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1、(10)申请公布号 CN 102302466 A (43)申请公布日 2012.01.04 CN 102302466 A *CN102302466A* (21)申请号 201110267016.5 (22)申请日 2011.09.09 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 上海希迪制药有限公司 地址 201300 上海市浦东新区惠南镇沪南公 路 9125 号 (72)发明人 安晓霞 吴灵静 史高尚 申淑匣 马素伟 (74)专利代理机构 上海海颂知识产权代理。
2、事务 所 ( 普通合伙 ) 31258 代理人 何葆芳 (54) 发明名称 一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物 及其应用 (57) 摘要 本发明公开了一种可粉末直接压片的卡培他 滨药用组合物及其应用。所述的组合物是由平均 粒径为 100 200m 的卡培他滨和药学上可接 受的赋形剂组成。本发明的可粉末直接压片的卡 培他滨药用组合物可用于卡培他滨固体制剂的制 备， 尤其是片剂的制备。与现有技术相比， 本发明 的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 静电 作用明显减弱， 流动性和可压性良好， 解决了粘冲 问题， 简化了卡培他滨固体制剂的制备工艺， 且所 制备的制剂的溶出度及稳定性均符合要求， 。
3、保证 了制剂的质量， 降低了制备成本， 符合工业化生产 要求。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 CN 102302467 A1/2 页 2 1. 一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于 ： 由平均粒径为 100 200m 的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。 2. 根据权利要求 1 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于 ： 所述 的组合物中， 卡培他滨的重量百分比为 50 90， 药学上可接受的赋形剂的重量百分比为 50 10。 3. 根据权利要求 2 所述的可粉末直接压片。
4、的卡培他滨药用组合物， 其特征在于 ： 所述 的组合物中， 卡培他滨的重量百分比为 75 85， 药学上可接受的赋形剂的重量百分比为 25 15。 4. 根据权利要求 1 至 3 中任一项所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特 征在于 ： 所述的药学上可接受的赋形剂包含填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂中的任意一种 或二种以上的组合物。 5. 根据权利要求 1 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于 ： 所述 的组合物中含有重量百分比为 1 10的崩解剂。 6. 根据权利要求 5 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于 ： 所述 的崩解剂为交联羧甲基。
5、纤维素钠、 交联聚维酮、 低取代羟丙基纤维素、 羧甲基淀粉钠中的任 意一种或二种以上的混合物。 7. 根据权利要求 1 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于 ： 所述 的组合物中不含有表面活性剂。 8. 根据权利要求 1 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于 ： 所述 的组合物由以下组分按如下重量百分比组成 ： 上述组分的重量百分比之和为 100 ； 所述卡培他滨的平均粒径为 100 200m。 9. 根据权利要求 8 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于 ： 所述 的组合物由以下组分按如下重量百分比组成 ： 上述组分的重量百分比之和为 1。
6、00 ； 所述卡培他滨的平均粒径为 100 150m。 10. 根据权利要求 1 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于， 所述 的平均粒径为 100 200m 的卡培他滨是通过如下处理步骤获得 ： 权 利 要 求 书 CN 102302466 A CN 102302467 A2/2 页 3 a) 将卡培他滨原料溶解于有机溶剂中， 得到澄清溶液 ； b) 减压蒸馏， 至溶液稍变浑浊 ； c) 加入正庚烷， 搅拌混合， 得到悬浮液 ； d) 降温至 0 5， 离心分离， 过滤， 干燥， 即得。 11. 根据权利要求 10 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于 ：。
