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1、(10)申请公布号 CN 104352468 A (43)申请公布日 2015.02.18 CN 104352468 A (21)申请号 201410675111.2 (22)申请日 2014.11.21 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/5513(2006.01) A61P 25/18(2006.01) (71)申请人 峨眉山通惠制药有限公司 地址 614200 四川省乐山市峨眉山市加工仓 储物流园通惠路 (72)发明人 蒲洪 林树 陈果 唐雪枫 王晓玲 (74)专利代理机构 成都九鼎天元知识产权代理 有限公司 51214 代理人 房云 (54) 发明名称 一种pH值5.。
2、57.0范围内体外高溶出的奥 氮平片的制造方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 pH 值 5.5 7.0 范围内 体外高溶出的奥氮平片的制备方法。本发明所述 方法解决了奥氮平片在人体消化系统内不同的 pH 值环境下均能够快速溶出， 不受 pH 值环境的 干扰， 提高人体吸收生物利用度， 保障临床治疗效 果。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 附图 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 附图5页 (10)申请公布号 CN 104352468 A CN 104352468 A 1/2 页 2 1. 一种 pH 值。
3、 5.5-7.0 范围内体外高溶出的奥氮平片的制造方法， 包括如下步骤 ： 1)、 将奥氮平过气流粉碎微粉化， 粒径要求 D90 110m， 备用 ； 2) 将稀释剂、 崩解剂分别过筛， 粒径要求 D90 75m， 备用 ； 3) 将步骤 1 所得奥氮平和步骤 2 所得稀释剂、 崩解剂混合 ； 4) 将步骤 3 所得物料干法制板材 ； 5) 将步骤 4 所得物料整粒 ； 6) 将步骤 5 所得物料与润滑剂混合， 上机压片。 2. 如权利要求 1 所述的方法， 其中步骤 1 所述的粒径要求优选 D90 30m， 更优选 D90 5m。 3.如权利要求1或2所述的方法， 其中步骤2所述稀释剂一水乳。
4、糖、 甘露醇或微晶纤维 素中的一种或几种 ； 所述崩解剂选自玉米淀粉、 土豆淀粉、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤 维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠、 微晶纤维素 (PH101) 中的一种或几种 ； 所述过筛优选过 100 目筛 ； 优选将乳糖、 微晶纤维素、 低取代羟丙纤维素、 交联聚维酮分别 过 100 目筛， 粒径要求 D90 75m。 4. 如权利要求 1-3 任一项所述的方法， 其中步骤 3 采用倍量递加法， 先将奥氮平与乳 糖按1:2进行混合， 再与微晶纤维素、 低取代羟丙纤维素、 交联聚维酮分别混合后， 过100目 筛， 预混 30 分钟。 5. 如权利要求 1-。
5、4 任一项所述的方法， 其中步骤 4 按干法制粒机制板材， 将油压升至 1.5MPa， 加入混合均匀的物料， 调节挤压轮转速 3.6-5.3rpm， 送料螺杆转速 1-24rpm， 油缸 压力 1.0MPa-2.0MPa， 至压制药块硬度 1-2kg 收料。 6. 如权利要求 1-5 任一项所述的方法， 其中步骤 5 是将物料用安装有 24 目钢丝筛网 摇摆整粒机进行整粒 ； 整粒完毕， 用 24 目筛去除粗头， 用 100 目筛去除细粉 ； 收集粗头和 细粉， 重新上机进行制粒， 并用 24 目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒， 并对颗粒进行筛分 ； 过 100 目筛的细粉量至不超过全部颗粒物料量。
