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1、10申请公布号CN104144690A43申请公布日20141112CN104144690A21申请号201280068002322申请日20121122201125651620111124JPA61K31/7032200601A61P27/02200601C07H15/0420060171申请人东洋精糖株式会社地址日本东京都申请人株式会社大塚制药工厂72发明人相泽恭饭田純久下井田隆小谷康博岩田効志土居和久74专利代理机构北京泛诚知识产权代理有限公司11298代理人吴立文琦54发明名称角结膜保护剂或角结膜障碍抑制剂57摘要本发明的目的为提供一种具有优异的抑制角结膜障碍效果的角结膜保护剂或角结膜。
2、障碍抑制剂。本发明是，以葡萄糖基甘油作为有效成分的角结膜保护剂或角结膜障碍抑制剂、葡萄糖基甘油在制造用于角结膜保护或者角结膜障碍抑制的医药品中的应用、以及包含给用葡萄糖基甘油的对角结膜进行保护或者对角结膜障碍进行抑制的方法。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014072486PCT国际申请的申请数据PCT/JP2012/0803912012112287PCT国际申请的公布数据WO2013/077433JA2013053051INTCL权利要求书1页说明书9页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页附图1页10申请公布号CN104144690。
3、ACN104144690A1/1页21一种角结膜保护剂或角结膜障碍抑制剂，其中，含有葡萄糖基甘油作为有效成分。2根据权利要求1所述的角膜保护剂或角结膜障碍抑制剂，其中，为了针对内源性疾病或外源性疾病的角结膜保护、或者因该疾病而引起的角结膜障碍的抑制而使用，所述内源性疾病是鸠氏症候群、史帝文强生症候群或眼球干燥症候群干眼症，所述外源性疾病因手术后、药物性、外伤或佩戴隐形眼镜而引起。3葡萄糖基甘油在制造用于角结膜保护或角结膜障碍抑制的医药品中的应用。4根据权利要求3所述的应用，其中，所述角结膜保护或所述角结膜障碍抑制是针对内源性疾病或外源性疾病的角结膜保护、或者因该疾病而引起的角结膜障碍的抑制，所。
4、述内源性疾病是鸠氏症候群、史帝文强生症候群或眼球干燥症候群干眼症，所述外源性疾病因手术后、药物性、外伤或佩戴隐形眼镜而引起。5一种对角结膜进行保护或者对角结膜障碍进行抑制的方法，其中，包括给用葡萄糖基甘油。6根据权利要求5所述的方法，其中，针对内源性疾病或外源性疾病对角结膜进行保护，或者对因该疾病而引起的角结膜障碍进行抑制，所述内源性疾病是鸠氏症候群、史帝文强生症候群或眼球干燥症候群干眼症，所述外源性疾病因手术后、药物性、外伤或佩戴隐形眼镜而引起。权利要求书CN104144690A1/9页3角结膜保护剂或角结膜障碍抑制剂技术领域0001本发明涉及角结膜保护剂或角结膜障碍抑制剂，更具体地，涉及抑。
5、制由干燥等引起的角结膜障碍以保护角结膜的角结膜保护剂或者角结膜障碍抑制剂。背景技术0002泪液覆盖包括角膜和结膜角结膜的眼球表面，保持湿润性，以防止眼球表面的干燥。另外，泪液成为保护角结膜免受眨眼刺激的润滑剂，有助于保持角结膜表面的平滑性。另外，泪液具有抑菌作用，防御细菌、真菌、病毒等引起的感染，也为角结膜提供氧气和各种营养，并除去二氧化碳气体和代谢产物。0003近年，干眼症角结膜干燥症的人数在增加，这种干眼症的原因被认为是泪液的分泌量减少。由于泪液的质量和数量的异常，角结膜发生障碍，产生干燥和疼痛、充血等眼部不适感，产生结膜炎等眼部的感染症等。而且，如果干眼症恶化，损伤角结膜继而视力降低的情。