7、 所 述的卡培他滨原料为任意已知的晶型或无定形产品。 12. 根据权利要求 10 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于 ： 所 述的有机溶剂为能够溶解卡培他滨的低沸点有机溶剂。 13. 根据权利要求 12 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于 ： 所 述的有机溶剂为二氯甲烷、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 甲醇中的任意一种或二种以上的混合溶 剂。 14. 根据权利要求 10 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于， 步 骤 a) 中的卡培他滨原料与有机溶剂的配比为 ： 1g 卡培他滨原料用 3 40ml 有机溶剂。 15. 根据权利要求 10 所述。
8、的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于， 步 骤 b) 中的减压蒸馏温度为 10 40。 16. 根据权利要求 10 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于， 步 骤 c) 中的正庚烷用量为步骤 a) 所用的有机溶剂的 1 2 倍体积。 17. 根据权利要求 10 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于， 步 骤 c) 中的搅拌混合时间为 0.5 10 小时。 18. 根据权利要求 10 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 其特征在于， 步 骤 c) 中的正庚烷以滴加方式加入。 19. 一种权利要求 1 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合。
9、物的应用， 其特征在 于 ： 用于卡培他滨固体制剂的制备。 20. 根据权利要求 19 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物的应用， 其特征在 于 ： 用于卡培他滨各种片剂的制备。 权 利 要 求 书 CN 102302466 A CN 102302467 A1/6 页 4 一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用 技术领域 0001 本发明涉及一种卡培他滨药用组合物及其应用， 具体说， 是涉及一种可粉末直接 压片的卡培他滨药用组合物及其应用， 属于药物制剂技术领域。 背景技术 0002 卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物， 是用于治疗 乳腺癌、 结肠直肠癌的。
10、新型靶向药物。该药由罗氏公司 (Roche) 开发， 商品名为 “Xeloda” ， 1998 年 4 月在美国获准上市， 随后陆续在瑞士等国上市。于 1999 年 11 月开始在中国进行 注册临床试验， 由北京、 上海、 广州等地的 5 个国家抗肿瘤药物临床试验研究中心进行临床 试验， 并以商品名 “希罗达” 上市。 0003 卡培他滨的化学名为 5 - 脱氧 -5- 氟 -N-( 戊氧基 )- 羰基 - 胞苷， 其化学结构 式如下 ： 0004 0005 卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒类制剂， 具有不同于传统 化疗药物的独特药理机制， 在口服后刚进入体内时， 其本身无细胞。
11、毒性， 随血液达到肝脏并 经过一系列转化作用， 可生成有效的代谢产物。 目前已有卡培他滨薄膜包衣片上市， 且中国 专利文献 ( 申请号为 ： 200710048137.4) 公开了一种卡培他滨口服缓控释制剂及其制备方 法， 中国专利文献 ( 申请号为 ： 200780036204.9) 公开了一种卡培他滨儿科片剂。 0006 由于卡培他滨具有相对低的堆密度， 这一性质使其难于将大量药物制成具有重量 一致、 硬度理想的片剂。另外卡培他滨具有静电， 主药所占比重又太大， 原料和辅料结合不 牢固， 能粘着于压片机冲头和模具的表面， 即使是采用湿法制粒， 制得的颗粒往往流动性也 很差， 导致片重差异较。
12、大， 且在压片过程中容易产生粘片现象， 影响压片的顺利进行。因此 现有技术大都在处方中加入了大量的可压性较好的辅料， 以起到稀释卡培他滨原料， 同时 采用湿法制粒工艺， 改善物料流动性， 解决压片困难的情况。此举确实能有效改善上述问 题， 但同时也带来了下列的弊端 ： 1. 增加了片剂重量。通常口服片剂重量超过 800mg， 会导 致吞咽困难， 患者服用不方便， 尤其是儿童。2. 由于在处方中加大了辅料的用量， 也无形中 增加了生产成本。 0007 因此， 有必要探索一种卡培他滨药物组合物， 以解决颗粒的流动性和可压性以及 粘冲问题 ； 减少安全隐患， 保证产品质量， 简化生产工艺， 降低生产。
