选择性孕酮受体调节剂和非甾体抗炎药物的组合.pdf

《选择性孕酮受体调节剂和非甾体抗炎药物的组合.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《选择性孕酮受体调节剂和非甾体抗炎药物的组合.pdf（20页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201380020473.1 (22)申请日 2013.02.28 1251771 2012.02.28 FR A61K 31/575(2006.01) A61K 31/57(2006.01) A61K 31/56(2006.01) A61K 31/5415(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61P 15/18(2006.01) (71)申请人 HRA 医药实验室 地址 法国巴黎 (72)发明人 米歇尔瑞奇 - 瑞根 黛尔菲恩利维 埃里恩加内尔 (74)专利代理机构 隆天国际。

2、知识产权代理有限 公司 72003 代理人 吴小瑛 王芝艳 (54) 发明名称 选择性孕酮受体调节剂和非甾体抗炎药物的 组合 (57) 摘要 本发明涉及一种组合了选择性孕酮受体调节 剂 (SPRM) 如醋酸乌利司他和一种或多种非甾体 抗炎化合物的药物组合物， 所述组合物用于， 特别 是， 常规避孕， 或用作紧急避孕或按需避孕形式。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.10.17 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/FR2013/050424 2013.02.28 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/128134 FR 2013.09.06 (5。

3、1)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书12页 附图5页 (10)申请公布号 CN 104394870 A (43)申请公布日 2015.03.04 CN 104394870 A 1/2 页 2 1. 一种药物组合物， 其包括至少一种选择性孕酮受体调节剂 (SPRM) 和至少一种非甾 体抗炎化合物。 2.如权利要求1所述的药物组合物， 其中SPRM是在11位被芳基取代的甾体衍生物， 芳基优选自 4-( 二甲基氨基 ) 苯基、 4- 乙酰基苯基和苯醛肟。 3. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其中 SPRM 是式 (Ia) 的化合。

4、物 其中 ： -R2表示 -OH、 C1-C5烷氧基或 -C( O)-R4， 和 -R3表示 -OH、 C1-C5烷氧基、 C2-C5炔基、 C2-C5烯基或 -O-C( O)-R4， -R4选自 C1-C3烷基和 C1-C5烷氧基， -R5表示 ： -NR6R7， 其中 R6和 R7相互独立地是 -H 或 C1-C3烷基， R6和 R7优选自 H 和 -CH3； -CH N-OR8， 其中 R8表示 -H 或 -C( O)-X-R9， R9是 C1-C3烷基且 X 代表 O、 NH 或 S ； 或 -C( O)R10， 其中 R10表示 C1-C3烷基， 或其代谢物或其药学上可接受的盐。 4。

5、. 如权利要求 3 所述的药物组合物， 其中 SPRM 是醋酸乌利司他或其代谢物， 代谢物优 选为 CDB-3877 或 CDB-3963。 5. 如权利要求 1 至 4 任一项所述的药物组合物， 其中非甾体抗炎化合物是环氧化酶抑 制剂。 6. 如权利要求 5 所述的药物组合物， 其中非甾体抗炎化合物是选择性或非选择性 2 型 环氧化酶 (COX-2) 抑制剂。 7. 如权利要求 5 或 6 所述的组合物， 其中环氧化酶抑制剂是昔康。 8. 如权利要求 7 所述的组合物， 其中环氧化酶抑制剂是吡罗昔康。 9. 如权利要求 7 所述的组合物， 其中环氧化酶抑制剂是美洛昔康。 10. 如权利要求 。

6、6 所述的药物组合物， 其中非甾体抗炎化合物是选自吲哚美辛、 萘普 生、 naproxinod、 布洛芬、 对乙酰氨基酚、 依托度酸和塞来昔布的2型环氧化酶(COX-2)抑制 剂。 11. 如权利要求 1 至 10 任一项所述的药物组合物， 其用于口服给药。 12. 用作女性避孕药的选择性孕酮受体调节剂 (SPRM)， 其与至少一种非甾体抗炎化合 物组合。 13. 如权利要求 12 所述的选择性孕酮受体调节剂 (SPRM)， 其中 SPRM 如权利要求 2 至 权 利 要 求 书 CN 104394870 A 2 2/2 页 3 4 任一项所定义且非甾体抗炎化合物如权利要求 5 至 10 任一。

