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1、(10)申请公布号 CN 103641879 A (43)申请公布日 2014.03.19 CN 103641879 A (21)申请号 201310595028.X (22)申请日 2013.11.22 C07J 5/00(2006.01) (71)申请人 湖南新合新生物医药有限公司 地址 415400 湖南省常德市津市市嘉山工业 新区 (72)发明人 刘喜荣 (74)专利代理机构 湖南兆弘专利事务所 43008 代理人 赵洪 (54) 发明名称 泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 一 种 泼 尼 松 龙 中 间 体 或 其 类 似 物 的 制 备 方 法。
2、， 由 化 合 物 经 过 消 除 反 应， 氰 基 取 代 反 应， 硅 烷 氧 基 保 护 反 应， 分子内亲核取代反应和酯化反应制得， 本发 明原料低廉， 收率高且稳定， 反应路线如下 ： 其中， R1为 Cl 或者 Br， R 为 H 或 C1-C10 的烃基。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103641879 A CN 103641879 A 1/1 页 2 1. 一种泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法， 其特征在于， 由化合物经过消除反 应。
3、， 氰基取代反应， 硅烷氧基保护反应， 分子内亲核取代反应和酯化反应制得， 反应路线如 下 ： 其中， R1为 Cl 或者 Br， R 为 H 或 C1-C10 的烃基。 2. 如权利要求 1 的泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法， 其特征在于， 消除反应的 脱水剂为五氯化磷、 三氯氧磷、 甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。 3.如权利要求1或2的泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法， 其特征在于， 消除反应 的反应温度为 30 40。 4. 如权利要求 1 的泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法， 其特征在于， 氰基取代反 应的氰基取代试剂为丙酮氰醇、 氰化钠或氰化钾 ； 氰基取代反应中加入催化剂， 催化。
4、剂为碳 原子数小于 6 的脂肪酸类、 碳酸钾或碳酸钠。 5. 如权利要求 1 的泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法， 其特征在于， 硅烷氧基保 护反应为化合物与硅烷氧基试剂在有机碱存在下反应， 硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯 硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷， 有机碱为咪唑、 三乙胺或 4- 二甲氨基吡啶。 6. 如权利要求 1 的泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法， 其特征在于， 分子内亲核 取代反应为化合物与正丁基锂或叔丁醇钾反应。 7. 如权利要求 1 的泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法， 其特征在于， 酯化反应为 化合物与 C1-C10 的有机羧酸盐反应。 8. 如权利要求 7 的泼尼松龙中间。