6、 40。 7. 如权利要求 1-6 任一项所述的方法， 其中步骤 6 中， 所述润滑剂选自硬脂酸镁、 微粉 硅胶、 滑石粉、 月桂醇硫酸镁中的一种或几种 ； 优选是将符合要求的颗粒置混合机中， 加入 硬脂酸镁， 混合 5 分钟， 收料， 将颗粒上机压片。 8. 如权利要求 1-7 任一项所述的方法， 其中所采用的稀释剂、 崩解剂和润滑剂分别为 乳糖、 微晶纤维素、 低取代羟丙纤维素、 交联聚维酮和硬脂酸镁。 9. 如权利要求 1-8 任一项所述的方法， 其中所述奥氮平优选 10 重量份 ； 微晶纤维素优 选 30-60 重量份， 更优选 50-60 重量份 ； 乳糖 90-120 重量份， 更。
7、优选 100-120 重量份 ； 交联 聚维酮优选 4-5 重量份 ； 低取代羟丙纤维素优选 25-35 重量份， 更优选 25-30 重量份 ； 硬脂 酸镁优选 7-8 重量份， 更优选 7.60-7.86 重量份， 最优选 7.76-7.8 重量份。 10. 如权利要求 9 所述的方法， 其中奥氮平 10 重量份、 微晶纤维素 50 重量份、 乳糖 100 重量份、 低取代羟丙纤维素 30 重量份， 交联聚维酮 4 重量份， 硬脂酸镁 7.76 重量份 ； 或奥氮平 10 重量份、 微晶纤维素 50 重量份、 乳糖 100 重量份、 低取代羟丙纤维素 30 重 量份， 交联聚维酮 5 重量。
8、份， 硬脂酸镁 7.80 重量份 ； 或奥氮平 10 重量份、 微晶纤维素 30 重量份、 乳糖 120 重量份、 低取代羟丙纤维素 35 重 量份， 交联聚维酮 4 重量份， 硬脂酸镁 7.86 重量份 ； 权 利 要 求 书 CN 104352468 A 2 2/2 页 3 或奥氮平 10 重量份、 微晶纤维素 60 重量份、 乳糖 90 重量份、 低取代羟丙纤维素 25 重 量份， 交联聚维酮 5 重量份， 硬脂酸镁 7.60 重量份。 权 利 要 求 书 CN 104352468 A 3 1/6 页 4 一种pH值5.57.0范围内体外高溶出的奥氮平片的制造 方法 技术领域 0001 。
9、本发明涉及一种 pH 值 5.5 7.0 范围内体外高溶出的奥氮平片的制造方法， 属于 药物制剂领域。 背景技术 0002 奥氮平， 化学名称为 ： 2- 甲基 -10-(4- 甲基 -1- 哌嗪 )-4H- 噻吩并 2,3-b1,5 苯并二氮杂。奥氮平是一种抗精神病药， 对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明， 奥 氮平对 5-HT、 多巴胺 D、 - 肾上腺素、 组胺 H 等多种受体有亲和力。动物行为研究表明， 奥 氮平具有 5-HT、 多巴胺和胆碱能拮抗作用， 与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内 5-HT2 受体亲和力大于其与多巴胺 D2 受体的亲和力。电生理研究表明， 奥氮平选。
10、择性地减 少间脑边缘系统 (A10) 多巴胺能神经元的放电， 而对纹状体 (A9) 的运动功能通路影响很 小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药 不同， 奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。 对照临床试验结果表明， 奥氮平能显著改善阴性 及阳性症状。 0003 奥氮平是一种 BCS 级化合物， 一般粒径范围下的奥氮平在 pH 值 5.5 7.0 范围 内， 奥氮平在水和 pH6.8 磷酸盐缓冲液中的溶解度是几乎不溶。 发明内容 0004 针对上述技术问题， 本发明的目的在于提供一种 pH 值 5.5 7.0 范围内体外高溶 出的奥氮平片的制备方法。 0005。
