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1、(10)申请公布号 CN 104159575 A (43)申请公布日 2014.11.19 CN 104159575 A (21)申请号 201380011342.7 (22)申请日 2013.02.25 12/00581 2012.02.28 FR A61K 9/16(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61P 25/36(2006.01) (71)申请人 D&A 制药 地址 法国巴黎 (72)发明人 帕斯卡祖普利 菲利浦维维特 (74)专利代理机构 北京派特恩知识产权代理有 限公司 112。
2、70 代理人 武晨燕 胡春光 (54) 发明名称 莫达非尼在治疗可卡因成瘾者中的应用 (57) 摘要 本发明涉及莫达非尼在可卡因成瘾中的应 用。所用的莫达非尼是其右旋对映体 ( 莫达非尼 S)， 具有少于1小时优选为15至30分钟的非常快 速的释放时间， 以及少于4小时优选少于2小时的 非常降低的觉醒促进效果。所述莫达非尼以经口 服给药的药物组合物的形式被服用， 每单位剂量 包括 25 至 200mg 优选 50 至 100mg 的莫达非尼 S。 本发明还涉及所述药物组合物作为可卡因成瘾者 的替代治疗的应用。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.08.27 (8。
3、6)PCT国际申请的申请数据 PCT/FR2013/000052 2013.02.25 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/128088 FR 2013.09.06 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 (10)申请公布号 CN 104159575 A CN 104159575 A 1/1 页 2 1. 莫达非尼在可卡因成瘾者的替代治疗中的应用， 所述应用由使用莫达非尼是其右旋 对映体形式 S 莫达非尼的药物组合物组成， 其特征在于， 患者吸收的 S 莫达非尼的剂量为 50。
4、mg 至 100mg/ 单位剂量。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述S莫达非尼的释放时间自患者吸收起 少于 1 小时。 3. 根据权利要求 2 所述的应用， 其特征在于， 所述释放时间为 15 分钟至 30 分钟之间。 4.根据权利要求1至3中任意一项所述的应用， 其特征在于， 所述S莫达非尼的效力自 患者吸收起少于 4 小时。 5. 根据权利要求 4 所述的应用， 其特征在于， 所述效力少于 2 小时。 6.根据权利要求1至5中任意一项所述的应用， 其特征在于， 所述药物组合物经口服途 径被吸收。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述S莫达非尼是通过超临界流体。
5、技术获 得的， 所述 S 莫达非尼被吸附在由惰性载体制成的颗粒的表面上。 8.根据权利要求1至6中任意一项所述的应用， 其特征在于， 所述药物组合物呈现为片 剂。 9.根据权利要求1至6中任意一项所述的应用， 其特征在于， 所述药物组合物呈现为半 固体的胶囊， 每个胶囊包括 ： 莫达非尼， 为其对映体 S 的形式， 油酸复合物， 所述油酸复合物包括选自甘油酯和分子量为 300 道尔顿至 500 道尔顿之 间的聚乙二醇的至少一种化合物， 乳化剂。 10. 根据权利要求 9 所述的应用， 其特征在于， 所述 S 莫达非尼 / 油酸复合物的比值为 35至 65之间。 11. 根据权利要求 10 所述。
6、的应用， 其特征在于， 所述比值为 40至 60之间。 权 利 要 求 书 CN 104159575 A 2 1/8 页 3 莫达非尼在治疗可卡因成瘾者中的应用 技术领域 0001 莫达非尼是 2-( 二苯基甲基 ) 亚磺酰基 乙酰胺， 其分子式为 C15H15NO2S， 结构 式为 ： 0002 背景技术 0003 目前， 可卡因的应用是许多医学疾病和精神并发症诸如成瘾的原因。因而， 可卡 因成瘾是一直增长的严重公众健康问题。在美国， 据报道 ： 由于应用可卡因的后续医疗或 精神问题， 在 2002 年超过 200000 不得不接受紧急护理。如今， 许多分子可用于治疗可卡 因成瘾。事实上， 。