6、况也会出现。0004作为干眼症的对策，主流是使用含有透明质酸等粘弹性物质、丝胶等蛋白质的人工泪液进行滴眼，例如，已知含有蚕丝蛋白质丝胶作为有效成分的角结膜保护剂或者角结膜障碍改善剂例如，参照专利文献1。0005另一方面，葡萄糖基甘油甘油葡糖苷为清酒等酿造物中含有的成分，具有甜味、加热稳定性、低美拉德反应性、保湿性、非致龋性、难消化性等，还具有血管内皮细胞增殖促进作用、抑制血糖值升高作用、抗菌作用等，被用于食品、化妆品、医药品等中。例如，已知以D吡喃葡萄糖基甘油葡萄糖基甘油作为有效成分的美白剂例如，参照专利文献2和以D吡喃葡萄糖基甘油葡萄糖基甘油作为有效成分的真皮基质产生促进剂例如，参照专利文献。
7、3等。0006葡萄糖基甘油像这样有各种作用，因此被用于各种用途，但主要被用作用于皮肤的外用剂，关于其对眼球的角结膜带来怎样的作用，至今还未知。0007现有技术文献0008专利文献0009专利文献1日本特开201083829号公报0010专利文献2日本特开2004331581号公报0011专利文献3日本特开2004331579号公报0012发明所要解决的课题0013如上所述，作为被干眼症困扰的人，希望更好地发挥用于抑制症状的效果的滴眼剂，基于这样的背景，本发明的目的是提供一种抑制由干燥等引起的角结膜障碍，保护角结膜的效果优异的角结膜保护剂或角结膜障碍抑制剂。发明内容0014用于解决课题的方法说明。
8、书CN104144690A2/9页40015本发明人针对发挥角结膜障碍角結膜障害抑制效果的角结膜保护剂进行深入研究，结果发现，甘油葡萄苷发挥优异的角结膜障碍抑制效果，至此完成本发明。0016即，本发明为解决上述问题，提供了下述16。00171一种角结膜保护剂或角结膜障碍抑制剂，其中，含有葡萄糖基甘油作为有效成分。00182如上述1所述的角结膜保护剂或角结膜障碍抑制剂，其中，为了针对内源性疾病或外源性疾病的角结膜保护、或者因该疾病而引起的角结膜障碍的抑制而使用，所述内源性疾病是鸠氏症候群、史帝文强生症候群或眼球干燥症候群干眼症，所述外源性疾病因手术后、药物性、外伤或佩戴隐形眼镜而引起。00193。
9、葡萄糖基甘油在制造用于角结膜保护或角结膜障碍抑制的医药品中的应用。00204如上述3所述的应用，其中，所述角结膜保护或所述角结膜障碍抑制是针对内源性疾病或外源性疾病的角结膜保护、或者因该疾病而引起的角结膜障碍的抑制，所述内源性疾病是鸠氏症候群、史帝文强生症候群或眼球干燥症候群干眼症，所述外源性疾病因手术后、药物性、外伤或佩戴隐形眼镜而引起。00215一种对角结膜进行保护或者对角结膜障碍进行抑制的方法，其中，包括给用葡萄糖基甘油。00226如上述5中所述的方法，其中，针对内源性疾病或外源性疾病对角结膜进行保护，或者对因该疾病而引起的角结膜障碍进行抑制，所述内源性疾病是鸠氏症候群、史帝文强生症候群。
10、或眼球干燥症候群干眼症，所述外源性疾病因手术后、药物性、外伤或佩戴隐形眼镜而引起。0023发明效果0024根据本发明，能够提供具有优异的抑制角结膜障碍的效果的角结膜保护剂及角结膜障碍抑制剂。附图说明0025图1为示出本发明的实施例中测定的吸光度的测定结果的图表。具体实施方式0026以下，对本发明的角结膜保护剂或角结膜障碍抑制剂进行详细说明。0027在本发明中，“角结膜保护”是指保护角结膜组织不发生基于各种因素而产生的角结膜障碍。具体而言，“角结膜保护”大致能够区分为对外部因素引起的角结膜障碍的保护和对内部因素引起的角结膜障碍的保护。作为外部因素，例如能够举出外伤、烫伤、化学物质、药物、紫外线、。