11、 本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的 ： 一种pH值5.57.0范围内体外 高溶出的奥氮平片的制造方法， 包括如下步骤 ： 1)、 将奥氮平过气流粉碎微粉化， 粒径要求 D90 110m， 备用 ； 2) 将稀释剂、 崩解剂分别过筛， 粒径要求 D90 75m， 备用 ； 3) 将步骤 1 所得奥氮平和步骤 2 所得稀释剂、 崩解剂混合 ； 4) 将步骤 3 所得物料干法制板材 ； 5) 将步骤 4 所得物料整粒 ； 6) 将步骤 5 所得物料与润滑剂混合， 上机压片。 0006 在本发明中， 步骤 1 所述的粒径要求优选 D90 30m， 更优选 D90 5m。 0007 在本发明中，。
12、 步骤 2 所述稀释剂是指用以稀释的惰性物质， 具体而言， 选自一水乳 糖、 甘露醇或微晶纤维素中的一种或几种 ； 所述崩解剂是指在药物组合物中， 使片剂迅速裂 碎成细小颗粒的物质， 从而使功能成分迅速溶解吸收， 发挥作用， 包括但不限于干淀粉 ( 例 如玉米淀粉或土豆淀粉 )、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联 羧甲基纤维素钠、 微晶纤维素(PH101) ； 所述过筛优选过100目筛。 进一步的， 步骤2优选将 乳糖、 微晶纤维素、 低取代羟丙纤维素、 交联聚维酮分别过100目筛， 粒径要求D9075m， 说 明 书 CN 104352468 A 4 2/6 。
13、页 5 备用。 0008 在本发明中， 步骤 3 优选采用倍量递加法， 先将奥氮平与乳糖 (1:2) 进行混合， 再 与微晶纤维素、 低取代羟丙纤维素、 交联聚维酮分别混合后， 过100目筛， 置V型混合机中预 混 30 分钟。 0009 在本发明中， 步骤 4 优选按干法制粒机制板材， 将油压升至 1.5MPa， 加入混合均匀 的物料， 根据压制药块强度和设备运行情况， 调节挤压轮转速 3.6-5.3rpm， 送料螺杆转速 1-24rpm， 油缸压力 ( 油缸压力以 1.0MPa 2.0MPa 为度 )， 使其三者有效配合， 至压制药块 硬度适中 ( 例如 1 2kg)， 收料。 0010 。
14、在本发明中， 步骤 5 是将物料用安装有 24 目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒 ； 整粒 完毕， 用24目筛去除粗头， 用100目筛去除细粉 ； 收集粗头和细粉， 重新上机进行制粒， 并用 24 目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒， 并对颗粒进行筛分 ； 过 100 目筛的细粉量应不得过全 部颗粒物料量40。 如果过100目筛的细粉量不符合要求， 继续上述步骤， 直到符合要求即 可。 0011 在本发明中， 步骤 6 中， 所述润滑剂是指在药物组合物中， 增加颗 ( 或粉 ) 粒的流 动性， 减少颗(或粉)粒与冲模之间的摩擦力的物质， 包括但不限于硬脂酸镁、 微粉硅胶、 滑 石粉、 月桂醇硫酸镁等。进。
15、一步的， 步骤 6 优选是将符合要求的颗粒置 V 型混合机中， 加入 硬脂酸镁， 混合 5 分钟， 收料， 将颗粒上机压片， 在压片过程中， 监控片重差异 (3 ) 和硬 度 (12.0kg 以上 )。 0012 作为优选， 上述方法步骤 6 后还可以包括包衣的步骤， 具体而言是按包衣素片增 重 4.0称取欧巴代薄膜包衣预混辅料， 搅拌溶于定量纯化水中配制成 15.0的包衣液， 连续搅拌 40 分钟。将素片包为色泽均匀、 光洁细腻的薄膜衣片 ( 片温 ： 40 50 )。 0013 在本发明的一个优选方案中， 上述方法中所采用的辅料 ( 即稀释剂、 崩解剂和润 滑剂 ) 为乳糖、 微晶纤维素、。
