丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂.pdf

本发明提供通式(I)的丁酰胆碱酯酶抑制剂，其包括杂环部分、4－哌啶部分以及之间的连接基团。所述化合物显示了对BuChE非常高的活性和选择性，使其可用于治疗和/或预防认知病症和/或神经变性病症。

1.  通式I的化合物或其药物可接受盐、前药或溶剂化物：

                    通式I
其中
A、B独立地选自C或N；
D选自C、O、S、N；
前提是A、B和D中的至少一个是杂原子；
X选自-CR_aR_b-、-O-、-S-、-NRa-；
Y选自O、S、NR_a；
Z₁和Z₂独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、-COR_a、-C(O)OR_a、-C(O)NR_aR_b、-C＝NR_a、-CN、-OR_a、-OC(O)R_a、-S(O)_t-R_a、-NR_aR_b、-NR_aC(O)R_b、-NO₂、-N＝CR_aR_b或卤素，
其中Z₁和Z₂连同A和B或B和D可形成稠环系统，或者连同R₁或R₄可形成稠环系统；
R₁至R₁₆独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、-COR_a、-C(O)OR_a、-C(O)NR_aR_b、-C＝NR_a、-CN、-OR_a、-OC(O)R_a、-S(O)_t-R_a、-NR_aR_b、-NR_aC(O)R_b、-NO₂、-N＝CR_aR_b或卤素；
其中R_a和R_b各自独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基或卤素；
n是1至6；
m是0或1；
k是1至8；
前提是所述化合物不是(aR)1H-吲哚-3-丙酰胺，N-[[1-[(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶基]甲基]-a-[(3-乙氧基苯甲酰)氨基]。

2.  如权利要求1所述的化合物、或其药物可接受盐、前药或溶剂化物，所述化合物具有以下通式II：

                    通式II
其中A、B、D、Z₁、Z₂、X、Y、n、m、k和R₁至R₁₆如权利要求1中所定义。

3.  如权利要求1所述的化合物、或其药物可接受盐、前药或溶剂化物，所述化合物具有以下通式III：

                    通式III
其中A、B、Z₁、Z₂、X、n、m、k和R₁至R₁₆如权利要求1中所定义。

4.  如权利要求1所述的化合物、或其药物可接受盐、前药或溶剂化物，所述化合物具有以下通式IV：

                    通式IV
其中Z₁、Z₂、X、n、m、k和R₁至R₄如权利要求1中所定义。

5.  如权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物、其药物可接受盐、前药或溶剂化物，其中m是1且X是-CH2-或-O-。

6.  如权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物、其药物可接受盐、前药或溶剂化物，其中k是2。

7.  如权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物、其药物可接受盐、前药或溶剂化物，其中m是0并且n是2。

8.  药物组合物，其含有权利要求1-7中任一权利要求所述的通式(I)的化合物或其药物可接受盐、前药或溶剂化物以及药物可接受载体、辅剂或介质。

9.  如权利要求8所述的药物组合物，用于口服给药。

10.  权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的用途。

11.  如权利要求10所述的用途，其中所述药物用于认知病症和/或具有异常蛋白聚集的神经变性痴呆疾病的治疗，所述认知病症例如为老年性痴呆、脑血管性痴呆、轻微认知损伤、注意力缺陷障碍，所述神经变性痴呆疾病例如尤其为阿耳茨海默病或病态、或诸如Creutzfeld-Jakob病或Gerstmann-Straussler-Scheinker病的朊病毒病。

