《新型拉莫三嗪药物共晶及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《新型拉莫三嗪药物共晶及其制备方法.pdf（11页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103360331 A (43)申请公布日 2013.10.23 CN 103360331 A *CN103360331A* (21)申请号 201310273194.8 (22)申请日 2013.06.29 C07D 253/075(2006.01) C07D 213/22(2006.01) (71)申请人 天津大学 地址 300072 天津市南开区卫津路 92 号天 津大学 (72)发明人 龚俊波 边林 杜世超 王静康 尹秋响 张美景 王永莉 郝红勋 陈巍 鲍颖 侯宝红 谢闯 (74)专利代理机构 天津市北洋有限责任专利代 理事务所 12201 代理人 王丽 (5。
2、4) 发明名称 新型拉莫三嗪药物共晶及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种新型拉莫三嗪药物共晶及 其制备方法。拉莫三嗪药物共晶的 PXRD 谱图在 8.30.2， 9.70.2， 12.40.2,13.50.2,14.0 0.2,14.50.2,17.00.2,17.50.2， 18.2 0.2,20.00.2,23.00.2,24.60.2,25.00.2 ,25.60.2,27.00.2,28.50.2。 存在一系列特 征峰。采用溶液介导转变法或研磨法制备。本发 明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗顽 固性癫痫症特性外， 在其溶解性， 稳定性和生物利 用度上都有了明显的改观。 (。
3、51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 (10)申请公布号 CN 103360331 A CN 103360331 A *CN103360331A* 1/1 页 2 1.一种拉莫三嗪药物共晶， 以拉莫三嗪原料药作为活性药物成分API， 以4,4 -联吡啶 为药物前驱体， 其特征在于 ： 其 PXRD 谱图在 8.30.2， 9.70.2,12.40.2,13.50.2,14 .00.2,14.50.2,17.00.2,17.50.2,18.20.2,20.00.2,。
4、23.00.2,24.60.2 ,25.00.2,25.60.2,27.00.2,28.50.2 存在特征峰。 2. 权利要求 1 的拉莫三嗪药物共晶的制备方法， 其特征是步骤如下 ： （1） 在结晶器中， 放入拉莫三嗪与 4,4 - 联吡啶和乙醇， 其中拉莫三嗪与 4,4 - 联吡啶 按质量比 1:4-1:6.5， 体系中溶质和溶液的比例为 82-87mg/mL ； （2） 将结晶器接在恒温水浴中， 反应温度为 25， 开启磁力搅拌器， 搅拌下反应 1-2h ； （3） 搅拌停止后将反应液过滤， 过滤产品于室温环境下干燥， 所得产品即为拉莫三嗪药 物共晶。 3. 权利要求 1 的拉莫三嗪药物。
5、共晶的制备方法， 其特征是步骤如下 ： （1） 将质量比为 0.9:1-3.3:1 的拉莫三嗪与 4,4 - 联吡啶置于不锈钢研磨罐中 ； （2） 然后用微量 20L-30L/mg 乙醇至上述粉末中， 加入研磨球， 安装在莱驰球磨机 上， 研磨 20-30min， 即得到拉莫三嗪药物共晶。 权 利 要 求 书 CN 103360331 A 2 1/5 页 3 新型拉莫三嗪药物共晶及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物共晶技术领域， 具体涉及一种新型拉莫三嗪药物共晶及其制备方 法。 背景技术 0002 对于药物活性成分， 其结晶态的形式可以影响到它的诸多物理性质， 例如熔点、 溶 解度。