7、可卡因在大脑层面的作用模式涉及至少三种神经介质 ： GABA(- 氨基丁 酸)、 谷氨酸和DA(多巴胺)。 因而， 已经对作用于这些介质上的不同活性分子进行了对人类 的有效研究。这些分子是巴氯芬 (baclofene)、 托吡酯、 莫达非尼、 双硫仑 (BH Herman,A. Elkashef,F.Vocci-Medications for the treatment of cocaine addiction:Emerging candidates.Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies,Vol.2,No.1,2005(BH Herman、 A。
8、.Elkashef,F.Vocci，“治疗可卡因成瘾的药物 ： 新兴的候选者” ，今日药物发现 ： 治疗策略 ， 2005 年， 第 2 卷， 第 1 期 )、 P.Tahsili-Fahadan,GV Carr,GC Harris,and G.Aston-Jones-Modafinil blocks reinstatement of extinguished opiate-seeking in rats:mediation by a glutamate mechanism,Neuropsychopharmacology,25,2010 ,2203-2210(P.Tahsili-Fahadan。
9、、 GV Carr、 GC Harris 和 G.Aston-Jones，“在大鼠中莫 达非尼阻断灭失的寻求阿片的恢复 ： 谷氨酸调解机制” ，神经精神药理学 ， 2010 年， 第 25 期，第 2203-2210 页 )、 J.M.Martinez-Raga ； C.Knecht and S.Cepeda-Modafi nil:a useful medication for cocaine addiction ？ Review of the evidence from ne uropharmacological,experimental and clinical studiesCurren。
10、t Drug Abuse Reviews,2008,1,213-221(J.M.Martinez-Raga、 C.Knecht 和 S.Cepeda，“莫达非尼 ： 用于可 卡因成瘾的有用药物？来自神经药理学研究、 实验研究和临床研究的证据的综述” ，当前 药物滥用综述 ， 2008 年， 第 1 期， 第 213-221 页 )。 0004 莫达非尼是自九十年代以来在欧洲使用的一种觉醒药物 ； 它提高了觉醒和日间警 觉水平， 并且被规定用于治疗发作性睡病。 0005 作用模式未被完全了解。但它发生在肾上腺素能传递和谷氨酸能传递上。它结合 到多巴胺运载体并降低其再捕获 (recapture)。。
11、 说 明 书 CN 104159575 A 3 2/8 页 4 0006 这也引起了抑制负责诱导睡眠的腹外侧视核处的去甲肾上腺素的再捕获。 0007 莫达非尼以名称 Modiodal、 Provigil 和 Alertec 进行销售。给药剂量从每天一次 服用的 100mg 至每天两次服用的 200mg 不等 ； 在人类中的消除半衰期为约 14 小时。 0008 莫达非尼以其外消旋形式进行销售， 具有手性中心， 手性中心实际上就是硫原子。 然而， 存在两个旋光异构体 ： 右旋对映体 (S) 和左旋形式 (R)， 这两种形式以外消旋形式等 量地先天存在。 0009 在 动 物 中， 两 种 对 映。
12、 体 具 有 相 同 的 药 理 活 性 ； 然 而， 在 人 类 中， 左 旋 对 映 体 (R) 的 半 衰 期 为 10 至 14 小 时。 对 于 右 旋 对 映 体 (S)， 它 的 半 衰 期 为 3 至 4 小时 ( 参考文献 ： Wong et al.,J.Clin.pharmacol.,39:30-40(1999) ； Wong et al.,J.Clin.pharmacol.,39:281-288(1999) ； Robertson et al.,Clin. Pharmacokinet.,42:123-137(2003)(Wong 等人，临床药理学杂志 ， 1999 年， 。
