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1、(10)申请公布号 CN 101947210 A (43)申请公布日 2011.01.19 CN 101947210 A *CN101947210A* (21)申请号 201010274834.3 (22)申请日 2010.09.08 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/4422(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (71)申请人 海南美兰史克制药有限公司 地址 570216 海南省海口市南海大道 168 号 海口保税区 6 号路 (72)发明人 杨明贵 (54) 发明名称 苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂 (57) 摘。
2、要 本 发 明 公 开 了 一 种 苯 磺 酸 左 旋 氨 氯 地 平脂质体片剂， 以及其在制备治疗原发性高 血压的药物中的应用。所述苯磺酸左旋氨 氯地平脂质体片剂包括下述重量比例的物 质 ： 苯磺酸左旋氨氯地平蛋黄卵磷脂胆 固醇泊洛沙姆 188 其它可药用赋形剂 1 4-10 0.5-5 1-3 35-50。本发明的脂 质体片剂极大提高了苯磺酸左旋氨氯地平的稳定 性和溶出度， 副作用更小， 疗效更显著 ； 并且具有 利用度高， 污染小， 经济价值高等优点。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 9 页 CN 10194。
3、7210 A1/2 页 2 1. 一种苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂， 其特征在于其包括苯磺酸左旋氨氯地 平、 蛋黄卵磷脂、 胆固醇、 泊洛沙姆 188 和其它可药用赋形剂， 所述组分的重量比例为 ： 苯磺酸左旋氨氯地平蛋黄卵磷脂胆固醇泊洛沙姆 188 其它可药用赋形剂 1 4-10 0.5-5 1-3 35-50。 2. 根据权利要求 1 所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂， 其特征在于所述组分的重 量比例为 ： 苯磺酸左旋氨氯地平蛋黄卵磷脂胆固醇泊洛沙姆 188 其它可药用赋形 剂 1 5-8 0.8-4 1.2-2 39-44。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂质。
4、体片剂， 其特征在于所述的其 它可药用赋形剂选自稀释剂、 崩解剂、 粘合剂、 助流剂、 润滑剂及其组合。 4. 一种制备权利要求 1-3 中任一项所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂的方法， 其 特征在于包括步骤 ： (1) 脂质体的制备 ： 将苯磺酸左旋氨氯地平和蛋黄卵磷脂、 胆固醇、 泊洛沙姆 188 一起 制备成脂质体固体 ； (2) 片剂的制备 ： 将脂质体固体和其它可药用赋形剂混合制备苯磺酸左旋氨氯地平脂 质体片剂， 其中所述其它可药用赋形剂选自稀释剂、 崩解剂、 粘合剂、 助流剂、 润滑剂及其组 合。 5. 根据权利要求 4 所述的制备方法， 其特征在于步骤 (1) 脂质体的制备具体。
5、包括如下 步骤 ： (a) 将蛋黄卵磷脂、 胆固醇、 泊洛沙姆 188 溶于有机溶剂中， 混合均匀， 于旋转薄膜蒸发 器上减压除去有机溶剂， 得到磷脂膜 ； (b) 加入缓冲溶液， 用 pH 调节剂调 pH 为 5.8-7.0， 振摇， 搅拌， 使磷脂膜完全水化， 高速 匀质乳化， 微孔滤膜过滤， 制得空白脂质体混悬液 ； (c) 将苯磺酸左旋氨氯地平溶于水， 微孔滤膜过滤， 滤液加入空白脂质体混悬液中， 保 温 50-70搅拌 60-90 分钟， 喷雾干燥， 制得脂质体固体。 6. 根据权利要求 4-5 中任一项所述的制备方法， 其特征在于步骤 (2) 片剂的制备包括 如下步骤 ： (d) 。