12.  如权利要求10所述的用途，其中所述药物用于阿耳茨海默病或病态的治疗。

13.  权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物作为用于生物测定的活性组分的用途。

14.  制备权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物的方法，其包括以下两种化合物的反应：

其中A、B、D、Z₁、Z₂、X、Y、n、m、k和R₁至R₁₆如权利要求1中所定义并且W是离去基团。

丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂
发明领域
本发明涉及对丁酰胆碱酯酶(BuChE)具有选择性药理活性的吲哚基哌啶化合物、制备这些化合物的方法、含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途，特别是对诸如认知和神经变性病症等涉及BuChE的疾病的治疗和/或预防。
发明背景
阿耳茨海默病(AD)是常见的、涉及记忆和高等认知功能丧失的进行性痴呆。该疾病的特征是在患者的脑部存在淀粉样沉着物。在细胞外(淀粉样蛋白斑)和细胞内(神经原纤维缠结)均发现了这些沉着物。淀粉样蛋白斑的主要成分是淀粉样蛋白前体(APP)通过蛋白水解切割产生的淀粉状蛋白质(Aβ)。神经原纤维缠结的主要成分是细胞骨架蛋白质tau。
乙酰胆碱酯酶(EC 3.1.1.7；AChE)和丁酰胆碱酯酶(EC 3.1.1.8；BuChE)是两种紧密同源的蛋白。两者均存在于所有脊椎动物中，并且均能水解神经递质乙酰胆碱(ACh)。在人类中，两种不同功能的、具有高度的氨基酸序列同源性(＞50％)的乙酰胆碱酯酶AChE和BuChE分别被两个单独的基因AChE和BChE编码。这两个基因具有类似的外显子-内含子组织，但是核苷酸组成根本不同，AChE富含G，C而BChE富含A，T。在迄今研究的所有脊椎动物中存在两种不同的ChE基因表明这两种蛋白质产物是这些物种中生物学上必须的，并且推测它们起着不同的作用。
有人认为，抗胆碱能药物以类似于AD发展早期观察到的方式损害健康个体的记忆。因此，当前主要的AD治疗方法并且在短期内最有希望的方法是刺激胆碱反应系统。因为已经建立了阿耳茨海默病(AD)的“胆碱能假说”，所以对于该病症的胆碱能机理的理解已经有所进展。乙酰胆碱酯酶(ChE)抑制剂是当前主要的用于治疗的药理学方法，提供了理性的基于证据的处理方法(Giacobini E.，Neurochem Res.2003Apr；28(3-4)：515-22.“Cholinesterases：new roles in brain functionand in Alzheimer’s Disease(乙酰胆碱酯酶：在大脑功能和阿耳茨海默病中的新作用)”)。然而，抗ChE剂-毒扁豆碱显示出对认知功能的较小的、短期的积极影响。负载胆碱或磷脂酰胆碱的前体是无效的。
起初，研究也关注于选择性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。虽然忽视了很多年，但是丁酰胆碱酯酶(BuChE)还是能够水解乙酰胆碱(ACh)并且在AD的病理生理学和征候学中起到非常重要的作用(Greig NH，Lahiri DK，Sambamurti K，Int.Psychogeriatr.2002，14：77-91“Butyrylcholinesterase：an important new target in Alzheimer’s Diseasetherapy(丁酰胆碱酯酶：阿耳茨海默病治疗中新的重要靶点)”)。
当斑由弥散的、良性形式成熟为与病理疾病相关的致密的神经毒性形式时，BuChE变得与其相关，上述观察导致人们认为，BuChE可以在该过程中起到积极的作用(Saez-Valero J，et al.，J Neurosci Res.2003 72(4)：520-6“Glycosylation of acetylcholinesterase andbutyrylcholinesterase changes as a function of the duration ofAlzheimer’s Disease(乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的糖基化随阿耳茨海默病的持续时间的变化)”)。
大脑中BuChE的含量随年龄而增加，然而，AChE显示了相反的趋势。因此，BuChE的催化活性可以在衰老的大脑的Ach水解中起到更加突出的作用，这表明BuChE的抑制作用可以对老年人的胆碱能神经传递产生更大的影响。大量研究人员现在已经证实了AD的淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结中存在BuChE。似乎以下的假定是合理的，该酶是神经胶质产物并且可以由与AD相关的总体炎症性过程决定其在斑和缠结中的位置。干扰该酶的活性(催化的或非催化的)以影响AD的神经病理进程的过程代表了有希望的治疗策略(Greig NH，Utsuki T，Yu Q，Zhu X，Holloway HW，Perry T，Lee B，Ingram DK，Lahiri DK.Curr Med Res Opin.2001；17(3)：159-65，“A new therapeutic target inAlzheimer’s Disease treatment：attention to butyrylcholinesterase(阿耳茨海默病治疗中新的治疗靶点：关注丁酰胆碱酯酶)”；Giacobini E.DrugsAging.，2001，18(12)：891-8，“Selective inhibitors of butyrylcholinesterase：a valid alternative for therapy of Alzheimer’s Disease？(丁酰胆碱酯酶的选择性抑制剂：阿耳茨海默病治疗的有效选择？)”)。
哌啶衍生物是药物工业感兴趣的化合物，该类中的许多族具有与CNS相关的多种生物活性，例如AChE或5-羟色胺(HT)受体的抑制作用。
EP 229 391公开了具有选择性抗AChE活性的哌啶衍生物。它们具有芳香部分，并公开了作为其中之一的吲哚基。EP 1 300 395描述了具有AChE抑制作用的4-取代的哌啶化合物。
CN 1345724公开了用于治疗阿耳茨海默病的吲哚基哌啶，所公开的化合物具有AChE抑制剂活性，但是它们对BuChE没有选择性(参看CN 1345724，表1)。
虽然BuChE拮抗剂具有潜在的治疗应用，但是迄今仅报道了非常少的具有选择性BuChE抑制活性的化合物，例如普罗吩胺(10-(2-二乙基氨基丙基)吩噻嗪盐酸化物)、丹酰精氨酸N-(3-乙基-1，5-戊二基)酰胺(DAPA)、phenethylnorcymserine以及WO 9902154或EP 1251131公开的化合物。很明显，需要找到对BuChE具有高效和选择性的药理活性并且能够区分BuChE和AChE的化合物。
发明概述
我们发现一族结构独特的一类化合物，它们是BuChE高选择性抑制剂，它们中的一些在纳摩尔范围以下还显示出了活性。此外，本发明的化合物具有低毒性。
所述化合物的重要结构特征是存在杂环部分、在N上带有芳烷基取代基的哌啶部分以及这两部分之间的连接基团，所述连接基团含有类似于酰胺的官能团。我们发现选择性和活性可随连接基团的性质和长度以及以上提及的部分的性质和取代基而变化。杂环不与连接基团通过羰基或杂原子相连对于选择性很重要。
一方面，本发明涉及通式I化合物或其药物可接受盐、前药或溶剂化物：

