用于制造医用电极的厚膜组合物 本发明涉及用于制造医用电极的导电聚合物厚膜组合物的改进，该电极是离子电渗疗法通过皮肤给药装置中所使用的。
医用电极通常用于两大应用领域，即，离子电渗疗法通过皮肤给药和电化学法的医学诊断。在离子电渗疗法通过皮肤给药方面，电极是电化学装置中的关键元件。该装置通过电流便带电的药物离子穿透皮肤。加利福尼亚州红木城Cygnus治疗系统的O.Wong所写的“离子电渗疗法：基本原理”中提供了有关离子电渗疗法通过皮肤给药技术的概况，P.Glickfeld等在“医药研究”Vol.6,NO.11.1989上发表的“离子电渗疗法生物液的无损采样”一文中描述了采用离子电渗技术从人体中抽出生物分子供医学诊断的情况。这些文章的内容均收录在此。在医学诊断方面，传统的Ag/AgCl电极是用作传感器，将来自人体的电化学信号转换成电子信号，通过心电图仪(EKG)、脑电图仪(EEG)和血液探测器等传统的电子仪器对人体或器官的功能进行检测/监控。传统的Ag/AgCl电极与离子电渗电极之间有显著的差别。离子电渗电极在使用后电极中的成份会发生很大的变化；而传统的Ag/AgCl电极使用后则几乎没什么变化。电极容量高的离子电渗电极需要用银和银/氯化银聚合物厚膜(PTF)印刷油墨来维持长久地给药(＞24小时)。一套离子电渗给药装置包括由涂以药物/水凝胶混合物的给体电极、涂有水凝胶的对衡电极和电流电源构成的电化学电池。将电极贴在病人的皮肤上，然后往装置中送入低频电流，电流密度通常为＜0.2毫安/cm3(mA/cm2)。带电的药物组份由于两个电极之间电场的驱动而穿过皮肤。随着电流的送入，阳极上会发生氧化反应，阴极上会发生还原反应，以维持电化学电池内电子/离子之间的平衡。在使用Ag/AgCl PTF电极的情况下，Ag在阳极上氧化成AgCl,AgCl在阴极上还原成Ag。随着电极中Ag和AgCl的耗损，各个电极的电势值便会提高，这样便会导致有害的副反应，使这些电极不再适用于离子电渗疗法的给药并且限制了Ag在阳极上的充分利用。我们曾进行过研究，企图找出诸如银箔或聚合物银/氯化银复合物等目前已知的离子电渗电极材料有缺陷的原因。当进行电化学电池试验时，我们发现，当电流通过电池时，阳极表面的银便会发生电化学氧化作用，电极上便会迅速地形成一层薄薄的氯化银。这层绝缘的氯化银会导致电极电势的提高，而且会阻止银的进一步电化学氧化作用，最终，当发生有害的副反应时，高的电极电势会使得该装置不再适用于给药。这种局限于电极表面的Ag向AgCl转化的问题是由于氯化物离子未能穿透阳极内部的缘故。疏水的电极表面和聚合物厚膜(PTF)电极涂层的疏水聚合物粘合剂母体是两种主要的防渗剂，它能阻止氯化物离子迁移进入阳极，这样，在整个电极PTF涂层的厚度中就可以维持Ag向AgCl的转化。
因此，选择合适的阳极和阴极材料是成功地达到最佳效率的关键，同时，离子电渗疗法装置的成本也较低。授予Petelenz等人的U.S.P.No.4,752,285和授予Phills等人的U.S.P.No.4,747,819中，公开了带有银或铅金属阳极和氯化银阴极的离子电渗疗法装置。授予Myers的U.S.P.No.5,147,297公开了一种离子电渗装置，该装置使用了由疏水聚合物、导电填料和诸如银和氯化银等能经受氧化-还原反应的化学组份构成的电极。然而，这些电极具有某些缺点，诸如：(a)难于装进与人体体形相适应的接触片中，和(b)由于阳极材料的容量有限，难于维持长时间给药所需的电流。