11、佩戴隐形眼镜、异物、睫毛、外界空气干燥、感染等。另外，在外部因素中也包含基于角膜屈光矫正手术、白内障手术这样对角膜的外科入侵的因素。另一方面，作为内部因素能够举出鸠氏症候群、眼球干燥症候群干眼症、糖尿病性角膜症等。0028另外，在本发明中，“角结膜”指角膜及结膜，角膜包括角膜上皮层、前弹性膜BOWMAN层、角膜基质层、后弹性膜DESCEMET膜、角膜内皮层这五层，结膜包括结膜上皮层和粘膜固有层。其中，角膜上皮层和结膜上皮层为位于角膜和结膜最表面的、互相转换的一系列上皮细胞层，容易因为外界的影响而发生障碍。因此，根据本发明的优选方式，“角结说明书CN104144690A3/9页5膜保护”中的角结。
12、膜为角结膜上皮角膜上皮和结膜上皮。0029另外，在本发明中，“角结膜障碍抑制”是指，对由于上述因素引起的角结膜障碍的改善、症状的减轻、症状的减退、症状缓和，还包含治疗、治愈以及促进治愈等。0030本发明的角结膜保护剂及角结膜障碍抑制剂以下，有时总称为制剂。含有葡萄糖基甘油作为有效成分。用作有效成分的葡萄糖基甘油已知有下述式14中示出的1甘油葡糖苷式1、2甘油葡糖苷式2、1甘油葡糖苷式3、2甘油葡糖苷式4，这些可以单独使用，或者可以多种混合使用。0031化学式100320033化学式200340035化学式300360037化学式400380039作为得到葡萄糖基甘油的方法，没有特别限定，例如能。
13、够举出使来源于椰子的甘油作用于来源于玉米的糖类的基质的方法，在甘油溶液中使霉菌类的葡萄糖苷酶、环糊精葡萄糖基转移酶或者蔗糖磷酸化酶作用于糖类的基质的方法，从清酒、日式大酱、甜料酒等酿造物中提取、精制的方法，用四乙酸铅、过碘酸盐对异麦芽糖、麦芽糖醇等的二醇进行裂解并对其产物进行还原的方法，或者对通过柯尼希斯克诺尔反应合成的葡萄糖说明书CN104144690A4/9页6苷进行正异构化ANOMERIZATION后用葡萄糖苷酶对葡萄糖苷进行水解的方法等，但从成本和安全性方面考虑，特别优选使来源于椰子的甘油作用于来源于玉米的糖类的基质的方法，使环糊精葡萄糖基转移酶在甘油溶液中作用于糖类的基质的方法例如，。
14、参照日本特开2004099472号公报，或者使蔗糖磷酸化酶在甘油溶液中作用于糖类的基质的方法例如，参照国际公开第WO2008/034158号。0040葡萄糖基甘油可以直接使用，也可以稀释于水、极性溶剂中或在不变质、不分解的范围内进行脱色、脱臭的精制处理，并利用柱色谱法等进行分级处理后使用。另外，也可以内包于脂质体等囊泡、微囊等中使用。0041本发明的葡萄糖基甘油在角结膜保护剂、角结膜障碍抑制剂中的配合量根据制剂的剂型、种类、角膜障碍的程度等而不同，不能一概而论，例如优选使制剂中含有00180质量，更优选00550质量，进一步优选00110质量。制剂中，如果葡萄糖基甘油为001质量以上，则充分得。
15、到本申请的发明的所期望的效果，因而优选；如果在80质量以下，则葡萄糖基甘油引起的制剂粘度升高处于所期望的范围，因而优选。0042在制备本发明的角结膜保护剂及角结膜障碍抑制剂作为眼科用局部用药制剂时，关于其PH值及渗透压，只要限制在眼科用局部用药制剂所允许的范围内，就没有特别限制，优选为PH595，更优选PH69，进一步优选PH79。作为该制剂眼膏剂以外的情况相对于生理盐水的渗透压比，例如为0343，优选为0322，特别优选约为0515。可以利用PH调节剂、等渗剂、盐类等，使用本技术领域已知的方法进行PH、渗透压的调节。0043在对本发明的角结膜保护剂及角结膜障碍抑制剂进行制剂化时，在不妨碍本发。
16、明效果的范围内，可以根据需要配合在眼科用局部用药制剂中使用的各种成分包括药理活性成分、生理活性成分。这样的成分的种类没有特别限制，例如，可以示例出减充血成分、眼部调节药成分、抗炎药成分或收敛剂成分、抗组胺药成分或者抗过敏药成分、维生素类、氨基酸类、抗菌药成分、杀菌药成分、糖类、多糖类或其衍生物、纤维素或其衍生物或它们的盐、上述以外的水溶性高分子、局麻药成分、类固醇成分、治疗青光眼成分、治疗白内障成分等。这些成分可以单独使用，也可以两种以上组合使用。0044作为减充血成分，例如可以举出肾上腺素激动剂，例如咪唑啉衍生物萘唑啉、四氢唑啉等、苯乙胺衍生物去氧肾上腺素、肾上腺素、麻黄碱、甲基麻黄碱等及它。