6、、 稳定性、 生物利用度等。最新研究发现， 药物共晶能够利用氢键或者其它非共价键作 用通过分子间的识别作用生成超分子化合物， 从而有效改善药物本身的结晶性能、 物化性 质及药效， 成为药物固体制剂的一个新选择。由于药物共晶的形成不会破坏药物活性成分 的共价键， 因此能够提供一种更好的改变药物活性成分理化性质的手段。 因此， 对于一个给 定的药物， 可能生成数以百计的药物共晶， 为剂型设计提供了更多的选择。 新的药物共晶可 获得知识产权保护， 延长原有药物的市场周期， 具有广阔的应用前景。 0003 医学界认为癫痫病是一种难以根治的中枢神经疾病， 需终身用药， 我国癫痫病的 发病率为 0.5-0。
7、.8%， 随着社会上人的竞争日趋激烈， 工作或思想上的压力增加或个人的情 感障碍变大， 换抑郁病的人越来越多。拉莫三嗪是近几年国内上市的一种治疗癫痫疾病疗 效确切的中枢神经系统药物。 美国FDA在2003年就批准了拉莫三嗪治疗双向情感障碍的适 应症， 因此治疗癫痫和双向情感障碍疾病的中枢神经系统用药的技术开发前景十分广阔。 0004 拉莫三嗪由于溶解度小， 溶解速率差， 需要晶体工程设计固体形态。 拉莫三嗪水溶 性很低 (0.17mg/mL， 25 )， 在 0.1M HCl 条件下微溶 (4.1mg/mL， 25 )。尝试了不同的方 法来解决拉莫三嗪的缺陷， 例如在高 pH 条件下水溶性低的。
8、问题。这些方法包括对晶体形 态的研究， 到目前为止， 还没报导过拉莫三嗪有多晶型形态。已经报道过的拉莫三嗪盐有 ： 1:1拉莫三嗪-4-羟基苯甲酸， 1:1拉莫三嗪-糖精， 1:3拉莫三嗪-乙酸， 1:1拉莫三嗪-丙 酸， 2:1 拉莫三嗪 - 己二酸， 2:1 拉莫三嗪 - 苹果酸， 由于他们的酸性， 并不是想要的合成路 线。对于溶剂化物， 已经报道的拉莫三嗪的溶剂化物有 1:2 拉莫三嗪甲醇溶剂化物， 1:1:1 拉莫三嗪乙醇一水合物， 目前药学上可接受的溶剂种类很少， 所以有时溶剂化物也并不是 理想的剂型。 已经报道过的拉莫三嗪共晶有1:1拉莫三嗪-对羟基苯甲酸甲酯， 1:1拉莫三 嗪 。
9、- 烟碱， 1:1:1 拉莫三嗪 - 烟碱一水合物， 1:1 拉莫三嗪 - 乙酰胺。为了提高药物的质量， 药物共晶的研究已成为药物研究不可或缺的手段之一。 0005 本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗顽固性癫痫症特性外， 在其溶 解性， 稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种新型结构的拉莫三嗪药物共晶及其制备方法， 并对其 晶体结构进行测试， 对其性能进行表征。 0007 本发明所选用的药物活性成分 （API） 为原料药拉莫三嗪， 选用的共晶前驱体为 4,4 - 联吡啶， 从而得到一种新型结构的药物共晶。 说 明 书 CN 1033603。
10、31 A 3 2/5 页 4 0008 本发明中用到的药物活性成分 （API） 为拉莫三嗪， 化学名称为 3， 5- 二氨基 -6- （2， 3- 二氯苯基） -as- 三吖嗪， 分子式为 C9H7N5Cl2， 其结构式如 a 所示。发明中用到的共晶前驱 体为 4,4 - 联吡啶， 分子式为 C10H8N2， 其结构式如图 b 所示。 0009 0010 本发明制备得到的拉莫三嗪药物共晶， 其特征在于 ： 其 PXRD 谱图在 8.30.2， 9.7 0.2,12.40.2,13.50.2,14.00.2,14.50.2,17.00.2,17.50.2,18.20.2,20 .00.2,23.。
