高周波电热烧灼术RADIOFREQUENCYTHERMALABLATION、微波烧蚀MICROWAVEABLATION、及冷冻剥蚀CRYOABLATION；动脉性介入TRANSARTERIALINTERVENTIONS的栓塞手术EMBOLIZATION、化学流灌治疗。
14、CHEMOPERFUSION、或化学栓塞手术CHEMOEMBOLIZATION；全身性化学疗法SYSTEMICCHEMOTHERAPY及分子标靶治疗MOLECULARLYTARGETTHERAPIES。全身性化学疗法SYSTEMATICCHEMOTHERAPY的药物可分为细胞毒药物CYTOTOXICDRUGS及分子标靶药物MOLECULARTARGETDRUGS，前者包括XELODA截瘤达，CAPECITABINE、ETOPOSIDE依托泊贰、IRINOTECAN喜树碱衍生物、5FU、DOXORUBICIN爱霉素、MITOXANTRONE能灭瘤及THYMITAQ商品名NOLATREXED，诺拉。
15、曲特，这些细胞毒药物副作用很强，而且容易产生抗药性。分子标靶药物包括SORAFENIB商品名NEXAVAR，蕾莎瓦、SUNITINIB商品名SUTENT，舒癌特及BEVACIZUMAB商品名AVASTIN，癌思停等，这些药物都容易产生抗药性。该些副作用不仅造成肝癌患者的不便，更降低其存活率。0007开发对肝癌有效而且低毒性的新药是医药领域的重要课题。为了同时克服副作用并降低肝癌的发病率及致死率，发展新颖的全身性化疗药物，作为先进肝癌治疗方法最为重要。理想的化学治疗药剂必须具备抗肿瘤、高效、且对患者的正常细胞毒性极低等特性。0008白藜芦醇3,5,4TRIHYDROXYTRANSSTILBENE。
16、是一种芪类化合物、一种天然酚类、及一种植物防御素PHYTOALEXIN。在1939年MICHIOTAKAOKA首先在一篇日文文献中提及自有毒但有药效的白花藜芦VERATRUMALBUM分离出白藜芦醇。白藜芦醇被发现存在于红葡萄及其他水果的皮中，亦存在于日本结草JAPANESEKNOTWEED虎杖POLYGONUMCUSPIDATUM的根中。白藜芦醇在药物学上的功效包括延长寿命、保护心血管、抗糖尿病、抗发炎等。此外，在动物模型中，白藜芦醇具有抗癌的效果。然而，该药物上的抗癌效果因为低的生物可用性而有所限制。0009在大鼠以每天03KG白藜芦醇处理的实验中，未观察到明显的毒性。曾经有一些研究探讨高。
17、剂量白藜芦醇的不良反应，受试人数为104位包括服用安慰剂者。一70KG的人一次性最高摄取白藜芦醇的剂量为5G，而若为反复性地给予白藜芦醇其剂量为每天09G。在这些研究中并没有观察到严重不良反应。那些不良反应是轻微的且仅会持续几天。0010紫檀芪是一种天然的酚芪类化合物并被确认是一种植物防御素，存在于葡萄、各种莓类及药用植物中。紫檀芪药物上的药效为抗菌、抗氧化、抗发炎、降血脂、抗糖尿病、及说明书CN104109146A3/27页7提升记忆力。紫檀芪的副作用及毒性非常低，28天的亚慢性SUBCHRONIC毒性研究显示，在剂量为30G/KG/天未观察到不良的生化及毒性效果。发明内容0011缘此，本发。
18、明提供一种化合物，其为式I所示的化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，0012式I0013其中，R、R为氢或C13烷基；R1，R2，R3独立的为氢、或C13烷基、或或R4，R5，R6为氢、或C13烷基、或CH2NCH2OH、或CHOHNCH2OH，N0至3；而该R1，R2，及R3至少有一者为当R1，R2，R3为时，R4，R5，R6中至少有一者为CH2NCH2OH，N0至3；又或者当R1，R2，R3为时，R4，R5，R6中至少有一者为CHOHNCH2OH，N0至3。0014本发明之另一目的是提供一种医药组成物，该。
19、医药组成物包含式I所示之化合物，且进一步可包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。该医药组成物是作为头颈部鳞状细胞癌及肝癌的抑制剂。0015本发明之另一目的是提供一种式I所述之化合物用于制备药物的用途，所述的药物用于抑制头颈部鳞状细胞癌及肝癌。0016本发明另提供一种化合物，其为式II所示的化合物或式II所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐说明书CN104109146A4/27页8或前药，式II0017其中，R、R为氢或C13烷基；X1、X2、及X3独立的为氢、C13烷基，或其中R7及R8独立地为氢或C13。
20、烷基，而X1、X2、及X3非全部选自于氢和C13烷基。0018本发明之另一方面，是提供一种制备式I化合物的方法，式I0019该方法包含将式II化合物0020式II0021进行去保护，生成式I化合物，0022其中，R、R为氢或C13烷基；R1，R2，R3独立地为氢、或C13烷基、或或R4，R5，R6为氢、或C13烷基、或CH2NCH2OH、或CHOHNCH2OH，N0至说明书CN104109146A5/27页93；而该R1，R2，及R3至少有一者为R4，R5，R6中至少有一者为CH2NCH2OH，N0至3；R4，R5，R6中至少有一者为CHOHNCH2OH，N0至3；X1、X2、及X3独立地为氢。