                        通式I
其中
A，B独立地选自C或N；
D选自C、O、S、N；
但须A、B和D中的至少一个是杂原子；
X选自-CR_aR_b-、-O-、-S-、-NRa-；
Y选自O、S、NR_a；
Z₁和Z₂独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、-COR_a、-C(O)OR_a、-C(O)NR_aR_b、-C＝NR_a、-CN、-OR_a、-OC(O)R_a、-S(O)_t-R_a、-NR_aR_b、-NR_aC(O)R_b、-NO₂、-N＝CR_aR_b或卤素，
其中Z₁和Z₂与A和B或B和D可以形成稠环系统，或者与R₁或R₄形成稠环系统；
R₁至R₁₆独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、-COR_a、-C(O)OR_a、-C(O)NR_aR_b、-C＝NR_a、-CN、-OR_a、-OC(O)R_a、-S(O)_t-R_a、-NR_aR_b、-NR_aC(O)R_b、-NO₂、-N＝CR_aR_b或卤素；
其中每一R_a和R_b独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基或卤素；
n是1至6；
m是0或1；
k是1至8；
前提是所述化合物不是(aR)1H-吲哚-3-丙酰胺，N-[[1-[(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶基]甲基]-a-[(3-乙氧基苯甲酰)氨基]。
化合物(aR)1H-吲哚-3-丙酰胺，N-[[1-[(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶基]甲基]-a-[(3-乙氧基苯甲酰)氨基]在WO 9925686中被公开。
另一方面，本发明涉及含有通式(I)化合物或其药物可接受盐、前药或溶剂化物以及药物可接受载体、辅剂或介质的药物组合物。在优选实施方案中，制剂是口服的。
本发明还涉及以上定义的化合物在制备药物中的用途，优选用于认知病症和/或带有异常蛋白聚集的神经变性痴呆疾病的治疗，所述认知病症例如为老年性痴呆、脑血管性痴呆、轻微认知损伤、注意力缺陷障碍，所述神经变性发狂疾病例如尤其为阿耳茨海默病或病态、或诸如Creutzfeld-Jakob病或Gerstmann-Straussler-Scheinker病的朊病毒病。
在另一方面，本发明涉及以上定义的化合物作为用于生物测定的活性组分(reactives)的用途。
在另一方面，本发明涉及通过以含有4-取代的哌啶部分的胺对含有杂环部分的反应物进行酰胺化来制备以上通式I的化合物的方法。
发明的详细说明
本发明的典型化合物选择性地抑制丁酰胆碱酯酶，如实施例所显示的，对AChE的抑制作用有若干数量级的差别。
在通式(I)化合物的上述定义的中，下列术语具有如下指出的含义：
“烷基”是指直链或支链的烃链基团，所述烷基由碳原子和氢原子组成、包含不饱和键、具有1至8个碳原子，且以单键与分子的其余部分相连，所述烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基团可任选地被一个多个取代基取代，该取代基例如为卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷基硫基。
“氨基”是指式-NH₂、-NHR_a、或-NR_aR_b的基团，其中R_a和R_b如上所定义。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、fenanthryl或蒽基的基团，优选苯基或萘基基团。所述芳基基团可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如为本发明所定义的羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基和烷氧基羰基。
“芳烷基”指连接烷基的芳基。优选的实例包括苄基和苯乙基。
“酰基”是指式-C(O)-R_c和-C(O)-R_d的基团，其中R_c为如上定义的烷基基团，R_d为如上定义的芳基基团，所述酰基例如为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等。
“环烷基”是指稳定的3元至10元单环或二环基团，所述环状烷基为饱和或部分饱和的，并且完全由碳和氢原子组成。除说明书中另有明确说明以外，术语“环烷基”意为还包括任选地被一个或多个取代基取代的环烷基基团，所述取代基例如为烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基和烷氧基羰基。
“稠芳基”是指与另一环稠合的芳基基团，所述芳基基团尤其为苯基或杂芳基基团。
“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
“杂环基”是指稳定的3元至15元环基团，其由碳原子和1至5个选自氮、氧、硫的杂原子组成，优选含有一个或多个杂原子的4元至8元环，更优选含有一个或多个杂原子的5元或6元环。处于本发明的目的，所述杂环可为单环、双环或三环系统，该系统可包括稠合环系统；以及在该杂环基基团中的氮、碳、硫原子可任选地被氧化；所述氮原子可任选地被季铵化；以及该杂环基基团可以是部分或完全饱和的或是芳香性的。这种杂环的实例包括但不限于氮杂卓、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃。
本文所提到的在本发明所述化合物中的取代基团是指在一个或多个可利用的位置上可被一种或多种适当的基团取代的特定部分，该适当的基团例如为卤素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；诸如C1-6烷酰基基团的烷酰基，如酰基等等；羰酰胺基；烷基基团，其包括那些具有1至约12个碳原子或具有1至约6个碳原子且更优选具有1-3个碳原子的烷基基团；烯基和炔基基团，其包括具有一个或多个不饱和键且具有2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的基团；烷氧基基团，其具有一个或多个氧键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子；诸如苯氧基的芳氧基；烷基硫基基团，其包括那些具有一个或多个硫醚键且具有1至约12个碳原子或具有1至约6个碳原子的部分；烷基亚硫酰基基团，其包括具有一个或多个亚硫酰键且具有1至约12个碳原子或具有1至约6个碳原子的那些部分；烷基磺酰基基团，其包括具有一个或多个磺酰键且具有1至约12个碳原子或具有1至约6个碳原子的那些部分；氨基烷基基团，例如，其具有一个或多个N原子且具有1至约12个碳原子或具有1至约6个碳原子的基团；碳环芳基，其具有6个或更多碳，特别是苯基、萘基和诸如苄基的芳烷基。除非另有说明，被任选取代的基团可在该基团的每个可取代的位置含有取代基，且每个取代都相互独立。
我们优选，在通式I化合物中，连接基团包括所述部分之间的亚烷基，例如下列通式II中的化合物中的：