11、00.2,24.60.2,25.00.2,25.60.2,27.00.2,28.50.2。 存在一系列 特征峰。 0011 本发明制备得到的拉莫三嗪药物共晶， 共晶熔点为 204。 0012 本发明制备得到的拉莫三嗪药物共晶， 在 175开始失重， 到 260失重 25.5%， 到 390失重 73.2%。 0013 本发明制备得到的拉莫三嗪药物共晶 ： 共晶的 NH 伸 （反称、 对称） ， NH 弯 （面内） ， CN 伸分别为 3423.18， 3302.54 ； 1641.74， 1599.28 ； 1029.98-1338.67cm-1。 0014 本发明制备得到的拉莫三嗪药物共晶，。
12、 共晶产品为短棱柱形， 聚集成球形。 0015 本发明制备得到的拉莫三嗪药物共晶， 拉莫三嗪共晶在水中的溶解度为 0.25mg/ mL， 与报道的拉莫三嗪在水中的溶解度 (0.17mg/mL， 25 ) 相比， 溶解度提高了 1.5 倍。 0016 本发明所述的拉莫三嗪药物共晶的制备方法是溶液介导转变法， 具体步骤如下 ： 0017 （1）在结晶器中， 放入拉莫三嗪与 4,4 - 联吡啶， 以及乙醇， 其中拉莫三嗪与 4,4 - 联吡啶按质量比 1:4-1:6.5， 体系中溶质和溶液的比例为 82-87mg/mL ； 0018 （2） 将结晶器接在恒温水浴中， 反应温度为 25， 开启磁力搅拌。
13、器， 搅拌下反应 2-3h ； 0019 （3） 搅拌停止后将反应液过滤， 过滤产品于室温环境下干燥， 所得产品即为拉莫三 嗪药物共晶。 0020 本发明所述的拉莫三嗪药物共晶的制备方法是研磨法， 具体步骤如下 ： 0021 （1） 将质量比为 0.9:1-3.3:1 的拉莫三嗪与 4,4 - 联吡啶置于不锈钢研磨罐中 ； 0022 （2） 然后用微量 20L/mg-30L/mg 乙醇至上述粉末中， 加入研磨球， 安装在莱驰 球磨机上， 研磨 20-30min， 即得到拉莫三嗪药物共晶。 0023 本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下 ： 0024 X-Ray DIFFRACTOMETER。
14、 日 本 岛 津 公 司 生 产，型 号 为 D/MAX2500， Cu-K （=1.5406)， 管电压 40kV， 管电流 100mA， 扫描范围为 2到 50， 扫描步长为 0.02 2， 扫描速度为 1step/s。 0025 差示扫描量热仪， 美国梅特勒公司， 型号DSC1/500， 升温速率10/min。 高纯氮气 说 明 书 CN 103360331 A 4 3/5 页 5 作为保护气以 100mL/min 速率通过 DSC 小室。 0026 热重分析仪， 美国梅特勒公司， 型号 TGA/DSC1/SF。升温速率为 10 /min， 在连续 的 20mL/min 氮气气氛中进行。。
15、 0027 傅里叶变换红外光谱 , 固态的传输红外光谱通过傅里叶变换红外光谱 (Bio-Rad,FTS3000MX IR光谱仪)得到。 傅里叶变换红外光谱由红外线辐射吸收记录， 吸收 波长为 4000400cm-1， 在 4cm-1分辨率下扫描 64 次。 附图说明 0028 图 1 ： 拉莫三嗪药物共晶实验得到的 DSC 图 ； 0029 图 2 ： 拉莫三嗪药物共晶实验得到的 TGA 图 ； 0030 图 3 ： 拉莫三嗪药物共晶实验得到的 PXRD 图 ； 0031 图 4 ： 拉莫三嗪药物共晶实验得到的 FTIR 图 ； 0032 图 5 ： 拉莫三嗪药物共晶实验得到的 SEM 图 ；。