授予Cosentino的U.S.P.No.3,662,745公开了EKG/EEG型电极，该电极由下述方法制成：将含有疏水和亲水的聚合物、氧化铝粉的Ag/AgCl糊剂和银和氯化银粉涂布到一种导电基材上，以提高电极对电化学测定过程的灵敏度。这些电极的缺点是电导率低并且容量也低，很难维持离子电渗给药系统长期运行所需的电流。授予Nazarenko等人的U.S.P.No.4,371,459和授予Bowns等人的U.S.P.No.4,877,512和U.S.P.No.5,051,208公开了其中含有疏水聚合物的银和银/氯化银导电PTF组合物。这些Ag和AgCl导电组合物是为可挠曲性电路和EKG、EEG电极的应用而开发的，但当其用作离子电渗装置的电极时还是有上述缺点。能克服上述缺点的一种引人注目的方法是将带有导电聚合物厚膜(PTF)材料的电极印刷到塑性膜基材上，制成可挠曲的电极，这样就很容易将它安装到常规的皮肤接触气中。本发明提供一种用于制造医用电极的Ag或Ag/AgCl PTF导电组合物，这种电极能满足这种要求，同时也能满足离子电渗长期给药的要求。此外，本发明通过下述方法克服了现有离子电渗给药系统的缺点：(a)有效地利用氧化-还原成份来降低成本，(b)获得长期给药所需的高容量，(c)可进行网印和(d)与塑性可挠曲膜基材的粘合性能良好。
本发明涉及一种用于离子电渗电极的导电组合物、该组合物包含如下组份(以固体物计)：
(a)20-90％重量细分颗粒的银、碳、石墨及其混合物；
(b)0-75％重量细粒的氯化银；
(c)25-10％重量亲水聚合物；和
(d)2-15％重量玻璃化温度(Tg)＞40℃的疏水热塑性聚合物。
本发明还涉及一种组合物，其中的粘合剂是5-15％重量由亲水和疏水单体共聚而成的共聚物。聚合物粘合剂
可以采用几种方法来制造亲水的或部份亲水的粘合剂母体。它们包括(a)亲水的聚合物粘合剂，(b)亲水和疏水聚合物的粘合剂共混物，(c)疏水和亲水单体共聚物粘合剂。然而，采用单一的亲水聚合物涂布的PTF来作粘合剂的缺点是涂层的粘结强度低，当暴露于水中时，与塑性薄膜基材的粘结力低，因此，不适用于当作经常与含盐水份接触的离子电渗电极。我们发现，用部份亲水的共聚物或聚合物的共混物来作为PTFAg/AgCl电极组合物的粘合剂时，离子的迁移度很平衡、电极的容量高、涂层的粘结强度高、与诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等合适基材的粘结性良好。在用疏水/亲水聚合物共混物粘合剂涂布的PTF中，正是这种疏水聚合物提供了良好的涂层粘结强度，而且即使暴露于含盐水份中时，与塑性薄膜基材的粘结强度也很高。适合于添加的疏水粘合剂是玻璃化温度(Tg)＞40℃的热塑性聚合物，这样，在环境温度下涂层才具有良好的挠曲性和较高的涂层硬度。适用的热塑性聚合物包括诸如固特异轮胎与橡胶公司的VITEL树脂等PET树脂，诸如联碳公司的UCAR苯氧基树脂等聚羟基醚类树脂、诸如ICI公司ELVACITE树脂等丙烯酸类树脂、诸如Dow化学公司的SARAN等氯乙烯树脂、聚1,1-二氯乙烯-丙烯腈、诸如Dow化学公司的TYRIL树脂等苯乙烯-丙烯腈共聚物、诸如Monsanto公司的LUSTRANABS树脂等苯乙烯-丁二烯-丙烯腈共聚物。适用于本发明的亲水聚合物是水溶性聚合物或基本水溶性的聚合物。它们可选自下列聚合物：聚乙烯吡咯烷酮和聚(乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯)、聚丙烯酰胺、聚乙烯基甲基醚、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羟基烷基酯。