13、第 39 期， 第 30-40页 ； Wong等人，临床药理学杂志 ， 1999年， 第39期， 第281-288页 ； Robertson等人， 临床药动学杂志 ， 2003 年， 第 42 期， 第 123-137 页 )。 0010 在给药后， 对映体 R 相比外消旋形式具有更大的 AUC( 曲线下面积 ) 和更小的血浆 水平差异性。 0011 莫达非尼被用于治疗与具有或不具有僵住的发作性睡病关联的过度日间嗜睡。 过 度日间嗜睡的特征在于难以保持清醒和在不合时宜的时刻发生入睡的时间段增加。根据 患者的反应， 推荐的初始剂量为每天上午单次服用 200mg 或者每天上午和中午两次服用 200。
14、mg。对于反应不足的患者， 可以将剂量增加至 600mg。 0012 目前购得的商业形式的问题在于持续效果远远超出患者所期望的时间。 这种警觉 的持续最后自然扰乱患者的正常睡眠周期， 并甚至诱发失眠。 0013 莫达非尼也已被成功地用于治疗儿童的 ADHD( 注意力缺陷多动症 )。 0014 在所有这些病理中， 在临床症状方面观察到强差异性， 因此证明进行个体治疗调 整的必要性。 发明内容 0015 本发明的一个目的是使患者能够得到一种新口服药用形式的 S 莫达非尼， 相比外 消旋形式， 其具有增加的生物利用度和缩短的作用持续时间。 0016 目标之一也是提供一种能够满足强个体间差异性的制剂，。
15、 因此使患者能够得到一 种允许易于调整给药剂量的同位制剂 (homothetic formulation)。 0017 本发明的另一目的是使患者能够得到一种治疗配制剂， 相比外消旋形式和单独给 药 S 对映体， 该治疗配制剂允许非常快速的治疗效果。 0018 现有技术的不同文件描述了莫达非尼在治疗可卡因成瘾中的应用 ； 因而， 专利申 请US2001/0034373描述了使用小于100mg， 更具体地使用1至75mg的每日有效剂量的莫达 非尼。在制剂数据或在药代动力学数据方面， 该文本没有给出任何教导。 0019 PCT 国际申请 WO99/25329 提及了用于降低由阿片治疗所引起的嗜睡效果。
16、的二苯 甲基磺酰基衍生物， 包括莫达非尼。 该文件既没有更具体地描述药物组合物， 也没有更具体 地描述任何药代动力学效果。 0020 专利申请 US2004/06532 提及了使用每治疗服用单位包括介于 250 至 450mg 之间 说 明 书 CN 104159575 A 4 3/8 页 5 的莫达非尼的药物形式。至于本发明， 它涉及剂量为 100mg 的活性成分或甚至更少的 S 莫 达非尼的药物形式。 0021 专利申请US2009/0123545涉及莫达非尼化合物的组合(association)， 其中， S对 映体的浓度大于 50。这些组合物用于提高警惕 (vigilance)、 警觉。
17、 (alertness) 状况， 并 更全面地用于提高 CNS( 中枢神经系统 ) 的刺激。所提及的药物数据教导了 ： S 莫达非尼组 合物大于 80； 并且半衰期少于 4 小时。就本发明本身而言， 它涉及专门配制的制剂， 以便 获得少于或等于 1 小时的快速作用以及半衰期少于 2 小时的短的活性持续时间。 0022 文本 WO2007/01362 本身也描述了具有 100mg 的 S 莫达非尼的组合物， 但是教导了 我们， 诱导效果持续长达 4 个小时。 0023 本发明的优点是具有非常快速而短暂的作用。 0024 因而， 本发明涉及口服治疗形式的 S 莫达非尼， 其呈现为片剂、 囊剂或其它。
18、胶囊形 式， 剂量为 25 至 200mg， 且优选为 50 至 100mg 的活性成分。 0025 本文中提出的制剂是同位的 (homothetic)， 因此无论给药至患者的剂量如何都是 等同的 (identical)， 这有助于降低所观察到的强差异性。 0026 莫达非尼呈现为几乎不溶于水而部分地溶于甲醇和丙酮的结晶白色粉末。 这样的 结果是 ： 莫达非尼的生物利用度低 ； 据估计为约 40。实际上， 由于活性成分的溶解度过 低， 不能够确定绝对生物利用度。 0027 这里描述的组合物已经被专门研发， 以便获得非常快速的体外溶解， 并且在每种 情况下均大于市场上所销售的形式所获得的溶解 ；。
