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1、(10)申请公布号 CN 102940910 A (43)申请公布日 2013.02.27 CN 102940910 A *CN102940910A* (21)申请号 201210524447.X (22)申请日 2012.12.07 A61L 31/12(2006.01) A61L 31/14(2006.01) (71)申请人 北京中奥汇成生物材料科技有限公 司 地址 100085 北京市海淀区上地信息路 26 号中关村创业大厦 911 室 (72)发明人 程逵 李众利 翁文剑 李玲玲 王美娜 (74)专利代理机构 北京维澳专利代理有限公司 11252 代理人 马佑平 (54) 发明名称 一。
2、种可吸收骨螺钉及其制备方法和应用 (57) 摘要 本发明公开了一种可吸收骨螺钉及其制备 方法, 该骨螺钉含有质量百分比为 530% 的纳米 -磷酸三钙、 510%的纳米碳酸钙和9060%的聚 乳酸。将纳米 - 磷酸三钙与纳米碳酸钙粉末共 混造粒制成复合颗粒, 再将其与聚乳酸采用溶液 混合, 通过流延快速干燥、 造粒形成颗粒料, 在注 塑机中挤出成型。本发明保证了纳米 - 磷酸三 钙、 纳米碳酸钙粉末均匀分散于聚合物基体中, 形 成的骨螺钉具有良好的生物活性和可降解性, 强 度高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利。
3、申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种可吸收骨螺钉, 其特征在于, 其由以下质量百分比的组分组成 : 530% 的纳米 - 磷酸三钙、 510% 的纳米碳酸钙和 9060% 的聚乳酸。 2. 根据权利要求 1 所述的可吸收骨螺钉, 其特征在于, 其由以下质量百分比的组分组 成 : 10% 的纳米 - 磷酸三钙、 10% 的纳米碳酸钙和 80% 的聚乳酸。 3.根据权利要求1所述的可吸收骨螺钉, 其特征在于, 所述纳米-磷酸三钙的粒径大 小为 50nm300nm、 纳米碳酸钙的粒径大小为 30nm100nm, 两者以 0.5um5um 的复合颗粒形 式存在。 4. 。
4、根据权利要求 1 所述的可吸收骨螺钉, 其特征在于, 所说的聚乳酸为平均分子量在 2060 万的左旋聚乳酸或右旋聚乳酸或消旋聚乳酸。 5. 一种制备权利要求 14 任意一项所述的可吸收骨螺钉的方法, 其包括以下步骤 : 1) 在 70 90下将聚乳酸溶解在有机溶剂二氧六环中, 形成浓度为 0.020.1 克 / 毫 升的溶液 A ; 2) 将纳米 - 磷酸三钙和纳米碳酸钙按总质量浓度 0.050.3 克 / 毫升加入硬脂酸钠 乙醇溶液中, 在 20 50下搅拌 60120min, 然后通过喷雾干燥形成复合颗粒 B ; 3) 将复合颗粒 B 加入到步骤 1) 制得的溶液 A 中, 经搅拌和超声分。
5、散形成悬浊液 C ; 4) 将步骤 3) 的悬浊液 C 制备成薄片, 干燥后成型, 即得可吸收骨螺钉。 6. 根据权利要求 5 所述的方法, 其特征在于, 步骤 2) 所述硬脂酸钠乙醇溶液的浓度为 0.0050.01 克 / 毫升。 7. 根据权利要求 5 所述的方法, 其特征在于, 步骤 4) 的方法具体为 : 用流延法将步骤 3) 的悬浊液 C 制备成厚度为 13mm 的薄片, 在 50普通干燥箱中干燥 2 天, 然后粉碎成粒 状料, 并在 50真空干燥箱中干燥 1 天, 最后添加到注塑机中并注入具有所需螺钉形状的 模具中成型, 成型温度为 150 180。 8. 权利要求 14 任意一项。