5、体或其类似物的制备方法， 其特征在于， 有机羧酸盐 为醋酸钾或醋酸钠。 权 利 要 求 书 CN 103641879 A 2 1/5 页 3 泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及甾体药物中间体的制备方法， 具体是涉及一种泼尼松龙中间体或其类 似物的制备方法。 背景技术 0002 泼尼松龙主要用于各种急性严重细菌感染， 严重过敏性疾病， 胶原性疾病 （红斑狼 疮、 结节性动脉周围炎等） ， 风湿病、 类风湿性关节炎、 肾病综合征， 严重支气管哮喘、 急性淋 巴性白血病、 各种肾上腺皮质功能不全症等。效力比氢化可的松大。 0003 我国的甾体药物及其中间体工业已经具备。
6、一定规模， 已经成为世界上氢化可的 松、 泼尼松龙的最大出口国。目前泼尼松龙或其类似物合成主要是生物发酵和化学合成相 结合的制备方法， 存在收率低、 成本高的问题。 0004 泼尼松龙或其类似物的制备难点在于11位羰基和1,2位双键的引入。 由于在C-11 位和 1,2 位周围没有活性功能基团的影响， 常规化学法很难氧化非活泼碳氢键， 而生物催 化法却能对它立体选择性氧化。 目前国内生产醋酸泼尼松常用的起始原料是奥氏氧化物经 11 位氧化和 1,2 位脱氢得到霉菌脱氢物， 之后再在侧链上碘置换得到泼尼松醋酸酯， 或者 直接用醋酸可的松位起始原料一步发酵得到产物。 0005 文献 CN20121。
7、0070704.7 报道了一条制备醋酸泼尼松化学合成路线， 以霉菌氧化 物为起始原料， 经氧化， 脱溴， 上碘置换合成。 上碘置换合成使用碘， 毒性较大， 且价格昂贵， 生产成本偏高。 0006 文献 CN200810152878.1 和 CN201110101279.9 都以奥氏氧化物为基础原料， 经霉 菌脱氢物中间体合成醋酸泼尼松及其类似物。缺点是起始原料成本高。 发明内容 0007 本发明要解决的技术问题是提供一种新的， 原料低廉， 收率高且稳定的泼尼松龙 或其类似物的制备方法。 0008 本发明的所述泼尼松龙或其类似物的结构式如式所示， 由化合物经过消除反 应， 氰基取代反应， 硅烷氧。
8、基保护反应， 分子内亲核取代反应和酯化反应制得， 反应路线如 下 ： 0009 说 明 书 CN 103641879 A 3 2/5 页 4 0010 其中， R1为 Cl 或者 Br， R 为 H， C1-C10 的烃基， 如甲基、 乙基、 丙基或丁基。 0011 具体过程如下 ： 0012 （一） 消除反应 ： 优选在氮气保护下， 将化合物加入有机溶剂中， 加入占化合物 重量的0.51.0倍的脱水剂， 分离干燥后得化合物 ； 消除反应的有机溶剂为碳原子数小 于 6 的脂肪酸、 碳原子数小于 6 的酮、 碳原子数小于 6 的醚中的一种或多种， 最好是乙酸、 丙 酮、 乙醚或四氢呋喃， 有机溶。
9、剂和化合物的体积重量比优选为 4 6ml/g ； 脱水剂优选为 五氯化磷、 三氯氧磷、 甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯， 最好是五氯化磷。加入脱水剂的温度优选 为 0 10， 反应温度为 -10 100， 加入完成后反应温度优选为 30 40。 0013 （二） 氰基取代反应 ： 优选氮气保护下， 将化合物加入有机溶剂中， 加入占化合 物重量 0.3 1.0 倍的氰化试剂， 反应温度选自 -10 100， 优选为 40 50， 水洗， 搅拌， 抽滤， 干燥后得到化合物 ； 氰基取代反应的有机溶剂包括碳原子数小于 6 的脂肪醇 类、 碳原子数小于 6 的脂肪酸类或碳原子数小于 6 的醚类中的一种或多种，。