6、将苯磺酸左旋氨氯地平脂质体固体和稀释剂、 崩解剂混合， 过筛混合均匀， 加入粘 合剂溶液制备软材， 过筛制粒， 干燥 ； (e) 将干颗粒和助流剂和 / 或润滑剂混合均匀， 过筛整粒 ； (f) 压片。 7. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、 枸 橼酸盐缓冲液、 醋酸盐缓冲液、 硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种， 优选pH值为6.8的 上述缓冲液， 最优选 pH 值为 6.8 的磷酸二氢钾 - 磷酸氢二钾缓冲溶液。 8. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于所述 pH 值调节剂选自氢氧化钾、 碳酸 氢钠、 碳酸钠、 枸橼酸钠、 盐酸、 枸。
7、橼酸、 磷酸中的一种或两种， 优选为氢氧化钾和磷酸。 9. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于所述有机溶剂选自氯仿、 二氯甲烷、 乙 醇、 甲醇、 叔丁醇、 正丁醇、 异丙醇、 丙酮、 乙醚、 苯甲醇、 正己烷中的一种或几种， 优选为乙醇 和丙酮体积比为 1 1 的混合溶剂。 10. 一种权利要求 1-3 中任一项所述的或根据权利要求 4-9 中任一项的方法制备得到 权 利 要 求 书 CN 101947210 A2/2 页 3 的苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂在制备治疗原发性高血压的药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 101947210 A1/9 页 4 苯磺酸左旋氨氯地平脂。
8、质体片剂 技术领域 0001 本发明涉及一种脂质体固体制剂， 具体涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片 剂， 进一步涉及其在治疗原发性高血压中的应用， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 社会人口的老龄化， 老年高血压的发病率逐年增加， 高血压是最常见的心、 脑血管 病危因素， 但高血压又是可控制的危险因素。 多项临床研究表明， 长期有效地控制血压能够 显著减少心、 脑血管病危险。 因此， 降压治疗已成为预防心、 脑血管病的重要策略， 血压控制 达标是整个降压策略的核心。 0003 钙拮抗剂 (CAS) 是公认有效的抗高血压药和动脉扩张药， 它通过阻滞心肌和血管 平滑肌细胞上的特异性 L 型。
9、钙通道而阻止 Ca2+ 进入细胞内， 从而舒张血管平滑肌， 扩张外 周小动脉， 减低外周阻力， 使血压下降。 此外， 钙拮抗剂还能通过降低心脏后负荷， 增加冠脉 血流量， 有助于改善心肌缺血， 缓解心绞痛。 0004 苯磺酸左旋氨氯地平是白色或类白色的粉末， 其化学名为 ： (S)-(-)-3- 乙 基 -5- 甲基 -2-(2- 氨基乙氧基甲基 )-4-(2- 氯苯基 )-1， 4- 二氢 -6- 甲基 -3， 5- 吡啶二羧 酸酯苯磺酸盐， 分子式 ： C20H25N2O5ClC6H6O3S， 是长效二氢吡啶类钙通道拮抗剂， 其主要抑制 心肌和血管平滑肌细胞膜的储钙能力及与钙离子结合的能力。
10、， 使细胞外钙离子经慢通道内 流肌细胞减少， 直接舒张血管平滑肌， 扩张血管小动脉， 降低周围阻力， 达到降压效果。 其半 衰期长， 生物利用度高， 作用作用温和， 缓慢持久， 副作用小， 疗效显著， 使用方便不影响血 脂、 血糖代谢， 对肝肾功能无损害。苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体， 左旋异构体 的钙离子拮抗活性是右旋异构体的 1000 倍， 是消旋体的 2 倍， 理论上说苯磺酸左旋氨氯地 平剂量是消旋体的 1/2 时， 即可有相同的降压疗效， 同时副作用减少。 0005 中国专利 CN101559043A 公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法， 由活 性成分和乳糖、 低取代羟。
11、丙基纤维素、 交联聚维酮、 硬脂酸镁组成， 缺点是由于活性成分苯 磺酸左旋氨氯地平对光热敏感， 溶解性差， 制得的产品稳定性差， 溶出度低。 0006 中国专利 CN1981759A 公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方法， 中国 专利 CN1899268A 公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方法， 由于滴丸本身存在 的缺陷， 上述专利制备的滴丸存在很大服用上的局限性， 分散性和吸收性都不佳， 而且制备 工艺复杂， 起效慢， 生物利用度低。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂， 其包括苯磺酸左旋 氨氯地平、 蛋黄卵磷脂、 胆固醇、 泊洛沙姆 1。
