用于高剂量的水溶性和吸湿性药物的控释剂型.pdf

本申请描述了控释剂型。本申请所述的控释制剂能延长高剂量的高水溶性及高吸湿性药物的递送。在具体的实施方式中，用于递送药物的控释剂型选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物。本申请所述的控释剂型的单个单位剂型中可以同时包含控释和速释制剂。

权利要求书一种用于口服给药的控释剂型，所述控释剂型包含：
控释制剂，所述制剂包含至少一种药物，所述药物选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物；并且
其中包含在所述控释制剂中的至少一种药物，在给药后一小时内从所述控释制剂中的释放少于30％。
根据权利要求1所述的控释剂型，其中包含在所述控释制剂中的至少一种药物在给药后两小时内的释放少于60％，且其中包含在所述控释制剂中的至少一种药物在给药后四小时内的释放少于80％，且其中包含在所述控释制剂中的至少一种药物在给药后十二小时内的释放大于90％。
根据权利要求1和2中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种药物选自GHB的钙盐、锂盐、钾盐、钠盐及镁盐。
根据前述权利要求任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种药物包括羟丁酸钠。
根据前述权利要求任意一项所述的控释剂型，其中所述剂型进一步包含速释组分，所述速释组分包含所述至少一种药物，且进一步地，其中包含在所述速释组分中的至少一种药物，在给药后第一小时内从速释组分中的释放大于90％。
根据前述权利要求任意一项所述的控释剂型，其中所述控释剂型在给药后1小时内开始释放所述至少一种药物。
根据权利要求5和6中任意一项所述的控释剂型，其中速释制剂包含选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物中的至少一种药物。
根据权利要求5‑7中任意一项所述的控释剂型，其中所述速释制剂包含的所述至少一种药物包含选自GHB的钙盐、锂盐、钾盐、钠盐及镁盐中的至少一种药物。
根据权利要求5‑8中任意一项所述的控释剂型，其中所述速释制剂包含羟丁酸钠。
根据权利要求5‑9中任意一项所述的控释剂型，其中所述速释制剂用作控释制剂上的包衣。
根据前述权利要求中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释制剂包含控释芯，所述控释芯含有所述至少一种药物，其中所述控释芯采用至少一种包衣组合物进行包衣，通过所述包衣组合物的配制以控制给药后所述至少一种药物的释放速率。
根据权利要求11所述的控释剂型，其中所述至少一种包衣组合物包含至少一种聚合物。
根据权利要求11和12中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种包衣组合物包含至少一种致孔剂。
根据权利要求11‑13中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种包衣组合物包含至少一种聚合物和至少一种致孔剂。
根据权利要求11‑14中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种包衣组合物包含乙基纤维素。
根据权利要求13和15中任意一项所述的控释剂型，其中所述致孔剂是聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯醇、共聚维酮、聚维酮、水溶性糖、水溶性有机酸，例如羧酸及其盐、以及羟烃基纤维素中的至少一种，所述羟烃基纤维素选自羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素。
根据权利要求11‑16中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种包衣组合物包含至少一种增塑剂。
根据权利要求11‑17中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种包衣组合物包含至少一种抗粘剂。
根据权利要求5‑18中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释剂型包含速释制剂，并且所述速释制剂包含的羟丁酸钠的量为所述控释剂型中总的羟丁酸钠重量的10％至50％。
根据权利要求5‑19中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释剂型包含速释制剂，并且所述速释制剂包含的羟丁酸钠的量为所述控释剂型中总的羟丁酸钠重量的50％至90％。
根据权利要求5‑20中任意一项所述的控释剂型，其中所述速释制剂进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据权利要求5‑21中任意一项所述的控释剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包含共聚维酮、PlasACRYL、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素以及羟甲基纤维素中的至少一种。
用于口服给药的控释剂型，所述控释剂型包含：
控释制剂，所述制剂包含至少一种药学活性成分，所述药学活性成分选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物；
至少一种包衣组合物，其用于所述控释制剂上；以及
速释制剂，其包含至少一种药学活性成分，所述药学活性成分选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物，其中所述速释制剂用于所述包衣组合物上。
根据权利要求23所述的控释剂型，其中所述控释制剂进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据权利要求24所述的控释剂型，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂包含羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶化淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、交联聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、古尔胶、氢化植物油、甲基纤维素、硅酸铝镁和海藻酸钠中的至少一种。
根据权利要求24所述的控释剂型，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂包含硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质液体石蜡、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸锌中的至少一种。
根据权利要求24所述的控释剂型，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂包含多库酯钠、月桂硫酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、溴化烷基三甲铵、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯和单油酸甘油酯中的至少一种。