19、 因此， 专门研发了识别溶解的方法， 并且 允许选择赋形剂和制备方法。 0028 本发明的目的是一种新制剂的方法， 该方法使用基于 CO2的溶解能力的超临界 CO2 技术， 其中， CO2的溶解能力根据施加给它的压力和温度条件可随意调节。在超临界状态 ( 大于 74 巴和 31 ) 下， CO2具有非常特别的性质。所获得的流体的特征在于极大的扩散 率(约等于气体的扩散率)和高的密度， 极大的扩散率给予其良好的扩散能力， 而高的密度 提供给它显著的转运 (transport) 和提取能力。 0029 超临界流体相比其它溶剂具有另一个优点 ： 其溶解度根据其温度或其压力是否改 变而变化。因而， 能。
20、够确保它在给定时刻是某些物质的溶剂而在接下来的时刻不再是某些 物质的溶剂。这促进了溶解的物质的回收。 具体实施方式 0030 已经呈现的是， 莫达非尼在 CO2中具有可接受的溶解度。 0031 下面的步骤由以下操作组成 ： 将溶解的活性成分喷洒在惰性载体上， 然后研究所 获得的颗粒的粒子尺寸以及相同颗粒的结晶形式。 0032 首先， 使用无水乳糖作为惰性载体进行了不同的试验。 0033 然后修改不同的参数 ： 0034 改变惰性载体 ( 用甘露醇代替无水乳糖 )， 0035 增加负载水平至 30的活性成分负载， 0036 使用 S 莫达非尼， 0037 除 CO2外的超临界溶剂。 说 明 书 。
21、CN 104159575 A 5 4/8 页 6 0038 使用 S 莫达非尼和甘露醇的试验总结在下表中。 0039 0040 配制先前获得的制剂以便获得剂量为 2mg 的 S 莫达非尼的片剂， 这些片剂用于在 药代动力学研究期间给药至大鼠。 0041 所用的方法如下 ： 0042 在称量各组分后， 以增加重量的顺序将赋形剂依次引入混合器中 ； 0043 然后， 将混合物筛分以除去可能的团簇 ； 0044 然后将所获得的混合物压实， 然后在 250rpm 下在孔径为 1.25mm 的网格上进行校 准 ； 0045 然后在压片机 SVIAC 上进行压缩。 0046 制成的配方 DASC00512。
22、 ： 0047 原材料g 样品 45.00055.64 Aerosil 2001.25013.91 PVP XL0.3583.99 PVP K300.7658.51 Pearlitol 400DC1.52316.95 硬脂酸镁0.0901.00 合计8.987100.00 0048 溶解结果呈现在下图中， 其中对Modiodal、 制剂4(粉末)和化合物DASC00512(在 篮 (basket) 中溶解的片剂 ) 进行了比较。 0049 说 明 书 CN 104159575 A 6 5/8 页 7 0050 也制备和测试了另一种类型的制剂 ( 即， 半固体的胶囊 )。 0051 制剂 1 0。
23、052 0053 0054 制剂 2 0055 0056 制剂 3 0057 说 明 书 CN 104159575 A 7 6/8 页 8 0058 制剂 4 0059 0060 作为实例， 现将给出用于制备制剂 1 的方法， 应被理解的是其它制剂按照相同的 方法制备， 即， 称量原料， 并且两次研磨(double milling)活性成分(像对片剂一样)， 将所 获得的粉末分散到赋形剂中并且分配为胶囊。 0061 1. 在 100ml 烧杯中， 并入 25g 的 Lipoxol 400MED( 聚乙二醇 400)。 0062 2. 以 250rpm 搅拌。 0063 3. 在室温下并入 25。
24、g 的聚山梨醇酯 80 并搅拌 2 分钟。 0064 4. 缓慢并入 20g 的研磨的活性成分。 0065 5. 在分散后， 以 350rpm 搅拌 10 分钟。 0066 在室温下获得均匀且稍粘稠发白的分散体， 在 285.7mg/g 的活性成分下进行滴定 (titrate)。 0067 将此分散体并入到 HIBAR 型的半固体的胶囊中， 并且通过提供有船用螺旋桨的搅 拌器以 200rpm 保持搅拌， 以便进行填充胶囊。 0068 将加料斗和注射器的温度调整至 27。然后， 进行胶囊的封闭和其稳定化。 0069 下图允许比较参比物的溶解曲线和制剂的溶解曲线。 0070 说 明 书 CN 10。
