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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201380034031.2 (22)申请日 2013.07.01 2012-151349 2012.07.05 JP A23K 1/16(2006.01) A23K 1/18(2006.01) A61K 9/42(2006.01) A61K 31/198(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/42(2006.01) A61P 1/00(2006.01) (71)申请人 日曹商事株式会社 地址 日本东京都 申请人 日曹精细股份有限公司 (72)发明人 森岛宏 阿部。
2、秀一 武子丰 (74)专利代理机构 北京市金杜律师事务所 11256 代理人 杨宏军 牛蔚然 (54) 发明名称 含有生物学活性物质的组合物 (57) 摘要 本发明的目的在于提供一种含有生物学活性 物质的组合物， 其具有即使不使用水冷式切割机 进行切断也能得到良好的颗粒制剂的程度的良好 成型性、 并且可满足对过瘤胃制剂等所要求的性 能。本发明的含有生物学活性物质的组合物含有 1050质量的保护物质和5090质量的分 散进该保护物质中的生物学活性物质， 所述保护 物质含有下述物质 ： 熔点低于 50且具有 8 24 个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族 一元羧酸 (1a)、 熔点为 50以。
3、上且具有 8 24 个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族 一元羧酸 (1b)、 和钙含量为 8 12 质量且具有 12 24 个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和 的脂肪族一元羧酸的钙盐 (2)。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.12.25 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2013/004062 2013.07.01 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2014/006867 JA 2014.01.09 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书8页 (10)申请公布号 CN。
4、 104394706 A (43)申请公布日 2015.03.04 CN 104394706 A 1/2 页 2 1.一种组合物， 所述组合物含有1050质量的保护物质、 和5090质量的分散 进所述保护物质中的生物学活性物质， 所述保护物质含有 ： 熔点低于 50且碳原子数为 8 24 的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一元羧酸 (1a)、 熔点为 50以上且碳原子数为 8 24 的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一元羧 酸 (1b)、 和 钙含量为 8 12 质量且碳原子数为 12 24 的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪 族一元羧酸的钙盐 (2)。 2.如权利要求1所述的组合物， 其中， 。
5、脂肪族一元羧酸(1a)和脂肪族一元羧酸(1b)的 总质量相对于脂肪族一元羧酸的钙盐 (2) 的质量而言为 40/60 10/90。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的组合物， 其中， 所述脂肪族一元羧酸 (1a) 的质量相对于所 述脂肪族一元羧酸 (1b) 的质量而言为 80/20 20/80。 4. 如权利要求 1 3 中任一项所述的组合物， 其中， 生物学活性物质为氨基酸。 5.如权利要求13中任一项所述的组合物， 其中， 生物学活性物质为选自甲硫氨酸及 赖氨酸盐酸盐中的至少一种。 6. 如权利要求 1 5 中任一项所述的组合物， 其中， 脂肪族一元羧酸 (1a) 为月桂酸。 7. 如权。