根据权利要求23‑27中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种包衣组合物包含至少一种聚合物。
根据权利要求23‑28中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种包衣组合物包含至少一种致孔剂。
根据权利要求23‑29中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种包衣组合物包含至少一种聚合物和至少一种致孔剂。
根据权利要求23‑30中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种包衣组合物包含乙基纤维素。
根据权利要求29‑31中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种致孔剂是聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯醇、共聚维酮、聚维酮、水溶性糖、水溶性有机酸，例如羧酸及其盐、以及羟烷基纤维素，所述羟烷基纤维素选自羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的至少一种。
根据权利要求23‑32中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种包衣组合物包含至少一种增塑剂。
根据权利要求23‑33中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种包衣组合物包含至少一种抗粘剂。
根据权利要求23‑34中任意一项所述的控释剂型，其中所述速释制剂进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据权利要求35所述的控释剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包含共聚维酮、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羟甲基纤维素中的至少一种。
根据权利要求23所述的控释剂型，其中所述速释制剂进一步包含外包衣层(overcoat layer)。
根据权利要求23所述的控释剂型，其中所述速释制剂和控释芯制剂均包含药学活性成分，所述药学活性成分包含羟丁酸钠。
根据前述权利要求任意一项所述的控释剂型，其中所述剂型递送所述至少一种药物的方式使得所述至少一种药物的Cmax/Cmin比在一段时间内为选自小于3和小于2，所述时间选自直至约5小时、直至约6小时、直至约7小时、直至约8小时、直至约9小时和直至约10小时。
根据前述权利要求任意一项所述的控释剂型，其中初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后两小时内的释放不超过约10％至60％，并且初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后前四小时内的释放不超过约40％至90％。
根据前述权利要求任意一项所述的控释剂型，其中初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后一小时内的释放不超过约30％，初始包含于所述控释制剂中所述至少一种药物，在给药后两小时内的释放不超过约60％，并且初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后四小时内的释放不超过约90％。
根据前述权利要求任意一项所述的控释剂型，其中初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后一小时内的释放不超过约50％，初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后两小时内的释放不超过约50％至约75％，并且初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后四小时内的释放不超过约80％。
根据前述权利要求任意一项所述的控释剂型，其中初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后一小时内的释放不超过约20％，初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后两小时内的释放在约5％至约30％之间，初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后四小时内的释放在约30％至约50％之间，初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后六小时内的释放在约50％至约70％之间，初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后十小时内的释放不超过80％。
根据前述权利要求任意一项所述的控释剂型，其中初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后一小时内的释放不超过约20％，初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后两小时内的释放在约20％至约50％之间，初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后四小时内的释放在约50％至约80％之间，初始包含于所述控释制剂中的所述至少一种药物，在给药后八小时内的释放不超过约85％。
一种递送药物的方法，所述药物选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物，所述方法包括：
将根据前述权利要求任意一项所述的一种或多种剂型递送给所需患者。
根据权利要求45所述的方法，其中所述一种或多种剂型的递送使得在一段时间内所述药物的Cmax/Cmin比小于3或小于2，所述时间选自直至约5小时、直至约6小时、直至约7小时、直至约8小时、直至约9小时和直至约10小时。
根据权利要求45和46中任意一项所述的方法，其中初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后两小时内的释放不超过约10％至60％，并且初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后四小时内的释放不超过约40％至90％。
根据权利要求45和46中任意一项所述的方法，其中初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后一小时内的释放不超过约30％，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后两小时内的释放不超过约60％，并且初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后四小时内的释放不超过约90％。
