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1、(10)申请公布号 CN 103896836 A (43)申请公布日 2014.07.02 CN 103896836 A (21)申请号 201410104919.5 (22)申请日 2014.03.20 C07D 215/233(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 华侨大学 地址 362000 福建省泉州市丰泽区城东华侨 大学 (72)发明人 王立强 雷严 吴振 张欢 (74)专利代理机构 泉州市文华专利代理有限公 司 35205 代理人 陈智海 (54) 发明名称 N- 苯 基 -6-(7- 氯 喹 啉 -4- 氧 基 ) 酚 醚 -2- 萘甲酰胺及其。
2、制备方法 (57) 摘要 本 发 明 提 供 一 种 N- 苯 基 -6-(7- 氯 喹 啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺及其制备方法， N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘 甲酰胺可作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化 酶抑制剂， 用于治疗蛋白激酶调节异常所引发的 疾病。本发明能够有效治疗蛋白激酶调节异常所 引发的疾病， 具有生物利用度高、 抗癌活性明显和 毒性低的优点， 且其制备反应成本低， 产率高， 反 应过程简单易控制， 适用于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 7 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识。
3、产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书7页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103896836 A CN 103896836 A 1/2 页 2 1.一种N-苯基-6-(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚-2-萘甲酰胺， 其特征在于 ： 所述N-苯 基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的结构式如下式 I ： 2. 一种 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的制备方法， 其特征在 于 ： 所述制备方法步骤如下 ： a)将1.0当量的化合物溶于40毫升乙醇中， 加入4滴浓硫酸， 在78-85下加热回流 4-5 小时， 减。
4、压蒸馏除去溶剂加入乙酸乙酯， 再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠分别洗涤 2 3 次， 合并有机相， 减压蒸馏除去溶剂， 得到化合物 ； 反应方程式如下 ： 其中， 所述化合物为 6- 羟基 -2- 萘酸， 所述化合物为 6- 羟基 -2- 萘甲酸乙酯 ； b) 将 1.0 当量的化合物溶于 5 毫升 DMF 中， 冰浴下搅拌， 再缓慢滴加含有 2.5 当量 NaH 的 DMF 溶液 10 毫升， 冰浴搅拌半小时， 撤去冰浴， 待温度恢复至室温， 缓慢滴入含有 1.2 当量的化合物以及0.2当量KI的DMF溶液10毫升， 搅拌半小时， 110下反应8-10小时， 得到化合物 V， 反应方程式如下 ：。
5、 其中， 所述化合物为 4,7- 二氯喹啉， 所述化合物 V 为 6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚 醚 -2- 萘甲酸乙酯 ； c)将1.0当量化合物V溶于10毫升乙醇中， 冰浴下搅拌， 缓慢滴加含有2.5当量NaOEt 的乙醇溶液5毫升， 冰浴搅拌半小时， 撤去冰浴， 待温度恢复至室温， 缓慢滴入含有1.0当量 化合物 VI 的乙醇溶液 10 毫升， 搅拌半小时， 45-55下反应 6-10 小时， 即得化合物 I， 权 利 要 求 书 CN 103896836 A 2 2/2 页 3 反应方程式如下 ： 其中， 所述化合物为化合物 VI 是苯胺。 3. 根据权利要求 2 所述的 N。
6、- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的制 备方法， 其特征在于 ： 所述乙醇是指无水乙醇。 4. 根据权利要求 2 所述的 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的制 备方法， 其特征在于 ： 所述浓硫酸的浓度为 98%。 5. 根据权利要求 2 所述的 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的制 备方法， 其特征在于 ： 所述 DMF 是指分析纯的 N,N- 二甲基甲酰胺。 6. 根据权利要求 2 所述的 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的制 。