                      通式II
其中A、B、D、Z₁、Z₂、X、Y、n、m、k和R₁至R₁₆如上文定义。
在另一实施方案中，我们优选在通式I的化合物中，所述连接基团包括酰胺官能团。
在另一实施方案中，杂环部分是类似于吲哚的杂环，例如通式III代表的化合物中的：

                       通式III
其中A、B、Z₁、Z₂、X、n、m、k和R₁至R₁₆如上文定义。杂环上的N可被进一步被取代，例如被烷基、芳烷基等取代。
在另一实施方案中，哌啶是使用苄基基团的N取代。在这种情况下，优选通式IV代表的化合物：

                        通式IV
其中Z₁、Z₂、X、n、m、k和R₁至R₄如上文定义。
在这种情况下，优选吲哚杂环在3位与连接基团相连。在显示特别好的选择性和活性的优选变体中，m是0并且n是2。
在另一实施方案中，优选X是-CH2-或-O-。
在另一实施方案中，优选k是2。
在实施例中给出了本发明的一些化合物，其中优选化合物5，这是因为其良好的活性和选择性。
除非另有说明，本发明所述化合物也意味着包括仅在存在一个或多个同位素富集原子上有区别的化合物。例如，本发明的范围包括除了氢被氘或氚代替，或者碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳或¹⁵N-富集的氮替换外，具有当前结构的化合物。
术语“药物可接受的盐、衍生物、溶剂化物、前药”是指任何药物可接受的盐、酯、溶剂化物，或当对接受者给药时能够(直接或间接)提供如本发明描述的化合物的任何其它化合物。然而，可以理解非药物可接受的盐也在本发明的范围之内，因为那些盐也可以用于制备药物可接受的盐。可以通过本领域已知的方法进行所述盐、前药和衍生物的制备。
例如，本发明提供的化合物的药物可接受的盐是由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成的。通常，例如，在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中由这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计量的合适的碱或酸反应制备这些盐。通常，优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括矿物酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，以及有机酸加成盐，如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，如钠、钾、钙、铵、镁、铝、锂的盐，以及有机碱盐，如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡萄糖胺和碱性氨基酸的盐。
特别适宜的衍生物或前药是这些化合物：相对于母体种类，当将其对患者给药时，增加本发明所述化合物的生物利用度(例如使得口服给药的化合物更易被吸收到血液中)，或者，其增强母体化合物到生物区室(如脑或淋巴系统)的递送。
任何为通式(I)化合物的前药的化合物均在本发明的范围之内。术语“前药”以其最广泛的意义被使用并且包括那些在体内转换为本发明所述化合物的衍生物。这样的衍生物容易被本领域技术人员想到，并且依据所述分子中存在的功能基团，该衍生物包括且不限于本发明所述化合物的下列衍生物：酯类、氨基酸酯、磷酸酯、磺酸酯金属盐、氨基甲酸酯和酰胺。
本发明的化合物可以是游离化合物的或溶剂化物的晶体形式，并且旨在将这两种形式都包括在本发明的范围之内。在本领域内，溶剂化的方法通常是公知的。合适的溶剂化物为药物可接受的溶剂化物。在特定的实施方案中，所述溶剂化物为水合物。
通式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选药物可接受的形式或基本上纯的形式。药物可接受的形式尤其是指除了正常的诸如稀释剂和载体等的药物添加剂外具有药物可接受的纯度水平，并且在正常剂量水平时不包括被认为是有毒的物质。药品的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选实施方案中，通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的纯度水平高于95％。
由上述通式(I)所示的本发明的化合物可以包括取决于手性中心而存在的对映体或取决于多重键(如Z、E)而存在的异构体。所述单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物包括在本发明的范围之内。