根据权利要求45和46中任意一项所述的方法，其中初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后一小时内的释放不超过约50％，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后两小时内的释放不超过约50％至约75％，并且初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后四小时后的释放不少于约80％。
根据权利要求45和46中任意一项所述的方法，其中初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后一小时内的释放不超过约20％，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后两小时内的释放在约5％至约30％之间，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后四小时内的释放在约30％至约50％之间，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后六小时内的释放在约50％至约70％之间，并且初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后十小时后的释放不少于约80％。
根据权利要求45和46中任意一项所述的方法，其中初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后一小时内的释放不超过约20％，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后两小时内的释放在约20％至约50％之间，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后四小时内的释放在约50％至约80％之间，并且初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释制剂中的所述药物，在给药后八小时后的释放不少于约85％。
一种用于口服给药的控释剂型，所述控释剂型包含：
控释芯；
功能性包衣组合物；以及
防潮层；
其中所述功能性包衣组合物设置于控释芯上，且其中所述防潮层设置于功能性包衣组合物上。
根据权利要求52所述的控释剂型，其中所述控释剂型包含：
(a)控释芯，其包含：
药物，其选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物；
至少一种粘合剂；以及
至少一种润滑剂；
(b)功能性包衣组合物，其包含：
至少一种基础聚合物；以及
至少一种致孔剂；以及
(c)防潮层。
根据权利要求53所述的控释剂型，其中所述至少一种粘合剂选自羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶化淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、交联聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、古尔胶、氢化植物油、甲基纤维素、硅酸铝镁和海藻酸钠中的一种或其任意组合，并且所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质液体石蜡、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸锌中的一种或其任意组合。
根据权利要求52或53所述的控释剂型，其中所述控释芯可选地包含至少一种表面活性剂至少一种填充剂。
根据权利要求55所述的控释剂型，其中至少一种表面活性剂选自多库酯钠、月桂硫酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、溴化烷基三甲铵、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯和单油酸甘油酯中的一种或其任意组合，并且所述至少一种填充剂选自乳糖、碳酸钙、硫酸钙、可压缩糖、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素和蔗糖中的一种或其任意组合。
根据权利要求53‑56中任意一项所述的控释剂型，其中所述至少一种致孔剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯醇、共聚维酮、聚维酮、水溶性糖、水溶性有机酸，例如羧酸及其盐、以及羟烷基纤维素中的一种或其任意组合，所述羟烷基纤维素选自羟乙基纤维素，羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素。
根据权利要求53‑57中任意一项所述的控释剂型，其中所述功能性包衣组合物可选地包含至少一种增塑剂和至少一种抗粘剂，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯，所述抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸镁。
根据权利要求53‑58中任意一项所述的控释剂型，其中所述防潮层选自聚乙烯醇基包衣、羟丙甲纤维素/蜡基包衣、羟丙甲纤维素/硬脂酸基包衣以及反向肠溶材料。
根据权利要求53‑59中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释芯中药物的量是相对于所述控释芯重量的至少90％或更多。
根据权利要求53‑60中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释芯中药物的相对量的范围选自所述控释芯重量的约90％至约98％、约91％至约98％、约92％至约98％、约93％至约98％、约94％至约98％、约95％至约98％、约96％至约98％、以及从97％至约98％。
根据权利要求53‑60中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释芯中药物的相对量选自所述控释芯重量的约94至约98％、约94至约97％、约94至约96％、约95至约98％、约95至约97％以及约95至约96.5％。
根据权利要求53‑60中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释芯中药物的相对量选自所述控释芯重量的约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％以及98％。
根据权利要求53‑64中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释芯中粘合剂的量为所述控释芯重量的约1％至约10％。
根据权利要求53‑64中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释芯中粘合剂的量选自所述控释芯重量的约1％至约2％、约1％至约3％、约1％至约4％、约1％至约5％、约1％至约6％、约1％至约7％、约1％至约8％、约1％至约9％以及1％至约10％。
根据权利要求53‑64中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释芯中粘合剂的量占所述控释芯重量的比选自约1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％以及10％。