7、备方法， 其特征在于 ： 所述 NaH 是指分析纯的氢化钠。 7. 根据权利要求 2 所述的 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的制 备方法， 其特征在于 ： 所述室温是指 25。 8. 根据权利要求 2 所述的 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的制 备方法， 其特征在于 ： 所述冰浴是指温度降至 0的冰浴。 9. 根据权利要求 2 所述的 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的制 备方法， 其特征在于 ： 所述 KI 是指分析纯的碘化钾。 10. 根据权利要求 2 所述的 。
8、N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的 制备方法， 其特征在于 ： 所述 NaOEt 是指分析纯的乙醇钠。 权 利 要 求 书 CN 103896836 A 3 1/7 页 4 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺及 其制备方法 【技术领域】 0001 本发明涉及一种作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的 N- 苯 基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺及其制备方法。 【背景技术】 0002 蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的一类酶， 特别是催化蛋白中特定的酪氨酸、 丝氨 酸和苏氨酸残基上的磷。
9、酸化。蛋白激酶在调节许多细胞生理过程中都起到关键作用， 包括代谢、 细胞增殖、 细胞分化、 细胞存活、 免疫应答和血管生成。许多疾病都与有蛋 白激酶调节所引发的异常的细胞反应有关。这些疾病包括炎症、 自身免疫疾病、 癌症、 神经系统疾病和神经退化性疾病、 心血管疾病、 代谢病、 过敏、 哮喘和与激素相关疾病 (Tan,S-L,2006,J.Immunol,176:2872-2879;A.ea al.2006,J.Immunol.177:1886-1893; Salek-Ardakani,S.etal.2005,J.Immunol.175:7635-7641;Kim,J.et al.2004,J。
10、.Clin. Invest.,114:823-827)。因此， 人们一直致力于寻找能够有效地治疗这些疾病的蛋白激酶 抑制剂。 0003 蛋白激酶通常分为两类， 即蛋白酪氨酸激酶 (PTKs) 和丝氨酸 - 苏氨酸 (STKs)。 其中蛋白酪氨酸激酶又可分为两类， 即非跨膜酪氨酸激酶和跨膜生酪氨酸激酶受体。目前 至少确定 RTKs 的 19 种不同的亚族， 如表皮生长因子受体 (EGFR)、 血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、 血小板衍生生长因子 (PDGFR) 和纤维母细胞生长因子受体 (FGFR)。 0004 多年来， 人们一直致力于寻找具有蛋白激酶抑制活性并能治疗与蛋白激酶活性异 常相。
11、关疾病的小分子化合物。文献报道过的化合物有环状化合物 ( 美国专利 US7151096)、 双环状化合物(美国专利US7189721)、 三环状化合物(美国专利US7132533)、 (2-羟基吲哚 基 -3- 亚甲基 ) 乙酸衍生物 ( 美国专利 US7179910)、 吡唑基胺基取代的喹唑啉化合物 ( 美 国专利US7098330)等， 其中有几个蛋白激酶抑制剂已被FDA批准用于癌症治疗， 如Glivec、 Sutent 和 Sorafenib。临床结果表明， 与传统的化疗相比， 这些药物优势明显。由此激发人 们基于机理改进治疗方法， 优化化合物分子骨架， 发现具有生物利用度高、 抗癌活性。
12、明显和 毒性低的新化合物。 0005 国际专利 WO2010139180A1 公开了一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑 制剂的萘酰胺衍生物的结构及合成方法， 该专利合成方法中 ： 1) 第一步 6- 羟基萘酸与 4,7- 二氯喹啉的成醚反应催化剂使用的碳酸铯， 价格昂贵， 且毒性较大， 对环境的污染 大 ;2) 反应条件苛刻， 产率较低。因此， 此制备方法不适易工业化生产。 【发明内容】 0006 本发明要解决的技术问题之一， 在于提供一种 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺， 可作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂， 其能够有效治疗 蛋白激酶。