21、、C13烷基，或R7及R8独立地为氢或C13烷基，且X1、X2、及X3非全部选自于氢和C13烷基。在本发明的某些实施例中，该式II化合物是由三酚化合物与2,2,5二甲氧基苯乙烯基1,3二氧六环5碳酰或2,2,5二甲氧基苯乙烯基1,3二氧六环5碳酰氯反应生成，0023式II0024其中R、R为氢或C13烷基；R1，R2，R3独立地为氢、或C13烷基、或或R4，R5，R6为氢、或C13烷基、或CH2NCH2OH、或CHOHNCH2OH，N0至3；而该R1，R2，及R3至少有一者为R4，R5，R6中至少有一者为CH2NCH2OH，N0至3；R4，R5，R6中至少有一者为CHOHNCH2OH，N0至3。
22、；X1、X2、及X3独立地为氢、C13烷基，或R7及R8独立地为氢或C13烷基，且X1、X2、及X3非全部选自于氢和C13烷基。0025本发明之化合物，相较于部分传统使用的药物/化合物，表现出更有效的抗癌能力且毒性非常低；此外，本发明的化合物在水中的溶解度高而进一步使得其在体内的吸收率高，因此，适合用于癌症的治疗且安全无虞。0026以下将配合图式进一步说明本发明的实施方式，以下所列举的实施例是用以阐明本发明，并非用以限定本发明的范围，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可做些许更动与润饰，因此本发明的保护范围当以后附的权利要求书所界定的范围说明书CN104109146A6/27页。
23、10为准。附图说明0027图1为化合物24抑制具顺铂抗性的头颈部鳞状癌细胞CAR活性的效果。0028图2为化合物24抑制HEP3B细胞活性的效果。0029图3为化合物24抑制异体移植具顺铂抗性的头颈部鳞状癌细胞裸鼠模型的效果。0030图4为化合物24抑制异体移植具顺铂抗性的头颈部鳞状癌细胞裸鼠模型中肿瘤大小的效果。0031图5为化合物24抑制异体移植具顺铂抗性的头颈部鳞状癌细胞裸鼠模型中肿瘤重量的效果。0032图6为化合物24对异体移植具顺铂抗性的头颈部鳞状癌细胞裸鼠模型中平均体重与时间分布的影响。0033图7为化合物24对正常口腔细胞的影响。具体实施方式0034定义0035除非其他方面表明，。
24、本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式如对映异构，非对映异构，和几何异构或构象异构例如含有不对称中心的R、S构型，双键的Z、E异构体，和Z、E的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体或构象异构体的混合物都属于本发明的范围。0036本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式I所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族C124酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个。
25、化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献THIGUCHIANDVSTELLA,PRODRUGSASNOVELDELIVERYSYSTEMS,VOL14OFTHEACSSYMPOSIUMSERIES,EDWARDBROCHE,ED,BIOREVERSIBLECARRIERSINDRUGDESIGN,AMERICANPHARMACEUTICALASSOCIATIONANDPERGAMONPRESS,1987,JRAUTIOETAL,PRODRUGSDESIGNAND。
26、CLINICALAPPLICATIONS,NATUREREVIEWDRUGDISCOVERY,2008,7,255270,ANDSJHECKERETAL,PRODRUGSOFPHOSPHATESANDPHOSPHONATES,JOURNALOFMEDICINALCHEMISTRY,2008,51，23282345。0037除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。0038本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并。
27、不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙说明书CN104109146A107/27页11酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子与水所形成的缔合物。0039“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。0040本发明所使用的“药学上可接受的盐。