为了制得适用的聚合物共混物，亲水和疏水的成对聚合物必需相互匹配才能形成配比理想的均匀的聚合物混合物。聚合物共混物必需能溶于适合制造PTF材料的理想溶剂中。为了得到理想的涂层性能和良好的离子迁移特性，亲水聚合物与疏水聚合物的合适重量比为5/95～60/40，优选的是25/75～35/65。如果聚合物粘合剂中的亲水聚合物太多，则会弱化涂层的粘结强度和涂层与塑性薄膜基材的粘结性。如果聚合物粘合剂母体中的亲水聚合物太少，则会限制离子的迁移，因此也会限制电极的容量。为了得到涂层强度与高电极容量之间的良好平衡，PTF干涂层中需有30-50％(体积)的聚合物。该组合物中使用了0.25-10％(重量)亲水聚合物和2-15(重量)疏水热塑性聚合物(以固体物计)。
适用于本发明的部份亲水聚合物粘合剂也可以是亲水单体和疏水单体的共聚物。适用的共聚物可选自氯乙烯-甲基丙烯酸羟丙基酯共聚物和氯乙烯-乙烯醇共聚物，诸如联碳公司的UCAR乙烯基树脂、International Specialty Products公司的苯乙烯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物；和含有诸如甲基丙烯酸羟乙基酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺等水溶性单体的丙烯酸聚合物。本发明中使用了5-15％(重量)亲水和疏水单体共聚物(以固体物计)。有机载体
该载体的主要目的是用作分散介质，用于分散总称为固体物的聚合物粘合剂和导电颗粒。因此，该载体首先必需是聚合物的一种好溶剂，以便能制成无机填料在聚合物溶液中的稳定而均匀的分散体。其二，该载体的流变特性必需能使该组合物具有良好的应用性能。其三，该载体要能被印刷，然后通过传统的网印过程就能被干燥。
由于亲水聚合物和疏水聚合物通常不能溶于用一种溶剂中，因此需用一种溶剂混合物来溶解这种聚合物共混物。典型的适用溶剂混合物可选自二价酸酯，诸如联邦德国DuPont公司的DBE溶剂、乙二醇或丙二醇单烷基醚及其醋酸酯，诸如美国密执安州Dow化学公司的DOWANOL溶剂和宾夕法尼亚州Arco化学公司的ARCOSOLV溶剂；酮类，诸如苯乙酮、苯并丙酮和烷基酮、正甲基吡咯烷酮、丁内酯和芳烃溶剂。当使用在快干涂布工艺过程中时，该溶剂混合物可选自乙醇或异丙醇、甲乙酮或甲基异丁基酮，而醋酸丙酯或醋酸丁酯溶剂也是适用的。这些有机溶剂也适用于当作亲水单体与疏水单体的共聚物载体。
分散体中溶液与固体物之比可有很大的变化，并取决于该分散体被应用的方式以及所使用的载体类型。通常，为了得到良好的覆盖度，该分散体将互补地含有60-90％固体物和40-10％载体。当然，本发明的组合物可以添加其它不会影响其有益特性的物质来改善它的性质。这种配方是本领域的技术人员众所周知的。
在三辊混炼机上很容易制成糊剂。用Brook-field HBT粘度计在0.4/s的剪切速率下进行测定时，该糊剂的典型粘度为10-50Pa.S(Brookfield RVT,10rpm,#5回转杆)。所使用的溶液量根据最终希望达到的制剂粘度来决定。导电颗粒
在Ag/AgCl离子电渗阳极中，银颗粒是用作可氧化的成份和导电性填料。本发明阳极中所使用的银颗粒是细分的颗粒，优选的颗粒度为1～25微米。非常细小的银粉不能形成电子传导所需的导电网络，而且会导致不希望有的高PTF糊剂粘度。另一方面，大的银片则会导致印刷问题。银粒在PTF涂层中的填充量将决定电导率和阳极的容量。一般说来，形成导电网络所需的银粒为20％(体积)或更多。组合物中的典型用量为20-90％(重量)，而Ag或AgCl PTF涂层中的银粉优选含量为25～95％(重量)。阳极涂层中Ag/AgCl的典型比例为100/0～80/20(重量)。