可以通过可利用的合成步骤，由含有杂环和哌啶部分的片断并将其连接以在它们之间形成期望的连接基团从而得到上述定义的通式(I)的化合物，例如：

其中取代基如上文所定义并且W是离去基团。
例如，可以通过Padwa.A等人，Synthesis，9，1994，993-1004描述的方法，使用氨基哌啶化合物酰胺化吲哚羧酸衍生物而制备它们。Bruce，A.；Spangle，L.A.；Kaldor，S.W.；Tetrahedron Letters，1996，7，937-940描述了合成氨基甲酸酯类的一般方法。
如果需要，反应产物可采用诸如结晶、层析的常规方法纯化。其中上述制备本发明化合物的方法产生了立体异构体的混合物，可以通过诸如制备色谱法的常规技术分离这些异构体。如果存在手性中心，那么可以制备消旋形式的化合物，或者可以通过对映专一性合成或拆分来制备单一的对映异构体。
一种优选的药物可接受的形式为晶体形式，包括以药物组合物的这种形式。在盐和溶剂化物的情况下，添加的离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明的化合物可表现为不同的多晶形式，本发明旨在包括所有这些形式。
由本发明的上述通式(I)代表的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药具有优秀的丁酰胆碱酯酶抑制作用。因此，本发明的另一方面涉及治疗、改善或预防BuChE相关的疾病或病态的方法，所述方法包括对需要该治疗的患者给予治疗有效量的通式(I)化合物或其药物组合物。在这些可以治疗的疾病中，包括认知病症和/或带有异常蛋白聚集的神经变性痴呆疾病的治疗，所述认知病症例如老年性痴呆、脑血管性痴呆、轻微认知损伤、注意力缺陷障碍，所述神经变性发狂疾病尤其例如为阿耳茨海默病或病态、或诸如Creutzfeld-Jakob病或Gerstmann-Straussler-Scheinker病的朊病毒病。
本发明还提供对患者给药的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物、其药物可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体和药物可接受的载体、辅剂或介质。
药物组合物的实例包括用于口服、局部或胃肠道外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、粒剂等)或液体(溶液、混悬液或乳剂)组合物。
在优选实施方案中，药物组合物为口服形式，为固体或液体。适于口服给药的剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液，并且可以含有本领域已知的常规赋形剂，例如结合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；充填剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠或微晶纤维素；或药物可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可通过掺和、充填、压片的常规方法制备。重复掺和操作可用于将所述活性剂分布在那些使用了大量填充剂的组合物的各处。这样的操作在本领域中是常规的。片剂可以例如由湿法或干法制粒制备，根据在通常药物实践中公知的方法任选地包被所述片剂，尤其是使用肠溶衣进行包被。
药物组合物也可适于胃肠道外给药，如以适当的单位剂型存在的无菌溶液、混悬液或冻干产品。可使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
采用诸如在西班牙和美国药典及类似参考文献中所描述或指出的标准方法制备所提及的制剂。
本发明所述化合物或组合物的给药可以以任何合适的方法进行，例如静脉注射、口服制剂、腹膜内和静脉内给药。因为方便患者及因为需要治疗的疾病的慢性特点，所以优选口服给药。
通常本发明的化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对有效性、所治疗病症的严重度及患者的体重。然而，活性化合物通常以0.1-1000mg/kg/天的总的日剂量每天一次或数次给药，例如每天1、2、3或4次给药。
本发明的化合物和组合物可与其它药物使用以提供联合治疗。所述其它药物可以形成同一组合物的一部分，或作为同时或不同时给药的单独的组合物。
以下实施例旨在进一步解释本发明。它们不应被认为是来限制本
发明的范围。
实施例
实施例1：化合物的制备
如方案1所述，制备化合物1-6：