17、们在药学上或生理上可接受的盐例如，盐酸萘唑啉、硝酸萘唑啉、盐酸四氢唑啉、硝酸四氢唑啉、盐酸去氧肾上腺素、盐酸肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱等无机酸盐；酒石酸氢肾上腺素等有机酸盐等等。0045作为眼肌调节药成分，例如能够举出具有与乙酰胆碱类似的活性中心的胆碱酯酶抑制剂，例如甲基硫酸新斯的明等季铵化合物及它们的盐等。0046作为抗炎症药成分或收敛剂成分，例如可以举出塞来昔布、罗非昔布、吲哚美辛、双氯芬酸、双氯芬酸钠、吡罗昔康、美洛昔康、阿斯匹林、甲芬那酸、法呢吲哚美辛、阿西美辛、布洛芬、噻洛芬酸、洛索洛芬钠、盐酸羟哌苯噻酮、氨基己酸、小蘖碱及药理学上可接受的盐，例如，氯化小檗碱、硫酸小檗碱、。
18、薁磺酸及药理学上可接受的盐例如，薁磺酸钠等、锌盐例如，硫酸锌、乳酸锌等、溶菌酶、氯化溶菌酶、水杨酸甲酯、尿囊素、甘草酸及药理学上可接受的盐例如甘草酸二钾、甘草酸铵等等。说明书CN104144690A5/9页70047作为抗组胺药成分或者抗过敏药成分，例如可以举出氯苯那敏，苯海拉明、异丙海汀、酮替芬、依美斯汀、氯马斯汀、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、奥洛他定、色甘酸、曲尼司特、氨来呫诺、美喹他嗪、氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、异丁司特、甲黄斯特、吡嘧司特、瑞吡司特、他扎司特、奥沙米特、特非那定、依匹斯汀、阿司咪唑、依巴斯汀或其盐例如，马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、盐酸异丙海汀、富马酸酮替芬，富马酸依美。
19、斯汀、富马酸氯马斯汀、盐酸氮卓斯汀、盐酸左卡巴斯汀、盐酸奥洛他定、色甘酸钠等等。0048作为维生素，例如可以举出维生素A族例如，视黄醛、视黄醇、视黄酸、胡萝卜素、脱氢视黄醛、番茄红素及其药理学上可接受的盐例如，维生素A醋酸酯、维生素A棕榈酸酯等等；维生素B族硫胺素、地赛硫胺、盐酸硫胺、硝酸硫胺、硝酸二硫胺、二硫化硫胺、硝酸硫胺二鲸蜡酯盐、盐酸地赛硫胺、盐酸呋喃硫胺、辛硫胺、赛可硫胺、双异丁硫胺、双苯酰硫胺、呋喃硫胺、丙硫硫胺、苯磷硫胺、核黄素、黄素腺嘌呤二核苷酸FAD、黄素腺嘌呤二核苷酸钠、核黄素、核黄素磷酸钠、酪酸核黄素、吡哆醇、盐酸吡哆醇、吡哆醛、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆醛钙、盐酸羟钴胺、醋酸。
20、羟钴胺、氰钴胺、羟钴胺、甲基钴胺、脱氧腺苷钴胺素、叶酸、四氢叶酸、二氢叶酸、烟酸、烟酰胺、烟碱醇、泛醇、泛酸、泛酸钙、泛酸钠、生物素、胆碱、肌醇等；维生素C族抗坏血酸及其衍生物、异抗坏血酸及其衍生物和其药理上可接受的盐类例如，抗坏血酸钠、异抗坏血酸钠等等；维生素D族例如麦角钙化固醇、胆钙化醇、羟基胆钙化醇、二羟胆钙化醇、二氢速甾醇及其药理上可接受的盐类等等；维生素E族例如生育酚及其衍生物、泛醌衍生物及其药理学上可接受的盐类生育酚醋酸酯、生育酚烟酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育酚琥珀酸酯钙等等；其他维生素族例如，肉碱、阿魏酸、谷维素、乳清酸、氰钴胺、芦丁、圣草次苷、橙皮苷及其药理学上可接受的盐类氯化肉。
