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1、(10)申请公布号 CN 104188947 A (43)申请公布日 2014.12.10 CN 104188947 A (21)申请号 201410423396.0 (22)申请日 2014.08.26 A61K 31/192(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61K 31/137(2006.01) (71)申请人 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 地址 230051 安徽省合肥市包河工业区延安 路 15 号 (72)发明人 徐奎 刘经星 (54) 发明名称 盐酸他喷他多与右旋酮洛芬氨丁三醇的复方 药物组合物 (57) 摘要 本发。
2、明涉及一种复方镇痛药物组合物， 其活 性成分为盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇。 本发明还涉及该药物组合物的复方制剂的制备方 法和用途， 其复方制剂的剂型为口服固体制剂。 盐 酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇不仅疗效有协 同作用， 而且其毒性具有拮抗性， 为速效、 强效和 低成瘾性复方镇痛制剂。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 11 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书11页 (10)申请公布号 CN 104188947 A CN 104188947 A 1/1 页 2 1. 一种以盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇为活性成分的。
3、药物组合物， 其特征在 于 ： 以盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇为有效活性成分， 与药学上适宜的辅料组合而 成。 2. 权利要求 1 的药物组合物， 其特征是盐酸他喷他多 （以他喷他多计） 和右旋酮洛芬氨 丁三醇 （以右旋酮洛芬计） 的重量比为 1 8 ： 1。 3. 权利要求 2 的药物组合物， 其特征是盐酸他喷他多 （以他喷他多计） 和右旋酮洛芬氨 丁三醇 （以右旋酮洛芬计） 的重量比为 2 6 ： 1。 4. 权利要求 3 的药物组合物， 其特征是盐酸他喷他多 （以他喷他多计） 和右旋酮洛芬氨 丁三醇 （以右旋酮洛芬计） 的重量比为 3 5 ： 1。 5. 权利要求 4 的药物组合物，。
4、 其特征是盐酸他喷他多 （以他喷他多计） 和右旋酮洛芬氨 丁三醇 （以右旋酮洛芬计） 的重量比为 3 ： 1。 6.权利要求1至5中任一项的药物组合物， 可制成口服固体制剂， 包括颗粒剂、 普通片、 咀嚼片、 分散片、 口崩片、 口含片、 胶囊剂、 缓释片、 缓释胶囊等。 7. 权利要求 5 的药物组合物， 其中每单位制剂中含盐酸他喷他多 （以他喷他多计） 37.5mg、 右旋酮洛芬氨丁三醇 （以右旋酮洛芬计） 12.5mg。 8. 权利要求 5 的药物组合物， 其中每单位制剂中含盐酸他喷他多 （以他喷他多计） 75mg、 右旋酮洛芬氨丁三醇 （以右旋酮洛芬计） 25mg。 9. 权利要求 1。