在N₂中向吲哚羧酸衍生物的THF溶液中加入1，1′-羰二咪唑，并在室温下搅拌混合物4小时，此后加入胺并搅拌所得溶液20小时。然后减压蒸发溶剂，使用在每一特定情况指出比例的溶剂的混合物作为洗脱液通过硅胶柱层析对残余物进行纯化。
(1)N-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺
反应物：吲哚-3-乙酸(152.4mg，0.87mmol)、THF 3ml、1，1′羰二咪唑(149.2mg，0.92mmol)以及2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙胺(200mg，0.92mmol)。
条件：室温、过夜。纯化：使用AcOEt/MeOH(2∶1)的硅胶柱层析。产量：110mg(35％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz，δppm)：(8.53，br，1H)(7.50，d，1H，J＝7.6Hz)，(7.35，d，1H，J＝7.6)，7.26-7.17，m，6H)，(7.11-7.08，m，2H)，(5.65，m，1H，NHCO)，(3.70，s，2H)，(3.43，s，2H)，(3.16，c，2H，J＝6.8)，(2.77-2.74，m，2H)，(1.81-1.75，m，2H)，(1.48-1.45，m，2H)，(1.25-1.20，m，2H)，(1.31-1.06，m，3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃)：171.4、138.0、136.4、129.3、128.1、127.0、126.39、123.7、122.6、120.0、118.7、111.4、109.0、63.3、53.5、37.2、36.0、33.4、33.2、32.0。
ESI-MS[M+H⁺]⁺375.23
(2)N-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺
反应物：1-甲基吲哚-3-羧酸(165mg，0.87mmol)、THF 3ml、1，1′羰二咪唑(149.2mg，0.92mmol)以及2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙胺(200mg，0.92mmol)。
条件：室温、过夜。纯化：使用AcOEt/MeOH(3∶1)的硅胶柱层析。产量：40mg(12％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz，δppm)：(7.42，d，1H，J＝7.6Hz)，(7.25-7.13，m，7H)，(7.11-7.08，m，1H)，(6.70，s，1H)，(5.48，m，1H，NHCO)，(3.70，s，3H)，(3.60，s，2H)，(3.37，s，2H)，(3.16，m，2H)，(2.75-2.68，m，2H)，(1.70-1.80，m，2H)，(1.40-1.48，m，2H)，(1.43-1.10，m，2H)，(1.10-1.01，m，3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃)：171.4、137.0、129.3、129.2、128.3、128.1、127.35、126.9、122.1、119.5、118.8、109.4、107.4、63.3、53.5、37.1、36.0、33.2、32.3、32.0。
ESI-MS[M+H⁺]⁺389.25
(3)N-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙基]-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺
反应物：2-甲基吲哚-3-羧酸(165mg，0.87mmol)、THF 3ml、1，1′羰二咪唑(149.2mg，0.92mmol)以及2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙胺(200mg，0.92mmol)。
条件：室温、过夜。纯化：使用AcOEt/MeOH(5∶.02)的硅胶柱层析。产量：153mg(46％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz，δppm)：(8.53，br，1H)，(7.42，d，1H，J＝7.6Hz)，(7.25-7.20，m，5H)，(7.18-7.01，m，3H)，(5.62，m，1H，NHCO)，(3.62，s，2H)，(3.42，s，2H)，(3.20-3.10，m，2H)，(2.80-2.72，m，2H)，(2.32，s，3H)，(1.82-1.75，m，2H)，(1.5-1.44，m，2H)，(1.15-1.10，m，2H)(1.20-1.05，m，3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃)：171.5、137.2、129.2、128.0、126.9、122.4、119.7、117.6、110.5、104.3、63.3、53.5、37.0、35.8、33.2、32.1、31.9、11.4。