7、项所定义。 14. 如权利要求 12 或 13 所述的选择性孕酮受体调节剂 (SPRM)， 其中 SPRM 和非甾体抗 炎化合物是单独、 同时或连续施用的。 15. 一种女性避孕方法， 其包括施用至少一种选择性孕酮受体调节剂 (SPRM) 与至少一 种非甾体抗炎化合物的组合。 16. 如权利要求 15 所述的避孕方法， 其中 SPRM 如权利要求 2 至 4 任一项所定义， 并且 优选为醋酸乌利司他或其代谢物。 17. 如权利要求 15 或 16 所述的避孕方法， 其中非甾体抗炎化合物如权利要求 5 至 10 任一项所定义， 并且优选为吡罗昔康或美洛昔康。 18. 如权利要求 15 至 17 。

8、任一项所述的避孕方法， 其中 SPRM 和非甾体抗炎化合物是单 独、 同时或连续施用的。 19. 如权利要求 15 至 17 任一项所述的避孕方法， 其中将 SPRM 和非甾体抗炎化合物在 同一药物组合物中组合。 20. 如权利要求 15 至 19 任一项所述的避孕方法， 其中所述方法是紧急避孕方法。 21. 如权利要求 15 至 19 任一项所述的避孕方法， 其中所述方法是常规避孕方法。 22. 一种试剂盒， 优选避孕药盒， 其在同一包装内包括 ： i. 药物组合物 A， 其包括至少一种 SPRM， SPRM 优选如权利要求 2 至 4 任一项所定义的， 更优选醋酸乌利司他或其代谢物 ； 和。

9、 ii. 药物组合物 B， 其包括至少一种非甾体抗炎化合物， 非甾体抗炎化合物优选如权利 要求 5 至 10 任一项所定义的。 权 利 要 求 书 CN 104394870 A 3 1/12 页 4 选择性孕酮受体调节剂和非甾体抗炎药物的组合 技术领域 0001 本发明涉及一种避孕的方法。 背景技术 0002 醋酸乌利司他 (ulipristal actate) 是抑制或延迟排卵的选择性孕酮受体调节 剂 (Stratton et al.,Human Reproduction,2000,15(5):1092-1099)。醋酸乌利司他是市 售的用于紧急避孕的药丸的活性成分。 0003 紧急避孕能够。

10、在无保护的或保护不足的性交， 即缺少另外的避孕方法或所使用的 避孕方法未被正确使用或失败之后， 避免意外怀孕的发生。临床研究表明， 对于在无保护 或保护不足的性交之后防止意外怀孕 ( 紧急避孕 ) 而言， 在性交后 72 或 120 小时内施用 30mg单一剂量的醋酸乌利司他是安全且有效的(Creinin et al.,Obstetrics and Gyneco logy,2006,108(5):1089-1097 ； Glasier et al,Lancet.2010,375(9714):555-62 ； Fine et al,Obstet Gynecol.2010,115:257-63)。。

11、 0004 醋酸乌利司他还被开发用于按需避孕 ( 国际专利申请 WO 2010/119029)。 “按需” 避孕能够通过仅在需要时(即当意图性交时或当性交刚刚发生时)施用醋酸乌利司他来避 免意外怀孕的发生， 在月经周期期间可重复施用所述的醋酸乌利司他。 0005 某些非甾体抗炎化合物 (NSAID) 也被提出作为避孕药。实际上， 研究已 表明， 非甾体抗炎药在减少或阻止多种动物物种 ( 大鼠、 兔、 羊、 猴 ) 排卵中发挥作 用 (Zanagnolo et al.,Fertility and Sterility,1996,65:1036-1043 ； Murdoch, Prostagland。

12、ins,1996,52:497-506)。此外， 已证实非甾体抗炎药可以阻止女性排卵 (Killick et Elstein,Fertility and Sterility,1987,47:773-777)。 更 具 体 地，其 它研究表明 2 型环氧化酶特异性抑制剂延迟了卵泡破裂并因此使女性排卵延迟 (Pall et al.,Human Reproduction,2001,16:1323-1328 ； Bata et al.,Journal of Clinical Pharmacology,2006,46(8):925-932 ； Jesam et al.,Human Reproductio。

13、n,2010,25(2 ):368-373)。啮齿动物和牛中的研究表明， 在颗粒细胞中表达的 COX-2 的刺激下， 排卵 时前列腺素的产生导致增加血管渗透性， 并导致排卵所需的蛋白水解酶的表达和活化 (Richards JS,1994,Endocr Rev,15:725-751 ； Richards JS,et al.1995,Rcent Prog Horm Res,50:223-254)。 发明内容 0006 发明人现提出了组合至少一种 SPRM 与至少一种非甾体抗炎药， 其中 SPRM 优选是 醋酸乌利司他或其代谢物。这种组合提供了较好的抑制排卵的效率。 0007 因此， 本发明的一个目。