5、 至 8 中任一项的药物组合物用于制备镇痛药物的用途。 权 利 要 求 书 CN 104188947 A 2 1/11 页 3 盐酸他喷他多与右旋酮洛芬氨丁三醇的复方药物组合物 技术领域 0001 本发明为药物制剂领域， 具体涉及一种镇痛的药物组合物， 包含活性成分盐酸他 喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇的复方制剂及其用途。 背景技术 0002 盐酸他喷他多是一种新型兼有阿片受体激动和去甲肾上腺素重吸收抑制双重作 用方式的强中枢性镇痛药。2008 年 1 月 23 日， 美国食品与药品管理局 (FDA) 已接受盐酸他 喷他多即释片的新药上市申请， 用于中重度急性疼痛的治疗。 研究结果显示， 他喷他多。
6、不依 赖代谢活化， 没有活性代谢产物， 对急性、 炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有良效， 其效 能介于吗啡和曲马多之间， 静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度， 且比吗啡更不易产 生镇痛耐受和躯体依赖， 并比等效镇痛剂量的强阿片类药更能改善副作用 ( 尤其是胃肠副 作用 )， 可望在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。 0003 本品中文化学名 ： 3-(1R,2R)-3-( 二甲基氨基 )-1- 乙基 -2- 甲基丙基 ) 苯酚 盐酸盐， 英文化学名 ： 3-(1R,2R)-3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl)phenol Hydrochlor。
7、ide， 结构式如下 ： 健康男性志愿者单剂口服 3-14C 盐酸他喷他多 100 mg， 相当于他喷他多 85.86mg。实际 接受放射性碳 1.867 MBq， 或他喷他多放射性比度 2174 kBq mg。结果显示口服他喷他 多吸收迅速， 1 2 h 达到血浆峰浓度。在血浆主要以结合的代谢产物形式出现， 结合的与 未结合的他喷他多比率是 24 ： 1。结合的他喷他多峰浓度时间 (Tmax) 在 1.25 2.0 h， 所 有志愿者血浆未结合的他喷他多浓度均非常低， Cmax为0.070.03 geq basem1)， 总 体他喷他多血浆浓度时间曲线下面积 (AUC)O 120( 未结合的。
8、 + 结合的 ) 是总体放射性碳 AUC 0 120 的约 64,%, 全血放射性碳 Tmax 在 1.25 1.5 h。与吗啡 (20 30 ) 相仿， 静脉注射后 1531 ml min 的清除率相当于肝血流量 (1400 ml min)。他喷他多 10 80 mg和75 200mg分别静脉注射和口服后显示剂量线性， 每日4次口服给药后大约25 30h 达到稳定状态， 平均累积因数是 18， 这主要由他喷他多的给药间隔和表观终末半衰期 决定， 且在给药期间未见药动学参数改变。14C 标记的他喷他多质量平衡研究证明， 他喷他 多排泄迅速， 给药4h后50%以上剂量被排出， 24 h内排泄超过。
9、95%， 48 h尿液的放射性回收 率超过98%， 表观半衰期(t )3.93 h。 排泄几乎都是经肾脏， 99%由尿排出， 其中69%的放射 性标记物以结合的形式 ( 葡糖苷酸和硫酸盐 )， 大约 27% 以其他代谢产物和 3 以他喷他多 原形由尿排出， 仅l%经粪便排出， 由呼气CO。 排出更可忽略不计， 这证明标记药物的代谢稳 定， 几乎全部剂量代谢为无活性的结合物(96% )， 大约在5 d后排泄达到完全平衡(平均回 说 明 书 CN 104188947 A 3 2/11 页 4 收率 99.9% )。 0004 “平衡镇痛” 的观念在疼痛治疗领域越来越受到重视。在美国， 组方镇痛药物。
