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1、(10)申请公布号 CN 103724231 A (43)申请公布日 2014.04.16 CN 103724231 A (21)申请号 201410038209.7 (22)申请日 2014.01.27 C07C 271/28(2006.01) C07C 269/06(2006.01) (71)申请人 南京工业大学 地址 210009 江苏省南京市鼓楼区马家街 26 号 (72)发明人 王浦海 王佳乐 朱磊 蔡冉 (54) 发明名称 一种瑞替加滨的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种瑞替加滨的合成方法， 包 括以下步骤 ： 将 N-(2- 硝基 -4- 氨基苯基 ) 氨基 甲酸乙酯溶于。
2、有机溶剂， 滴加对氟苯甲醛， 搅拌 反应， 产物不加分离， 直接加入金属硼氢化物还 原， 得中间体 N-2- 硝基 -4-(4- 氟苯基甲基氨 基 ) 苯基 氨基甲酸乙酯 ； 将中间体 N-2- 硝 基 -4-(4- 氟苯基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲酸乙 酯溶于醇类溶剂中， 经三价铁化合物水合肼催 化转移氢化反应得瑞替加滨。本发明反应条件温 和、 操作简便， 产品产率高、 品质好， 成本低， 环境 友好， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN。
3、 103724231 A CN 103724231 A 1/1 页 2 1. 一种瑞替加滨的合成方法， 其特征在于该方法包括如下步骤 ： (1) 将 N-(2- 硝基 -4- 氨基苯基 ) 氨基甲酸乙酯溶于 1 号溶剂中， 加入对氟苯甲醛， 于 10 45反应 2 10h， 反应产物不经分离纯化， 直接加入金属硼氢化物继续反应 2 12h， 得到中间体 N-2- 硝基 -4-(4- 氟苯基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲酸乙酯 ； 其中 N-(2- 硝基 -4- 氨基苯基 ) 氨基甲酸乙酯 ： 对氟苯甲醛 ： 金属硼氢化物的摩尔比为 1 1 2.5 0.25 4 ； 所述金属硼氢化物为硼氢化钠、 硼。
4、氢化钾、 硼氢化锂、 硼氢化镁或硼氢化 钙 ； 所述 1 号溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 叔丁醇、 乙醚、 丙醚、 异丙醚、 四氢呋喃、 1,4- 二氧六环中的一种或多种 ； (2)将中间体N-2-硝基-4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基氨基甲酸乙酯溶于醇类溶剂 中， 加入三价铁化合物、 水合肼， 于5090反应210h， 制得瑞替加滨 ； 其中三价铁化合 物为三氯化铁、 六水合三氯化铁、 六水合硝酸铁、 氧化铁、 氢氧化铁、 氢氧化氧铁中的一种或 多种 ； 水合肼的质量分数为 20 95； N-2- 硝基 -4-(4- 氟苯基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲 酸乙酯 ： 三价铁化合物。
5、 ： 水合肼的摩尔比为 1 0.01 0.75 1.5 6 ； 所述醇类溶剂为 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 叔丁醇中的一种或多种。 2. 根据权利要求 1 中所述的方法， 其特征在于， 步骤 (1) 中所述 1 号溶剂优选乙醇 ； N-(2- 硝基 -4- 氨基苯基 ) 氨基甲酸乙酯 ： 对氟苯甲醛的摩尔比优选 1 1.1 1.5 ； 加入 对氟苯甲醛后的反应温度优选 20 30， 反应时间优选 5 7h。 3. 根据权利要求 1 中所述的方法， 其特征在于， 步骤 (1) 中所述 N-(2- 硝基 -4- 氨基 苯基 ) 氨基甲酸乙酯 ： 金属硼氢化物的摩尔比优选 1 1 1.。
6、5 ； 金属硼氢化物优选硼氢化 钠 ； 加入硼氢化钠后的反应温度优选 20 30， 反应时间优选 4 6h。 4. 根据权利要求 1 中所述的方法， 其特征在于， 步骤 (2) 中所述醇类溶剂优选乙醇 ； 三 价铁化合物优选六水合三氯化铁 ； 水合肼质量分数优选 80 85 ； N-2- 硝基 -4-(4- 氟 苯基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲酸乙酯 ： 六水合三氯化铁 ： 水合肼的摩尔比优选 1 0.05 0.2 2 4 ； 反应温度优选 70 80， 反应时间优选 4 6h。 权 利 要 求 书 CN 103724231 A 2 1/4 页 3 一种瑞替加滨的合成方法 技术领域 0001 本。
7、发明涉及一种瑞替加滨的合成方法。 背景技术 0002 瑞替加滨 (retigabine) 化学名为 N-2- 氨基 -4-(4- 氟苯基甲基氨基 ) 苯基 氨 基甲酸乙酯， 是由 GlaxoSmithKline 和 Valeant 制药公司合作开发的神经元钾离子通道开 启剂， 是一种全新作用机制的抗癫痫药。该药于 2011 年 3 月在欧盟获准上市， 2011 年 6 月 在美国获准上市， 用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗。 0003 0004 国内外文献公开了瑞替加滨的多种合成方法。 0005 方法一 ： ( 美国专利 US5384330A) 0006 0007 该方法起始原料 2- 硝基 。