14、的是一种药物组合物， 其包括至少一种 SPRM 和至少一种非 甾体抗炎化合物， 其中 SPRM 优选是醋酸乌利司他或其代谢物， 非甾体抗炎化合物优选是环 氧化酶抑制剂。 0008 本发明的另一个目的是一种女性避孕方法， 其包括施用至少一种 SPRM 与至少一 说 明 书 CN 104394870 A 4 2/12 页 5 种非甾体抗炎化合物的组合， 其中 SPRM 优选是醋酸乌利司他或其代谢物， 非甾体抗炎化合 物优选是环氧化酶抑制剂， 优选是昔康 (oxicam)， 更优选是吡罗昔康 (piroxicam)。 0009 根据第一个实施方式， 预期将 SPRM( 优选醋酸乌利司他或其代谢物 )。

15、 和非甾体抗 炎化合物分别施用、 同时施用或连续施用。 0010 根据另一个目的， SPRM( 优选醋酸乌利司他或其代谢物 ) 和非甾体抗炎化合物组 合于同一药物组合物内。 0011 本发明的另一个目的是一种试剂盒， 优选是一种避孕试剂盒， 在同一包装内其包 括 ： 0012 - 包括在生理上可接受的介质中的至少一种 SPRM( 优选醋酸乌利司他或其代谢 物 ) 的药物组合物 A ； 和 0013 - 包括至少一种非甾体抗炎化合物的药物组合物 B。 附图说明 0014 图 1 示出了对接受卵巢超刺激处理 ( 超数排卵 ) 的小鼠施用吡罗昔康的作用。 注射绒毛膜促性腺激素 (hCG) 之后 8 。

16、小时， 用对照载体 (V) 或用 3mg/kg(Prx3mg)、 10mg/ kg(Prx 10mg) 或 30mg/kg(Prx 30mg) 的吡罗昔康处理小鼠。在注射 hCG 后 18 小时计算所 释放的卵母细胞。图所表示的是， 对于各组， 所释放的卵母细胞的数量， 表达为相对于对照 组 ( ) 的百分比。百分比表示为平均百分比 SEM( 平均值的标准差 )。记号 * 表示为与 对照组相比， 所观察到的差异是统计学上显著的 (P0.05)。 0015 图 2 示出了在接受卵巢超刺激处理的小鼠中， 单独施用醋酸乌利司他或将其与吡 罗昔康组合施用的作用。实验方案与上述相同。实验组如下 ： V 。

17、： 施用对照载体的对照组 ； UPA ： 施用 40mg/kg 醋酸乌利司他的组 ； UPA+Prx3mg ： 施用 40mg/kg 醋酸乌利司他 +3mg/kg 吡罗昔康的组 ； UPA+Prx 30mg ： 施用 40mg/kg 醋酸乌利司他 +30mg/kg 吡罗昔康的组。图所 表示的是， 对于各组， 所释放的卵母细胞的平均数量， 表达为相对于对照组 ( ) 的百分比 (SEM)。记号 * 表示为与对照组相比， 所观察到的差异是统计学上显著的 (P0.05)。 0016 图 3 示出了用苏木精和曙红染色后的卵巢组织切片， 这些切片来自于对照组 (V) 的小鼠、 施用 40mg/kg UP。

18、A(UPA) 的小鼠、 施用 40mg/kg 醋酸乌利司他 +3mg/kg 吡罗昔康 (UPA+吡罗昔康3mg/kg)的小鼠和施用40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg吡罗昔康(UPA+吡 罗昔康 30mg/kg) 的小鼠。CL ： 黄体 (corpus luteum)， UF ： 未破裂的卵泡。 0017 图 4 示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠施用美洛昔康 (meloxicam) 的作用。实 验组如下 ： V ： 对照组 ； Mlx 3mg ： 施用 3mg/kg 美洛昔康的组 ； Mlx 10mg ： 施用 10mg/kg 美洛 昔康的组 ； Mlx 30mg ： 施用30mg/kg。