10、是最 常用的处方药物， 通过联合应用不同机制的镇痛药物， 可增强镇痛效果， 同时因每种药物的 剂量较低而使不良反应减少。 0005 疼痛是许多疾病临床症状， 是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应。镇痛药分 为二大类， 作用于中枢神经系统的麻醉性镇痛药和作用于外周系统的非甾类消炎镇痛药， 中枢性镇痛药有很强的镇痛作用， 但因其副作用大， 尤其是易成瘾性而限制了其应用。 非甾 类消炎镇痛药是一类具有解热、 镇痛和抗炎作用的药物， 是治疗疼痛的基本药物， 镇痛作用 弱于前者， 但副作用相对小， 在治疗轻度及中等程度疼痛中被认为是一线首选药物。 0006 右旋酮洛芬氨丁三醇用于一切痛症， 适用于短期消。
11、除创伤和术后疼痛、 肿痛、 剧烈 痛及各种原因引起的疼痛。 片剂或注射液可用于缓解中度至剧烈的术后疼痛， 包括腹部、 胸 部、 妇科、 口腔、 矫形及泌尿科手术。 此外， 亦可缓解急性肾胶痛、 胆绞痛、 牙痛、 创伤痛、 三叉 神经痛、 癌症内脏痛， 以及以往一切需用吗啡或哌替啶才能生效的各种疼痛症。 0007 中等程度疼痛是临床常见的症状， 病人面广量大， 如各种术后疼痛， 癌症疼痛等， 对于这一类病例， 使用非甾类消炎镇痛药类药物镇痛效果是不够的， 通常需使用麻醉性镇 痛药， 但因往往需重复给药而易产生依赖性。在临床镇痛中， 常将两类镇痛药联合给药， 以 增强镇痛效果， 降低麻醉性镇痛药的。
12、用药量， 尤其是降低吗啡等强依赖性药物的使用量， 目 前上市的这类复方制剂有氨酚羟考酮片及胶囊、 洛芬待因等， 但出于治疗需要， 临床需要有 更快速起效、 镇痛效果更好、 副作用更小的治疗药物。 0008 盐酸他喷他多与右旋酮洛芬氨丁三醇组成的复方， 临床没有药用。将两种不同作 用机制的镇痛药合用， 既可增强镇痛效果， 延长作用时间， 又可降低给药剂量， 减少毒副反 应发生率。 发明内容 0009 本发明的目的在于提供一种速效、 强效和低成瘾性复方镇痛制剂。该复方制剂适 用于中度癌症疼痛和术后疼痛的止痛。 0010 本发明的复方镇痛制剂是由盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇为活性成分组 成的复方。
13、制剂。 0011 本发明的具体方案是 ： 一种药物组合物， 由精盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇及药学上可接受的载体组 成。 0012 其中盐酸他喷他多 （以他喷他多计） 和右旋酮洛芬氨丁三醇 （以右旋酮洛芬计） 的 重量比为 1 8 ： 1。 0013 进一步优选的重量比为 2 6 ： 1。 0014 更为优选的重量比为 3 5 ： 1。 0015 最为优选的重量比为 3 ： 1。 0016 本发明的复方制剂可制成口服固体制剂， 包括颗粒剂、 普通片、 咀嚼片、 分散片、 口 崩片、 口含片、 胶囊剂、 缓释片、 缓释胶囊等。 0017 其片剂中药学上可接受的载体包括填充剂、 粘合剂、 稀释。
14、剂、 润滑剂及包衣材料。 说 明 书 CN 104188947 A 4 3/11 页 5 填充剂可选自预胶化淀粉、 乳糖 ； 粘合剂可选自聚维酮、 羟丙甲基纤维素、 羧甲纤维素钠、 乙 基纤维素中、 微晶纤维素的一种或几种， 优选微晶纤维素、 羟丙甲基纤维素。润滑剂选自硬 脂酸镁、 滑石粉。 0018 以上活性剂的剂量将因配方而异。经盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇镇痛 作用的定量分析与组方优化， 其中每单位制剂中小规格的含盐酸他喷他多 （以他喷他多计） 37.5mg、 右旋酮洛芬氨丁三醇 （以右旋酮洛芬计） 12.5mg 或大规格的每单位制剂中含盐酸他 喷他多 （以他喷他多计） 75mg、 。