13、成本， 并适合工业化生产 要求。 说 明 书 CN 102302466 A CN 102302467 A2/6 页 5 0008 技术方案 0009 针对现有技术所存在的上述缺陷问题， 本发明提供一种可粉末直接压片的卡培他 滨药用组合物及其应用， 以解决卡培他滨颗粒的流动性和可压性以及粘冲问题， 减少安全 隐患， 保证产品质量， 简化生产工艺， 降低生产成本， 满足工业化生产要求。 0010 本发明所述的一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 由平均粒径为 100 200m 的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。 0011 作为优选方案， 所述的组合物中， 卡培他滨的重量百分比为 50 90。
14、， 药学上可 接受的赋形剂的重量百分比为 50 10。 0012 作为进一步优选方案， 所述的组合物中， 卡培他滨的重量百分比为 75 85， 药 学上可接受的赋形剂的重量百分比为 25 15。 0013 所述的药学上可接受的赋形剂包含填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂中的任意一种 或二种以上的组合物。 0014 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物中， 含有重量百分比为 1 10 ( 优选 3 6 ) 的崩解剂。 0015 所述的崩解剂推荐为交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮、 低取代羟丙基纤维素、 羧 甲基淀粉钠中的任意一种或二种以上的混合物 ； 优选为交联羧甲基纤维素钠。 0016 。
15、所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物中不含有表面活性剂。 0017 作为最优方案， 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 由以下组分按如 下重量百分比组成 ： 0018 0019 上述组分的重量百分比之和为 100； 所述卡培他滨的平均粒径为 100 200m。 0020 作为进一步最优方案， 所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 由以下组 分按如下重量百分比组成 ： 0021 0022 上述组分的重量百分比之和为 100； 所述卡培他滨的平均粒径为 100 150m。 0023 本发明中所述的平均粒径为100200m范围的卡培他滨， 可通过如下处理步骤 获得 ： 说 明 书 。
16、CN 102302466 A CN 102302467 A3/6 页 6 0024 a) 将卡培他滨原料溶解于有机溶剂中， 得到澄清溶液 ； 0025 b) 减压蒸馏， 至溶液稍变浑浊 ； 0026 c) 加入正庚烷， 搅拌混合， 得到悬浮液 ； 0027 d) 降温至 0 5， 离心分离， 过滤， 干燥， 即得。 0028 所述的卡培他滨原料为任意已知的晶型或无定形产品。 0029 所述的有机溶剂为能够溶解卡培他滨的低沸点有机溶剂， 可选自二氯甲烷、 乙酸 乙酯、 乙酸丁酯、 甲醇等有机溶剂中的任意一种或二种以上的混合溶剂， 优选为乙酸丁酯。 0030 步骤 a) 中的卡培他滨原料与有机溶剂。
17、的配比为 ： 1g 卡培他滨原料用 3 40ml 有 机溶剂。 0031 步骤 b) 中的减压蒸馏温度推荐为 10 40， 优选为 20 33。 0032 步骤 c) 中的正庚烷用量优选为步骤 a) 所用的有机溶剂的 1 2 倍体积。 0033 步骤 c) 中的搅拌混合时间推荐为 0.5 10 小时， 优选为 3 5 小时。 0034 步骤 c) 中的正庚烷优选滴加方式加入。 0035 步骤 d) 中的干燥优选室温真空干燥。 0036 本发明所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物可用于卡培他滨固体制剂 的制备， 尤其可用于卡培他滨各种片剂 ( 包括普通片剂、 糖衣片剂、 薄膜衣片剂、 肠溶衣。
18、片 剂、 缓控释片剂等 ) 的制备。 0037 与现有技术相比， 本发明的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物， 流动性和可 压性良好， 解决了粘冲问题， 简化了卡培他滨固体制剂的制备工艺， 且所制备的制剂的溶出 度及稳定性均符合要求， 保证了制剂的质量， 降低了制备成本， 符合工业化生产要求。 具体实施方式 0038 下面结合实施例对本发明做进一步详细、 完整地说明。 0039 实施例 1 0040 在 1000ml 装有机械搅拌器、 冷凝器和温度计的四口烧瓶中， 加入卡培他滨粗品 (50g， 以干重计 ) 和甲醇 (200ml)， 搅拌至完全溶解， 得到澄清溶液。 0041 将该澄清溶液在 。
19、30、 -0.085MPa 条件下进行减压蒸馏， 直至溶液变得稍浑浊。 0042 在30将400ml的正庚烷用4小时滴加到上述浑浊溶液中， 得到悬浮液， 继续保温 搅拌 1 小时， 然后缓慢降温至 0 5。 0043 离心分离， 过滤， 室温真空干燥， 得到 48g 干品。 0044 用 Malvern 激光衍射法通过 Mastersizer 2000 激光粒度仪测得平均粒径为 100m。 0045 实施例 2 0046 在 1000ml 装有机械搅拌器、 冷凝器和温度计的四口烧瓶中， 加入卡培他滨粗品 (50g， 以干重计 ) 和乙酸丁酯 (300ml)， 搅拌至完全溶解， 得到澄清溶液。 。