25、4159575 A 8 7/8 页 9 0071 此图表明 ： 四个胶囊制剂相比剂量为 100mg 的参比 ASB 具有更快的溶解曲线。 0072 所有胶囊制剂相比内参比具有更大的溶解。 0073 在制剂中， 基于 ASB 的制剂相比溶解曲线相同的三个 ASC 制剂具有更慢的溶解。 0074 通过比较所获得的溶解曲线观察到， ASB 中和此处所示的具体制剂中 S 对映体的 应用， 相比参比产品和在相同制剂中的外消旋混合物， 能够获得在 30 分钟内约为 90的非 常快速的体外溶解结果。 0075 因而， 无论这是由使用超临界流体的方法获得的 S 莫达非尼的制剂还是半固体胶 囊， 关于药代动力学。
26、曲线都得到相同的结果， 即， 少于1小时且更具体地约为30分钟的极其 快速的释放， 以及短暂效果， 即， 关于增强的警觉， 在患者吸收药物组合物之后的 4 小时内， 莫达非尼的持续效果消失。 0076 在非常快速的释放和短暂效果方面的这种双重特征在治疗可卡因成瘾者中特别 令人关注。 0077 这已经被提及， 可卡因成瘾已经成为世界范围内的主要公众健康灾祸， 对之目前 没有有效的基本治疗方法。患者确实受益于医院环境中重复且昂贵的戒毒， 在戒毒结束时 它们几乎不可避免地复发。 0078 而且， 在戒毒期间， 治疗限于非特异性精神药品， 并且， 在这些戒毒时期之间进行 未经证实有效性的各种精神疗法。。
27、 0079 已经测试过许多种治疗， 具有有限的成功， 莫达非尼是对国际专家来说似乎最有 前途的一种治疗。 0080 实际上， 可卡因的特异靶体是涉及成瘾现象的大脑区域的多巴胺能系统。可卡因 抑制了多巴胺 (DA) 的神经元膜运载体， 从而增强了多巴胺能反应。 0081 莫 达 非 尼 是 一 种 非 安 非 他 明 类 的 精 神 兴 奋 剂 药 物 (non-amphetamic psychostimulating drug)， 其作用机制尚不完全已知， 但具有主要的多巴胺能成分， 具体 说 明 书 CN 104159575 A 9 8/8 页 10 在于 DAT。它的其它去甲肾上腺素能效果。
28、和谷氨酸能效果也与可卡因的非多巴胺能作用有 关联。 0082 这些神经药理学相似性已经使人们考虑莫达非尼像是可卡因成瘾的潜在替代治 疗。 0083 在 2000 年期间， 在若干临床试验中用莫达非尼对可卡因成瘾患者进行测试。在美 国进行的这些测试具有有限数量的患者， 并且给出了令人鼓舞但不关联的结果， 对某些但 不是所有的临床和生物学评价标准再次发现有效性。 0084 这些积极但仍不充足的结果的解释采取不完全替代的概念。 莫达非尼酷似可卡因 的药理效果， 但是在实现足以 “制止” 的替代成瘾主体中 ( 渴求 (craving) 感觉和可卡因 消耗方面， 其药代动力学曲线大不同于可卡因的药代动力。
29、学曲线。 0085 目标是获得在 15 至 30 分钟内非常快速的作用的开始， 允许渴求窗口降低并且允 许主体抵抗成瘾欲望。所获得的产品相比天然分子取得更加可执行的替代。 0086 根据本发明的药物形式产生允许满足以下双重要求的药代动力学曲线 ： 少于 4 小 时并优选少于 2 小时的非常快速的开始作用和 S 莫达非尼的有限的觉醒作用， 以避免与 R 莫达非尼的持久觉醒作用相关的失眠风险。 事实上， 涵盖了夜间时期， 渴求和复发的敏感时 刻之一需要在下午结束时服用产品。因此， 在一天的这个时候患者服用一定剂量的根据本 发明的组合物， 不会有任何不便。 因此， 所述药物形式实际上是可卡因成瘾者的治疗替代形 式 ； 它将以非水性形式呈现， 即固体或半固体形式， 每单位剂量将含有 25 至 200mg， 且优选 50 至 100mg 的 S 莫达非尼。 0087 优选地， 根据本发明的药物形式将以口服形式呈现， 例如片剂或胶囊， 从而避免与 经由注射给药相关的健康风险。 说 明 书 CN 104159575 A 10 。