15、右旋酮洛芬氨丁三醇 （以右旋酮洛芬计） 25mg 的镇痛活性最 佳。所述的 “每单位制剂” 是指 ： 如果是片剂的话， 就指一粒片剂， 依此类推。 0019 本发明的药物组合物在临床上可用于镇痛， 主要是用于中度癌症疼痛止痛和术后 疼痛。 0020 在对本发明的复方制剂药理学试验中惊奇地发现， 盐酸他喷他多和右旋酮芬氨丁 三醇复方制剂药效具有协同性， 毒副作用具有拮抗性， 临床用药更具安全性， 与单方盐酸他 喷他多片比较， 起效迅速， 镇痛效果更强， 达到了意料不到的效果。 具体实施方式 0021 下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述， 然而， 这些实施例不应作为对本 发明范围的限制。 0。
16、022 实施例 1 37.5mg/12.5mg 盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇片 1、 处方 表 1 37.5mg/12.5mg 盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇片处方组成 （1000 片） 2、 制备工艺 （1） 盐酸他喷他多过 80 目筛， 一水合乳糖、 微晶纤维素、 羟丙甲基纤维素过 60 目筛， 放 进 V 型混合机中混合均匀 ； （2） 上述混粉放进湿法混合制粒机中， 纯化水缓慢加入， 剪切制粒 ； 说 明 书 CN 104188947 A 5 4/11 页 6 （3） 所制粒 60干燥 ； （4） 干燥粒 24 目筛整粒得颗粒 1 ； （5） 右旋酮洛芬氨丁三醇过 80 目筛与二氧化。
17、硅放进 V 型混合机中混合均匀 ； （6） 玉米淀粉及羧甲基纤维素钠过 60 目筛后置 V 型混合机中混合均匀 ； （7） 颗粒 1 与上述 (5) V 型混合机中混合均匀 ； （8） 上述 (7) 与项 (6) V 型混合机中混合均匀， 加入硬脂酸镁混合均匀 ； （9） 压片即得。 0023 实施例 2 75mg/25mg 盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇片 1、 处方 表 2 75mg/25mg 盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇片处方组成 （1000 片） 2、 制备工艺 （1） 盐酸他喷他多过 80 目筛， 一水合乳糖、 微晶纤维素、 羟丙甲基纤维素过 60 目筛， 放 进 V 型混合机中混。
18、合均匀 ； （2） 上述混粉放进湿法混合制粒机中， 纯化水缓慢加入， 剪切制粒 ； （3） 所制粒 60干燥 ； （4） 干燥粒 24 目筛整粒得颗粒 1 ； （5） 右旋酮洛芬氨丁三醇过 80 目筛与二氧化硅放进 V 型混合机中混合均匀 ； （6） 玉米淀粉及羧甲基纤维素钠过 60 目筛后置 V 型混合机中混合均匀 ； （7） 颗粒 1 与上述 (5) V 型混合机中混合均匀 ； （8） 上述 (7) 与项 (6) V 型混合机中混合均匀， 加入硬脂酸镁混合均匀 ； （9） 压片即得。 0024 实施例 3 37.5mg/12.5mg 盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇胶囊 1、 处方 表 3 。
19、37.5mg/12.5mg 盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇胶囊处方组成 （1000 粒） 说 明 书 CN 104188947 A 6 5/11 页 7 2、 制备工艺 （1） 盐酸他喷他多过 80 目筛， 一水合乳糖、 微晶纤维素、 羟丙甲基纤维素过 60 目筛， 放 进 V 型混合机中混合均匀 ； （2） 上述混粉放进湿法混合制粒机中， 纯化水缓慢加入， 剪切制粒 ； （3） 所制粒 60干燥 ； （4） 干燥粒 24 目筛整粒得颗粒 1 ； （5） 右旋酮洛芬氨丁三醇过 80 目筛， 与玉米淀粉及羧甲基纤维素钠过 60 目筛后置 V 型 混合机中混合均匀 ； （6） 上述混粉放进湿法混合。