10、 优选为甲醇， 有 机溶剂和化合物的体积 / 重量比为 1 2ml/g ； 氰基取代试剂为丙酮氰醇、 氰化钠或氰化 钾 ； 氰基取代反应中优选加入占化合物重量 0.05 2.0 的催化剂， 催化剂为碳原子数小 于 6 的脂肪酸类、 碳酸钾或碳酸钠。 0014 （三） 硅烷氧基保护反应 ： 优选氮气保护下， 将化合物加入有机溶剂和有机碱中， 搅拌均匀， 然后加入占化合物重量 0.5 2.0 倍的硅烷氧基试剂， 反应温度选自 10 60， 反应温度优选为 30 35， 反应完成后， 加入水中， 搅拌， 抽滤， 干燥后得到化合物 ； 硅烷氧基保护的有机溶剂包括碳原子数小于 6 的卤代烃类、 醚类、 。
11、酰胺类或吡啶中的一 种或多种， 优选为四氢呋喃， 有机溶剂与化合物的体积重量配比为 3 6ml/g ； 有机碱为 咪唑、 三乙胺或4-二甲氨基吡啶， 加入量为化合物重量的0.20.8倍 ； 硅烷氧基试剂为 氯甲基二甲基氯硅烷 (CH3Cl(CH3)2SiCl) 或溴甲基二甲基氯硅烷 (CH3Br(CH3)2SiCl)。 0015 （四） 分子内亲核取代反应 ： 优选氮气保护下， 将化合物加入有机溶剂中， 搅拌， 反应温度选自 -80 -10， 优选为 -40 -30， 反应完后， 然后加入占化合物摩尔当量 3.0 5.0 倍的碱金属试剂， 分离干燥后得到化合物 ； 分子内亲核取代反应的有机溶剂。
12、为 碳原子数小于 6 的醚类， 优选为四氢呋喃， 有机溶剂与化合物的体积重量配比为 3-10ml/ g ； 碱金属试剂为正丁基锂 （C4H9Li） 或叔丁醇钾 （C4H9OK） 。 说 明 书 CN 103641879 A 4 3/5 页 5 0016 （五） 酯化反应 ： 优选氮气保护下， 将化合物加入到有机溶剂中， 加入占化合物 重量 1 3 倍的碳原子数小于 6 的有机羧酸盐， 分离干燥后得到化合物式。酯化反应的 有机溶剂为碳原子数小于 6 的卤代烃类、 酮类、 酰胺类或醚类中的一种或多种， 有机溶剂与 化合物的体积重量配比为 3 10ml/g ； 有机羧酸盐优选为醋酸钾或醋酸钠， 加入。
13、量为化 合物重量的 0.5 3.0 倍 ； 反应温度选自 0 100。 0017 本发明的有益效果是， 本发明以廉价易得的植物甾醇为起始原料， 通过生物发酵 制备 11a- 羟基 -1,4- 二烯 - 孕甾 -3,17- 二酮， 随后经消除反应、 氰基取代反应得到化合物 ， 随后通过硅烷氧基试剂保护 17- 位羟基， 与正丁基锂或叔丁醇钾在低温下反应经分子 内迁移， 构建氯甲基酮， 最后和有机羧酸盐经酯化反应得到泼尼松龙中间体或其类似物。 本 发明起始原料易得， 收率高且稳定。 具体实施方式 0018 实施例 1 0019 消除反应 0020 室温， 氮气保护下， 往一洁净干燥的装配温度计、 。
14、回流冷凝管、 机械搅拌的 500ml 四口圆底烧瓶中依次加入 400ml 无水四氢呋喃， 搅拌下加入 80.0g 化合物， 体系降温至 0 到 10， 控温 0 到 10分批加入 80.0g 五氯化磷， 加完后 0 10保温。TLC 跟踪反应至 无原料剩余。将反应体系滴加至 1L 冰水中， 析出大量固体， 继续搅拌 2 小时。体系抽滤， 滤 饼水洗至中性， 抽干后于 50烘干， 得化合物 70.8g， 收率 ： 88.5%， HPLC( 配比为甲醇 ： 水 为 55:45 的甲醇液 ) 纯度为 96.8%。 0021 氰基取代反应 0022 室温， 氮气保护下， 往一洁净干燥的装配温度计、 回。