16、 低取代羟丙纤维素、 交联聚维酮和硬脂酸镁。所述奥氮平优选 10 重量份 ； 微晶纤维素优选 30-60 重量份， 更优选 50-60 重量份 ； 乳糖 90-120 重量份， 更优 选 100-120 重量份 ； 交联聚维酮优选 4-5 重量份 ； 低取代羟丙纤维素优选 25-35 重量份， 更 优选 25-30 重量份 ； 硬脂酸镁优选 7-8 重量份， 更优选 7.60-7.86 重量份， 最优选 7.76-7.8 重量份。 0014 进一步的， 上述方法的一个具体实例中， 奥氮平与各辅料具有如下重量份 ： 奥氮平 10重量份、 微晶纤维素50重量份、 乳糖100重量份、 低取代羟丙纤维。
17、素30重量份， 交联聚维 酮 4 重量份， 硬脂酸镁 7.76 重量份。 0015 上述方法的另一个具体实例中， 奥氮平与各辅料具有如下重量份 ： 奥氮平 10 重量 份、 微晶纤维素 50 重量份、 乳糖 100 重量份、 低取代羟丙纤维素 30 重量份， 交联聚维酮 5 重 量份， 硬脂酸镁 7.80 重量份。 0016 上述方法的另一个具体实例中， 奥氮平与各辅料具有如下重量份 ： 奥氮平 10 重量 份、 微晶纤维素 30 重量份、 乳糖 120 重量份、 低取代羟丙纤维素 35 重量份， 交联聚维酮 4 重 量份， 硬脂酸镁 7.86 重量份。 0017 上述方法的另一个具体实例中，。
18、 奥氮平与各辅料具有如下重量份 ： 奥氮平 10 重量 份、 微晶纤维素 60 重量份、 乳糖 90 重量份、 低取代羟丙纤维素 25 重量份， 交联聚维酮 5 重 量份， 硬脂酸镁 7.60 重量份。 说 明 书 CN 104352468 A 5 3/6 页 6 0018 本发明的有益效果是解决奥氮平片在人体消化系统内不同的 pH 值环境下均能够 快速溶出， 不受 pH 值环境的干扰， 提高人体吸收生物利用度， 保障临床治疗效果。 附图说明 0019 图 1 为奥氮平在不同 pH 值环境中的溶解性对比图。 0020 图 2 为本发明实施例中奥氮平 D90 5m 的粒度分布图。 0021 图 。
19、3 为本发明实施例中奥氮平 D90 100m 的粒度分布图。 0022 图 4 为本发明实施例中奥氮平 D90 30m 的粒度分布图。 0023 图 5 为实施例 1-9 奥氮平片在水中累积溶出曲线图。 0024 图 6 为实施例 1-9 奥氮平片在磷酸盐缓冲液 (pH6.8) 中累积溶出曲线。 0025 图 7 为实施例 11-14 奥氮平片在水中累积溶出曲线图。 0026 图 8 为实施例 11 奥氮平片在四种溶剂中累积溶出曲线图。 具体实施方式 0027 处方 1 0028 奥氮平原料药粒度分布测定数据 实施例 1 将奥氮平过气流粉碎微粉化， 粒径按处方中要求 D90 110m， 备用。。
20、将乳糖、 微晶纤 说 明 书 CN 104352468 A 6 4/6 页 7 维素、 低取代羟丙纤维素、 交联聚维酮分别过 100 目筛， 粒径要求 D90 75m， 备用。按计 划处方 1 分别称取奥氮平、 乳糖、 微晶纤维素、 低取代羟丙纤维素、 交联聚维酮、 硬脂酸镁， 备用。采用倍量递加法， 先将奥氮平与乳糖 (1:2) 进行混合， 再与微晶纤维素、 低取代羟丙 纤维素、 交联聚维酮分别混合后， 过 100 目筛， 置 V 型混合机中预混 30 分钟。按干法制粒 机标准操作程序确认设备正常， 开启制粒设备， 调节设备， 将油压升至 1.5MPa， 加入混合均 匀的物料， 根据压制药块。
21、强度和设备运行情况， 调节挤压轮转速、 送料螺杆转速、 油缸压力 ( 油缸压力以 1.0MPa 2.0MPa 为度 )， 使其三者有效配合， 至压制药块硬度 (1 2kg) 适 中 ( 以能制成硬度适中的颗粒为度 )， 收料。将物料用安装有 24 目钢丝筛网摇摆整粒机进 行整粒 ； 整粒完毕， 用 24 目筛去除粗头， 用 100 目筛去除细粉 ； 收集粗头和细粉， 重新上机 进行制粒， 并用24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒， 并对颗粒进行筛分 ； 过100目筛的细粉 量应不得过全部颗粒物料量40。 如果过100目筛的细粉量不符合要求， 继续上述步骤， 直 到符合要求即可。将符合要求的颗粒置 。