在Ag/AgCl离子电渗阴极中，氯化银是用作可还原的成份，用来维持离子电渗电流。该氯化银组份是粉末状的，颗粒度为0.1～15微米。诸如可从德国Colnial Metal公司买到的那种氯化银粉末一般是附聚状的，需通过辊炼过程将其分散在PTF糊剂中。Ag/AgCl电极涂层中的氯化银用量必须与聚合物粘合剂和诸如Ag和石墨颗粒等导电颗粒的用量相平衡。组合物中的一般用量为0～75％(重量)，而优选的AgCl粉用量为固体物的25～75％(重量)。导电阴极涂层中典型的银与氯化银之比为15/85～35/65(重量)。
在某些离子电渗给药装置中，电流可交替转换，以便能通过工作电极和对衡电极两者轮流给药。电流极性每变化一次，每个电极的作用便交替转换成阳极和阴极。为了满足这种需要，Ag/AgCl糊剂需具有等量的阳极和阴极容量。一般说来，银与氯化银的重量比为70/30～65/35的糊剂所提供的电极适用于可转换的离子电渗给药装置。
在Ag/AgCl组合物中，可用石墨和导电的碳粒来取代或部份取代银粒用作导电填料，或在Ag组合物中部份代替银。为了形成导电网络，碳-石墨的用量需＞40％(以固体物体积计)，而剩余的体积则由无机银或AgCl和聚合物粘合剂来补充。以固体物重量计的导电碳和石墨的优选用量为30～40％。
银片或银粉中常常需加入高达0.5％的吸附表面活性剂，用来稳定液态分散体中的银粒。然而，若表面活性剂过量，在厚的Ag/AgCl涂层的干燥过程中由于表面活性剂迁移到空气表面上会导致产生疏水的涂层表面。疏水表面是氯化物离子迁移的一种有效的阻隔层，因此，会降低Ag向AgCl转化的效率。表面活性的用量最好要低于0.2％(重量)，而且最好要用一种合适的溶剂来减少干燥过程中由于表面活性剂的迁移而形成的电极疏水表面。适用的表面活性剂可选自阴离子表面活性剂，诸如硬脂酸钠、油酸钠、长链烷基磷酸盐。
无机颗粒与基本上是惰性的液态介质(载体)混合，该介质是聚合物粘合剂通过行星式混合器进行机械混合后，溶解在理想溶剂中的一种溶液，然后将上述混合物在三辊混炼机上分散成一种其稠度和流变学性质均适于网印的糊状组合物。将上述糊状组合物当作“厚膜”用传统的方法印到诸如聚酯薄膜等塑性薄膜基材上。
分散体中的载体与固体物之比可在很大范围内变化，而且也取决于该分散体所要应用的方式和所用的载体种类。为了得到良好的覆盖率，该分散体，如上所述，通常要包含60-90％固体物和40-10％载体。当然，本发明的组合物中可以加入不会影响其有益特性的其它物质来改善其性能。这种配方是本领域技术人员周众所知的。载体的用量取决于最终所希望达到的制剂粘度。
本发明的组合物可通过传统方法采用自动印刷机或手动印刷机印刷到塑料薄膜基材上。最好是使用自动筛网技术，其网目为200或200以下。制剂和应用
在制备本发明组合物时，将颗粒状的无机固体物与有机介质进行混合物，然后用诸如三辊混炼机等适用设备将其分散成分散体，所制得的组合物，其粘度约为15-50帕斯卡/秒(Brookfield RVT,10rpm,#5回转杆)。
在下述实例中，该制剂由下述方法来配制：
将糊剂的各种拼料放在一只容器中一起称重。然后，使这些组份充分混合成均匀的共混物；再让该共混物通过诸如三辊混炼机等分散设备，使颗粒得到良好的分散。用一只赫格曼细度规来测定颗粒在糊剂中的分散状志。该仪器由一块钢中的槽道构成，槽道一端的深度为25μm(1密耳)，另一端的深度则逐渐倾斜至零。用一块刮板沿槽道的长度方向将糊剂刮下。在槽道中附聚物直径大于槽道深度的地方就要刮一刮。满意的分散体一般将给出10-18μm的第四刮点。未被良好分散的糊剂覆益起来的半个槽道上的那个刮点通常为3～8μm。第四刮点测定值为＞20μm和“半槽道”测定值为＞10μm表明悬浮体的分散情况不佳。