6、利要求 1 6 中任一项所述的组合物， 其中， 脂肪族一元羧酸 (1b) 为选自棕榈 酸、 肉豆蔻酸及硬脂酸中的至少一种。 8.如权利要求17中任一项所述的组合物， 其中， 脂肪族一元羧酸的钙盐(2)为棕榈 油脂肪酸的钙盐。 9. 权利要求 1 8 中任一项所述的组合物的制造方法， 所述方法包括 ： 将 50 90 质量的生物学活性物质和 10 50 质量的保护物质使用挤出混炼机进 行混炼挤出， 用空冷式切割机进行切断， 所述保护物质含有下述物质 ： 熔点低于50且碳原子数为824的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一元羧酸、 熔点为 50以上且碳原子数为 8 24 的直链或支链的饱和或不饱和的。
7、脂肪族一元羧 酸、 和 钙含量为 8 12 质量且碳原子数为 12 24 的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪 族一元羧酸的钙盐。 10. 包含权利要求 1 8 中任一项所述的组合物的制剂。 11. 一种包衣制剂， 其具有包含权利要求 1 8 中任一项所述的组合物的片芯制剂、 和 包衣层， 所述包衣层包覆所述片芯制剂， 并且包含选自下组的至少一种物质， 所述组由 ： 碳原子数为 12 24 的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一元羧酸的盐、 及 在中性区域内不溶但在酸性区域内溶解的聚合物、 以及 玉米醇溶蛋白 组成。 权 利 要 求 书 CN 104394706 A 2 2/2 页 3 12.如权利。
8、要求11所述的包衣制剂， 其中， 包衣层的量相对于100质量份的片芯制剂而 言为 2 20 质量份。 13. 如权利要求 10 12 中任一项所述的制剂， 其为过瘤胃用的制剂。 权 利 要 求 书 CN 104394706 A 3 1/8 页 4 含有生物学活性物质的组合物 技术领域 0001 本发明涉及含有生物学活性物质的组合物。更详细而言， 本发明涉及适合作为用 于反刍动物的过瘤胃制剂(rumen by-passing preparation)的、 含有生物学活性物质的组 合物。本申请对 2012 年 7 月 5 日申请的日本专利申请第 2012-151349 号主张优先权， 将其 内容并。
9、入本申请中。 背景技术 0002 反刍动物用过瘤胃制剂是含有各种氨基酸、 各种维生素、 其他生物学活性物质中 的一种或多种的制剂， 其具有下述功能 ： 限制生物学活性物质在反刍动物的瘤胃 ( 第一胃 ) 内的溶出和微生物导致的分解， 另一方面， 使得生物学活性物质在第四胃之后的消化器官 中的溶出和吸收成为可能。 0003 饲育反刍动物时， 与饲料一起给予过瘤胃制剂在营养学上、 临床学上具有有益性， 因此逐渐得到普及。对于过瘤胃制剂而言， 含有高浓度的生物学活性物质在实用上经济性 地有利， 因此是优选的。 此外， 从饲料混合、 对咀嚼的耐久性等方面考虑， 制剂硬度也是重要 的。 0004 作为与。
10、该过瘤胃制剂有关的制剂， 专利文献 1 中公开了一种含有 10 50 质量 的保护物质和 50 90 质量的分散进该保护物质中的生物学活性物质的组合物， 所述保 护物质以30 ： 7010 ： 90的质量比含有选自下组的至少一种物质和碳原子数为1224的 直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一元羧酸的盐， 所述组由碳原子数为824的直链或 支链的饱和或不饱和的脂肪族一元羧酸、 碳原子数为824的直链或支链的饱和或不饱和 的具有 1 个羟基的脂肪醇、 及碳原子数为 2 8 的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族二 元或三元羧酸组成。 而且， 该文献中还公开了具有包含该组合物的片芯制剂、 和包衣层的反 刍。