13、调节异常所引发的部分疾病， 具有生物利用度高、 抗癌活性明显和毒性低的优点。 说 明 书 CN 103896836 A 4 2/7 页 5 0007 本发明是这样实现上述技术问题之一的 ： 0008 一 种 N- 苯 基 -6-(7- 氯 喹 啉 -4- 氧 基 ) 酚 醚 -2- 萘 甲 酰 胺， 所 述 N- 苯 基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的结构式如下式 I ： 0009 0010 本发明要解决的技术问题之二， 在于提供一种 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的制备方法， 具有制备反应成本低， 产率较高， 反应。
14、过程简单易控制， 适 用于工业化生产的优点。 0011 本发明是这样实现上述技术问题之二的 ： 0012 一种 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的制备方法， 所述制 备方法步骤如下 ： 0013 a) 将 1.0 当量的化合物溶于 40 毫升乙醇中， 加入 4 滴浓硫酸， 在 78-85下加 热回流 4-5 小时， 减压蒸馏除去溶剂加入乙酸乙酯， 再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠分别 洗涤 2 3 次， 合并有机相， 减压蒸馏除去溶剂， 得到化合物 ； 0014 反应方程式如下 ： 0015 0016 其中， 所述化合物为 6- 羟基 -2- 萘酸， 所述。
15、化合物为 6- 羟基 -2- 萘甲酸乙 酯 ； 0017 b)将1.0当量的化合物溶于5毫升DMF中， 冰浴下搅拌， 再缓慢滴加含有2.5当 量 NaH 的 DMF 溶液 10 毫升， 冰浴搅拌半小时， 撤去冰浴， 待温度恢复至室温， 缓慢滴入含有 1.2 当量的化合物以及 0.2 当量 KI 的 DMF 溶液 10 毫升， 搅拌半小时， 110下反应 8-10 小时， 得到化合物 V， 0018 反应方程式如下 ： 0019 说 明 书 CN 103896836 A 5 3/7 页 6 0020 其中， 所述化合物为 4,7- 二氯喹啉， 所述化合物 V 为 6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基。
16、 ) 酚醚 -2- 萘甲酸乙酯 ； 0021 c) 将 1.0 当量化合物 V 溶于 10 毫升乙醇中， 冰浴下搅拌， 缓慢滴加含有 2.5 当量 NaOEt 的乙醇溶液 5 毫升， 冰浴搅拌半小时， 撤去冰浴， 待温度恢复至室温， 缓慢滴入含有 1.0当量化合物VI的乙醇溶液10毫升， 搅拌半小时， 45-55下反应6-10小时， 即得化合物 I， 0022 反应方程式如下 ： 0023 0024 其中， 所述化合物为化合物 VI 是苯胺。 0025 进一步地， 所述乙醇是指无水乙醇。 0026 进一步地， 所述浓硫酸的浓度为 98%。 0027 进一步地， 所述 DMF 是指分析纯的 N,。
17、N- 二甲基甲酰胺。 0028 进一步地， 所述 NaH 是指分析纯的氢化钠。 0029 进一步地， 所述室温是指 25。 0030 进一步地， 所述冰浴是指温度降至 0的冰浴。 0031 进一步地， 所述 KI 是指分析纯的碘化钾。 0032 进一步地， 所述 NaOEt 是指分析纯的乙醇钠。 0033 本发明具有如下优点 ： 0034 本发明中所涉及的反应成本低， 产率高， 反应过程简单易控制， 安全无环境污染， 适用于工业化生产。 0035 另外， 本发明 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺， 可作为蛋 白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂， 其能。
18、够有效治疗蛋白激酶调节异常所引发的部 分疾病， 具有生物利用度高、 抗癌活性明显和毒性低的优点。本发明 N- 苯基 -6-(7- 氯喹 啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺具有明显的抗肿瘤活性， 所述的肿瘤细胞包括人肺癌细胞 A549 细胞和人宫颈癌 HeLa 细胞等。 说 明 书 CN 103896836 A 6 4/7 页 7 【附图说明】 0036 下面参照附图结合实施例对本发明作进一步的说明。 0037 图 1 为本发明 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的核磁共振 氢谱图。 0038 图 2 为本发明 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 。