20、制粒机中， 纯化水缓慢加入， 剪切制粒 ； （7） 所制粒 60干燥 ； （8） 干燥粒 24 目筛整粒得颗粒 1 ； （9） 按等量递增原则， 将颗粒 1 和颗粒 2 充分混合， 16 目筛整粒， 加入硬脂酸镁， 混匀， 灌胶囊即得。 0025 实施例 4 75mg/25mg 盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇胶囊 1、 处方 表 4 75mg/25mg 盐酸他喷他多右旋酮洛芬氨丁三醇胶囊处方组成 （1000 粒） 说 明 书 CN 104188947 A 7 6/11 页 8 2、 制备工艺 （1） 盐酸他喷他多过 80 目筛， 一水合乳糖、 微晶纤维素、 羟丙甲基纤维素过 60 目筛， 放 。
21、进 V 型混合机中混合均匀 ； （2） 上述混粉放进湿法混合制粒机中， 纯化水缓慢加入， 剪切制粒 ； （3） 所制粒 60干燥 ； （4） 干燥粒 24 目筛整粒得颗粒 1 ； （5） 右旋酮洛芬氨丁三醇过 80 目筛， 与玉米淀粉及羧甲基纤维素钠过 60 目筛后置 V 型 混合机中混合均匀 ； （6） 上述混粉放进湿法混合制粒机中， 纯化水缓慢加入， 剪切制粒 ； （7） 所制粒 60干燥 ； （8） 干燥粒 24 目筛整粒得颗粒 1 ； （9） 按等量递增原则， 将颗粒 1 和颗粒 2 充分混合， 16 目筛整粒， 加入硬脂酸镁， 混匀， 灌胶囊即得。 0026 实施例 5 溶出度测定 。
22、按参照 中国药典 2010 年版的方法测定实施例 1 和实施例 3 所得的剂型在不同介质 中的溶出度。 0027 溶出度参数如下 ： 项目参数 介质分别为水、 pH1.2 盐酸氯化钠溶液、 pH4.5 醋酸盐缓冲液和 pH6.8 磷酸盐缓冲液 介质体积 900ml 转速50rpm 取样时间 5、 10、 15、 30、 45min 取出的溶出液用 0.45um 微孔滤膜过滤后， 采用高效液相色谱法测定其中盐酸他喷他 多和右旋酮洛芬氨丁三醇的含量， 并计算各个时间点盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇 的溶出度。 说 明 书 CN 104188947 A 8 7/11 页 9 0028 表 5 溶出。
23、介质为水的溶出度数据 表 6 溶出介质为 pH1. 2 盐酸氯化钠溶液的溶出度数据 表 7 溶出介质为 pH4. 5 醋酸盐缓冲液的溶出度数据 表 8 溶出介质为 pH6. 8 磷酸盐缓冲液的溶出度数据 动物实验 一、 对电刺激小鼠鼠尾致痛的影响 选用检疫合格的NIH小鼠200只。 将小鼠固定后， 用75乙醇擦去尾部皮脂， 待乙醇挥 说 明 书 CN 104188947 A 9 8/11 页 10 发后， 尾部涂一薄层导电胶。雌性小鼠用 15 v 电压， 雄性小鼠用 20V 电压， 连续 A 脉冲， 频 率 1 Hz， 波宽为 10ms 的方波刺激小鼠尾部 5s， 连续刺激 2 次， 若有 1。
24、 次嘶叫一次未嘶叫者 则刺激第 3 次， 2 次均不嘶叫者淘汰。每次间隔至少为 10 min， 以嘶叫反应总数 / 发生嘶叫 反应的刺激次数作为基础痛阈。选用合格的雌性小鼠 40 只， 按基础痛阈随机均分成 6 组， 每组 10 只， 选用合格的雄性小鼠 48 只， 按基础痛阈随机均分成 6 组， 每组 8 只。分别为实 施例 1 实施例 2 组， 盐酸他喷他多对照组和溶媒对照组。各组分别在给药前、 给药后的 10、 30、 60、 90 和 120min 电刺激小鼠鼠尾， 记录每次电刺激的嘶叫反应数， 并按下式计算未发生 嘶叫反应的镇痛抑制率。 0029 表 9 对雄性小鼠电刺激致痛作用的影。