6、所述的可吸收骨螺钉在骨折及移植材料固定中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102940910 A 2 1/5 页 3 一种可吸收骨螺钉及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明属于骨与肌腱修复用的复合材料领域, 特别是涉及一种可吸收的纳米 - 磷酸三钙、 纳米碳酸钙复合增强聚乳酸骨螺钉及其制备方法和应用。 背景技术 0002 骨螺钉用于骨折及移植材料的固定, 传统上采用金属材料制作。近年来采用或降 解聚合物材料制作的螺钉逐渐增多, 其最大的特点是植入人体后可以发生降解, 随着组织 的愈合, 植入体缓慢降解, 组织愈合后, 植入体完全被吸收, 因而不要二次手术。 但是这种螺 钉随着降解时间。
7、的增加, 力学性能下降太快 ; 在降解过程中产生的酸性物质会导致组织产 生无菌性炎症反应, 影响组织修复。在其中引入无机型填料可以有效改进这些问题。由于 磷酸钙具有与骨骼中无机相相似的化学组成, 因而成为最常用的填料选择之一。中国专利 (CN1403167) 和美国专利 (US5981619) 曾公开将磷酸钙加入了聚合物中获得了力学性能较 好的复合材料, 但这些复合材料中的磷酸钙的颗粒尺寸比较大 (约 1 100m) , 以经过表 面改性的、 更小尺寸的颗粒加入复合材料可望获得更均匀的分散度, 从而获得更好的性能。 事实上, 碳酸钙作为部分动物体内的硬组织成份, 也具有很好的生物相容性和可降解。
8、性的。 以纳米 - 磷酸三钙和纳米碳酸钙作为填料既能够中和聚乳酸在降解过程中产生的酸性 物质, 同时又能够获得高强度和可吸收的骨螺钉。 发明内容 0003 为了解决上述问题, 本发明的目的在于提供一种高强度的可吸收骨螺钉。 0004 本发明的另一目的在于提供一种制备可吸收骨螺钉的方法。 0005 本发明的还一目的在于提供一种所述的可吸收骨螺钉在骨折及移植材料固定中 的应用。 0006 为了实现本发明的目的, 本发明提供以下技术方案 : 0007 一种可吸收骨螺钉, 其由以下质量百分比的组分组成 : 530% 的纳米 - 磷酸三 钙、 510% 纳米碳酸钙和 9060% 的聚乳酸。 0008 优。
9、选的, 所述的可吸收骨螺钉由以下质量百分比的组分组成 : 10% 的纳米 - 磷酸 三钙、 10% 纳米碳酸钙和 80% 的聚乳酸。 0009 优选的, 所述纳米 - 磷酸三钙的粒径大小为 50nm300nm、 纳米碳酸钙的粒径大 小为 30nm100nm, 两者以 0.5um5um 的复合颗粒形式存在。 0010 优选的, 所说的聚乳酸为平均分子量在 2060 万的左旋聚乳酸或右旋聚乳酸或消 旋聚乳酸。 0011 进一步地, 本发明提供了一种制备所述的可吸收骨螺钉的方法, 其包括以下步 骤 : 0012 1) 在7090下将聚乳酸溶解在有机溶剂二氧六环中, 形成浓度为0.020.1克 / 毫。
10、升的溶液 A ; 说 明 书 CN 102940910 A 3 2/5 页 4 0013 2) 将纳米 - 磷酸三钙和纳米碳酸钙按总质量浓度 0.050.3 克 / 毫升加入硬脂 酸钠乙醇溶液中, 在 20 50下搅拌 60120min, 然后通过喷雾干燥形成复合颗粒 B ; 0014 3) 将复合颗粒 B 加入到步骤 1) 制得的溶液 A 中, 经搅拌和超声分散形成悬浊液 C ; 0015 4) 将步骤 3) 的悬浊液 C 制备成薄片, 干燥后成型, 即得可吸收骨螺钉。 0016 其中, 步骤 2) 所述硬脂酸钠乙醇溶液的浓度优选为 0.0050.01 克 / 毫升。所述 硬脂酸钠在该步骤中。
11、主要起粘结作用。 0017 优选的, 步骤 4)的方法具体为 : 用流延法将步骤 3)的悬浊液 C 制备成厚度为 13mm 的薄片, 在 50普通干燥箱中干燥 2 天, 然后粉碎成粒状料, 并在 50真空干燥箱 中干燥 1 天, 最后添加到注塑机中并注入具有所需螺钉形状的模具中成型, 成型温度为 150 180。 0018 更进一步地, 本发明提供了一种所述的可吸收骨螺钉在骨折及移植材料固定中的 应用。 0019 本发明的有益效果在于 : 0020 本发明提供的骨螺钉是采用纳米 - 磷酸三钙、 纳米碳酸钙粉末与聚乳酸复合, 以溶液混合及流延快速干燥法将纳米 - 磷酸三钙、 纳米碳酸钙粉末均匀分。