19、美洛昔康的组。 图所表示的是， 对于各组， 所释放的卵母 细胞的平均数量， 表达为相对于对照组 ( ) 的百分比 (SEM)。记号 * 表示为与对照组相 比， 所观察到的差异是统计学上显著的 (P0.05)。 0018 图 5 示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠单独施用醋酸乌利司他或将其与美洛 昔康组合施用的作用。实验组如下 ： V ： 对照组 ； UPA ： 施用 40mg/kg 醋酸乌利司他的组 ； UPA+Mlx 3mg ： 施用 40mg/kg 醋酸乌利司他 +3mg/kg 美洛昔康的组 ； UPA+Mlx 30mg ： 施用 40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg美洛昔康的组。 图。

20、所表示的是， 对于各组， 所释放的卵母细 胞的平均数量， 表达为相对于对照组 ( ) 的百分比 (SEM)。记号 * 表示为与对照组相 说 明 书 CN 104394870 A 5 3/12 页 6 比， 所观察到的差异是统计学上显著的 (P0.05)。 0019 图 6 示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠施用布洛芬 (ibuprofne) 的作用。实 验组如下 ： V ： 对照组 ； Ibu 15mg ： 施用 15mg/kg 布洛芬的组 ； Ibu 45mg ： 施用 45mg/kg 布洛 芬的组 ； Ibu 150mg ： 施用150mg/kg布洛芬的组。 图所表示的是， 对于各组， 所释。

21、放的卵母细 胞的平均数量， 表达为相对于对照组 ( ) 的百分比 (SEM)。统计学研究表明， 用布洛芬 处理的组中所获得的结果与对照组结果无显著性差异。 0020 图 7 示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠单独施用醋酸乌利司他或将其与布 洛芬组合施用的作用。实验组如下 ： V ： 对照组 ； UPA ： 施用 40mg/kg 醋酸乌利司他的组 ； UPA+Ibu 15mg ： 施用 40mg/kg 醋酸乌利司他 +15mg/kg 布洛芬的组 ； UPA+Ibu 150mg ： 施用 40mg/kg 醋酸乌利司他 +150mg/kg 布洛芬的组。图所表示的是， 对于各组， 所释放的卵母细 胞的平。

22、均数量， 表达为相对于对照组 ( ) 的百分比 (SEM)。记号 * 表示为与对照组相 比， 所观察到的差异是统计学上显著的 (P0.05)。 0021 图 8 示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠组合施用 UPA 和非甾体抗炎药 (NSAID， 法文缩写为 AINS) 相比于单独施用 UPA 时的作用。UPA ： 施用 40mg/kg 醋酸乌利司他的组 ； UPA+Ibu 150mg ： 施用 40mg/kg 醋酸乌利司他 +150mg/kg 布洛芬的组 ； UPA+Mlx 30mg ： 施用 40mg/kg 醋酸乌利司他 +30mg/kg 美洛昔康的组 ； 和 UPA+Prx 30mg ： 施。

23、用 40mg/kg 醋酸乌利 司他 +30mg/kg 吡罗昔康 (peroxicam) 的组。图所表示的是， 对于各组， 所释放的卵母细胞 的平均数量， 表达为相对于施用 40mg/kg UPA 的组的百分比 (SEM)。统计学分析表明， 对 于抑制卵泡破裂而言， UPA-NSAID 组合显著地比单独施用 UPA 更有效 (P0.05)。 具体实施方式 0022 本发明的详细描述 ： 0023 紧急避孕中醋酸乌利司他的功效基于其抑制或延缓卵泡破裂的能力。 Brache等人 (Hum Reprod,2011,9:2256-2263) 已表明， 在 LH( 黄体生成素 ) 生成已开始增加之后， 但。

24、在 LH 峰之前， 单独施用( 醋酸乌利司他 30mg) 导致在 78.6的案例中于给药后 5 天内抑制卵泡破裂。如果在 LH 峰之后施用醋酸乌利司他， 则这一功效降至 8.3。如实施 例中详示， 组合施用非甾体抗炎剂 ( 尤其是环氧化酶抑制剂 ) 和醋酸乌利司他 (UPA) 可提 高甚至可增强 UPA 抑制卵泡破裂的能力。 0024 在此基础上， 发明人提出了将 SPRM 与非甾体抗炎药组合， 从而提供了一种新的避 孕 ( 无论是紧急避孕还是常规避孕 ) 方法， 其显示了更高的抑制排卵的功效。 0025 孕酮受体调节剂 ： 0026 本发明使用孕酮受体调节剂， 优选为选择性孕酮受体调节剂 (。