ESI-MS[M+H⁺]⁺389.25
(4)N-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙基]-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺
反应物：5-溴吲哚-3-乙酸(221mg，0.87mmol)、THF 3ml、1，1′羰二咪唑(149.2mg，0.92mmol)以及2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙胺(200mg，0.92mmol)。
条件：室温、过夜。纯化：使用AcOEt/MeOH(5∶0.1)的硅胶柱层析。产量：60mg(15％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz，δppm)：(9.3，bs，1H)，(7.65，s，1H)，(7.29-7.20，m，7H)，(7.10，s，1H)，(5.71，m，1H，NHCO)，(3.65，s，2H)，(3.46，s，2H)，(3.25-3.17，m，2H)，(2.85-2.76，m，2H)，(1.88-1.80，m，2H)，(1.56-1.48，m，2H)，(1.32-1.48，m，2H)，(1.10-1.01，m，3H)。
¹³C-NMR(CDCl₃)：170.6、137.8、134.7、129.0、128.4、127.8、126.6、125.1、124.6、121.0、112.9、112.6、108.3、63.1、53.2、37.0、35.6、33.0、32.9、32.6。
ESI-MS[M+H⁺]⁺453.14。
(5)N-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺
反应物：3-吲哚丙酸(156mg，0.82mmol)、THF 3ml、1，1′羰二咪唑(141mg，0.87mmol)以及2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙胺(188mg，0.87mmol)。
条件：室温、过夜。纯化：使用AcOEt/MeOH(1∶0.1)的硅胶柱层析。产量：134.4mg(42％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz，δppm)：(8.85，s，1H)，(7.52，d，1H，J＝8Hz)，(7.25-7.20，m，6H)，(7.13-7.10，m，1H)，(7.06-7.02，s，1H)，(6.84，s，1H)，(5.67，m，1H，NHCO)，(3.45，s，2H)，(3.14-3.04，m，4H)，(2.81-2.78，m，2H)，(2.51-2.47，m，2H)，(1.87-1.81，m，2H)，(1.50-1.47，m，2H)，(1.25-1.09，m，5H)。
¹³C-NMR(CDCl₃)：172.3、137.9、136.4、129.4、128.2、127.0、121.9、121.8、119.0、118.6、114.5、111.4、63.4、53.6、37.5、37.3、36.2、33.4、32.0、21.7。
ESI-MS[M+H⁺]⁺389.25
(6)N-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酰胺
反应物：3-吲哚丁酸(175.1mg，0.86mmol)、THF 3ml、1，1′羰二咪唑(146.0mg，0.90mmol)以及2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙胺(200mg，0.92mmol)。
条件：室温、过夜。纯化：使用AcOEt/MeOH(1∶1)的硅胶柱层析。产量：95mg(30％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz，δppm)：(8.65，s，IH)，(7.53，d，1H，J＝7.6Hz)，(7.28-7.21，m，6H)，(7.14-7.10，m，1H)，(7.06-7.10，m，1H)，(6.70，m，1H)，(5.58，m，1H，NHCO)，(3.44，s，3H)，(3.18-3.13，m，2H)，(2.84-2.81，s，2H)，(2.76-2.72，m，2H)，(2.16-2.13，m，2H)，(2.01-1.97，m，2H)，(1.90-1.85，m，2H)，(1.59-1.56，m，2H)，(1.34-1.18，m，4H)。
¹³C-NMR(CDCl₃)：173.1、137.8、136.3、129.2、129.1、128.0、127.33、126.9、121.6、118.8、118.6、115.1、111.2、63.2、53.5、37.1、36.1、33.2、32.0、26.0、24.4。
ESI-MS[M+H⁺]⁺403.26
如方案2所述，制备化合物(7)：