12、散于聚合物基 体中, 纳米级的 - 磷酸三钙、 碳酸钙在具有良好的生物活性和可降解性的同时还具有非 常大的比表面积, 不但能够中和聚乳酸在降解过程中产生的酸性物质, 还能够强化骨螺钉 的可降解性、 增加骨螺钉的强度。 0021 本发明提供的骨螺钉, 纳米 - 磷酸三钙、 纳米碳酸钙形成复合颗粒后, 由于碳酸 钙的良好的可分散性, 复合颗粒的在聚乳酸中均匀分散得到了保证。 同时, 其降解过程中释 放出的大量磷酸根离子与钙离子可原位形成类骨质磷灰石矿物的沉积, 这十分有利于体内 骨钉降解过程中骨组织的再生。 具体实施方式 0022 下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述, 显然, 所。
13、描述的实施例 仅是本发明一部分实施例, 而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例, 本领域普通技术 人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例, 都属于本发明保护的范围。 0023 本发明所涉及到的药品, 如左旋聚乳酸、 右旋聚乳酸、 消旋聚乳酸、 硬脂酸钠、 - 磷酸三钙、 碳酸钙、 二氧六环等, 均为商业购买 ; 所用的仪器, 如超声仪、 干燥箱、 注塑机 等, 均为市场上购买到的常规实验仪器 ; 实验所涉及到的方法, 如搅拌、 流延法等, 若无特殊 说明都为本领域技术人员常规使用方法。 0024 实施例 1 0025 1)在80下将18.0g平均分子量为22万的左旋聚乳酸溶于。
14、300毫升二氧六环中, 形成浓度为 0.06 克 / 毫升的溶液 A ; 0026 2)将0.1g硬脂酸钠溶于10毫升乙醇中, 形成浓度为0.01克/毫升的硬脂酸钠乙 醇溶液, 然后加入 1g 平均粒径 50 纳米的 - 磷酸三钙和 1g 平均粒径 30 纳米的碳酸钙, 其 质量比为 1 : 1, 总质量浓度为 0.2 克 / 毫升, 在 50下搅拌 70min, 然后通过喷雾干燥形成 平均粒径 0.5 微米的复合颗粒 B。 说 明 书 CN 102940910 A 4 3/5 页 5 0027 3) 将复合颗粒 B 加入到步骤 1) 制得的溶液 A 中, 经搅拌和超声分散形成悬浊液 C ; 。
15、0028 4) 用流延法将步骤 3) 的悬浊液 C 制备成厚度为 2mm 的薄片, 在 50普通干燥箱 中干燥 2 天, 然后粉碎成粒状料, 并在 50真空干燥箱中干燥 1 天, 最后添加到注塑机中并 注入具有所需螺钉形状的模具中成型, 成型温度为 170。即得含质量百分比 5% 的纳米磷 酸钙和质量百分比 5% 的纳米碳酸钙的骨螺钉, 其抗拉强度为 28MPa。在模拟体液中浸泡 3 天后表面出现类骨质磷灰石沉积。 0029 实施例 2 0030 1)在85下将20.7g平均分子量为41万的右旋聚乳酸溶于500毫升二氧六环中, 形成浓度为 0.0414 克 / 毫升的溶液 A ; 0031 2。
16、) 将 0.1g 硬脂酸钠溶于 20 毫升乙醇中, 形成浓度为 0.005 克 / 毫升的硬脂酸钠 乙醇溶液, 然后加入 4g 平均粒径 300 纳米的纳米 - 磷酸三钙和 2g 平均粒径 40 纳米的纳 米碳酸钙, 其质量比为 2 : 1, 总质量浓度为 0.3 克 / 毫升, 在 30下搅拌 80min, 然后通过喷 雾干燥形成平均粒径 5 微米的复合颗粒 B。 0032 3) 将复合颗粒 B 加入到步骤 1) 制得的溶液 A 中, 经搅拌和超声分散形成悬浊液 C ; 0033 4) 用流延法将步骤 3) 的悬浊液 C 制备成厚度为 1.5mm 的薄片, 在 50普通干燥 箱中干燥 2 天。