16、 0033 图 6 ： 拉莫三嗪药物共晶实验得到的溶解速率曲线。 0034 如图 1 所示， 实施例 1 制备得到的拉莫三嗪共晶的 DSC 谱图， 拉莫三嗪的 DSC 谱图 和 4,4 - 联吡啶的 DSC 谱图 ； 图中共晶的熔点不同于原料药和前驱体的熔点， 证明了有新 相生成。 0035 如图2所示， 实施例1制备得到的拉莫三嗪共晶的热重谱图， 拉莫三嗪的热重谱图 和 4,4 - 联吡啶的热重谱图 ； 在氮气氛围测试条件下， 拉莫三嗪共晶热重曲线， 在 175开 始失重， 到 260失重 25.5%， 到 390失重 73.2%。拉莫三嗪原料药的热重曲线， 在 220 开始失重， 到 39。
17、0失重 59.4%。也可证明有新相生成， 且制备得到的新共晶失重温度高于 4,4 - 联吡啶， 稳定性得到了很大提高。 0036 如图 3 所示， 拉莫三嗪原料药的 PXRD 谱图， 4， 4 - 联吡啶的 PXRD 谱图与实施 例 1 制备的拉莫三嗪共晶的 PXRD 谱图 ； 从合成的拉莫三嗪药物共晶的 PXRD 谱图可以 看 出 在 8.30.2， 9.70.2， 12.40.2， 13.50.2， 14.00.2， 14.50.2， 17.00.2， 17.50.2， 18.20.2， 20.00.2， 23.00.2， 24.60.2， 25.00.2， 25.60.2， 27.00.。
18、2， 28.50.2 左右出现了一系列特征峰， 这些特征峰出峰位置既不同于原料药拉 莫三嗪也不同于共晶前驱体的PXRD谱图。 3条曲线的PXRD谱峰有很大的改变， 证明有新相 的生成， 为制备得到的拉莫三嗪和 4,4 - 联吡啶新共晶结构。 0037 如图4所示， 拉莫三嗪的NH伸 （反称、 对称） ， NH弯 （面内） ， CN伸分别为3451.34， 1620.18， 1024.61-1320.26cm-1， 4,4 - 联吡啶的 NH 伸 （反称、 对称） ， NH 弯 （面内） ， CN 伸分 别为 3318.16， 1590.37， 1039.29-1323.57cm-1， 合成共晶。
19、的 NH 伸 （反称、 对称） ， NH 弯 （面内） ， CN 伸分别为 3423.18， 3302.54 ； 1641.74， 1599.28 ； 1029.98-1338.67cm-1。由于氢键的作 用， 峰发生了红移和蓝移。红外光谱的显著差异证明了在拉莫三嗪与 4,4 - 联吡啶之间有 分子间氢键存在， 进一步证明了拉莫三嗪 -4,4 - 联吡啶共晶的形成。 0038 如图 5 所示， 4,4 - 联吡啶晶体为长棒状， 拉莫三嗪为棱柱状， 共晶产品为短棱柱 形， 聚集成球形。三者有显著的差异， 所以单纯从晶习就可以判断共晶是否产生。 0039 如图 6 所示， 拉莫三嗪 , 共晶在 3。
20、7下， 0.1N HCl 的溶解速率如图所示， 拉莫三嗪 在 60min 达到最大值 0.009446g/g， 然而共晶在 45min 达到最大值 0.012954g/g， 随后稍微 说 明 书 CN 103360331 A 5 4/5 页 6 降低至平衡。 具体实施方式 0040 发明中使用的结晶器为国产， 容量 50mL， 密封性很好。 0041 下面应用实施例对本发明做进一步的阐述， 拉莫三嗪和 4,4 - 联吡啶共晶制备的 实验具体过程如下 ： 0042 实施例 1 ： 0043 使拉莫三嗪和 4,4 - 联吡啶通过溶液介导转变法合成共晶， 其步骤如下 ： 0044 称量 ： 0045。
21、 反应物拉莫三嗪 ： 4,4 - 联吡啶 =1:6.5 质量比投料。用分析天平分别准确称取 0.3358g 拉莫三嗪和 2.1693g4,4 - 联吡啶于 50mL 结晶器中。 0046 原料药的溶解 ： 0047 用量筒准确量取 28.8mL 乙醇于 50mL 结晶器中。 0048 溶液介导转晶 ： 0049 将结晶器接在恒温水浴中， 反应温度为 25， 开启磁力搅拌器， 搅拌下反应 2-3h ； 搅拌停止后将反应液过滤， 过滤产品于室温环境下干燥， 所得产品即为拉莫三嗪药物共晶。 0050 实施例 2 ： 0051 使拉莫三嗪和 4， 4 - 联吡啶通过溶液介导转变法合成共晶， 其步骤如下。