11、动物用过瘤胃制剂， 所述包衣层将该片芯制剂包覆， 其包含选自由碳原子数为1224的 直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一元羧酸的盐、 在中性区域内不溶但在酸性区域内溶 解的聚合物、 及玉米醇溶蛋白 (zein) 组成的组中的至少一种物质， 作为保护物质， 该文献 具体地记载了包括棕榈酸与牛油脂肪酸钙盐 ( 钙浓度 8.3 质量 ) 的组合、 月桂酸与棕榈 油脂肪酸钙盐 ( 钙浓度 7.4 质量 ) 的组合、 肉豆蔻酸与棕榈油脂肪酸钙盐 ( 钙浓度 7.9 质量 ) 的组合的保护物质。 0005 现有技术文献 0006 专利文献 0007 专利文献 1 ： WO98/24329 号小册子 发明内容。
12、 0008 上述现有技术文献中的反刍动物用过瘤胃制剂通过混炼挤出、 使用水冷式切割机 进行的切断、 离心脱水处理、 然后干燥那样的复杂的操作而制造。 0009 本发明的目的在于提供一种含有生物学活性物质的组合物， 其具有即使不使用水 说 明 书 CN 104394706 A 4 2/8 页 5 冷式切割机进行切断也能得到良好的颗粒制剂的程度的良好的成型性、 并且可满足对过瘤 胃制剂等所要求的性能。 0010 为了实现上述目的， 本发明人等进行了锐意研究， 结果发现 ： 通过将含有某种特定 量的钙的脂肪酸盐用于保护物质中， 能够得到具有即使不使用水冷式切割机进行切断也能 得到良好的颗粒制剂的程度。
13、的良好的成型性、 并且可满足对过瘤胃制剂等所要求的性能的 含有生物学活性物质的组合物。本发明是基于上述发现而完成的。 0011 即， 本发明包含以下实施方式。 0012 1 一种组合物， 所述组合物含有 10 50 质量的保护物质、 和 50 90 质量 的分散进该保护物质中的生物学活性物质， 0013 所述保护物质含有 ： 0014 熔点低于 50且碳原子数为 8 24 的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一元 羧酸 (1a)、 0015 熔点为 50以上且碳原子数为 8 24 的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一 元羧酸 (1b)、 和 0016 钙含量为 8 12 质量且碳原子数为 12 。
14、24 的直链或支链的饱和或不饱和的 脂肪族一元羧酸的钙盐 (2)。 0017 2 如 1 所述的组合物， 其中， 脂肪族一元羧酸 (1a) 和脂肪族一元羧酸 (1b) 的 总质量相对于脂肪族一元羧酸的钙盐 (2) 的质量而言为 40/60 10/90。 0018 3 如 1 或 2 所述的组合物， 其中， 该脂肪族一元羧酸 (1a) 的质量相对于该脂 肪族一元羧酸 (1b) 的质量而言为 80/20 20/80。 0019 4 如 1 3 中任一项所述的组合物， 其中， 生物学活性物质为氨基酸。 0020 5 如 1 3 中任一项所述的组合物， 其中， 生物学活性物质为选自甲硫氨酸 及赖氨酸盐。
15、酸盐中的至少一种。 0021 6 如 1 5 中任一项所述的组合物， 其中， 脂肪族一元羧酸 (1a) 为月桂酸。 0022 7 如 1 6 中任一项所述的组合物， 其中， 脂肪族一元羧酸 (1b) 为选自棕榈 酸、 肉豆蔻酸及硬脂酸中的至少一种。 0023 8 如 1 7 中任一项所述的组合物， 其中， 脂肪族一元羧酸的钙盐 (2) 为棕 榈油脂肪酸的钙盐。 0024 9 1 8 中任一项所述的组合物的制造方法， 所述方法包括 ： 将 50 90 质 量的生物学活性物质和 10 50 质量的保护物质使用挤出混炼机进行混炼挤出， 用空 冷式切割机进行切断， 0025 所述保护物质含有 ： 00。