17、, 然后粉碎成粒状料, 并在 50真空干燥箱中干燥 1 天, 最后添加到注塑机中 并注入具有所需螺钉形状的模具中成型, 成型温度为180。 即得含质量百分比15%的纳米 磷酸钙和质量百分比 7.5% 的纳米碳酸钙的骨螺钉, 其抗拉强度为 31MPa。在模拟体液中浸 泡 7 天后表面出现类骨质磷灰石沉积。 0034 实施例 3 0035 1) 在 90下将 12g 平均分子量为 53 万的左旋聚乳酸溶于 600 毫升二氧六环中, 形成浓度为 0.02 克 / 毫升的溶液 A ; 0036 2)将0.21g硬脂酸钠溶于30毫升乙醇中, 形成浓度为0.007克/毫升的硬脂酸钠 乙醇溶液, 然后加入 。
18、6g 平均粒径 60 纳米的纳米 - 磷酸三钙和 2g 平均粒径 60 纳米的纳 米碳酸钙, 其质量比为 3 : 1, 总质量浓度为 0.267 克 / 毫升, 在 40下搅拌 100min, 然后通 过喷雾干燥形成平均粒径 2 微米的复合颗粒 B。 0037 3) 将复合颗粒 B 加入到步骤 1) 制得的溶液 A 中, 经搅拌和超声分散形成悬浊液 C ; 0038 4) 用流延法将步骤 3) 的悬浊液 C 制备成厚度为 1mm 的薄片, 在 50普通干燥箱 中干燥 2 天, 然后粉碎成粒状料, 并在 50真空干燥箱中干燥 1 天, 最后添加到注塑机中并 注入具有所需螺钉形状的模具中成型, 成。
19、型温度为175。 即得含质量百分比30%的纳米磷 酸钙和质量百分比 10% 的纳米碳酸钙的骨螺钉, 其抗拉强度为 35MPa。在模拟体液中浸泡 6 天后表面出现类骨质磷灰石沉积。 0039 实施例 4 0040 1) 在 85下将 13g 平均分子量为 41 万的右旋聚乳酸溶于 500 毫升二氧六环中, 形成浓度为 0.026 克 / 毫升的溶液 A ; 0041 2) 将 0.2g 硬脂酸钠溶于 25 毫升乙醇中, 形成浓度为 0.008 克 / 毫升的硬脂酸钠 说 明 书 CN 102940910 A 5 4/5 页 6 乙醇溶液, 然后加入 6g 平均粒径 70 纳米的纳米 - 磷酸三钙。
20、和 1g 平均粒径 100 纳米的纳 米碳酸钙, 其质量比为 6 : 1, 总质量浓度为 0.28 克 / 毫升, 在 40下搅拌 120min, 然后通过 喷雾干燥形成平均粒径 4 微米的复合颗粒 B。 0042 3) 将复合颗粒 B 加入到步骤 1) 制得的溶液 A 中, 经搅拌和超声分散形成悬浊液 C ; 0043 4) 用流延法将步骤 3) 的悬浊液 C 制备成厚度为 1.2mm 的薄片, 在 50普通干燥 箱中干燥 2 天, 然后粉碎成粒状料, 并在 50真空干燥箱中干燥 1 天, 最后添加到注塑机中 并注入具有所需螺钉形状的模具中成型, 成型温度为180。 即得含质量百分比30%的。
21、纳米 磷酸钙和质量百分比 5% 的纳米碳酸钙的骨螺钉, 其抗拉强度为 32MPa。在模拟体液中浸泡 8 天后表面出现类骨质磷灰石沉积。 0044 实施例 5 0045 1) 在 75下将 17g 平均分子量在 25 万的消旋聚乳酸溶于 400 毫升二氧六环中, 形成浓度为 0.0425 克 / 毫升的溶液 A ; 0046 2)将0.08g硬脂酸钠溶于10毫升乙醇中, 形成浓度为0.008克/毫升的硬脂酸钠 乙醇溶液, 然后加入 1g 平均粒径 150 纳米的纳米 - 磷酸三钙和 2g 平均粒径 50 纳米的纳 米碳酸钙, 其质量比为 1 : 2, 总质量浓度为 0.3 克 / 毫升, 在 5。
22、0下搅拌 60min, 然后通过喷 雾干燥形成平均粒径 2 微米的复合颗粒 B。 0047 3) 将复合颗粒 B 加入到步骤 1) 制得的溶液 A 中, 经搅拌和超声分散形成悬浊液 C ; 0048 4) 用流延法将步骤 3) 的悬浊液 C 制备成厚度为 2.3mm 的薄片, 在 50普通干燥 箱中干燥 2 天, 然后粉碎成粒状料, 并在 50真空干燥箱中干燥 1 天, 最后添加到注塑机中 并注入具有所需螺钉形状的模具中成型, 成型温度为 160。即得含质量百分比 5% 的纳米 磷酸钙和质量百分比10%的纳米碳酸钙的骨螺钉, 其抗拉强度为25MPa。 在模拟体液中浸泡 4 天后表面出现类骨质磷。