                      方案2
(7)[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸2-(1H-吲哚-3-基)-乙酯
向2-(1H-吲哚-3-基)-乙醇(500mg，3.10mmol)的N-甲基吗啉(627mg，62mmol)溶液中加入对-硝基苯基氯甲酸酯(1250nmg，6.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌24小时，此后用水洗涤残余物并使用二氯甲烷萃取，在使用DCM/Hx(3∶1)的混合物作为洗脱液通过硅胶柱层析对残余物进行纯化后，以DMF溶解2-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙胺(700mg，3.21mmol)，然后在DMAP(40mg，3.21mmol)存在下与活化的碳酸酯(522mg，1.60mmol)混合，并将混合物在室温下搅拌24小时，然后减压除去溶剂。此后用水洗涤残余物并使用二氯甲烷萃取，在使用DCM/MeOH(4∶0.5)的混合物作为洗脱液通过硅胶柱层析对残余物进行纯化后，得到化合物7。产量：286mg(44％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz，δppm)：(8.26，bs，1H)，(7.59，m，1H)，(7.31-7.21，m，5H)，(7.18-7.10，m，1H)，(7.09-7.02，m，1H)，(6.80，m，1H)，(4.46，m，1H，NHCO)，(3.48，s，2H)，(3.12-3.10，m，2H)，(3.08-3.0，m，2H)，(2.90-2.84，m，4H)，(1.99-1.80，m，2H)，(1.52-1.5，m，2H)，(1.49-1.20，m，5H)。¹³C-NMR(CDCl₃)：157.0、136.5、129.6、128.4、127.2、122.3、122.2、119.5、119.0、112.4、111.4、65.1、63.5、53.8、38.9、36.8、33.4、32.2、25.5。
ESI-MS[M+H⁺]⁺405.24
实施例2：生物测定
丁酰胆碱酯酶(BuChE)抑制作用(来自人血清)
使用Ellman报道的比色法，在30℃下评价BuChE的抑制活性[Ellman，G.L.；Courtney，K.D.；Andres，B.；Featherstone，R.M.Biochem.Pharmacol.1961，7，88-95]。测定溶液由来自人血清的0.1单位/ml的BuChE、0.1M pH 8的磷酸钠缓冲液、0.3mM的5，5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB，Ellman’s试剂)和作为酶促反应底物的0.5mM的碘化丁酰硫代胆碱组成。使用酶标仪Digiscan 340T，在5分钟内测量在405nm的吸光度来确定酶活性。在30℃下，将测试化合物与酶预孵育10分钟。至少通过三次重复测定来计算反应速率。IC₅₀被定义为与不加抑制剂相比，降低50％酶活性的每一化合物的浓度。结果见表1。
乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制作用(来自牛红细胞)
使用Ellman报道的比色法，在30℃下评价AChE的抑制活性[Ellman，G.L.；Courtney，K.D.；Andres，B.；Featherstone，R.M.Biochem.Pharmacol.1961，7，88-95]。测定溶液由0.1M pH 8的磷酸缓冲液、0.3mM的5，5′-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB，Ellman′s试剂)、0.2单位/ml的AChE(Sigma Chemical Co.来自牛红细胞)和作为酶促反应底物的0.5mM的碘化乙酰硫代胆碱组成。向测定溶液中加入测试化合物并在30℃下与酶预孵育5分钟。使用酶标仪Digiscan 340T，在5分钟内记录在405nm的吸光度变化，比较反应速率，计算由于测试化合物的存在引起的抑制作用百分比。至少通过三次重复测定来计算反应速率，并且计算由于测试化合物的存在，相对于无化合物对照的抑制作用百分比。确定产生50％AChE抑制作用的化合物浓度(IC₅₀)。结果见表1。
毒性测量
在人成神经瘤细胞系SH-SY5Y中测试分子的细胞毒性。在96孔板中，在Ham’s F12营养物和必需培养基(MEM)的1∶1混合物中培养这些细胞，并补充10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素，这些细胞在37℃下，5％CO₂增湿培养箱中生长。
至少在毒性测量48小时之前将细胞以10⁴细胞放入每一孔内。将细胞暴露在不同浓度(从10^-5至10^-9)的化合物下24小时，通过细胞内酶乳酸脱氢酶(LDH)(细胞毒性检测试剂盒，Roche)进行细胞死亡的定量评价。在酶标仪Anthos 2010中，在492和620nm处测定并评价LDH的量。对照作为100％存活。结果见表1。
丙啶竞争
丙啶在与AChE外周位点结合时具有增强的荧光，这使其成为用于与酶结合的竞争性配体有用的探针。
在Fluostar最优平板读取器(BMG)中测定荧光。在96孔板中，以100μl溶液体积进行测量。使用的缓冲液为1mM Tris/HCl，pH 8.0。5μM的AchE至少与不同浓度的分子孵育6小时。在测量荧光前10分钟加入20μM的碘化丙啶。激发波长为485nm，发射波长为620nm。结果见表1。
                          表1

由上述结果可以理解，实现了非常高的BuChE抑制活性。对AChE的选择性至少是2个数量级，对于化合物5，为5个数量级。