25、SPRM)。术语 “选择 性孕酮受体调节剂” 是指以组织特异性的方式产生激动剂活性、 拮抗剂活性或混合的激动 剂 / 拮抗剂活性 ( 优选激动剂活性或混合的激动剂 / 拮抗剂活性 ) 的孕酮受体配体。技 术人员根据其常规知识即可通过常规实验确定化合物是否是一个 SPRM， 尤其是通过参考 Smith et OMalley,Endocrine Review,25(1):45-71 和 Chabbert-Buffet et al.,Human Reproduction Update,2005,11,293-307 的文章。 0027 SPRM 化合物可以是非甾体化合物或甾体衍生物。非甾体的选择性孕。

26、酮受体调节 剂的实例出自下述出版物 ： Dong et al.,Steroids,2004,69:201-207,Zhi et al,J Med 说 明 书 CN 104394870 A 6 4/12 页 7 Chem,2003,46:4104-4112和Zhi et al,Curr Top Med Chem,2008,8:766-780， 其内容通过 参考并入本文。 0028 在一个优选的实施方式中， SPRM 化合物是甾体衍生物。其可以选自 11 位被芳 基取代的甾体衍生物。合适的芳基包括但不限于 4-( 二甲基氨基 ) 苯基、 4- 乙酰基苯基和 苯醛肟。 0029 作为一个关心的问题，。

27、 甾体核的碳原子编号如下 ： 0030 0031 甾体 SPRM 的实例出自下列出版物 ： Rao et al.,Steroids,1998,63:523-530 和 Chabbert-Buffet et al.,Human Reproduction Update,2005,11,293-307。 具 体 而 言， 将 Chabbert-Buffet 等人引用了作为 SPRM 的米非司酮 (mifpristone)、 奥那司酮 (onapristone)、 阿索立尼 (asoprisnil)、 醋酸乌利司他、 Org 33628 和 Org 31710。 0032 在某些实施方式中， SPRM。

28、 选自下述式 (I) 所示的 SPRM 化合物的甾类化合物 ： 0033 0034 其中 ： 0035 -R1表示用一个或多个基团独立地在邻位、 对位或间位任选取代的芳基， 优选选自 H、 OH、 -CH N-OH、 -C( O)-R4、 C1-C5烷氧基、 C1-C5烷基胺或 C1-C5二烷基胺， 0036 -R2表示 -OH、 C1-C5烷氧基或 -C( O)-R4， 和 0037 -R3表示 -OH、 C1-C5烷氧基、 C2-C5炔基、 C2-C5烯基或 -O-C( O)-R4， 0038 R4选自 C1-C3烷基和 C1-C5烷氧基， 0039 和其代谢物和其药学上可接受的盐。 00。

29、40 优选地， R3表示 -OH、 C1-C5烷氧基、 C2-C5炔基或 -O-C( O)-R4。C1-C3烷基包括甲 基、 乙基、 丙基和异丙基。 0041 C1-C5烷氧基包括式 -(CH2)nO(CH2)(4-n)CH3的基团， n 是 0 至 4 的整数。 0042 在一个优选的实施方式中， SPRM 选自下述式 (Ia) 的 SPRM 化合物和其代谢物和其 药学上可接受的盐 ： 0043 说 明 书 CN 104394870 A 7 5/12 页 8 0044 其中 ： 0045 -R5表示 ： 0046 -NR6R7， 其中R6和R7相互独立地表示-H或C1-C3烷基， R6和R7。

30、优选选自H和-CH3； 0047 -CH N-OR8， 其中 R8表示 -H 或 -C( O)-X-R9， R9是 C1-C3烷基且 X 代表 O、 NH 或 S ； 或 0048 -C( O)R10， 其中 R10表示 C1-C3烷基， 0049 -R2和 R3如上所定义。 0050 优选地， R3表示 -OH、 C1-C5烷氧基、 C2-C5炔基或 -O-C( O)-R4， R4选自 C1-C3烷基 和 C1-C5烷氧基。 0051 这样的化合物包括但不限于米非司酮、 醋酸乌利司他、 阿索立尼和特拉司酮 (tlapristone)。特别地， 米非司酮对应于式 (Ia) 的化合物， 其中 R。

31、5是 -N(CH3)2， R2是 OH 和 R3是 -C C-CH3。 0052 在一个优选的实施方式中， SPRM 选自式 (Ia) 的 SPRM 化合物， 其中 ： 0053 -R2表示 -OH、 -OCH3、 -C( O)CH3或 -(C O)-CH2-O-CH3， 0054 -R3表示 -CH2-O-CH3或 -O-C( O)-CH3， 0055 -R5表示 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2或 -CH N-OR8， 其中 R8表示 H、 -(C O)-S-C2H5 或 -C( O)-NH-C2H5。 0056 在某些实施方式中， SPRM 选自式 (Ia) 的化合物， 其中。