21、碱等等。0049作为氨基酸类，例如可以举出亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、组氨酸、鸟氨酸、羟脯氨酸、羟基赖氨酸、甘氨酰甘氨酸、氨基乙磺酸牛磺酸或其盐例如天冬氨酸钾、天冬氨酸镁、盐酸半胱氨酸等等。0050作为抗菌药成分或杀菌药成分，例如，可以举出磺胺类例如，磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑、磺胺二甲基异嘧啶及药理学上可接受的盐磺胺甲基异噁唑钠、磺胺二甲嘧啶钠等、利凡诺、季铵化合物例如，苯甲烷铵、苯乙铵、十六烷基吡啶及药理学上可接受的盐苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵、溴化十六烷基吡啶等、。
22、烷基聚氨基乙基甘氨酸、新喹诺酮类洛美沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、盐酸环丙沙星等、小檗碱或其盐例如，硫酸小檗碱等、内酰胺类抗菌药磺苄西林、头孢甲肟等、氨基糖苷类抗菌药卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、西索霉素、小诺霉素等、四环素类抗菌药奥什四环素等、大环内酯类抗菌药红霉素等、氯霉素类抗菌药氯霉素等、多肽类抗菌药粘菌素等等。另外，可以举出抗病毒药碘苷、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦、膦甲酸、伐昔洛韦、三氟胸苷、西多福韦、碳环欧西塔霉素CARBOCYCLICOXETANOCING等、抗真菌药多玛霉素、氟康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B等等。0051作为糖类，例如可以举出单糖。
23、类例如，葡萄糖等、二糖例如，海藻糖、乳糖、果糖等、低聚糖例如，乳果糖、棉子糖、支链淀粉等、糖醇类例如，甘露糖醇、木糖醇、说明书CN104144690A6/9页8山梨糖醇等等。0052作为多糖类或其衍生物，例如可以举出阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角豆胶、瓜尔胶、愈创木脂、榅桲籽、达尔曼胶、黄蓍胶、安息香胶、刺槐豆胶、酪蛋白、琼脂、藻酸、糊精、葡聚糖、卡拉胶、明胶、胶原蛋白、果胶、淀粉、多聚半乳糖醛酸藻酸、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、弹性蛋白、肝素、类肝素、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、硫酸软骨素或其盐海藻酸钠、透明质酸钠、软骨素硫酸钠等等。0053作为纤维素或其衍生物或它们的盐，。
24、例如可以举出纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、硝化纤维素等。0054作为上述以外的水溶性高分子，例如可以举出聚乙烯醇全部或部分皂化物、聚乙烯吡咯烷酮等。0055作为局部麻醉药物成分，例如可以举出利多卡因、奥布卡因、地布卡因、普鲁卡因、氨基苯甲酸乙酯、美普卡因、甲哌卡因、布比卡因、可卡因及它们的盐盐酸利多卡因、盐酸奥布卡因等等。0056作为类固醇成分，例如可以举出氢化可的松、泼尼松龙、皮质醇、甲泼尼龙、曲安奈德、帕拉米松、倍他米松及它们的盐等。0057作为治疗青光眼的成分，例如可以举出马来酸噻吗洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸倍他洛。