然后，通常是采用网印工艺将该组合物印到诸如聚酯等基材上，根据给药所要求的时间长短，可使干膜的厚度达到100微米。本发明组合物既可用自动印刷机，也可用手动印刷机通过传统的方法印到基材上，但优选的是采用60～165网目的自动网印技术。然后，让印刷图案在约120℃下干燥约5-15分钟。
本发明内容将通过实际例子作更详细的描述。但这些实例不会对本发明的范围有任何的限制。
实例1
本实例是用于说明含疏水/亲水聚合物共混物的Ag PTF组合物的制备过程，该组合物适用于制造离子电渗阳极。将丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯树脂溶解在二丙二醇甲基醚中。在混合下将银片和银粉加到聚合物溶液中，然后，按上述的详细说明在三辊混炼机上将其混炼至细度的读数为＜5微米。所得糊剂的粘度为“20～30帕斯卡/秒”。拼料 重量％丙烯酸树脂(1) 4.0PVP-VA树脂(2) 1.7二丙二醇甲基醚 10.5银片 20.7银粉 62.1 100.0
(1)从美国密苏里州ICI公司买来的Elvacite 2016树脂
(2)从美国新泽西州国际专用产品公司买来的聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯S-630树脂
实例2
本实例是用来说明含丙烯酸/PVP-VA聚合物共混物的Ag/AgCl油墨的制备过程，该油墨适于用作离子电渗的阴极。糊剂样品按实例1所述方法制备。拼料 重量％PVP-VA树脂(2) 2.5丙烯酸树脂(1) 5.9二丙二醇甲基醚 12.2芳烃150 3.0银片 24.8氯化银(3) 51.6 100.0
(3)从德国Colonial Metals公司买来的325目AgCl粉末
实例3
本实例是用来说明含亲水/疏水聚合物其混物的Ag/AgCl糊剂的制备过程，该糊剂适用于离子电渗的阳极。将丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯树脂溶解在草酸二乙酯中，然后在混合下加入银片和氯化银粉。再在三辊混炼机上将该糊剂混合物混炼成＜5微米的细度读数。所得的Ag糊剂的粘度为25-30Pa.S。拼料 重量％丙烯酸树脂(1) 4.17PVP-VA树脂(2) 1.78草酸二乙酯 11.05银片 78.87氯化银 4.13 100.0
实例4
本实例示出用于离子电渗阳极的Ag PTF组合物，该组合物有一种部份亲水共聚物用作聚合物粘合剂。糊剂样品按例1所述方法制备。拼料 重量％PVP-VA E335树脂(4) 6.1草酸二乙酯 14.1银片 79.8 100.0
(4)美国新泽西州国际专用产品公司的聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯E335
实例5
本实例示出一种Ag PTF组合物，该组合物中有亲水丙烯酸单体和疏水乙烯基单体共聚物用作聚合物粘合剂。糊剂样品按例1所述方法制备。拼料 重量％聚(氯乙烯-甲基丙烯酸羟丙基酯)树脂(5) 6.7N-甲基吡咯烷酮 7.2芳烃150 12.0银片 18.5银粉 55.6 100.0
(5)美国康涅狄格州Danbury联碳公司的UCAR乙烯基树脂VAGF树脂
实例6