16、26 熔点小于 50且碳原子数为 8 24 的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一元 羧酸、 0027 熔点为 50以上且碳原子数为 8 24 的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一 元羧酸、 及 0028 钙含量为 8 12 质量且碳原子数为 12 24 的直链或支链的饱和或不饱和的 脂肪族一元羧酸的钙盐。 0029 10 包含 1 8 中任一项所述的组合物的制剂。 说 明 书 CN 104394706 A 5 3/8 页 6 0030 11 一种包衣制剂， 其具有包含 1 8 中任一项所述的组合物的片芯制剂、 和 包衣层， 所述包衣层包覆该片芯制剂， 并且包含选自下组中的至少一种物质， 所述组。
17、由 ： 0031 碳原子数为 12 24 的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一元羧酸的盐、 及 0032 在中性区域内不溶但在酸性区域内溶解的聚合物、 以及 0033 玉米醇溶蛋白 0034 组成。 0035 12 如 11 所述的包衣制剂， 其中， 包衣层的量相对于 100 质量份的片芯制剂而 言为 2 20 质量份。 0036 13 如 10 12 中任一项所述的制剂， 其为过瘤胃用的制剂。 0037 本发明涉及的含有生物学活性物质的组合物具有即使不使用水冷式切割机进行 切断也能得到良好的颗粒制剂的程度的良好的成型性。其结果， 本发明涉及的含有生物学 活性物质的组合物可以在混炼挤出后使用空。
18、冷式切割机将制剂进行造粒， 因此脱水、 干燥 等工序并非必需。 此外， 本发明涉及的制剂可以满足对过瘤胃制剂等所要求的性能， 具体而 言， 可以满足以 50 质量以上的高浓度含有生物学活性物质、 第一胃溶出度低等要求。 具体实施方式 0038 本发明涉及的组合物含有保护物质、 和分散进该保护物质中的生物学活性物质。 分散状态可通过使用扫描电子显微镜 (SEM) 进行的颗粒截面观察来确认。生物学活性物质 没有分散进保护物质中的情况下， 生物学活性物质的第一胃溶出度变高， 过瘤胃性降低。 0039 用于本发明的生物学活性物质是通过给予反刍动物而显示出生物学活性的物质， 而且是经口给予时不易在瘤胃内。
19、分解、 不易被有效地消化吸收的物质， 例如， 甲硫氨酸、 赖 氨酸或其盐酸盐、 苏氨酸等氨基酸 ； 2- 羟基 -4- 甲基巯基丁酸及其盐等氨基酸衍生物 ； 烟 酸、 烟酰胺、 维生素 A、 维生素 E 等维生素类 ； 葡萄糖、 果糖等糖类 ； 抗生素、 驱虫药等各种兽 用药物等。这些生物学活性物质可以单独使用一种或组合两种以上使用。 0040 组合物所含的生物学活性物质的量通常为 50 90 质量、 优选为 60 85 质 量、 进一步优选为 65 80 质量。如果生物学活性物质的含量过少， 则在经济上不利。 如果生物学活性物质的含量过多， 则过瘤胃性降低， 并且制造变得困难。 0041 生。
20、物学活性物质优选为粒状。关于粒状的生物学活性物质， 其粒径优选为 1mm 以 下。此外， 粒状的生物学活性物质优选以 50以上的量含有尺寸为 250 目以上的粒子。 0042 用于本发明的保护物质含有下述物质 ： 碳原子数为 12 24 的直链或支链的饱和 或不饱和脂肪族一元羧酸的钙盐、 熔点小于50且碳原子数为824的直链或支链的饱和 或不饱和的脂肪族一元羧酸 (1a)、 和熔点为 50以上且碳原子数为 8 24 的直链或支链 的饱和或不饱和的脂肪族一元羧酸 (1b)。 0043 组合物中含有的保护物质的量可根据生物学活性物质和根据需要添加的改性剂 的量适当地进行设定。组合物中含有的保护物质。
21、的量通常为 10 50 质量、 优选为 15 40 质量、 更优选为 20 35 质量。 0044 用于本发明的直链或支链的饱和或不饱和脂肪族一元羧酸的钙盐亦称作旁路 (bypass) 油脂， 其具有在瘤胃中不被分解而在第四胃之后被消化的性质。 0045 在保护物质中， 该脂肪族一元羧酸的钙盐的含量优选为 60 90 质量。在该范 说 明 书 CN 104394706 A 6 4/8 页 7 围以外的情况下， 存在难以得到生物学活性物质浓度高且过瘤胃性优异的制剂的倾向。 0046 用于本发明的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一元羧酸的钙盐的碳原子数 为 12 24、 优选为 12 18。 00。