25、尔、拉坦前列素、乌诺前列酮、盐酸地匹福林、肾上腺素、盐酸阿可乐定、盐酸毛果芸香碱、氨甲酰胆碱、盐酸多佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺及它们的盐等。0058作为治疗白内障的成分，例如可以举出吡诺克辛、谷胱甘肽、唾液腺激素、硫普罗宁、二氢四氮戊省磺酸及它们的盐例如，5,12二氢四氮戊省二磺酸钠SODIUM5,12DIHYDROAZAPENTACENEDISULFONATE等等。0059在本发明中，为了制备各种所期望形态的制剂，在不损害本发明效果的范围里，根据其用途、形态，可以按照常用方法，酌情选择各种成分、添加物，可以配合一种，也可以并用一种以上。作为这些成分或添加物，例如可以举出制备在眼科用局部用药制剂。
26、、半固体制剂、液体制剂等中普遍使用的载体水、水性溶剂、水性或油性基剂等、增稠剂、表面活性剂、防腐剂、杀菌剂或抗菌剂、PH调节剂、等渗剂、香料或清凉剂、螯合剂、缓冲剂等各种添加剂。0060作为增稠剂，例如可以举出多糖类或其衍生物阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角豆胶、瓜尔胶、愈创木脂、榅桲籽、达尔曼胶、黄蓍胶、安息香胶、刺槐豆胶、酪蛋白、琼脂、藻酸、糊精、葡聚糖、卡拉胶、明胶、胶原蛋白、果胶、淀粉、多聚半乳糖醛酸、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、弹性蛋白、肝素、类肝素、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、硫酸软骨素等、神经酰胺、纤维素衍生物甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟。
27、丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、纤维素、硝化纤维素等、聚乙烯醇完全或部分皂化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸乙烯酯、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙烯亚胺、聚环氧乙烷、聚乙二醇、核糖核酸、脱氧核糖核酸、甲基乙烯基醚马来酸酐共聚合物等以及其在药理上可接受的盐类例如，海藻酸钠等。0061作为表面活性剂，例如可以举出聚氧乙烯POE聚氧丙烯POP嵌段共聚物例如，泊洛沙姆407、泊洛沙姆235、泊洛沙姆188等、乙二胺的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚说明书CN104144690A7/9页9物加合物例如，泊洛沙胺、POE20山梨醇酐单月桂酸酯吐温20、POE20山梨醇酐单油酸酯吐温80、吐温。
28、60等POE山梨醇酐脂肪酸酯类、POE60氢化蓖麻油等POE氢化蓖麻油、POE9月桂基醚等POE烷基醚类、POE20POP4十六烷基醚等POEPOP烷基醚类、POE10壬基苯基醚等POE烷基苯基醚类、POE10壬基苯基醚等POE烷基苯基醚类等非离子性表面活性剂；烷基二氨乙基甘氨酸等甘氨酸型、十二烷基甜菜碱等醋酸甜菜碱型、咪唑啉型等两性表面活性剂；POE10十二烷基醚磷酸钠等POE烷基醚磷酸及其盐、月桂酰基甲基氨基丙酸钠等N酰基氨基酸盐、烷基醚羧酸盐、N椰油酰基甲基牛磺酸钠等N酰基牛磺酸盐、十四烯磺酸钠等磺酸盐、十二烷基硫酸钠等烷基硫酸钠、十二烷基POE3醚硫酸钠POE3硫酸等烷基POE醚硫酸盐。
29、、烯烃磺酸等阴离子表面活性剂；烷基胺盐、烷基季铵盐苯扎氯铵、苄索氯铵等、烷基吡啶盐西吡氯铵、十六烷基溴化吡啶等等阳离子表面活性剂等。0062作为防腐剂、杀菌剂或抗菌剂，例如可以举出山梨酸或其盐山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钠、山梨酸三氯卡班等、对羟基苯甲酸酯对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等、利凡诺、甲紫、苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵、十六烷基溴化吡啶、氯己定或其盐、聚六亚甲基双胍、烷基聚氨乙基甘氨酸、苯甲醇、苯乙醇、氯丁醇、异丙醇、乙醇、苯氧乙醇、磷酸锆的银、汞溴红、聚维酮碘等载体、硫柳汞、脱氢乙酸、氯二甲苯酚、氯芬、间苯二酚、邻苯基苯酚、异丙基甲基苯酚、百里。