19、-4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的核磁共振 碳谱图。 【具体实施方式】 0039 请参阅图 1 和图 2 所示， 对本发明的实施例进行详细的说明。 0040 本发明涉及一种作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的 N- 苯 基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺， 所述 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的结构式如下式 I ： 0041 0042 本发明还涉及一种 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的制备 方法， 所述制备方法步骤如下 ： 0043 a) 将 1.0 当量的化。
20、合物溶于 40 毫升乙醇中， 加入 4 滴浓硫酸， 在 78-85下加 热回流 4-5 小时， 减压蒸馏除去溶剂加入乙酸乙酯， 再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠分别 洗涤 2 3 次， 合并有机相， 减压蒸馏除去溶剂， 得到化合物 ； 0044 反应方程式如下 ： 0045 0046 0047 其中， 所述化合物为 6- 羟基 -2- 萘酸， 所述化合物为 6- 羟基 -2- 萘甲酸乙 酯 ； 0048 b)将1.0当量的化合物溶于5毫升DMF中， 冰浴下搅拌， 再缓慢滴加含有2.5当 量 NaH 的 DMF 溶液 10 毫升， 冰浴搅拌半小时， 撤去冰浴， 待温度恢复至室温， 缓慢滴入含有 1.。
21、2 当量的化合物以及 0.2 当量 KI 的 DMF 溶液 10 毫升， 搅拌半小时， 110下反应 8-10 小时， 得到化合物 V， 说 明 书 CN 103896836 A 7 5/7 页 8 0049 反应方程式如下 ： 0050 0051 其中， 所述化合物为 4,7- 二氯喹啉， 所述化合物 V 为 6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酸乙酯 ； 0052 c) 将 1.0 当量化合物 V 溶于 10 毫升乙醇中， 冰浴下搅拌， 缓慢滴加含有 2.5 当量 NaOEt 的乙醇溶液 5 毫升， 冰浴搅拌半小时， 撤去冰浴， 待温度恢复至室温， 缓慢滴入含有 1.0。
22、当量化合物VI的乙醇溶液10毫升， 搅拌半小时， 45-55下反应6-10小时， 即得化合物 I， 0053 反应方程式如下 ： 0054 0055 其中， 所述化合物为化合物 VI 是苯胺。 0056 所述乙醇是指无水乙醇 ； 所述浓硫酸的浓度为 98% ； 所述 DMF 是指分析纯的 N,N- 二甲基甲酰胺 ； 所述 NaH 是指分析纯的氢化钠 ； 所述室温是指 25 ； 所述冰浴是指温 度降至 0的冰浴 ； 所述 KI 是指分析纯的碘化钾 ； 所述 NaOEt 是指分析纯的乙醇钠。 0057 以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明。 0058 实施例 1 ： 0059 将化合物 6- 。
23、羟基 -2- 萘酸 1.88g(10mmol) 溶于 40 毫升乙醇中， 加入 4 滴浓硫酸， 在 80下加热回流 5 小时 , 之后减压除去溶剂得到化合物 6- 羟基 -2- 萘甲酸乙酯 1.98g （9.2mmol） , 产率 91.7% ； 将化合物 6- 羟基 -2- 萘甲酸乙酯 1.98g（9.2mmol） 溶解在 5 毫升 DMF 中， 冰浴下搅拌， 缓慢滴加含有 0.52g(21.7mmol) 的 NaH 的 DMF 溶液 10 毫升， 冰浴搅拌 半小时， 撤去冰浴， 待温度恢复至室温， 缓慢滴入含有 2.19g（11.1mmol） 4,7- 二氯喹啉， 以 及 0.38g(1.。
24、8mmol)KI 的 DMF 溶液 10 毫升， 搅拌半小时， 110下反应 8-10 小时 , 之后减压 除去溶剂得到反应混合物， 用硅胶柱层析分离， 流动相的梯度为 ： V(正己烷):V(乙酸乙酯) 4.5:1， 得到化合物 6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酸乙酯 2.8g(7.5mmol)， 产率 75.1% ； 将化合物 6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酸乙酯 3.3g(8.7mmol) 溶于 10 毫 升乙醇中， 冰浴下搅拌， 缓慢滴加含有1.78g(21.7mmol)NaOEt的乙醇溶液5毫升， 冰浴搅拌 说 明 书 CN 10389。
25、6836 A 8 6/7 页 9 半小时， 撤去冰浴， 待温度恢复至室温， 缓慢滴入含有0.8g(8.7mmol)苯胺的乙醇溶液10毫 升， 搅拌半小时 55下反应 10 小时， 减压除去反应溶液， 得到反应混合物， 用硅胶柱层析分 离， 流动相的梯度为 ： V( 石油醚 ):V( 乙酸乙酯 ) 6:1， 得到目标产物 N- 苯基 -6-(7- 氯 喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺， 2.23g(4.5mmol), 产率 52.0%。 0060 将上述获得的目标产物进行核磁共振， 核磁数据如下 ： 0061 重点参阅图1， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):10.4。