根据权利要求53‑66中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释芯中润滑剂的量为所述控释芯重量的约0.5％至约5％。
根据权利要求53‑67中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释芯中润滑剂的量选自所述控释芯重量的约0.5％至约2％、约1％至约2％、约1％至约3％、约2％至约3％以及2％至约4％。
根据权利要求53‑68中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释芯中润滑剂的量选自所述控释芯重量的约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％以及5％。
根据权利要求55‑69中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释芯中表面活性剂的量为所述控释芯重量的3.0％或更少。
根据权利要求55‑70中任意一项所述的控释剂型，其中所述控释芯中表面活性剂的量选自所述控释芯重量的约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％以及约0.5％至约1％。
根据权利要求53‑71中任意一项所述的控释剂型，其中所述功能性包衣组合物中基础聚合物的量为所述功能性包衣组合物重量的约50％至约80％。
根据权利要求53‑72中任意一项所述的控释剂型，其中所述功能性包衣组合物中基础聚合物的量选自所述功能性包衣组合物重量的约50％至约75％、约55％至约75％、约60％至约75％以及约65％至约75％。
根据权利要求53‑73中任意一项所述的控释剂型，其中所述功能性包衣组合物中基础聚合物的量选自所述功能性包衣组合物重量的约50％、55％、60％、65％、70％、75％以及80％。
根据权利要求53‑74中任意一项所述的控释剂型，其中所述功能性包衣组合物中致孔剂的量为所述功能性包衣组合物重量的约20％至约50％。
根据权利要求53‑75中任意一项所述的控释剂型，其中所述功能性包衣组合物中致孔剂的量选自所述功能性包衣组合物重量的约20％至约45％、约25％至约45％、约30％至约45％以及约35％至约45％。
根据权利要求53‑76中任意一项所述的控释剂型，其中所述功能性包衣组合物中致孔剂的量选自所述功能性包衣组合物重量的约20％、25％、30％、35％、40％、45％以及50％。
根据权利要求58‑77中任意一项所述的控释剂型，其中所述功能性包衣组合物中增塑剂的量为相对于所述基础聚合物重量的约5％至约15％。
根据权利要求58‑78中任意一项所述的控释剂型，其中所述功能性包衣组合物中增塑剂的量选自相对于所述基础聚合物重量的约5％、8％、10％、12％以及15％。
根据权利要求52‑79中任意一项所述的控释剂型进一步包含速释组分，所述速释组分含有选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物的药物，其中所述速释组分设置于所述功能性包衣组合物上，其中所述防潮层设置于所述功能性包衣组合物上，并且其中在给药至胃肠道时所述速释组分速释所述至少一种药物。
根据权利要求80的控释剂型，其中所述速释组分进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据权利要求81所述的控释剂型，其中包含于所述速释中的所述至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种抗粘剂、至少一种增塑剂、至少一种表面活性剂中的一种或多种。
根据权利要求80‑82中任意一项所述的控释剂型，其中所述速释组分中药物的量为包含于单位剂型中总的药物重量的约10％至约50％。
根据权利要求80‑83中任意一项所述的控释剂型，其中所述速释组分中药物的量选自包含于单位剂型中总的药物重量的约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
根据权利要求80‑84中任意一项所述的控释剂型，其中所述速释组分中药物的量为所述速释组分重量的约75％至约98％。
根据权利要求80‑85中任意一项所述的控释剂型，其中所述速释组分中药物的量的范围选自所述速释组分重量的约75％至约98％、约80％至约98％、约85％至约98％、约90％至约98％、以及约95％至约98％。
根据权利要求52‑86中任意一项所述的控释剂型，其中所述剂型递送所述药物的方式使所述至少一种药物的Cmax/Cmin比在一段时间内为选自小于3和小于2，所述时间选自直至约5小时、直至约6小时、直至约7小时、直至约8小时、直至约9小时和直至约10小时。
根据权利要求52‑86中任意一项所述的控释剂型，其中所述剂型递送所述药物的方式使所述至少一种药物的Cmax/Cmin比在一段时间内为选自小于3，所述时间选自直至约5小时、直至约6小时、直至约7小时、直至约8小时、直至约9小时和直至约10小时。
根据权利要求52‑86中任意一项所述的控释剂型，其中所述剂型递送所述药物的方式使所述至少一种药物的Cmax/Cmin比在一段时间内为选自小于2，所述时间选自直至约5小时、直至约6小时、直至约7小时、直至约8小时、直至约9小时和直至约10小时。
根据权利要求52‑89中任意一项所述的控释剂型，其中，在给药后，所述剂型在一段时间内提供至少10μg/mL的血药浓度，所述时间选自直至约5小时、直至约6小时、直至约7小时、直至约8小时、直至约9小时和直至约10小时。
根据权利要求52‑90中任意一项所述的控释剂型，其中初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后两小时内的释放不超过约10％至约60％，初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后四小时内的释放不超过约40％至约90％。
根据权利要求52‑90中任意一项所述的控释剂型，其中初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后一小时内的释放不超过约30％，初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后两小时内的释放不超过约60％，并且初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后四小时内的释放不超过约90％。
根据权利要求52‑90中任意一项所述的控释剂型，其中初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后一小时内的释放不超过约50％，初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后两小时内的释放不超过约50％至约75％，并且初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后四小时后的释放不少于约80％。