30、酚、扁柏酚、磺胺、溶菌酶、乳铁蛋白、三氯生、8羟基喹啉、十一碳烯酸、辛酸、丙酸、苯甲酸、丙酸、卤卡班、噻菌灵、多粘菌素B、5氯2甲基4异噻唑啉3酮、2甲基4异噻唑啉3酮、聚赖氨酸、过氧化氢、泊利氯铵、GLOKILL商品名例如，GLOKILLPQ，RHODIA公司生产、聚二烯丙基二甲基氯化铵、聚氧亚乙基二甲基亚氨亚乙基二甲基亚氨亚乙基二氯化物POLYOXYETHYLENEDIMETHYLIMINIOETHYLENEDIMETHYLIMINIOETHYLENEDICHLORIDE、多乙烯多胺环氧氯丙烷二甲胺缩聚物商品名例如，BUSAN1157，BACHMANN公司生产、双胍化合物COSMOSILC。
31、Q商品名，含聚六亚甲基双胍盐酸盐约20重量、APSIA公司生产等及其药理学上可接受的盐类等。0063作为PH调节剂，例如可以举出无机酸盐酸、硫酸、磷酸、聚磷酸、硼酸等、有机酸乳酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、草酸、葡萄糖酸、富马酸、丙酸、醋酸、天冬氨酸、氨基己酸、谷氨酸、氨基乙磺酸等、葡萄糖酸内酯、醋酸铵、无机碱碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁等、有机碱单乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、赖氨酸等、硼砂及其药理学上可接受的盐类等。0064作为等渗剂，例如可以举出无机盐例如，氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钙、硫酸镁、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二。
32、钾、硫代硫酸钠、醋酸钠等、多元醇类例如、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3丁二醇等、糖类例如，葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等等。0065作为香料或清凉剂，例如可以举出萜烯类例如，薄荷脑、樟脑、冰片、香叶醇、桉树脑、茴香脑、柠檬烯、丁香油酚等。这些可以是D体、L体或DL体中的任一种。精油桉树油、柠檬油、胡椒薄荷油、库尔薄荷油、绿薄荷油、茴香油、薄荷油、桂皮油、玫瑰油等等。0066作为螯合剂，例如可以举出乙二胺四乙酸盐、柠檬酸、聚磷酸、六偏磷酸、偏磷酸、抗坏血酸、琥珀酸、三羟甲基胺基甲烷、次氮基三乙酸酢酸、1羟基乙说明书CN104144690A8/9页10烷1,1二膦酸等以及其药理上可接受的盐等。0067。
33、作为缓冲剂，例如可以举出硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、醋酸缓冲剂、氨基己酸、天冬酰基氨基酸盐等。具体来说，可以举出硼酸或其盐硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾等、磷酸或其盐磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等、碳酸或其盐碳酸氢钠、碳酸钠等、柠檬酸或其盐柠檬酸钠、柠檬酸钾等等。0068作为本发明的角结膜保护剂及角结膜障碍抑制剂的制备方法，能够酌情使用公知的方法进行制备，例如在作为滴眼剂、洗眼剂、隐形眼镜护理液或隐形眼镜用药的情况下，可以通过在蒸馏水或纯净水等适当的稀释剂中混合葡萄糖基甘油和任意的配合成分，调整上述渗透压及PH值，并在无菌环境下进行高压蒸汽灭菌或过滤灭菌处理，向洗净灭菌后。