20、0047 将该澄清溶液在 30、 -0.085MPa 条件下进行减压蒸馏， 直至溶液变得稍浑浊。 0048 在30将300ml的正庚烷用5小时滴加到上述浑浊溶液中， 得到悬浮液， 继续保温 搅拌 1 小时， 然后缓慢降温至 0 5。 0049 离心分离， 过滤， 室温真空干燥， 得到 47.5g 干品。 说 明 书 CN 102302466 A CN 102302467 A4/6 页 7 0050 用 Malvem 激光衍射法通过 Mastersizer 2000 激光粒度仪测得平均粒径为 150m。 0051 实施例 3 0052 在 1000ml 装有机械搅拌器、 冷凝器和温度计的四口烧瓶。
21、中， 加入卡培他滨粗品 (50g， 以干重计 ) 和乙酸丁酯 (400ml)， 搅拌至完全溶解， 得到澄清溶液。 0053 将该澄清溶液在 30、 -0.08MPa 条件下进行减压蒸馏， 直至溶液变得稍浑浊。 0054 在30将400ml的正庚烷用6小时滴加到上述浑浊溶液中， 得到悬浮液， 继续保温 搅拌 1 小时， 然后缓慢降温至 0 5。 0055 离心分离， 过滤， 室温真空干燥， 得到 49g 干品。 0056 用 Malvern 激光衍射法通过 Mastersizer 2000 激光粒度仪测得平均粒径为 200m。 0057 实施例 4 0058 按表 1 所示的配方制备卡培他滨药用。
22、组合物。 0059 表 1 0060 0061 上述3个配方的区别仅在于所用的卡培他滨原料的粒径大小不同， 其中 ： 配方1所 用的卡培他滨原料的平均粒径为 40m( 可参照专利文献 ： WO2008131062A2 中所述方法获 得 ) ； 配方 2 所用的卡培他滨原料的平均粒径为 100m( 由实施例 1 中所述方法获得 ) ； 配 方 3 所用的卡培他滨原料的平均粒径为 200m( 由实施例 3 中所述方法获得 )。 0062 制备工艺 ： 将配方量的卡培他滨、 一水乳糖、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠先 混合均匀， 然后加入硬脂酸镁使混合均匀， 测定混合物料的休止角。 最后将混合物。
23、料直接压 制成 1000 片， 测定压制片的溶出度。 0063 休止角及溶出度测定方法参照美国药典 USP34-NF29。 0064 测定结果见表 2 所示。 0065 表 2 0066 检测项目 配方 1 配方 2 配方 3 休止角 57 35 37 说 明 书 CN 102302466 A CN 102302467 A5/6 页 8 溶出度 (30 分钟 ) 98.5 98.2 74.5 0067 颗粒的流动性可用休止角表示， 休止角数值越小， 说明流动性越好。由表 2 可见 ： 所用的卡培他滨原料的平均粒径大小会明显影响所制备的组合物的流动性和可压性及压 制片的溶出度 ； 所用的卡培他滨。
24、原料的平均粒径太小 ( 如配方 1)， 制备的组合物的流动性 不好， 易粘冲， 但溶出完全 ； 当所用的卡培他滨原料的平均粒径在100200m范围(如配 方 2 和配方 3)， 制备的组合物的流动性均较好， 能顺利压片， 但是， 当所用的卡培他滨原料 的平均粒径增大， 会延缓卡培他滨的溶出速度。 0068 实施例 5 0069 按表 3 所示的配方制备卡培他滨药用组合物， 其中配方 4 配方 6 所用的卡培他 滨原料的平均粒径均为 150m( 由实施例 2 中所述方法获得 )。 0070 表 3 0071 0072 0073 制备工艺如实施例 4 中所述。 0074 按照实施例 4 中所述测定。
25、所制备组合物的的休止角及压制片的溶出度， 并参照中 国药典 2010 测定压制片的脆碎度。 0075 测定结果见表 4 所示。 0076 表 4 0077 检测项目 配方 4 配方 5 配方 6 休止角 33 37 36 脆碎度 0.20 0.22 0.18 溶出度 (30 分钟 ) 99.3 101.2 98.6 0078 由表 4 可见 ： 本发明所述的卡培他滨药用组合物具有良好的流动性和可压性， 且 压制成片剂后的溶出完全， 脆碎度和硬度都完全符合制剂要求。 0079 实施例 6 0080 将配方4压制的片剂用欧巴代按增重3进行包衣， 铝塑包装后置于40， 75湿 度的恒温恒湿箱中进行加。
26、速试验， 参照美国药典 USP34-NF29， 分别于 0 天、 1 个月、 2 个月、 3 说 明 书 CN 102302466 A CN 102302467 A6/6 页 9 个月及 6 个月检测其含量、 溶出度和有关物质。检测结果见表 5 所示。 0081 表 5 0082 0083 由表 5 可见 ： 由本发明的卡培他滨药用组合物制备的包衣片剂具有质量可靠， 稳 定性良好的明显优点。 0084 有必要在此指出的是 ： 以上实施例只用于对本发明进行进一步说明， 不能理解为 对本发明保护范围的限制， 本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的 改进和调整均属于本发明的保护范围。 说 明 书 CN 102302466 A 。