28、”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献SMBERGEETAL,JPHARMACEUTICALSCIENCES,66,119,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐、有机酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、。
29、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属、碱土金属、铵和NC14烷基4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾。
30、、钙、镁等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵、季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C18磺酸化物和芳香磺酸化物。0041本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。0042本发明化合物的合成0043关于本发明化合物，总体来说，是由合成方法1合成。如合成方法1所示，将三酚化合物TRIPHENOLICCOMPOUND化合物11与不同当量的化合物12反应，。
31、在4二甲基氨基吡啶N,NDIMETHYLAMINOPYRIDINE，DMAP中反应，并由二环已基碳二亚胺N,NDICYCLOHEXYLCARBODIIMIDE，DCC催化，进行耦合COUPLING，纯化后可得到多种的酯化合物13至化合物17。所合成的酯再于甲醇且在刘易斯酸LEWISACID存在的条件下进行去保护DEPROTECTION，以获得相应的化合物化合物18至化合物19。0044合成方法10045说明书CN104109146A118/27页120046合成方法200470048关于化合物23及化合物24的合成方法，请参考合成方法2。0049实施例1005043,5二甲氧基苯乙烯基苯基2,。
32、2,5三甲基1,3二氧六环5羧酸酯43,5DIMETHOXYSTYRYLPHENYL2,2,5TRIMETHYL1,3DIOXANE5CARBOXYLATE0051化合物23的制备说明书CN104109146A129/27页130052请参考合成方法2。在室温下，搅拌一含有化合物220740G，425MMOL的二氯甲烷25ML溶液，并依序加入二环已基碳二亚胺1140G，553MMOL、化合物211090G，425MMOL、及4二甲基氨基吡啶0052G，043MMOL。将混合液于相同的温度下搅拌18小时后加入水15ML抑制反应。分离该溶液的水性层并以二氯甲烷2X20ML萃取。将所得的有机萃取物以。
33、卤水BRINE冲洗并以硫酸镁干燥，过滤、浓缩后得到初产物。该初产物进一步以硅胶快速色层分析FLASHCHROMATOGRAPHYONSILICALGEL与乙酸乙酯ETOAC/N己烷NHEXANE比例为12纯化，获得白色固体的化合物231070G，61。00531HNMRCDCL3,200MHZ749D,J86HZ,2H,709699M,4H,665663M,2H,638S,1H,421D,J118HZ,2H,380S,6H,375D,J118HZ,2H,146S,3H,1,43S,3H,1,33S,3H13CNMRCDCL3,50MHZ1727,1607,1501,1391,1345,1290。
34、,1280,1274,1217,1045,1001,970,660,553,430,248,221,180。0054实施例2005543,5二甲氧基苯乙烯基苯基3羟基2羟甲基2甲基丙酸43,5DIMETHOXYSTYRYLPHENYL3HYDROXY2HYDROXYMETHYL2METHYLPROPANOATE化合物24的制备0056请参考合成方法2。在室温下，搅拌一含有化合物230900G，218MMOL的二氯甲烷25ML溶液，并加入12NHCL/甲醇MEOH比例为130，2ML。将混合液于相同的温度下搅拌30分钟后浓缩得到初产物。该初产物进一步进行结晶反应，获得白色固体的化合物24066G。
35、，81。00571HNMRCDCL3,200MHZ750D,J86HZ,2H,719699M,4H,664663M,2H,638S,1H,405D,J100HZ,2H,385380M,8H,289BRS,2H,1,21S,3H13CNMRCDCL3,50MHZ1747,1609,1499,1391,1352,1290,1280,1275,1218,1045,1001,687,553,495,170。化合物24熔点10801095。0058关于化合物33、34、35、36的详细制备方法，请参考合成方法3。0059合成方法30060说明书CN104109146A1310/27页140061实施例3。