34、的容器中进行无菌填充来制备。另外，例如，在作为眼膏的情况下，可以在通常使用的眼膏用基质中混合葡萄糖基甘油和任意配合成分，并按照常法进行无菌制备。0069本发明的角结膜保护剂或角结膜障碍抑制剂能够应用于以下目的由对鸠氏症候群、史帝文强生STEVENSJOHNSON症候群、眼球干燥症候群干眼症等内源性疾病、或者手术后、药物性、外伤、佩戴隐形眼镜等引起的外源性疾病等因素引起的、角结膜障碍的预防、角结膜障碍的减轻，角结膜障碍的发展的减退/停止以及角结膜障碍的治愈的促进等。0070针对本发明的角结膜保护剂及角结膜障碍抑制剂的使用方法，没有特别限定，可以日常使用，也可以在角结膜障碍出现症状后使用角结膜障碍。
35、抑制剂任意次数。另外，剂量根据症状等酌情进行调整即可，通常一日滴眼约16次，一次约13滴。0071实施例0072以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明不限于实施例。需要说明的是，如无特殊说明，配合量表示质量。007300740075按照表1示出的处方，制备3的葡萄糖基甘油溶液实施例1、10的葡萄糖基甘油溶液实施例2。另外，使用01的透明质酸钠水溶液作为比较例。需要说明的是，本葡萄糖基甘油是含有甘油葡萄苷体65、体35652、甘油麦芽糖苷81、甘油麦芽三糖苷07、甘油60、水分200的组合物商品名COSARTE2G、东洋制糖株式会社生产。0076表10077实施例1实施例2比较例3葡。
36、萄糖基甘油1310生理盐水979001透明质酸钠水溶液210000781COSARTE2G商品名，东洋精糖株式会社生产0079201透明质酸钠滴眼液商品名，参天制药株式会社生产说明书CN104144690A109/9页1100800081利用氨基甲酸乙酯对6只眼部没有异常的新西兰白种雌兔实施全身麻醉，将开睑器安装于两眼，强制开睑。上述兔被以每组2只地分为3组，对每只兔，在开睑4小时后，对左眼用生理盐水滴眼给药50L，对右眼逐个滴眼给药实施例12、比较例1的滴眼液50L。然后，再开睑3小时，在实验开睑开始7小时后，用2的亚甲基蓝溶液进行滴眼，对由于强制开睑而产生的角膜上皮障碍部位进行染色，并用生。
37、理盐水进行洗眼。麻醉致死后，切除角膜，用提取液丙酮/饱和硫酸钠水溶液，7/3，容量/容量2ML提取一夜，第二天，测定在波长660NM处的吸光度。对于生理盐水组也进行同样处理。将各组的吸光度的平均值示于图1。需要说明的是，生理盐水组是六只的平均值。0082图1示出在波长660NM处的吸光度，数值越高表示角膜障碍的程度越高。由图1可知，与比较例1的滴眼药相比，实施例12的滴眼药能够大幅地减轻角膜障碍。另外，与生理盐水组比较，也能够减轻角膜障碍，进一步地，与实施例1的滴眼药相比，实施例2的滴眼药具有减轻角膜障碍的效果，因此可知随着葡萄糖基甘油浓度的升高，得到更好的效果。0083虽然已参照特定的实施方式具体说明了本发明，但本领域的技术人员应该知道，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以做出各种改变和修正。本申请基于2011年11月24日提出的日本专利申请特愿2011256516，并将其全部内容结合与此，作为参考。产业实用性0084本发明的角结膜保护剂及角结膜障碍抑制剂具有优异的减轻角结膜的效果，因此作为用于抑制因干燥等而引起的角结膜障碍并保护角结膜的角结膜保护剂及角结膜障碍抑制剂是有用的。说明书CN104144690A111/1页12图1说明书附图CN104144690A12。