32、 R5是 -CH NOR8。这样的化 合物包括 ： 0057 - 阿索立尼 (R8是 H， R2是 OMe 和 R3是 -CH2OMe)， 0058 -J912(R8是 H， R2是 H， R3是 -CH2OMe)， 0059 -J956( 也称为阿索立尼酯 (Asoprisnil ecamate)(R8是 -C( O)-NH-C2H5， R2 是 -OMe 和 R3是 -CH2OMe)， 和 0060 -J1042(R8是 -C( O)S-C2H5， R2是 -OCH3， R3是 -CH2OMe)。 0061 在其它实施方式中， SPRM选自式(Ia)的化合物， 其中R5是-N(Me)2。 。

33、这样的化合物 包括醋酸乌利司他 (R2是 -C( O)-CH3， R3是 -O-C( O)CH3) 和特拉司酮 (telapristone) (也称为 CDB-4124)(R2是 -C( O)-CH2-O-CH3， R3是 -O-C( O)-CH3)。 0062 在一个优选的实施方式中， SPRM 化合物是醋酸乌利司他 ( 又称为 CDB-2914)。 0063 醋酸乌利司他是 17- 乙酰氧基 -11-4-N,N- 二甲氨基苯基 )-19- 去甲孕 甾 -4,9- 二烯 -3,20- 二酮 (IUPAC 命名法 )， 由式 I 表示 ： 0064 说 明 书 CN 104394870 A 8。

34、 6/12 页 9 0065 具体而言， 在美国专利US 4,954,490、 US 5,073,548和US 5,929,262和国际申请 WO 2004/065405 和 WO 2004/078709 中描述了此化合物和获得此化合物的方法。 0066 也可以使用醋酸乌利司他的代谢物之一， 如在 Attardi et al.,Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology,2004,88:277-288中所述的。 醋酸乌利司 他的代谢物包括， 尤其是 ： 0067 - 化合物 CDB-3877( 式 (Ia) 的化合物， 其中 R5。

35、是 -NHCH3， R2是 -C( O)-CH3和 R3 是 -O-C( O)-CH3)， 和 0068 - 化合物 CDB-3963( 式 (Ia) 的化合物， 其中 R5是 -NH2， R2是 -C( O)-CH3， R3 是 -O-C( O)-CH3。 0069 在 Attardi 等人中所述的醋酸乌利司他的代谢物如下所示 ： 0070 0071 醋酸乌利司他的代谢物优选是 CDB-3877 或 CDB-3963， 甚至更优选是 CDB-3877。 0072 非甾体抗炎化合物 ： 0073 术语 “NSAID” ( 法文缩写是 “AINS” ) 是指任何非甾体抗炎化合物。这些化合 物根据。

36、其抑制环氧化酶的能力来进行分类。环氧化酶 1 和 2 是两种主要的异构体且大 多数的 NSAID 是这两种异构体的混合抑制剂。五类混合抑制剂通常分为 ： (1) 丙酸衍生 说 明 书 CN 104394870 A 9 7/12 页 10 物， 如布洛芬、 萘普生 (naproxne)、 萘普生 (naprosyn)、 双氯芬酸 (diclofnac) 和酮洛 芬 (ketoprofen) ； (2) 乙酸衍生物， 如托美丁 (tolmetin) 和 slindac ； (3) 灭酸衍生物， 如 甲芬那酸 (acide mefenamique) 和甲氯芬那酸 (acide meclofenami。

37、que) ； (4) 联苯羧酸 (biphenylcarboxylic acid) 衍生物， 如二氟尼柳 (diflunisal) 和氟苯柳 (flufenisal) ； 和 (5) 昔康类， 如美洛昔康 (meloxicam)、 吡罗昔康 (piroxicam)、 舒多昔康 (sudoxicam) 和 伊索昔康 (isoxicam)。 0074 COX-2 选择性抑制剂化合物的实例包括塞来昔布 (celecoxib)(SC-58635)、 DUP-697、 氟 舒 胺 (flosulide)(CGP-28238)、 美 洛 昔 康 (meloxicam)、 6- 甲 氧 基 -2- 萘 基乙。