22、 ： 0052 称量 ： 0053 反应物拉莫三嗪 :4， 4 - 联吡啶 =1:5 质量比投料。用分析天平分别准确称取 0.5781g 拉莫三嗪和 2.1695g4， 4 - 联吡啶于 50mL 结晶器中。 0054 原料药的溶解 ： 0055 用量筒准确量取 32.3mL 乙醇于 50mL 结晶器中。 0056 溶液介导转晶 ： 0057 将结晶器接在恒温水浴中， 反应温度为 25， 开启磁力搅拌器， 搅拌下反应 2-3h ； 搅拌停止后将反应液过滤， 过滤产品于室温环境下干燥， 所得产品即为拉莫三嗪药物共晶。 0058 实施例 3 ： 0059 使拉莫三嗪和 4,4 - 联吡啶通过溶液介。
23、导转变法合成共晶， 其步骤如下 ： 0060 称量 ： 0061 反应物拉莫三嗪 ： 4， 4 - 联吡啶 =1:4 质量比投料。用分析天平分别准确称取 0.5109g 拉莫三嗪和 2.0436g4， 4 - 联吡啶于 50mL 结晶器中。 0062 原料药的溶解 ： 0063 用量筒准确量取 31.2mL 乙醇于 50mL 结晶器中。 0064 溶液介导转晶 ： 0065 将结晶器接在恒温水浴中， 反应温度为 25， 开启磁力搅拌器， 搅拌下反应 2-3h ； 搅拌停止后将反应液过滤， 过滤产品于室温环境下干燥， 所得产品即为拉莫三嗪药物共晶。 0066 实施例 4 ： 0067 使拉莫三嗪。
24、和 4， 4 - 联吡啶通过球磨法合成共晶， 其步骤如下 ： 0068 称量 ： 说 明 书 CN 103360331 A 6 5/5 页 7 0069 反应物拉莫三嗪与 4， 4 - 联吡啶 =2.7:1 质量比投料， 分别准确称量 0.2561g 拉莫 三嗪与 0.0948g4， 4 - 联吡啶置于不锈钢研磨罐中， 然后用微量移液枪移入 25L/mg 乙醇 至上述粉末中。 0070 球磨 ： 0071 加入研磨球， 安装在莱驰球磨机上， 研磨 25min， 即得到拉莫三嗪药物共晶。 0072 实施例 5 ： 0073 使拉莫三嗪和 4,4 - 联吡啶通过球磨法合成共晶， 其步骤如下 ： 0。
25、074 称量 ： 0075 反应物拉莫三嗪与 4,4 - 联吡啶 =3.3:1 质量比投料， 分别准确称量 0.3458g 拉莫 三嗪与 0.1048g4,4 - 联吡啶置于 5mL 不锈钢研磨罐中， 然后用微量移液枪移入 30L/mg 乙醇至上述粉末中。 0076 球磨 ： 0077 加入研磨球， 安装在莱驰球磨机上， 研磨 30min， 即得到拉莫三嗪药物共晶。 0078 实施例 6 ： 0079 使拉莫三嗪和 4,4 - 联吡啶通过球磨法合成共晶， 其步骤如下 ： 0080 称量 ： 0081 反应物拉莫三嗪与 4,4 - 联吡啶 =0.9:1 质量比投料， 分别准确称量 0.0859g。
26、 拉莫 三嗪与 0.0954g4,4 - 联吡啶置于 5mL 不锈钢研磨罐中， 然后用微量移液枪移入 20L/mg 乙醇至上述粉末中。 0082 球磨 ： 0083 加入研磨球， 安装在莱驰球磨机上， 研磨 20min， 即得到拉莫三嗪药物共晶。 说 明 书 CN 103360331 A 7 1/4 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 103360331 A 8 2/4 页 9 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 103360331 A 9 3/4 页 10 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 103360331 A 10 4/4 页 11 图 6 说 明 书 附 图 CN 103360331 A 11 。