22、V 型混合机中， 加硬脂酸镁， 混合 5 分钟， 收料。压 片 ： 将颗粒上机压片， 在压片过程中， 监控片重差异 (3 ) 和硬度 (12.0kg 以上 )。收集 素片， 去除药粉， 避光， 密封保存， 供包衣使用。按包衣素片增重 4.0称取欧巴代薄膜包衣 预混辅料， 搅拌溶于定量纯化水中配制成 15.0的包衣液， 连续搅拌 40 分钟。将素片包为 色泽均匀、 光洁细腻的薄膜衣片 ( 片温 ： 40 50 )。 0029 实施例 2-9 参照实施例 1 所述方法， 按照处方 2-9 制备。 0030 实施例 10 体外溶出度检测 取产品， 照溶出度测定法 ( 中国药典 2010 版二部附录 。
23、C 第二法 )， 以各溶剂 900ml 作为溶出介质， 转速每分钟 50 转， 依法测定， 经 5、 10、 20、 30 钟后， 分别取 10ml， 滤过， 取续 滤液， 照紫外 - 可见分光光度法 ( 中国药典 2010 版二部附录 A)， 以溶出介质为空白， 于 2582nm波长处依法测定吸光度。 精密称取奥氮平对照品适量， 加0.1mol/L盐酸溶液制备 成贮备液， 各精密量取适量， 用对应的溶剂进行稀释至测定浓度， 摇匀， 同法测定。 按对照品 比较法计算累计溶出量。 0031 检测结果如下 ： 说 明 书 CN 104352468 A 7 5/6 页 8 0032 从水中的溶出曲线。
24、可知， 奥氮平原料粒径控制在 D90 10m， 辅料的粒径控制 D9075m， 配合干法生产工艺， 产品硬度在12kg以上， 在10min时， 溶出量也达到了85 以上， 在 30min 时， 完全溶出。 0033 0034 从磷酸盐缓冲液 (pH6.8) 中的溶出曲线可知， 奥氮平原料粒径控制在 D90 10m， 辅料的粒径控制 D90 75m， 配合干法生产工艺， 产品硬度在 12kg 以上， 在 10min 时， 溶出量也达到了 85以上， 在 30min 时， 完全溶出。 0035 干法制粒生产工艺产品 - 降解杂质监控 0036 从降解杂质看， 配合干法制粒生产工艺， 产品的杂质比较。
25、稳定。 0037 实施例 11-14 为了适应最大可能的原料粒径分布， 同时也为了避免溶出失败可能， 选择了奥氮平原 料粒径分布 d(0.9)10m 的粒子比较， 另外， 微晶纤维素 / 乳糖为比率 (50/100)50， 即处方 7 可以继续进行处方辅料变量的优化。 0038 说 明 书 CN 104352468 A 8 6/6 页 9 0039 分别采用 7a-7d 处方， 同实施例 1 制备方法。 0040 实施例 15 体外溶出度检测 0041 从处方7优化看， 这些辅料组方都可以用于生产， 而不影响体外溶出度。 取处方7a 在其他三种溶出介质进行溶出曲线测定。 0042 0043 从。
26、四种溶出曲线看， 奥氮平经微粉化， 并控制 D90 10m， 经干法生产工艺后， 产 品四种溶出介质中的溶出行为是一致的。 说 明 书 CN 104352468 A 9 1/5 页 10 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104352468 A 10 2/5 页 11 图 3 说 明 书 附 图 CN 104352468 A 11 3/5 页 12 图 4 说 明 书 附 图 CN 104352468 A 12 4/5 页 13 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 104352468 A 13 5/5 页 14 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 104352468 A 14 。