22、47 碳原子数低于 12 的情况下， 过瘤胃性降低。碳原子数高于 24 的情况下， 第四胃之 后的消化性降低。 0048 作为该脂肪族一元羧酸的钙盐的具体例子， 可以举出月桂酸、 棕榈酸、 肉豆蔻酸、 硬脂酸、 油酸、 亚油酸、 亚麻酸等的钙盐。它们可以单独使用一种或组合两种以上使用。其 中， 特别是从获得的容易度和成本的方面考虑， 优选下述脂肪酸的钙盐， 所述脂肪酸为 ： 以 棕榈酸、 油酸及亚油酸为主要成分的棕榈油脂肪酸、 棕榈核油脂肪酸、 椰子油脂肪酸、 或将 从上述脂肪酸中蒸馏除去特定的脂肪酸后的残渣作为原料制得的脂肪酸。 0049 用于本发明的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一元羧酸。
23、的钙盐所含的钙的 量为 8 12 质量、 优选为 8 10 质量、 更优选为 8.5 10 质量。Ca 浓度过高时， 虽 然混炼物的熔点变高、 使用空冷切割机时的颗粒成型性提高， 但第一胃溶出度变高， 过瘤胃 性降低。钙的含量在上述范围内时， 能够在确保成型性的同时降低第一胃溶出度。钙的含 量可通过已知的分析方法进行测定。 例如， 可以将脂肪酸的钙盐灰化、 对其灰分进行定量分 析从而算出钙的含量。 0050 在保护物质中使用的脂肪族一元羧酸的钙盐的纯度优选为90以上。 此处所称的 脂肪酸的钙盐的纯度是用醚类、 酮类等溶剂对脂肪酸的钙盐进行提取处理时的不溶性残余 物 ( 质量 )。该不溶性残余物。
24、以将吸附水分除外的方式算出。但需注意， 用于该提取处理 的溶剂从不溶解脂肪酸的钙盐但溶解混入的油脂成分的溶剂中选择。 0051 作为该脂肪族一元羧酸的钙盐的原料的棕榈油脂肪酸等脂肪族一元羧酸中通常 含有540左右的甘油三酯等、 反应调节剂、 稳定剂等各种添加剂。 上述物质在使用这样 的脂肪族一元羧酸制得的脂肪族一元羧酸的钙盐中作为杂质混入。 还存在含有20左右的 杂质的市售脂肪族一元羧酸的钙盐。这样的杂质会使制剂的过瘤胃性和硬度降低。因此， 脂肪族一元羧酸的钙盐的纯度高是优选的。 0052 作为本发明的保护物质， 与脂肪族一元羧酸的钙盐一起用的脂肪族一元羧酸 (1a) 及 (1b) 被认为具有。
25、下述功能 ： 降低保护物质的水溶性， 并且降低脂肪族一元羧酸的钙盐的 结晶性、 改善生物学活性物质与保护物质(基质(matrix)的亲和性、 降低生物学活性物质 的第一胃溶出度。脂肪族一元羧酸 (1a) 及 (1b) 优选以与脂肪族一元羧酸的钙盐相溶的范 围的量使用。具体而言， 以在保护物质中优选为 10 40 质量、 更优选为 20 35 质量 的量被含有。在该范围以外的情况下， 存在难以获得良好的过瘤胃性的倾向。 0053 用于本发明的脂肪族一元羧酸 (1a) 及 (1b) 的碳原子数为 8 24、 优选为 12 18。碳原子数低于 8 的情况下， 制剂软化， 过瘤胃性降低。碳原子数高于 。
26、24 的情况下， 第四 胃之后的消化性降低。 0054 脂肪族一元羧酸 (1a) 的熔点低于 50。脂肪族一元羧酸 (1b) 的熔点为 50以 上。 0055 关于脂肪族一元羧酸(1a)和脂肪族一元羧酸(1b)的质量比， 没有特别限定， 优选 为 90 ： 10 10 ： 90 的范围， 进一步优选为 80 ： 20 20 ： 80 的范围。 0056 作为脂肪族一元羧酸 (1a)， 可以举出辛酸 (15 17 )、 癸酸 (31 )、 月桂酸 说 明 书 CN 104394706 A 7 5/8 页 8 (44 46 )、 棕榈油酸 (5 )、 油酸 (16.3 )、 亚油酸 (-5 )、 。
27、亚麻酸 (-11 ) 等。它们 可以单独使用一种或组合两种以上使用。需要说明的是， 括号内所示的温度为脂肪族一元 羧酸的熔点。 0057 作为脂肪族一元羧酸 (1b)， 可以举出肉豆蔻酸 (54.5 )、 棕榈酸 (62.9 )、 硬脂 酸 (69.6 )、 山嵛酸 (72 80 )、 氢化蓖麻油脂肪酸等。它们可以单独使用一种或组合 两种以上使用。需要说明的是， 括号内所示的温度为脂肪族一元羧酸的熔点。 0058 本发明中， 为了获得成型性、 机械强度、 其他方面的改性， 可以根据需要添加米糠 蜡 (rice wax)、 巴西棕榈蜡 (carnauba wax)、 蜂蜡等蜡、 石蜡类、 乙基纤。