23、灰石沉积。 0049 实施例 6 0050 1)在80下将14.4g平均分子量为41万的右旋聚乳酸溶于500毫升二氧六环中, 形成浓度为 0.0288 克 / 毫升的溶液 A ; 0051 2) 将 0.1g 硬脂酸钠溶于 20 毫升乙醇中, 形成浓度为 0.005 克 / 毫升的硬脂酸钠 乙醇溶液, 然后加入 4g 平均粒径 200 纳米的纳米 - 磷酸三钙和 1.6g 平均粒径 30 纳米的 纳米碳酸钙, 其质量比为 5 : 2, 总质量浓度为 0.28 克 / 毫升, 在 30下搅拌 90min, 然后通 过喷雾干燥形成平均粒径 3 微米的复合颗粒 B。 0052 3) 将复合颗粒 B 。
24、加入到步骤 1) 制得的溶液 A 中, 经搅拌和超声分散形成悬浊液 C ; 0053 4) 用流延法将步骤 3) 的悬浊液 C 制备成厚度为 1.6mm 的薄片, 在 50普通干燥 箱中干燥 2 天, 然后粉碎成粒状料, 并在 50真空干燥箱中干燥 1 天, 最后添加到注塑机中 并注入具有所需螺钉形状的模具中成型, 成型温度为175。 即得含质量百分比20%的纳米 磷酸钙和质量百分比 8% 的纳米碳酸钙的骨螺钉, 其抗拉强度为 29MPa。在模拟体液中浸泡 6 天后表面出现类骨质磷灰石沉积。 0054 实施例 7 说 明 书 CN 102940910 A 6 5/5 页 7 0055 1)在8。
25、0下将16.0g平均分子量为22万的左旋聚乳酸溶于300毫升二氧六环中, 形成浓度为 0.06 克 / 毫升的溶液 A ; 0056 2)将0.1g硬脂酸钠溶于10毫升乙醇中, 形成浓度为0.01克/毫升的硬脂酸钠乙 醇溶液, 然后加入 2g 平均粒径 50 纳米的 - 磷酸三钙和 2g 平均粒径 30 纳米的碳酸钙, 其 质量比为 1 : 1, 总质量浓度为 0.2 克 / 毫升, 在 50下搅拌 70min, 然后通过喷雾干燥形成 平均粒径 0.5 微米的复合颗粒 B。 0057 3) 将复合颗粒 B 加入到步骤 1) 制得的溶液 A 中, 经搅拌和超声分散形成悬浊液 C ; 0058 4。
26、) 用流延法将步骤 3) 的悬浊液 C 制备成厚度为 2mm 的薄片, 在 50普通干燥箱 中干燥 2 天, 然后粉碎成粒状料, 并在 50真空干燥箱中干燥 1 天, 最后添加到注塑机中并 注入具有所需螺钉形状的模具中成型, 成型温度为 170。即得含质量百分比 5% 的纳米磷 酸钙和质量百分比 5% 的纳米碳酸钙的骨螺钉, 其抗拉强度为 36MPa。在模拟体液中浸泡 3 天后表面出现类骨质磷灰石沉积。 0059 对比例 8 0060 按实施例 7 同样的方法制备添加质量百分比 20% 纳米碳酸钙 (不加 - 磷酸三钙) 的骨钉, 在同样模拟体液浸泡条件下其表面出现类骨质磷灰石沉积的时间为 13 天, 远远长 于实施例 17 中出现类骨质磷灰石沉积的时间。显示纳米 - 磷酸三钙的引入有效地改进 其表面类骨质矿物的沉积。 0061 对所公开的实施例的上述说明, 使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。 对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的, 本文中所定义的 一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下, 在其它实施例中实现。 因此, 本发明 将不会被限制于本文所示的这些实施例, 而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一 致的最宽的范围。 说 明 书 CN 102940910 A 7 。