12、88 和其它可药用赋形剂， 或者由这些组分组成， 所述组分的重量比例为 ： 苯磺酸左旋氨氯地平蛋黄卵磷脂胆固醇泊洛沙姆 188 其 它可药用赋形剂 1 4-10 0.5-5 1-3 35-50。比如， 在一个具体实例中， 各组分 的重量份数为 ： 苯磺酸左旋氨氯地平 1 份， 蛋黄卵磷脂 4-10 份， 胆固醇 0.5-5 份， 泊洛沙姆 说 明 书 CN 101947210 A2/9 页 5 188 1-3 份， 其它可药用赋形剂 35-50 份。 0008 在本发明的一个优选实施方案中， 所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂中各组 分的重量比例为 ： 苯磺酸左旋氨氯地平蛋黄卵磷脂胆固醇泊洛沙。
13、姆 188 其它可药 用赋形剂 1 5-8 0.8-4 1.2-2 39-44。比如， 在一个具体实例中， 各组分的重量 份数为 ： 苯磺酸左旋氨氯地平1份， 蛋黄卵磷脂5-8份， 胆固醇0.8-4份， 泊洛沙姆1881.2-2 份， 其它可药用赋形剂 39-44 份。 0009 在本发明的一个优选实施方案中， 所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂各组分 重量份数为 ： 苯磺酸左旋氨氯地平 1 份， 蛋黄卵磷脂 4 份， 胆固醇 0.5 份， 泊洛沙姆 1881 份， 其它可药用赋形剂 50 份。 0010 在本发明的一个优选实施方案中， 所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂各组分 重量份数为 ：。
14、 苯磺酸左旋氨氯地平 1 份， 蛋黄卵磷脂 10 份， 胆固醇 5 份， 泊洛沙姆 1883 份， 其它可药用赋形剂 35 份。 0011 在本发明的一个优选实施方案中， 所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂各组分 重量份数为 ： 苯磺酸左旋氨氯地平 1 份， 蛋黄卵磷脂 5 份， 胆固醇 0.8 份， 泊洛沙姆 1881.2 份， 其它可药用赋形剂 44 份。 0012 在本发明的一个优选实施方案中， 所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂各组分 重量份数为 ： 苯磺酸左旋氨氯地平 1 份， 蛋黄卵磷脂 8 份， 胆固醇 4 份， 泊洛沙姆 1882 份， 其 它可药用赋形剂 39 份。 0013。
15、 在本发明的一个优选实施方案中， 所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂由上述 列出的组分组成。 0014 在本发明中， 所述的其它可药用赋形剂选自稀释剂、 崩解剂、 粘合剂、 助流剂、 润滑 剂及其组合， 其用量可以由本领域技术人员根据各赋形剂在固体制剂， 特别是片剂中的一 般用量进行选择。 0015 进一步地， 作为优选， 稀释剂选自淀粉、 微晶纤维素、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 木糖 醇、 糊精、 葡萄糖、 蔗糖、 磷酸氢钙中的一种或多种的组合， 优选为淀粉和微晶纤维素。 0016 进一步地， 作为优选， 崩解剂选自羧甲淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基 纤维素钠、 交联聚维酮和预。
16、胶化淀粉中的一种或多种的组合， 优选为交联羧甲基纤维素钠。 0017 进一步地， 作为优选， 粘合剂可以选自聚维酮 K30、 羟丙甲纤维素、 羧甲基纤维素 钠、 黄原胶、 阿拉伯胶、 甲基纤维素、 乙基纤维素中的一种， 优选为聚维酮 K30。 0018 进一步地， 作为优选， 助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、 微粉硅胶、 硬脂酸镁、 硬脂 酸锌、 聚乙二醇 4000、 硬脂酸中的一种或多种的组合， 优选为硬脂酸镁和微粉硅胶。 0019 在本发明中， 所述苯磺酸左旋氨氯地平化学名为 ： (s)-(-)3- 乙基 -5- 甲 基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1， 4-二氢-6-甲基-。