25、响 （n=8,） 注 ： 与溶媒对照组相比， *p0.05,* p0.01。 0030 表 10 对雌性小鼠电刺激致痛作用的影响 （n=10,） 注 ： 与溶媒对照组相比， *p0.05,* p0.01。 0031 表 11 对雄性小鼠电刺激致痛的镇痛抑制率 （n=8） 说 明 书 CN 104188947 A 10 9/11 页 11 注 ： 与溶媒对照组相比， *p0.05,* p0.01。 0032 表 12 对雌性小鼠电刺激致痛的镇痛抑制率 （n=10） 注 ： 与溶媒对照组相比， *p0.05,* p0.01。 0033 二、 对大鼠单发性关节炎性疼痛的影响 选取检疫合格的雌性SD大。
26、鼠， 均采用左踝关节腔内注射完全弗氏佐剂。 动物用 5 %水 合氯醛(300mg/kg)腹腔注射浅麻， 左侧卧位 ， 用75%酒精将左侧外踝周围皮肤消毒 ， 从外 踝后外侧凹陷处将针头刺入皮下， 然后转向肢尖部， 刺进胫腓骨和距骨之间的踝关节腔 ， 从皮肤进针深度约 5mm。施加压力， 注入佐剂 0.05ml。 0034 在给药前 6 天开始测量大鼠的左右两侧后肢踝关节的基础痛阈， 隔天一次， 共 3 次， 同时进行屈、 伸关节疼痛试验评分。 测量时， 先将动物装进特制的塑料笼内， 两后腿和尾 露在外， 稳定 30min后进行屈、 伸关节疼痛试验评分。 缓慢屈曲动物的一侧踝关节， 每隔 5s 。
27、进行一次， 共 5 次。屈关节时动物若无嘶叫或短促而明显的缩腿反应则评分为 0 ； 若出现一 种反应评分为 1 ； 两者均出现， 评分为 2。每次刺激所得评分为 0 2， 每侧踝关节的总评分 为 0 10。伸关节疼痛试验评分同屈关节评分计算方法相同。评分后使用 YLS-3E 型电子 压痛仪给鼠踝关节从侧面施加连续递增的压力， 当压力增加到某一数值时， 大鼠将产生缩 腿反应， 该压力值就是痛阈测定值。每只大鼠每侧后肢测定 2 次 , 致炎肢与非致炎肢交替 进行， 各次测痛之间的间隔为约 5min， 取其均值作为各鼠各后肢的基础痛阈。 0035 选用筛选合格的大鼠， 根据致炎肢痛阈将动物随机均分为。
28、模型对照组、 空白对照 组、 实施例 1、 实施例 2 组、 盐酸他喷他多组， 每组 10 只。各组分别在致炎后的第 4 周给于相 应浓度的药物或者生理盐水， 连续给药 5 天， 在给药第 1、 3、 5 天的药后 0.5h、 1h、 2h、 4h 和停 药后 1 天分别测定双后肢痛阈和屈、 伸关节疼痛试验评分， 每个时间点测痛阈 1 次。 说 明 书 CN 104188947 A 11 10/11 页 12 0036 附表 13 给药第 1 天各组大鼠双侧后肢痛阈值 （XS， n=10） 注 ： 与模型对照组相比， p0.05, p0.01 ； 与给药前痛阈值相比， p0.05， p0.01。
29、。 0037 附表 14 给药第 3 天各组大鼠双侧后肢痛阈值 （XS， n=10） 注 ： 与模型对照组相比， p0.05, p0.01 ； 与给药前痛阈值相比， p0.05， p0.01。 0038 附表 15 给药第 5 天各组大鼠双侧后肢痛阈值 （XS， n=10） 说 明 书 CN 104188947 A 12 11/11 页 13 注 ： 与模型对照组相比， p0.05, p0.01 ； 与给药前痛阈值相比， p0.05， p0.01。 0039 以上试验表明 ： 盐酸他喷他多和右旋酮洛芬氨丁三醇不仅疗效有协同作用， 而且 其毒性具有拮抗性， 为速效、 强效复方镇痛制剂。 说 明 书 CN 104188947 A 13 。