26、8(s,1H),8.78(d,J=5.27Hz,1H),8 .41(d,J=8.78Hz,1H),8.29(d,J=9.03Hz,1H),8.15(t,J=4.52Hz,1.51Hz,1H),8.09-8.08(m ,2H),7.93(d,J=2.26Hz,1H),7.86(t,J=8.53Hz,1.00Hz,1H),7.74(dd,J=8.78Hz,2.01Hz,1 H),7.63(dd,J=8.78Hz,2.26Hz,1H),7.41(t,15.81Hz,7.53Hz,2H),7.68(s,1H),7.15(d,J= 7.28Hz,1H),6.82(d,J=5.02Hz,1H); 0062。
27、 重点参阅图 2， 13C NMR(100MHz,DMSO-d 6) ： 165.84,161.11,153.55,150.29,139. 66,135.84,135.54,132.69,132.42,130.50,129.12,128.19,128.6,127.65,125.90,124.2 7,124.21,121.82,120.89,120.01,117.58ESI-MS,m/z424.2M-H+。 0063 由上述可知， 获得的目标产物为 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘 甲酰胺。 0064 实施例 2 ： MTT 法测定抗肿瘤活性 0065 取对数。
28、生长期细胞， 加入 0.25% 胰酶消化后， 加入含 10% 小牛血清的 RPMI-1640 培 养基， 吹打成单细胞悬液， 调整好细胞浓度， 以细胞数 4000 个 / 孔接种到 96 孔板， 每孔加培 养基至 200L， 细胞分散均匀后， 静置培养 24h， 待细胞完全贴壁后， 分别给予不同浓度的 药物 （4molL-1， 8molL-1， 16molL-1及 32molL-1的药物， DMSO 含量为 1） ， 阳 性对照组给予相同浓度的吉非替尼， 阴性对照组给予同体积的 DMSO， 分别培养 24h、 48h 和 72h， 阳性对照组培养 72h， 然后避光加入 5mgmL-1MTT2。
29、0L， 继续培养 4h 后， 弃培养液， 每 孔加入 150L DMSO， 震荡使结晶物充分溶解， 用酶标仪检测 490nm 处的吸光度 （A） ， 然后计 算相对细胞增值率 （RGR%） 。实验重复 3 次。选择部分抗肿瘤的试验研究结果进行举例。 0066 a) 人肺癌细胞 A549 细胞。实验结果显示 ： 在 10molL-1时， N-(3- 三氟甲基苯 基 )-6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺对人肺癌细胞 A549 细胞的抑制效果最 明显， 给药 24h 后 IC50低于 10M。 0067 b)人宫颈癌Hela细胞。 用MTT法测定N-(3-三氟甲基苯基)-。
30、6-(7-氯喹啉-4-氧 基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺的抗肿瘤活性结果显示 ： 该化合物对人宫颈癌 Hela 细胞的增殖在 210mol L-1间具有显著抑制作用， 且呈明显的浓度依赖性， 给药24h后IC50低于10M。 0068 因此， 本发明 N- 苯基 -6-(7- 氯喹啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺， 可作为蛋 白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂， 其能够有效治疗蛋白激酶调节异常所引发的部 分疾病， 具有生物利用度高、 抗癌活性明显和毒性低的优点。本发明 N- 苯基 -6-(7- 氯喹 啉 -4- 氧基 ) 酚醚 -2- 萘甲酰胺， 用 MTT 法测定， 发现其具有。
31、明显的抗肿瘤活性， 所述的肿 瘤细胞包括人肺癌细胞 A549 细胞和人宫颈癌 HeLa 细胞等。 0069 且本发明利所涉及的反应成本低， 产率高， 反应过程简单易控制， 安全无环境污 染， 适用于工业化生产。 0070 虽然以上描述了本发明的具体实施方式， 但是熟悉本技术领域的技术人员应当理 解， 我们所描述的具体的实施例只是说明性的， 而不是用于对本发明的范围的限定， 熟悉本 说 明 书 CN 103896836 A 9 7/7 页 10 领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化， 都应当涵盖在本发明的 权利要求所保护的范围内。 说 明 书 CN 103896836 A 10 1/1 页 11 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103896836 A 11 。