17、3， 5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐， 分子式 ： C20H25N2O5ClC6H6O3S， 分子量 ： 567.1， 结构式为 ： 0020 说 明 书 CN 101947210 A3/9 页 6 0021 苯磺酸左旋氨氯地平的规格用量为 2.5-5mg， 优选为 2.5mg。 0022 本发明还提供了一种制备本发明所述苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂的方法， 包 括制备脂质体和制备片剂两个步骤 ： 0023 (1) 脂质体的制备 ： 将苯磺酸左旋氨氯地平和蛋黄卵磷脂、 胆固醇、 泊洛沙姆 188 一起制备成脂质体固体 ； 0024 (2) 片剂的制备 ： 将脂质体固体和其它可药用赋形剂混合制备苯磺酸。
18、左旋氨氯地 平脂质体片剂， 其中所述其它可药用赋形剂选自稀释剂、 崩解剂、 粘合剂、 助流剂、 润滑剂及 其组合。 0025 在本发明的制备方法中， 步骤 (1) 脂质体的制备可以包括如下具体步骤 ： 0026 (a) 将蛋黄卵磷脂、 胆固醇、 泊洛沙姆 188 溶于有机溶剂中， 混合均匀， 于旋转薄膜 蒸发器上减压除去有机溶剂， 制得磷脂膜 ； 0027 (b) 加入缓冲溶液， 用 pH 调节剂调 pH 为 5.8-7.0， 振摇， 搅拌， 使磷脂膜完全水化， 高速匀质乳化， 微孔滤膜过滤， 制得空白脂质体混悬液 ； 0028 (c) 将苯磺酸左旋氨氯地平溶于水， 微孔滤膜过滤， 滤液加入空。
19、白脂质体混悬液 中， 保温 50-70搅拌 60-90 分钟， 喷雾干燥， 制得脂质体固体。 0029 在本发明的制备方法中， 步骤 (2) 片剂的制备可以包括如下步骤 ： 0030 (d) 将苯磺酸左旋氨氯地平脂质体固体和稀释剂、 崩解剂混合， 过 60-80 目筛混合 均匀， 加入粘合剂溶液制备软材， 过筛制粒， 干燥 ； 0031 (e) 将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀， 过筛整粒 ； 0032 (f) 压片。 0033 其中， 骤 (b) 和步骤 (c) 中优选地采用 0.45m 的微孔滤膜过滤 ； 步骤 (d) 中的粘 合剂溶液指的是粘合剂在一定浓度的乙醇中的溶液， 乙醇的浓度根据。
20、粘合剂的不同用量而 不同， 这可以由本领域技术人员确定， 一般采用的乙醇浓度为 20 -95 ； 步骤 (d) 中的过 筛制粒优选过 20 目筛 ； 步骤 (e) 中的过筛整粒优选过 18 目筛。 0034 其中， 步骤 (b) 中振摇， 搅拌的程度为使磷脂膜完全水化即可， 高速匀质乳化采用 高速组织捣碎机， 转速为2000-5000r/min， 比如3000r/min， 匀质乳化次数可以为优选5次， 每次 3-5min。 0035 本发明的制备方法中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、 枸橼酸盐缓冲液、 醋酸 盐缓冲液、 硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种或几种， 优选 pH 值为 6.8 的磷。
21、酸盐缓冲 液、 枸橼酸盐缓冲液、 醋酸盐缓冲液、 硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种或几种， 更优 选磷酸二氢钾 - 磷酸氢二钾缓冲溶液， 最优选 pH 值为 6.8 的磷酸二氢钾 - 磷酸氢二钾缓冲 溶液。 说 明 书 CN 101947210 A4/9 页 7 0036 本发明的制备方法中所述 pH 值调节剂选自氢氧化钾、 碳酸氢钠、 碳酸钠、 枸橼酸 钠、 盐酸、 枸橼酸、 磷酸中的一种或两种， 优选为氢氧化钾和磷酸。 0037 本发明的制备方法中所述有机溶剂选自氯仿、 二氯甲烷、 乙醇、 甲醇、 叔丁醇、 正丁 醇、 异丙醇、 丙酮、 乙醚、 苯甲醇、 正己烷中的一种或几种， 优选为乙。
22、醇和丙酮体积比为 1 1 的组合。其中有机溶剂的用量以能够完全溶解蛋黄卵磷脂、 胆固醇、 泊洛沙姆 188 为宜， 本 领域技术人员根据本发明的教导可以确定适宜用量。 0038 本发明还提供了所述苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂在制备治疗原发性高血压 的药物中的应用。通过和上市的苯磺酸氨氯地平片的临床病例疗效观察对比， 充分显示了 本发明的苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂在治疗原发性高血压中相比同类治疗药物的显 著优越性。 0039 本发明先通过活性成分苯磺酸左旋氨氯地平和蛋黄卵磷脂、 胆固醇、 泊洛沙姆 188 的特定的组合制备成脂质体， 再和其它可药用辅料混合制成片剂， 极大提高了其稳定性和 溶出。