15、流冷凝管、 机械搅拌的 250ml 四口圆底烧瓶中依次加入 100ml 甲醇、 50ml 丙酮氰醇、 50.0g 化合物， 搅拌均匀后， 加入 100ml 质量浓度为 5% 的碳酸钾水溶液， 体系控温于 40 50反应 42 小时， TLC 检测原料 不再减少。将反应体系滴加至 400ml 水中， 搅拌 2 小时。抽滤， 水洗滤饼至中性， 抽干后于 50烘干， 得化合物46.9g， 收率 ： 93.8%， HPLC纯度为98.6%。 HPLC(甲醇 ： 水为55:45)纯 度为 98.0%。硅烷氧基保护反应 0023 室温， 氮气保护下， 往一洁净干燥的装配温度计、 回流冷凝管、 机械搅拌的 。
16、500ml 四口圆底烧瓶中依次加入 200ml 四氢呋喃、 40.0g 化合物、 13.6g 咪唑， 搅拌均匀后， 室温 20 30， 控温 20 25缓慢滴加 22g 氯甲基二甲基氯硅烷， 约 40min 滴加完毕， 保温 30 35反应 2 小时， TLC 检测无原料剩余。将反应体系滴加至 600ml 水中， 搅拌 2 小时。 抽滤， 水洗滤饼至中性， 抽干后于 50烘干， 得化合物 49.68g， 收率 ： 124.2%， HPLC( 甲醇 ： 水为 55:45) 纯度为 97.2%。 0024 分子内亲核取代反应 0025 室温， 氮气保护下， 往一洁净干燥的装配温度计、 回流冷凝管、。
17、 机械搅拌的 250ml 四口圆底烧瓶中依次加入 60ml 四氢呋喃、 20.0g 化合物， 搅拌均匀后， 体系降温至 -20 到 -10， 控温 -10， 缓慢滴加 70.0ml2mol/L 正丁基锂， 约 30min 滴加完毕， 保温反应 1 小 时， TLC检测无原料剩余。 控温T20， 将反应体系滴加至40ml36.5%盐酸中， 搅拌5小时。 体系用 20% 氢氧化钠水溶液调 PH=6 7， 控温 T 40浓缩至无明显馏分， 向剩余体系中 说 明 书 CN 103641879 A 5 4/5 页 6 滴加 100ml 水， 搅拌 1 小时， 抽滤， 水洗滤饼至中性， 抽干后于 50烘干。
18、， 得化合物 15.0g， 收率 ： 75.0%， HPLC( 甲醇 ： 水为 55:45) 纯度为 92.6%。 0026 酯化反应 0027 室温， 氮气保护下， 往一洁净干燥的装配温度计、 回流冷凝管、 机械搅拌的 250ml 四口圆底烧瓶中依次加入 50ml 二甲基甲酰胺 （DMF） 、 15.0g 化合物、 3.0ml 冰醋酸、 7.5g 醋酸钾、 1.4ml 水。搅拌均匀后， 体系升温至 70 80， 保温反应 8 小时。TLC 检测无原料 剩余， 体系降至室温， 向体系中滴加70ml水， 滴加完毕后继续搅拌1小时， 抽滤， 水洗滤饼至 中性， 抽干后于 50烘干， 得化合物 14。
19、.8g， 收率 ： 98.7%， HPLC 纯度大于 96.0%。粗品用氯仿 和丙酮重结晶， 得类白色固体 13.2g， 精制收率 89.2%， HPLC 保留时间与对照品一致， 结构确 定为 17a,21- 二羟基孕甾 -1,4,9(11)- 三烯 -3,20- 二酮 -21- 乙酸酯。 0028 实施例 2 0029 消除反应 0030 室温， 氮气保护下， 往一洁净干燥的装配温度计、 回流冷凝管、 机械搅拌的 500ml 四口圆底烧瓶中依次加入 450ml 无水四氢呋喃， 搅拌下加入 80.0g 化合物， 体系降温至 0 到 10， 控温 0 10分批加入 80.0g 对甲苯磺酰氯， 加。
20、完后 0 10保温。TLC 跟踪反 应至无原料剩余。将反应体系滴加至 1L 冰水中， 析出大量固体， 继续搅拌 2 小时。体系抽 滤， 滤饼水洗至中性， 抽干后于 50烘干， 得化合物 69.2g， 收率 ： 86.5%， HPLC( 配比为甲 醇 ： 水为 55:45 的甲醇液 ) 纯度为 96.5%。 0031 氰基取代反应 0032 室温， 氮气保护下， 往一洁净干燥的装配温度计、 回流冷凝管、 机械搅拌的 250ml 四口圆底烧瓶中依次加入 90ml 甲醇、 30ml 丙酮氰醇、 50.0g 化合物， 搅拌均匀后， 加入 50ml 质量浓度为 5% 的碳酸钾水溶液， 体系控温于 50 。