8、-1， 4- 苯二胺并非价廉、 易得原料 ； 中间体 4-(4- 氟苯 基甲基氨基 )-1， 2- 苯二胺不稳定 ( 易氧化 ) ； 起始原料 2- 硝基 -1， 4- 苯二胺及中间体 4-(4- 氟苯基甲基氨基 )-1， 2- 苯二胺皆含有两个氨基， 在发生反应 ( 如酰化反应 ) 时存在 竞争性反应， 会导致产物复杂、 杂质增加、 难以纯化、 收率降低等问题。 0008 方法二 ： ( 美国专利 US5384330A) 0009 说 明 书 CN 103724231 A 3 2/4 页 4 0010 该方法起始原料 2- 硝基 -5- 氟苯胺及对氟苄胺同样不是价廉、 易得原料 ； 也需要 。
9、制备中间体 4-(4- 氟苯基甲基氨基 )-1， 2- 苯二胺， 与方法一存在同样的问题。 0011 方法三 ： ( 中国专利 CN101921195A ； 美国专利 US2003023111) 0012 0013 该方法起始原料 3,4- 二硝基氟苯也不是价廉、 易得原料 ； 硝基催化还原使用贵金 属钯(价格高， 且存在药物中钯残留问题) ； 也需要制备中间体4-(4-氟苯基甲基氨基)-1， 2- 苯二胺， 与方法一、 二存在同样问题 ； 据称使用焦碳酸二乙酯可改善酰化反应选择性。 0014 方法四 ： ( 美国专利 US5384330A) 0015 0016 该方法起始原料 N-(2- 硝。
10、基 -4- 氨基苯基 ) 氨基甲酸乙酯， 可由对硝基苯胺按常 规方法方便地制得。 该方法避免了方法一三中因中间体含有多氨基带来的不稳定及酰化 反应选择性问题。但该方法制备亚胺时需要价昂的酸离子交换剂 (Nafion) 作催化剂， 使用 二甲苯回流分水， 操作麻烦 ； 硝基还原反应使用贵金属镍加氢还原， 易燃易爆， 对反应设备 及人员操作要求高， 不利于大规模工业化生产。 发明内容 0017 本发明目的是为了克服现有技术的不足， 提供一种操作简便、 反应温和、 收率良 好、 成本低廉的瑞替加滨的合成方法。 说 明 书 CN 103724231 A 4 3/4 页 5 0018 本发明的合成方法是。
11、采取以下技术方案实现 ： 0019 (1)将N-(2-硝基-4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯溶于1号溶剂中， 加入对氟苯甲醛， 于 10 45反应 2 10h， 反应产物不经分离纯化， 直接加入金属硼氢化物继续反应 2 12h， 得到中间体 N-2- 硝基 -4-(4- 氟苯基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲酸乙酯 ； 0020 其中N-(2-硝基-4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯 ： 对氟苯甲醛 ： 金属硼氢化物的摩尔 比为 1 1 2.5 0.25 4， 优选 1 1.1 1.5 1 1.5 ； 0021 所述金属硼氢化物为硼氢化钠、 硼氢化钾、 硼氢化锂、 硼氢化镁或硼氢化钙， 优选 硼氢化钠 ； 002。
12、2 所述 1 号溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 叔丁醇、 乙醚、 丙醚、 异丙醚、 四氢 呋喃、 1,4- 二氧六环中的一种或多种， 优选乙醇 ； 0023 所述加入对氟苯甲醛后的反应温度优选 20 30， 反应时间优选 5 7h ； 0024 所述加入硼氢化钠后的反应温度优选 20 30， 反应时间优选 4 6h ； 0025 (2)将中间体N-2-硝基-4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基氨基甲酸乙酯溶于醇类 溶剂中， 加入三价铁化合物、 水合肼， 于 50 90反应 2 10h， 制得瑞替加滨 ； 0026 其中三价铁化合物为三氯化铁、 六水合三氯化铁、 六水合硝酸铁、 氧化铁。
13、、 氢氧化 铁、 氢氧化氧铁中的一种或多种， 优选六水合三氯化铁 ； 0027 所述水合肼的质量分数为 20 95， 优选 80 85 ； 0028 所述 N-2- 硝基 -4-(4- 氟苯基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲酸乙酯 ： 三价铁化合物 ： 水合肼摩尔比为 1 0.01 0.75 1.5 6， 优选 1 0.05 0.2 2 4 ； 0029 所述醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 叔丁醇中的一种或多种， 优选乙 醇 ； 0030 所述加入三价铁化合物、 水合肼后的反应温度优选 70 80， 反应时间优选 4 6h。 0031 与现有技术相比， 本发明采用了将 N-(2-。