23、度， 副作用更小， 疗效更显著 ； 所用辅料简单廉价， 利用度高， 污染小， 经济价值高， 并且 制备方法的设备简单， 易于操作， 极其有利于工业化大生产。发明人预期， 本发明所获得的 这些优良的出人意料的性质 ( 包括在治疗原发性高血压中的效果 )， 可能是苯磺酸左旋氨 氯地平和蛋黄卵磷脂、 胆固醇、 泊洛沙姆 188 等的特定组合共同或协同作用的结果。 0040 在本文中， 如果没有特别地说明， 含量或用量都以重量份计 ； 如果没有特别地说 明， 所采用的装置、 仪器、 原料、 物质、 用量、 方法、 时间、 温度及其它条件等都为本领域众所 周知的， 或者是本领域技术人员根据本申请的描述结。
24、合现有技术可以获得的。 具体实施方式 0041 本发明将采用如下具体实施例进行详细描述， 应当理解， 这些实施例仅仅是用于 阐述的目的， 而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教 导下， 可以在不违背本发明的精神和主旨下， 对本发明的实施方案作出多种修饰或改变， 这 些都将包括在本发明的范围内。 0042 实施例 1 苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂的制备 0043 处方 ： 0044 组分 用量 0045 苯磺酸左旋氨氯地平 2.5g 0046 蛋黄卵磷脂 10g 0047 胆固醇 1.25g 0048 泊洛沙姆 188 2.5g 0049 淀粉 60g 0050 微晶。
25、纤维素 40g 0051 交联羧甲基纤维素钠 13g 0052 聚维酮 K30 5g 0053 微粉硅胶 5g 0054 磷脂酸镁 2g 0055 制备工艺 ： 说 明 书 CN 101947210 A5/9 页 8 0056 (1) 将 10g 蛋黄卵磷脂、 1.25g 胆固醇、 2.5g 泊洛沙姆 188 溶于 600ml 体积比为 1 1 的乙醇和丙酮混合溶剂中， 混合均匀， 于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂， 制得 磷脂膜 ； 0057 (2)加入pH值6.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液300ml， 用10磷酸溶液调 节 pH 值为 5.8， 振摇， 搅拌使磷脂膜完全水化， 用组。
26、织捣碎机高速匀质乳化 5 次， 每次 5min， 转速 2000r/min， 0.45m 微孔滤膜过滤， 制得空白脂质体混悬液 ； 0058 (3) 将 2.5g 苯磺酸左旋氨氯地平溶于 100ml 水中， 0.45m 微孔滤膜过滤， 滤液加 入空白脂质体混悬液中， 保温 50搅拌 90 分钟， 喷雾干燥， 制得脂质体固体 ； 0059 (4)将上述得到的脂质体固体和60g淀粉、 40g微晶纤维素、 13g交联羧甲基纤维素 钠混合， 过 60 目筛混合均匀， 加入 5聚维酮 K30 乙醇溶液 100ml 制备软材， 过 20 目筛制 粒， 60干燥， 得干颗粒 ； 0060 (5) 将干颗粒和。
27、 5g 微粉硅胶、 2g 硬脂酸镁混合均匀， 过 18 目筛整粒 ； 0061 (6) 压片， 每片含苯磺酸左旋氨氯地平 2.5mg。 0062 实施例 2 苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂的制备 0063 处方 ： 0064 组分 量 0065 苯磺酸左旋氨氯地平 5g 0066 蛋黄卵磷脂 50g 0067 胆固醇 25g 0068 泊洛沙姆 188 15g 0069 微晶纤维素 90g 0070 甘露醇 40g 0071 羧甲淀粉钠 15g 0072 聚维酮 K30 10g 0073 滑石粉 10g 0074 微粉硅胶 10g 0075 制备工艺 ： 0076 (1)将50g蛋黄卵磷脂、 2。