38、酸 (6-MNA)、 罗非昔布 (rofecoxib)、 MK-966、 萘丁美酮 (nabumetone)、 尼美舒利 (nimesulide)、 NS-398、 SC-5766、 SC-58215 和 T-614。 0075 在本发明的某些实施方式中， 非甾体抗炎化合物选自昔康、 丙酸衍生物， 优选 2- 芳基丙酸衍生物及其组合。 0076 因此， 非甾体抗炎化合物可以选自昔康类。昔康类包括尤其是吡罗昔康、 替诺昔 康 (tenoxicam)、 屈昔康 (droxicam)、 氯诺昔康 (lornoxicam)、 美洛昔康和舒多昔康及其组 合。 0077 非甾体抗炎化合物也可选自丙酸衍生物。

39、， 其中丙酸衍生物包括布洛芬、 萘普生 (naproxne)、 萘普生 (naprosyn)、 双氯芬酸和酮洛芬等。 0078 优选地， 非甾体抗炎剂选自美洛昔康和吡罗昔康及其组合。或者， 在本发明中， 非甾体抗炎化合物是 2 型环氧化酶 (COX-2) 抑制剂， 其选自吲哚美辛 (indomtacine)、 萘 普生 (naproxne)、 布洛芬、 对乙酰氨基酚、 美洛昔康、 吡罗昔康、 依托度酸 (todolac) 和 塞来昔布 (clcoxib)。这些化合物的衍生物也包含在内， 如 naproxinod， 其由萘普生 (naproxne) 和一氧化氮分子组成。 0079 为了本发明的目。

40、的， 2 型环氧化酶 (COX-2) 抑制剂可以是选择性或非选择性的 COX-2 抑制剂。 0080 优选地， 使用非选择性的 COX 抑制剂， 即以非选择性方式抑制 COX-1 和 COX-2 二者 的化合物。 0081 因此， 优选使用吡罗昔康或布洛芬作为 COX 抑制剂。 0082 也可以使用选择性 COX-2 抑制剂， 如尤其是美洛昔康。 0083 药物组合物 ： 0084 SPRM( 优选醋酸乌利司他或其代谢物 ) 和 NSAID 可以在同一药物组合物中进行组 合， 或以可同时或连续施用的单独药物组合物的形式来使用。 特别地， 其可例如随时间推移 单独施用， 即伴随地或独立地施用。 。

41、0085 根据本发明， SPRM( 优选醋酸乌利司他或其代谢物 ) 和 NSAID 组合施用， 以增强醋 酸乌利司他对抑制排卵的作用。 0086 在任何的给药途径和药物组合物形式中， 化合物优选以对于抗排卵作用具有协同 作用的量进行给药。 0087 有利地， 根据本发明的药物组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或载 体。 可以列举出， 如缓冲的、 等渗的、 生理性的等盐溶液， 与制药用途相容的和本领域技术人 员所熟知的。组合物可包含选自分散剂、 增溶剂、 稳定剂、 防腐剂等的一种或多种试剂或载 说 明 书 CN 104394870 A 10 8/12 页 11 体。可用于 ( 液体和 / 。

42、或可注射的和 / 或固体 ) 制剂的试剂或载体尤其是甲基纤维素、 羟 甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 聚山梨酯 80、 甘露醇、 明胶、 乳糖、 植物油、 阿拉伯胶等。组合物 可通过可注射悬浮液、 凝胶、 油、 片剂、 栓剂、 粉剂、 明胶胶囊、 胶囊等形式进行配制， 任选地 通过提供延长和 / 或延迟释放的盖伦制剂的方式或装置。对于这种类型的制剂， 可以有利 地使用试剂如纤维素、 碳酸盐或淀粉。 0088 根据本发明的组合可以通过任何适当的给药途径给药， 如通过口服、 含服、 舌下、 阴道、 子宫、 直肠或经皮途径， 或通过非肠道途径如静脉内、 皮内 (intracutane) 或真皮内 (i。

43、ntradermique) 注射给药。优选地， 使用口服给药。 0089 因此， 药物可以通过片剂、 凝胶胶囊、 粉剂或任何用于固体口服制剂的形式或任何 口服制剂的形式来制备。药物组合物通常包括生理上可接受的介质， 如用于片剂或凝胶胶 囊的制备或用于口服制剂的介质， 如完全常规使用的载体。 0090 具体的醋酸乌利司他片剂描述于如专利申请 WO 2010/066749。 0091 优选地， SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物)所使用的剂量为1至100mg， 2.5至 100mg， 优选 5 至 50mg， 优选 5 至 30mg， 15mg 至 35mg 或 10 至 30mg。NSAID 。