28、维素、 丙基纤维素、 聚乙烯、 壳聚糖及其衍生物、 pH 敏感性的聚合物等各种聚合物类、 有机物、 无机物的粉末、 稳 定剂、 香料等各种改性剂。此外， 也可以将这些改性剂包覆在脂肪族一元羧酸的钙盐的表 面。 0059 组合物优选为粒状。 其形状没有特别限定， 优选为球形、 旋转椭圆形、 炮弹形、 圆筒 形等棱角少的形状。关于粒状组合物的大小， 只要作为饲料成分是合适的， 则没有特别限 定， 可在从一般所称的颗粒到丸状物 (pellet) 的大小的范围内任意地进行设定。关于粒状 组合物的大小， 具体而言， 优选为粒径或长度为 0.5mm 10mm。 0060 制造本发明的组合物的方法没有特别限。
29、定。可以举出例如挤出造粒法。具体而 言， 可以举出包括下述工序的方法 ： 将生物学活性物质和保护物质进行混炼， 然后将混炼物 通过规定大小的模具并挤出， 用空冷式切割机进行切断。混炼温度优选为 100 150、 进 一步优选为110135。 空冷式切割机的吹送机(blower)通风温度优选为 ： -1040、 更优选为 0 30、 进一步优选为 5 25。通过本发明的方法， 用空冷式切割机进行切 断而得的粒状片不会粘结成块。 为了得到孔隙率小、 水分含量少的制剂， 在混炼工序中进行 真空脱气、 用空冷式切割机进行切断后立即利用冷风将粒状片骤冷是优选的。通过上述工 序制造的粒状组合物可以直接作为。
30、过瘤胃制剂使用。此外， 该粒状组合物也可以作为包衣 制剂的片芯制剂使用。 0061 本发明涉及的制剂含有本发明涉及的组合物。 本发明涉及的一个实施方式的制剂 可以是将本发明涉及的组合物制成粒状而得的制剂。 本发明涉及的另一个实施方式的制剂 是具有包含本发明涉及的组合物的片芯制剂、 和包衣层的包衣制剂， 所述包衣层包覆该片 芯制剂， 并且包含选自由碳原子数为 12 24 的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族一元 羧酸的盐、 及在中性区域内不溶但在酸性区域内溶解的聚合物、 以及玉米醇溶蛋白组成的 组中的至少一种物质 ( 以下， 有时称为包衣剂 )。 0062 作为在包衣层中使用的脂肪族一元羧酸盐， 。
31、可以举出例如钙盐、 镁盐、 铝盐、 锌盐 等。其中， 优选钙盐。作为钙盐， 可以举出与上文所述作为用于保护物质的脂肪族一元羧酸 的钙盐而举出的物质相同的物质。 用于包衣层的脂肪族一元羧酸盐可以与片芯制剂中作为 保护物质使用的脂肪族一元羧酸盐为同种物质， 也可以为不同种物质， 优选为同种物质。 0063 此外， 作为在中性区域内不溶但在酸性区域内溶解的聚合物、 玉米醇溶蛋白的例 子， 可以举出苄基氨基甲基纤维素、 二甲基氨基甲基纤维素、 哌啶基乙基羟基乙基纤维素、 乙酸纤维素二乙基氨基乙酸酯、 乙酸纤维素二丁基氨基羟丙醚等纤维素衍生物， 乙烯基二 乙胺 - 乙酸乙烯酯共聚物、 乙烯基苄胺 - 乙。
32、酸乙烯酯共聚物、 聚乙烯基二乙基氨基乙酰缩 醛、 乙烯基哌啶基乙酰缩醛 - 乙酸乙烯酯共聚物、 聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、 聚二 说 明 书 CN 104394706 A 8 6/8 页 9 甲基氨基乙基异丁烯酸酯、 聚二乙基氨基甲基苯乙烯、 聚乙烯基乙基吡啶、 乙烯基乙基吡 啶 - 苯乙烯共聚物、 乙烯基乙基吡啶 - 丙烯腈共聚物、 甲基乙烯基吡啶 - 丙烯腈共聚物、 甲 基乙烯基吡啶 - 苯乙烯共聚物等聚乙烯基衍生物， 壳聚糖、 海藻酸钙等多糖类的金属盐， 碳 酸钙、 磷酸钙、 磷酸氢钙、 磷酸镁、 磷酸锌、 磷酸铝、 硅酸钙、 焦磷酸钙、 碳酸镁、 碳酸铅、 碳酸 钴等比盐酸酸性弱的。
33、、 生物体可耐受的酸的水不溶性金属盐等。 0064 包衣层可通过例如将包含本发明涉及的组合物的片芯制剂和上文所述包衣剂的 粉末混合、 一边加热一边搅拌来形成。 0065 包衣剂的粉末的粒度优选为能通过 50 目筛 (mesh-pass)、 更优选为能通过 100 目 筛。 0066 搅拌可通过将该混合物装入容器中并旋转容器等方法来进行。 0067 加热温度优选设定为比片芯制剂(脂肪族一元羧酸)的软化温度(熔点)高、 比包 衣剂的软化温度 ( 熔点 ) 低的温度。如果加热温度过低， 则包衣剂的粉末难以充分附着 ； 如 果加热温度过高， 则片芯制剂、 包衣剂粉末或制剂彼此凝集， 或者它们附着在加热。