36、006242,2,5二甲氧基苯乙烯基1,3二氧六环5羧基白藜芦醇42,2,5TRIMETHYL1,3DIOXANE5CARBOXYRESVERATROL化合物33及3,42,2,5二甲氧基苯乙烯基1,3二氧六环5羧基白藜芦醇3,42,2,5TRIMETHYL1,3DIOXANE5CARBOXYRESVERATROL化合物34的制备0063在室温下，搅拌一含有化合物321373G，788MMOL的N,N二甲基甲酰胺DMF25ML溶液，并依序加入盐酸13二甲基氨基丙基3乙基碳化二亚胺1ETHYL33DIMETHYLAMINOPROPYLCARBODIIMIDE，EDCI1224G，788MMOL、。
37、羟基苯并三唑HYDROXYBENZOTRIAZOLE1224G，788MMOL、化合物310600G，262MMOL、及三乙胺ET3N0797G，788MMOL。将混合液于相同的温度下搅拌32小时后加入水15ML。将所得的有机萃取物以卤水冲洗并以硫酸镁干燥，过滤、浓缩后得到初产物。该初产物进一步以硅胶快速色层分析与乙酸乙酯/二氯甲烷/N己烷比例为111纯化，获得白色固体的化合物330537G，53及白色固体的化合物340125，9。需注意的是，本实施例的化合物33即为合成方法1中的化合物13；化合物34即为合成方法1中的化合物14。0064化合物331HNMRCDCL3,500MHZ744D,。
38、J65HZ,2H,707D,J65HZ,2H,694677M,2H,655S,2H,633S,1H,437D,J120HZ,2H,380D,J120HZ,2H,151S,3H,1,48S,3H,1,35S,3H13CNMRCDCL3,125MHZ1731,1575,1499,1395,1352,1287,1279,1274,1216,1217,1058,1026,984,660,424,253,220,184。0065化合物341HNMRCDCL3,500MHZ749D,J65HZ,2H,711D,J65HZ,2H说明书CN104109146A1411/27页15,709691M,2H,684。
39、S,2H,653S,1H,436D,J110HZ,4H,380D,J115HZ,4H,151S,6H,148S,6H,1,38S,6H13CNMRCDCL3,125MHZ1732,1573,1519,1505,1396,1348,1290,1277,1276,1217,1117,1111,1083,983,660,423,251,222,185。0066实施例4006742,2双羟甲基丙烷基白藜芦醇42,2BISHYDROXYMETHYLPROPANOXYRESVERATROL化合物35的制备0068在室温下，搅拌一含有化合物330232G，060MMOL的二氯甲烷10ML溶液，并加入12NH。
40、CL/甲醇MEOH比例为130，1ML。将混合液于相同的温度下搅拌30分钟后浓缩得到初产物。该初产物进一步进行结晶反应，获得白色固体的化合物350188G，90。需注意的是，本实施例的化合物35即为合成方法1中的化合物18。00691HNMRMEOD,200MHZ765D,J86HZ,2H,723707M,4H,664663M,2H,635S,1H,398D,J100HZ,2H,387D,J100HZ,2H,1,43S,3H13CNMRMEOD,50MHZ1725,1568,1488,1377,1336,1273,1255,1254,1202,1032,1003,630,492,144。化合物。
41、35熔点13801395。0070实施例500713,42,2双羟甲基丙烷基白藜芦醇3,42,2BISHYDROXYMETHYLPROPANOXYRESVERATROL化合物36的制备0072在室温下，搅拌一含有化合物340098G，018MMOL的二氯甲烷2ML溶液，并加入12NHCL/甲醇MEOH比例为130，02ML。将混合液于相同的温度下搅拌30分钟后浓缩得到初产物。该初产物进一步进行结晶反应，获得白色固体的化合物360075G，90。需注意的是，本实施例的化合物36即为合成方法1中的化合物19。00731HNMRMEOD,500MHZ758D,J80HZ,2H,720705M,4H,。
42、687684M,2H,649S,1H,387D,J110HZ,4H,377D,J110HZ,4H,1,32S,6H13CNMRMEOD,125MHZ1725,1582,1522,1506,1394,1349,1282,1271,1217,1105,1080,645,508,507,506,160,159。化合物36熔点14601480。0074实施例600753,5,42,2双羟甲基丙烷基白藜芦醇3,5,42,2BISHYDROXYMETHYLPROPANOXYRESVERATROL化合物43的制备0076关于化合物43的制备，请参考合成方法4。0077合成方法400780079在室温下，缓慢。
43、地加入2,2,5二甲氧基苯乙烯基1,3二氧六环5碳酰说明书CN104109146A1512/27页16氯2,2,5TRIMETHYL1,3DIOXANE5CARBONYLCHLORIDE636MG，33MMOL和三乙胺TRIETHYLAMIN055ML，396MMOL至一含有化合物41228MG，10MMOL的二氯甲烷50ML溶液并搅伴10小时。以水抑制该混合溶液反应并以二氯甲烷萃取。将萃取得的有机层以卤水冲洗并以硫酸镁干燥，并在减压的状态下将其浓缩，并以硅胶快速色层分析纯化，获得化合物42。0080在室温下，缓慢地加入2NHCL30ML至一含有化合物42348MG，05MMOL的四氢呋喃TH。