44、自身有利地使用 剂量为每次摄入 5mg 至 1g， 优选每次摄入 20 至 800mg， 优选 20 至 400mg， 更优选每次摄入 100 至 200mg， 优选在一个每日摄入中。应当理解的是， 某些 NSAID 如布洛芬， 所使用的剂量 可以为约 200 至 600mg。吡罗昔康有利地使用剂量可以为 20 至 80mg。美洛昔康有利地使 用剂量可以为 5 至 60mg。优选地， SPRM( 优选醋酸乌利司他或其代谢物 ) 和 NSAID 所使用 的比例为 0.01 至 10， 优选 5/80 至 30/20， 更优选约 0.05/2。 0092 优选地， 根据本发明的药物组合包括约 30。

45、mg 的醋酸乌利司他或其代谢物， 和约 5 至 400mg 的一种或多种非甾体抗炎剂。这样的药物组合优选用于紧急避孕或按需避孕。 0093 在常规避孕中， 优选使用包含 1mg 至 5mg 醋酸乌利司他的药物组合。 0094 旨在同时施用、 分别施用或连续施用的药物组合物也可以试剂盒的形式， 如以避 孕药丸的泡罩包装的形式来提供。 0095 因此， 试剂盒 ( 优选为避孕药盒 ) 可以在同一包装内制备， 并且可以包括 ： 0096 - 在生理上可接受的介质中的包含 SPRM 的药物组合物 A， 其中 SPRM 优选醋酸乌利 司他或其代谢物 ； 和 0097 - 在生理上可接受的介质中的包含一种。

46、或多种非甾体抗炎药的药物组合物 B。 0098 根据本发明的避孕药盒可包括一个或多个药物组合物 A 的剂量单位和一个或多 个药物组合物 B 的剂量单位。各个组合物的剂量单位的数量取决于所选择的剂量方案和所 追求的避孕适应症， 即常规避孕、 按需避孕或紧急避孕， 如下文所详细解释的。 0099 适应症 ： 0100 在女性避孕的方法中， 将 SPRM( 优选醋酸乌利司他或其代谢物 ) 与一种或多种非 甾体抗炎药组合的组合物是有用的。 0101 术语 “女性避孕的方法” 和 “女性避孕” 是指在性交过程中， 育龄女性避免发生意 外怀孕的方法。 0102 优选地， 本发明涉及女性紧急避孕的方法。 0。

47、103 术语 “女性紧急避孕的方法” 和 “女性紧急避孕” 是指在无保护的或保护不足的性 交后， 即在没有避孕或所使用的避孕方法失效的情况下， 育龄女性避免发生意外怀孕的方 说 明 书 CN 104394870 A 11 9/12 页 12 法。 0104 本发明还涉及一种女性常规避孕的方法。如果口服给药 SPRM， 避孕的方法可以例 如由在周期中每日施用至少 20 天或每天不间断的施用组成。 0105 此外， 本发明涉及一种女性按需避孕的方法。 0106 术语 “女性按需避孕的方法” 和 “女性按需避孕” 是指通过在必要时 ( 即当意图性 交或刚刚发生性交时 ) 施用治疗使育龄女性避免发生意。

48、外怀孕的方法。 0107 根据本发明的女性紧急避孕的方法包括在无保护或保护不足的性交之后， 向育龄 女性受试者施用有效量的SPRM(优选为醋酸乌利司他或其代谢物)与一种或多种非甾体抗 炎药的组合。在某些情况下， 如当 SPRM 是醋酸乌利司他时， 可以在无保护或保护不足的性 交后多达约 5 天进行给药。优选地， 在性交之后 120h， 优选 72h， 优选 48h， 优选 24h 内施用 本发明的组合。 0108 根据本发明的女性按需避孕的方法包括在无保护的性交之前约3天， 优选24h内， 优选12h内和在无保护的性交之后约5天， 优选120h， 优选72h， 优选48h， 优选24h内， 向育 龄女性受试者施用有效量的SPRM(优选为醋酸乌利司他或其代谢物)与一种或多种非甾体 抗炎药的组合。给药可以每周重复至少一次， 或甚至每月重复数次， 或每周重复数次。 0109 这样的 “按需” 避孕的方法可以取代传统的定期荷尔蒙避孕的方法。 0110 在根据本发明的避孕方法中， SPRM 的施用和非甾体抗炎药的施用可以是同时地、 连续地或分别地， 即随时间分布。因此， 可以在施用 NSAID 数分钟或甚至数小时之前或之后 施用 SPRM。优选地， SPRM 的施用和 NSAID 的施用是同时施用的或在至多。