34、容器上， 容易给包衣操作造成障碍。 0068 包衣剂的量相对于 100 质量份的片芯制剂而言优选为 2 质量份以上、 更优选为 2 20 质量份、 进一步优选为 3 15 质量份。由于包覆片芯制剂的包衣剂的量存在上限， 所以有时制剂中含有未参与片芯制剂的包覆的包衣剂。 但是， 本发明的制剂中， 即使含有未 参与包覆的包衣剂， 也不会对本发明的效果产生影响。 0069 本发明的制剂在瘤胃内的溶出度低， 因此适合用于过瘤胃用途。 0070 实施例 0071 举出实施例， 进一步详细地说明本发明。 但是， 本发明的范围并不受以下实施例的 任何限定。本实施例中， 只要没有特别说明， 则 “份” 是指 。
35、“质量份” 。 0072 本实施例中进行了如下所述的测定。 0073 ( 脂肪酸盐中的钙含量 ) 0074 于 550将 1g 脂肪酸盐灰化。将灰化物溶解在盐酸中， 用水稀释成规定倍率。使 用发光分光光度计 (ICP) 对该稀释液进行定量分析， 算出相对于脂肪酸盐的干燥重量而言 的钙含量。 0075 ( 颗粒成型性 ) 0076 将用空冷式切割机进行切断而得的粒状片不粘结、 未成块的情况评价为 “良好” ， 将用空冷式切割机进行切断而得的粒状片粘结、 成块的情况评价为 “差” 。 0077 ( 第一胃溶出度 (PB 值 ) 0078 将制剂浸渍于模拟第一胃液中， 振荡 16 小时。然后对溶出的。
36、活性物质的质量进行 测定。算出溶出的活性物质的质量相对于制剂中的活性物质的质量的比例， 将该值作为第 一胃溶出度 (PB 值 )。PB 值越小， 表示过瘤胃性越优异。 0079 需要说明的是， 作为模拟第一胃液， 使用了将 9.3g 磷酸氢二钠十二水合物和 9.8g 碳酸氢钠溶解在水中、 使总量为 1L 而制得的溶液。该溶液的 pH 为 6.4。 0080 实施例 1 0081 将 20 份棕榈油脂肪酸的钙盐 ( 纯度 94.0、 钙含量 9.8 )、 6 份月桂酸、 2 份硬 脂酸及 72 份甲硫氨酸 ( 容积比重 ： 0.684, 粒径 250m 以上的粒子为 60.9 质量 ) 混合。 。
37、说 明 书 CN 104394706 A 9 7/8 页 10 将混合物投入双轴挤出造粒机的储料器 (hopper) 中， 于 120进行混炼。一边真空脱气一 边从孔径 1.6mm 的模具中溶融挤出， 用吹送机通风温度为 22的空冷式切割机进行切断， 得到了平均最大直径为 1.6mm 及平均长度为 1.6mm 的炮弹形的片芯制剂。 0082 用 SEM 对制剂的截面进行观察、 确认， 结果确认了甲硫氨酸分散于由棕榈油脂肪 酸的钙盐、 月桂酸及硬脂酸构成的基质中。 0083 将棕榈油脂肪酸的钙盐粉碎， 得到能通过 100 目筛的粉末 A 。将 20 份上述片芯 制剂和 2 份粉末 A 装入 1L。
38、 的烧瓶中， 一边旋转烧瓶一边将物料温度加热至 80， 使粉末 A 附着在片芯制剂上从而形成包衣层。 0084 实施例 2 12 0085 变更为表 1 及表 2 所示的配方， 除此以外， 采用与实施例 1 相同的方法得到了制 剂。将得到的制剂的 PB 值示于表 1 及表 2。用 SEM 对制剂的截面进行观察、 确认， 结果， 与 实施例 1 同样地， 确认了甲硫氨酸分散于由棕榈油脂肪酸的钙盐等构成的基质中。 0086 比较例 1 2 0087 变更为表 2 所示的配方， 除此以外， 尝试采用与实施例 1 相同的方法得到制剂， 但 是无法用空冷式切割机裁断， 未能得到颗粒。 0088 表 1 0089 0090 0091 表 2 0092 说 明 书 CN 104394706 A 10 8/8 页 11 0093 由以上结果可知， 通过组合使用熔点低于 50的脂肪族一元羧酸和熔点为 50 以上的脂肪族一元羧酸， 能够得到即使使用空冷式切割机进行裁切形状也规整的颗粒， 并 且具有更良好的过瘤胃性。 说 明 书 CN 104394706 A 11 。