44、F30ML溶液并搅伴10小时。将溶液以水稀释并以乙酸乙酯萃取。将萃取得的有机层以卤水冲洗并以硫酸镁干燥，并在减压的状态下将其浓缩，并以硅胶快速色层分析纯化，获得化合物43230MG，04MMOL，产率为80。需注意的是，本实施例的化合物42即为合成方法1中的化合物15，化合物43即为合成方法1中的化合物110。00811HNMR500MHZ,DMSOD6121S,9H,352355M,6H,365370M,6H,490496M,6H,678S,1H,709D,2H,722D,2H,727D,2H,766D,2HMS577M1。化合物43熔点22802295。0082实施例7008352,2双羟。
45、甲基丙烷基白藜芦醇52,2BISHYDROXYMETHYLPROPANOXYRESVERATROL化合物53的制备0084关于化合物53的制备，请参考合成方法5。0085合成方法500860087在室温下，缓慢的加入2,2,5二甲氧基苯乙烯基1,3二氧六环5碳酰氯212MG，11MMOL和三乙胺TRIETHYLAMIN017ML，12MMOL至一含有化合物51256MG,10MMOL的二氯甲烷50ML溶液并搅伴10小时。以水抑制该混合溶液反应并以二氯甲烷萃取。将萃取得的有机层以卤水冲洗并以硫酸镁干燥，并在减压的状态下将其浓缩，并以硅胶快速色层分析纯化，获得化合物52。0088在室温下，缓慢地加。
46、入氯双二甲基酰胺基硼烷BCL3SME220M于二氯甲烷，25ML，50MMOL至一含有化合物52412MG,10MMOL的1,2二氯乙烷1,2DICHLOROETHANE10ML溶液，接着加热回流16小时。将该混合溶液降温至室温，水抑制反应并以乙酸乙酯萃取。将萃取得之有机层以卤水冲洗并以硫酸镁干燥，并在减压的状态下将其浓缩，并以硅胶快速色层分析纯化，获得化合物53207MG，06MMOL，产率为60。需注意的是，本实施例的化合物53即为合成方法1中的化合物111。00891HNMR500MHZ,DMSOD6119S,3H,352D,4H,365D,3H,490S,2H,635T,1H,670S。
47、,1H,674678M,3H,690D,1H,702D,1H,741D,2H,964SBR,2HMS345M1。化合物53熔点13561369。实施例800903,52,2双羟甲基丙烷基白藜芦醇3,52,2BISHYDROXYMETHYL说明书CN104109146A1613/27页17PROPANOXYRESVERATROL化合物63的制备0091关于化合物63的制备，请参考合成方法6。0092合成方法600930094在室温下，缓慢地加入2,2,5二甲氧基苯乙烯基1,3二氧六环5碳酰氯424MG，22MMOL和三乙胺TRIETHYLAMIN037ML，264MMOL至一含有化合物61242。
48、MG，10MMOL的二氯甲烷50ML溶液并搅伴10小时。以水抑制该混合溶液反应并以二氯甲烷萃取。将萃取得的有机层以卤水冲洗并以硫酸镁干燥，并在减压的状态下将其浓缩，并以硅胶快速色层分析纯化，获得化合物62。0095在室温下，缓慢地加入氯双二甲基酰胺基硼烷20M于二氯甲烷，25ML，50MMOL至一含有化合物62554MG，10MMOL的1,2二氯乙烷1,2DICHLOROETHANE10ML溶液，接着加热回流16小时。将该混合溶液降温至室温，水抑制反应并以乙酸乙酯萃取。将萃取得的有机层以卤水冲洗并以硫酸镁干燥，并在减压的状态下将其浓缩，并以硅胶快速色层分析纯化，获得化合物63300MG，065。
49、MMOL，产率为65。需注意的是，本实施例的化合物63即为合成方法1中的化合物112。00961HNMR500MHZ,DMSOD6120S,6H,353M,4H,368M,4H,495M,3H,671M,1H,677D,2H,700703M,1H,715M,3H,745D,2HMS461M1。化合物63熔点19501970。0097实施例900983,4甲基52,2双羟甲基丙烷基白藜芦醇3,4METHYL52,2BISHYDROXYMETHYLPROPANOXYRESVERATROL化合物73的制备0099关于化合物73的制备，请参考合成方法7。0100合成方法701010102在室温下，缓慢地加入2,2,5二甲氧基苯乙烯基1,3二氧六环5碳酰氯212MG，11MMOL和三乙胺TRIETHYLAMIN017ML，12MMOL至一含有化合物71256MG，10MMOL的二氯甲烷50ML溶液并搅伴10小时。以水抑制该混合溶液反应并以二氯甲烷萃取。将萃取得的有机层以卤水冲洗并以硫酸镁干燥，并在减压的状态下将说明书CN104109146A1714/27页18其浓缩，并以硅胶快速色层分析纯化，获得化合物72。0103在室温下，缓慢地加入2NHCL30ML至一含有化合物72206MG，05MMOL的四氢呋喃30。