14、 硝基 -4- 氨基苯基 ) 氨基甲酸乙酯与对 氟苯甲醛反应后不经分离纯化， 直接加入金属硼氢化物得到中间体N-2-硝基-4-(4-氟苯 基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲酸乙酯的 “一锅法” ， 省去了使用价昂的酸离子交换剂催化剂以 及二甲苯回流分水、 分离中间产物等繁杂操作， 简化了操作， 降低了成本， 提高了收率 ； 使用 催化量的六水合三氯化铁， 以水合肼作为供氢体， 还原N-2-硝基-4-(4-氟苯基甲基氨基) 苯基 氨基甲酸乙酯中的硝基， 制得瑞替加滨， 反应条件温和、 操作简便， 产品产率高、 品质 好， 成本低， 环境友好， 适合工业化生产。本发明避免了现有技术中多氨基中间体酰化反应。
15、 时遇到的选择性问题， 也避免了使用贵金属催化氢化 ( 如 Pd C， H2) 还原反应存在脱苄基 副反应。 具体实施方式 0032 以下实施例是对本发明进一步的说明， 但具体的实施方式并不是对本发明内容所 做出的限制。 0033 实施例 1 ： N-2- 硝基 -4-(4- 氟苯基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲酸乙酯的制备 0034 于反应瓶中加入 N-(2- 硝基 -4- 氨基苯基 ) 氨基甲酸乙酯 5.63g(25.0mmol)、 乙 醇 100mL， 搅拌下滴加对氟苯甲醛 3.41g(27.5mmol)， 滴毕， 30反应 5h。分批加入硼氢化 说 明 书 CN 103724231 A 5。
16、 4/4 页 6 钠 1.42g(37.5mmol)， 搅拌反应 4h。加入 50mL 水， 搅拌 15min， 减压浓缩至 1 3 体积， 剩余 液用二氯甲烷 50mL 萃取 3 次， 萃取液浓缩至干， 剩余物用乙醇重结晶， 得红色固体 N-2- 硝 基 -4-(4- 氟苯基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲酸乙酯 7.32g， 收率 87.8， mp85 87。 0035 实施例 2 ： N-2- 硝基 -4-(4- 氟苯基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲酸乙酯的制备 0036 于反应瓶中加入N-(2-硝基-4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯5.63g(25.0mmol)、 乙醇 50mL 及四氢呋喃 50mL。
17、， 搅拌下滴加对氟苯甲醛 4.65g(37.5mmol)， 滴毕， 25反应 6h。分批 加入硼氢化钠 1.42g(37.5mmol)， 搅拌反应 6h。加入 50mL 水， 搅拌 15min， 减压浓缩至 1 3体积， 剩余液用二氯甲烷50mL萃取3次， 萃取液浓缩至干， 剩余物用乙醇重结晶， 得红色固 体 N-2- 硝基 -4-(4- 氟苯基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲酸乙酯 7.46g， 收率 89.5， mp86 87。 0037 实施例 3 ： 瑞替加滨的合成 0038 于反应瓶中加入六水合三氯化铁 0.41g(1.5mmol)、 活性炭 0.3g、 乙醇 100mL 及 N-2- 硝。
18、基 -4-(4- 氟苯基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲酸乙酯 6.67g(20.0mmol)， 搅拌加热 至 80， 滴加 20mL 含有 80水合肼 5.0g(80mmol) 的乙醇溶液， 滴毕， 保持温度反应 5h。 过滤， 滤液浓缩至干， 残留物以异丙醇重结晶， 得白色固体瑞替加滨 5.74g， 收率 94.6， mp140 141。HR-MS(ESI)(m z) ： 304.1446M+H+， 326.1285M+Na+， 未见脱 4- 氟苄 基副产物 195.1C9H13N3O2 峰或 +H+， +Na+峰 ； 1H NMR(500MHz， CDCl 3)6 ： 7.28(dd， J1=。
19、8.5Hz， J2=5.5Hz， 2H)， 7.02-6.97(m， J 8.5Hz， 2H)， 6.89(d， J=8.4Hz， 1H)， 6.10(br s， 1H)， 6.02(dd， J1=8.4Hz， J2 2.5Hz， 1H)， 5.96(d， J 2.5Hz， 1H)， 4.21(s， 2H)， 4.16(q， J 7.0Hz， 2H)， 3.76(br s， 3H)， 1.26(t， J 7.0Hz， 3H) ； 13C NMR(125MHz， CDCl3)6 ： 162.0(d， 1J C-F=243.5Hz)， 155.6， 147.6， 142.9， 135.1(d， 4。
20、 -F=3.0Hz)， 128.9(d， 3 -F 8.0Hz)， 127.8， 115.3(d， 2 -F=21.4Hz)， 114.0， 104.3， 100.6， 61.3， 47.6， 14.5。 0039 实施例 4 ： 瑞替加滨的合成 0040 于反应瓶中加入六水合三氯化铁 0.41g(1.5mmol)、 活性炭 0.5g、 甲醇 100mL 及 N-2- 硝基 -4-(4- 氟苯基甲基氨基 ) 苯基 氨基甲酸乙酯 6.67g(20.0mmol)， 搅拌加热至 70， 滴加85水合肼5.0g(85mmol)， 滴毕， 回流反应6h。 过滤， 滤液浓缩至干， 残留物以异 丙醇重结晶， 得白色固体瑞替加滨 5.62g， 收率 92.6， mp140 141。 说 明 书 CN 103724231 A 6 。