21、55反应 42 小时， TLC 检测原料 不再减少。将反应体系滴加至 400ml 水中， 搅拌 2 小时。抽滤， 水洗滤饼至中性， 抽干后于 50烘干， 得化合物 48.8g， 收率 ： 97.6%， HPLC 纯度为 97.2%。粗品用 20ml 甲醇打浆， 抽 滤。滤液暂存套用至下一批 ； 滤饼烘干后得 48.0g， 收率 96.0%， HPLC( 甲醇 ： 水为 55:45) 纯 度为 97.1%。硅烷氧基保护反应 0033 室温， 氮气保护下， 往一洁净干燥的装配温度计、 回流冷凝管、 机械搅拌的 500ml 四口圆底烧瓶中依次加入 250ml 四氢呋喃、 45.0g 化合物、 31.。
22、2g 咪唑， 搅拌均匀后， 冰浴 降温至 0 5， 控温 30 35缓慢滴加 70g 溴甲基二甲基氯硅烷， 约 40min 滴加完毕， 保温反应 2 小时， TLC 检测无原料剩余。将反应体系滴加至 400ml 水中， 搅拌 2 小时。抽 滤， 水洗滤饼至中性， 抽干后于 50烘干， 得化合物 54.9g， 收率 ： 122%， HPLC( 甲醇 ： 水为 55:45) 纯度为 97.5%。 0034 分子内亲核取代反应 0035 室温， 氮气保护下， 往一洁净干燥的装配温度计、 回流冷凝管、 机械搅拌的 250ml 四口圆底烧瓶中依次加入120ml四氢呋喃、 18.0g化合物， 搅拌均匀后，。
23、 体系降温至-20 到 -10， 控温 -10， 分批次加入 8.0g 叔丁醇钾， 约 30min 滴加完毕， 保温反应 1 小时， TLC 检测无原料剩余。控温 T 20， 将反应体系滴加至 35ml36.5% 盐酸中， 搅拌 5 小时。体 系用 20% 氢氧化钠水溶液调 PH=6 7， 控温 T 40浓缩至无明显馏分， 向剩余体系中滴 加 100ml 水， 搅拌 1 小时， 抽滤， 水洗滤饼至中性， 抽干后于 50烘干， 得化合物 14.1g， 收 说 明 书 CN 103641879 A 6 5/5 页 7 率 ： 78.3%， HPLC( 甲醇 ： 水为 55:45) 纯度为 93.2。
24、%。 0036 酯化反应 0037 室温， 氮气保护下， 往一洁净干燥的装配温度计、 回流冷凝管、 机械搅拌的 250ml 四口圆底烧瓶中依次加入 50ml 二甲基甲酰胺 （DMF） 、 10.0g 化合物、 3.0ml 冰醋酸、 7.5g 醋酸钠、 1.4ml 水。搅拌均匀后， 体系升温至 75-80， 保温反应 8 小时。TLC 检测无原料剩 余， 体系降至室温， 向体系中滴加70ml水， 滴加完毕后继续搅拌1小时， 抽滤， 水洗滤饼至中 性， 抽干后于 50烘干， 得化合物 9.63g， 收率 ： 96.3%， HPLC 纯度大于 97.6%。粗品用氯仿和 丙酮重结晶， 得类白色固体 8.4g， 精制收率 87.2%， HPLC 保留时间与对照品一致， 结构确定 为 17a,21- 二羟基孕甾 -1,4,9(11)- 三烯 -3,20- 二酮 -21- 乙酸酯。 0038 以上仅是本发明的优选实施方式， 本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例， 凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出， 对于本技术领域的 普通技术人员来说， 在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰， 应视为本发明的保护 范围。 说 明 书 CN 103641879 A 7 。