28、5g胆固醇、 15g泊洛沙姆188溶于1500ml体积比为11 的乙醇和丙酮混合溶剂中， 混合均匀， 于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂， 制得磷脂 膜 ； 0077 (2) 加入 pH 值 6.8 的磷酸二氢钾 - 磷酸氢二钾缓冲溶液 800ml， 用 2mol/L 氢氧化 钾溶液调节pH值为7.0， 振摇， 搅拌使磷脂膜完全水化， 用组织捣碎机高速匀质乳化5次， 每 次 3min， 转速 5000r/min， 0.45m 微孔滤膜过滤， 制得空白脂质体混悬液 ； 0078 (3) 将 5g 苯磺酸左旋氨氯地平溶于 100ml 水中， 0.45m 微孔滤膜过滤， 滤液加入 空白脂质体混悬液中。
29、， 保温 70搅拌 60 分钟， 喷雾干燥， 制得脂质体固体 ； 0079 (4)将步骤(3)得到的脂质体固体和90g微晶纤维素、 40g甘露醇、 15g羧甲淀粉钠 混合， 过 80 目筛混合均匀， 加入 5聚维酮 K30 乙醇溶液 200ml 制备软材， 过 20 目筛制粒， 60干燥 ； 0080 (5) 将干颗粒和 10g 滑石粉、 10g 微粉硅胶混合均匀， 过 18 目筛整粒 ； 说 明 书 CN 101947210 A6/9 页 9 0081 (6) 压片。 0082 该实施例共制得 968 片， 每片含苯磺酸左旋氨氯地平 5mg。 0083 实施例 3 苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片。
30、的制备 0084 处方 ： 0085 组分 用量 0086 苯磺酸左旋氨氯地平 2.5g 0087 蛋黄卵磷脂 20g 0088 胆固醇 10g 0089 泊洛沙姆 188 5g 0090 微晶纤维素 60g 0091 糊精 26g 0092 预胶化淀粉 10g 0093 羟丙甲纤维素 4g 0094 滑石粉 6g 0095 硬脂酸 4g 0096 制备工艺 ： 0097 (1) 将 20g 蛋黄卵磷脂、 10g 胆固醇、 5g 泊洛沙姆 188 溶于 800ml 的二氯甲烷溶剂 中， 混合均匀， 于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂， 制得磷脂膜 ； 0098 (2)加入pH值6.8的硼酸-硼。
31、砂缓冲液400ml， 用5枸橼酸溶液调节pH值为6.5， 振摇， 搅拌使磷脂膜完全水化， 用组织捣碎机高速匀质乳化 4 次， 每次 4min， 转速 3000r/ min， 0.45m 微孔滤膜过滤， 制得空白脂质体混悬液 ； 0099 (3) 将 2.5g 苯磺酸左旋氨氯地平溶于 100ml 水中， 0.45m 微孔滤膜过滤， 滤液加 入空白脂质体混悬液中， 保温 60搅拌 80 分钟， 喷雾干燥， 制得脂质体固体 ； 0100 (4)将苯磺酸左旋氨氯地平脂质体固体和60g微晶纤维素、 30g糊精、 10g预胶化淀 粉混合， 过 60 目筛混合均匀， 加入 2羟丙甲纤维素 50乙醇溶液 20。
32、0ml 制备软材， 过 20 目筛制粒， 60干燥 ； 0101 (5) 将干颗粒和 6g 微粉硅胶、 4g 硬脂酸混合均匀， 过 18 目筛整粒 ； 0102 (6) 压片， 每片含苯磺酸左旋氨氯地平 2.5mg。 0103 实施例 4 苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片的制备 0104 处方 ： 0105 组分 用量 0106 苯磺酸左旋氨氯地平 5g 0107 蛋黄卵磷脂 25g 0108 胆固醇 4g 0109 泊洛沙姆 188 6g 0110 微晶纤维素 90g 0111 淀粉 60g 0112 交联羧甲基纤维素钠 15g 0113 聚维酮 K30 10g 说 明 书 CN 10194721。
33、0 A7/9 页 10 0114 滑石粉 10g 0115 微粉硅胶 10g 0116 制备工艺同实施例 3， 只是采用微晶纤维素和淀粉作为稀释剂， 用交联羧甲基纤维 素钠作为崩解剂， 用聚维酮 K30 作为粘合剂， 用滑石粉和微粉硅胶作为润滑剂和助流剂。 0117 试验例 1 脂质体的考察 0118 将实施例 1-4 中所制备的样品进行质量考察， 主要进行脂质体形态观察、 粒径测 定和脂质体包封率测定。 0119 其中脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和 statistica 5.0 统计软件运算 观察约 2000 粒求平均值。包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定， 该方法操作步 骤。