本实例示出一种Ag/AgCl PTF组合物，该组合物可用作印刷在导电基材上的离子电渗阴极。糊剂样品按例2所述方法制备。拼料 重量％PVP-VA树脂(2) 2.6丙烯酸树脂(1) 6.0二丙二醇甲基醚 14.0芳烃150 3.5氯化银(3) 59.1银片 14.8 100.0
实例7
本实例是用来说明一种Ag/AgCl组合物，该组合物适用于可逆的离子电渗给药装置中的阴极和阳极。油墨样品按例1所述方法制备。拼料 重量％丙烯酸树脂(1) 5.13PVP-VA树脂(2) 2.2芳烃150 2.2二丙二醇甲基醚 8.8银片 13.27银粉 39.8氯化银 28.6 100.0
实例8
本实例是用来说明适用于离子电渗阴极的导电碳和AgCl组合物的制备方法。拼料 重量％苯氧基树脂(6) 8.1PVP-VA树脂(2) 2.7二丙二醇甲基醚 22.4芳烃150 7.8丁内酯 13.0氯化银 25.6导电碳(7) 10.2石墨(8) 10.2硬酯酸钠 0.2 100.0
(6)美国康涅狄格州联碳公司的苯氧基PKH
(7)美国明尼苏达州Carbot公司的VULCAN XC-72R
(8)新泽西州Ticonderoga的Dixon公司的HPN-10石墨
实例9
制备银和碳的糊剂用作离子电渗阳极拼料 重量％丙烯酸树脂(1) 6.6PVP-VA树脂(2) 2.8二丙二醇甲基醚 33.1导电碳(7) 6.3石墨(8) 14.8银片 10.2银粉 26.2 100.0
对比例10
含疏水苯氧基树脂的银PTF糊剂，按例1所述方法制备，其组合物如下所示。该油墨样品被当作离子电渗阳极进行印刷和试验。拼料 重量％苯氧基树脂(6) 5.9二丙二醇甲基醚 24.1银片 70.0 100.0
对比例11
按实例1所述方法制备含银/氯化银和疏水PET树脂的PTF糊剂，然后按离子电渗阳极进行试验。拼料 重量％丙烯酸树脂(9) 9.8丙二醇甲基醋酸酯 8.9乙二醇丁基醋酸酯 11.9银片 70.0 100.0
(9)美国宾夕法尼亚州Rohm-Haas公司的Acryloid A-11
电极试验
用165-60目的线目网将Ag或Ag/AgCl/PTF组合物进行网印，印在PET薄膜基材上，达到规定的涂层重量。在实例6中，Ag/AgCl涂层是印在PET基材上的导电碳涂层上。干燥后的涂层放在电化学试验电池中当作阳极或阴极进行试验。该试验电池由0.9％NaCl溶液(含盐份的水)、试验电极和对电极组成，上述试验电极有1cm2浸泡在含盐份的水中，对电极的已知电极容量为＞100毫安·分/cm2(mA.min./cm2)有6cm2浸没在含盐份的水中。将电源和一只图表记录仪连接到两只电极上。在试验过程中，往两只电极上送入稳定的电流，通常为0.5MA，在图表记录仪上记录下通过两只电极的电压与时间。当电压达到1伏时，水的电解变得很明显，说明进一步离子电渗给药是不利的，这时便停止试验。测定单位为mA.min./cm2的试验电极容量是由记录的时间(分)×0.5mA./cm2算出。上述Ag和AgCl PTF实例的典型容量列表如下。在进行对比试验时，在0.1mA/cm2电流密度下操作的一台典型的离子电渗装置。其阴极和阳极都需要有144mA.min./cm2的电极容量来维持24小时的给药。 实例涂层重量(gm/cm2) 电极容量(mA.min./cm2)1234567891011 59.8 23.7 31.4 10.3 19.2 7.1 30.8 7.9 13 16.8 21.7 阳极 阴极 560 - 170 70 53 - 188 - 70 4 3 - 222 - - - 58 230 33 - - -