34、为 ： 用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来， 利用表面活性剂破坏脂质体双分子 层， 使药物释放出来后再以紫外分光光度法与标准品对照计算出包封率。 0120 各项结果统计如下表 1 ： 0121 表 1 脂质体的考察 0122 脂质体形态 平均粒径 (nm) 包封率 ( ) 实施例 1 球形或椭圆形实体 280 88.5 实施例 2 球形或椭圆形实体 310 87.1 实施例 3 球形或椭圆形实体 240 87.6 实施例 4 球形或椭圆形实体 270 89.2 0123 以上结果充分说明了本发明实施例 1-4 制备的脂质体效果很好， 形态规则， 粒径 大小均一， 包封率较高， 证明了本发。
35、明的优越性。 0124 试验例 2 稳定性和溶出度考察 0125 将以上各实施例制备的样品与上市的苯磺酸左旋氨氯地平片 ( 山东新时代药业 有限公司生产， 批号 20090415) 在高温 40、 相对湿度 75 5条件下 6 个月， 进行加速 试验考察， 结果见表 2。 0126 表 2 加速试验结果 说 明 书 CN 101947210 A8/9 页 11 0127 0128 由以上结果发现， 上市的苯磺酸左旋氨氯地平片溶出度低， 加速 6 月时含量降低 明显， 有关物质升高 ； 而本发明实施例制备的样品溶出度高， 加速 6 个月后含量和有关物质 均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性。
36、和溶出度方面的优越性。 0129 试验例 3 临床降压疗效比较 0130 1、 病例选择 0131 选取原发性高血压患者 60 例， 符合 1999 年世界卫生组织 / 国际高血压联盟的高 血压诊断标准， 即收缩压 140mmHg(1mmHg 0.133kPa)， 舒张压 90mmHg， 经实验室检查 排除继发性高血压、 心肌梗死、 心力衰竭、 严重肝肾功能障碍和糖尿病患者， 并排除不能停 抗高血压药者和不能从事日常活动以及对钙通道阻滞剂过敏者。 0132 60 例患者随机分为 2 组， 苯磺酸左旋氨氯地平组 30 例， 男 12 例， 女 18 例， 平均年 龄 5510 岁， 病程 2-1。
37、0 年 ； 硝苯地平组 30 例， 男 14 例， 女 16 例， 平均年龄 5410 岁， 病程 2-8 年。两组性别、 年龄、 病程经统计学处理差别无显著性。 0133 2、 方法 0134 治疗前均停用降压药 2 周， 采用水银血压计取坐位右上臂测量门诊非同日血压 3 说 明 书 CN 101947210 A9/9 页 12 次， 均值作为治疗前血压值。治疗开始后每周门诊随访 1 次， 测量 CBP 及心率， 连续测量 3 次， 每次间隔 30s， 取 3 次测量的平均值。 0135 本发明苯磺酸左旋氨氯地平组 ： 给予本发明实施例 1 制备的苯磺酸左旋氨氯地平 脂质体片 2.5mg/d。
38、， 早 8:00 左右餐后服 ； 0136 上市的苯磺酸左旋氨氯地平片组 ： 给予苯磺酸左旋氨氯地平片 ( 山东新时代药 业有限公司生产， 批号 20090415)2.5mg/d， 早 8:00 左右餐后服用。 0137 服药 4 周后血压未下降至正常者， 剂量加倍， 总疗程共 12 周。 0138 3、 疗效标准 0139 按 1998 年心血管药物临床试验评价方法中的降压疗效标准判定， 显效 ： 收缩压下 降 20mmHg 以上 ； 有效 ： 收缩压下降 10-19mmHg ； 无效 ： 未达到上述标准者。显效和有效合计 计算为有效率。 0140 4、 结果 0141 本发明苯磺酸左旋氨氯。
39、地平组和上市的苯磺酸左旋氨氯地平组治疗总有效率分 别为 87 ( 其中显效 22 例， 有效 4 例 ) 和 73 ( 其中显效 17 例， 有效 5 例 )。 0142 表 3 两组患者治疗前后血压的变化 0143 0144 由上述结果可以看出， 治疗前后两组收缩压和舒张压均有显著的降低， 但本发明 苯磺酸左旋氨氯地平组较上市的苯磺酸左旋氨氯地平组降压疗效显著 ； 治疗前后两组心率 变化无显著差异， 两组间差别亦无显著差异。 0145 结论 ： 通过上述结果数据可知， 两组患者的心率变化疗前后几乎显著差异， 而收缩 压和舒张压均有显著降低， 但本发明苯磺酸左旋氨氯地平组较上市的苯磺酸左旋氨氯地平 降压疗效更显著。 充分说明了本发明的苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂在降压方面的优越 性。 说 明 书 。