根据权利要求52‑90中任意一项所述的控释剂型，其中初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后一小时内的释放不超过约20％，初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后两小时内的释放在约5％至约30％之间，初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后四小时内的释放在约30％至约50％之间，初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后六小时内的释放在约50％至约70％之间，并且初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后十小时后的释放不少于约80％。
根据权利要求52‑90中任意一项所述的控释剂型，其中初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后一小时内的释放不超过约20％，初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后两小时内的释放在约20％至约50％之间，初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后四小时内的释放在约50％至约80％之间，并且初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后八小时后的释放不少于约85％。
根据权利要求52‑90中任意一项所述的控释剂型，其中约90％或更多初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药约4至10小时内释放。
根据权利要求52‑90中任意一项所述的控释剂型，其中约90％或更多初始包含于所述控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后的一段时间内释放，所述时间选自给药后约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10和约12小时。
根据权利要求52‑97中任意一项所述的控释剂型，其中超过约95％初始包含于所述剂型的所述速释组分中的所述药物在给药后的一段时间内释放，所述时间选自给药后少于45分钟、给药后少于30分钟和给药后少于15分钟。
根据权利要求52‑97中任意一项所述的控释剂型，其中超过约80％初始包含于所述速释组分中的所述药物在给药后的一段时间内释放，所述时间选自给药后少于45分钟、给药后少于30分钟和给药后少于15分钟。
根据权利要求52‑97中任意一项所述的控释剂型，其中超过约90％的初始包含于所述速释组分中的所述药物在给药后的一段时间内释放，所述时间选自给药后少于1小时、给药后少于45分钟、给药后少于30分钟和给药后少于15分钟，其中当所述速释组分被释放时，所述控释芯开始释放包含于所述控释芯中的药物。
根据权利要求52‑97中任意一项所述的控释剂型，其中超过约90％的初始包含于所述速释组分中的所述药物在给药后的一段时间内释放，所述时间选自给药后少于1小时、给药后少于45分钟、给药后少于30分钟和给药后少于15分钟的时间段内释放，其中当所述速释组分被释放后，所述控释芯开始释放包含于所述控释芯中的药物。
一种递送药物的方法，所述药物选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物，所述方法包括：
将根据权利要求52‑101中任意一项所述的一种或多种剂型递送给所需患者。
根据权利要求102的方法，其中所述一种或多种剂型的递送使得所述药物的Cmax/Cmin比在一段时间内为选自小于3和小于2，所述时间选自直至约5小时、直至约6小时、直至约7小时、直至约8小时、直至约9小时和直至约10小时。
根据权利要求102和103中任意一项所述的方法，其中初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后两小时内的释放不超过约10％至60％，并且初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后四小时内的释放不超过约40％至90％。
根据权利要求102和103中任意一项所述的方法，其中初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后一小时内的释放不超过约30％，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后两小时内的释放不超过约60％，并且初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后四小时内的释放不超过约90％。
根据权利要求102和103中任意一项所述的方法，其中初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后一小时内的释放不超过约50％，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后两小时内的释放不超过约50％至约75％，并且初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后四小时后的释放不少于约80％。
根据权利要求102和103中任意一项所述的方法，其中初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后一小时内的释放不超过约20％，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后两小时内的释放在约5％至约30％之间，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后四小时内的释放在约30％至约50％之间，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后六小时内的释放在约50％至约70％之间，并且初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后十小时后的释放不少于约80％。
根据权利要求102和103中任意一项所述的方法，其中初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后一小时内的释放不超过约20％，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后两小时内的释放在约20％至约50％之间，初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后四小时内的释放在约50％至约80％之间，并且初始包含于所述一种或多种控释剂型的所述控释芯中的所述药物，在给药后八小时后的释放不少于约85％。

说明书用于高剂量的水溶性和吸湿性药物的控释剂型
技术领域
本公开涉及控释药物组合物。
背景技术
对于一些药物而言，很难配制出控释剂型从而可在持续的时间内维持药物的有效浓度。特别地，下述药物，即以高剂量给药的药物、具有低分子量的药物、以及具有高水溶性的药物，对控释剂型的制剂的要求更具有挑战性。例如，对于以单位剂型的形式制备用于口服给药的控释药物制剂，如果药物必须以高剂量给药，那么将迫使可用于配制药物组合物的控速赋形剂的量既要满足缓释治疗剂量的药物，又要满足呈现出适于口服给药的尺寸和形状。低分子量和高溶解度的药物可以轻易透过在其它情况下可用于控释的薄膜及基质，且高溶解度的药物不适于一些药物递送途径，特别是需要获得零级释放动力学的情况。以高剂量给药、具有低分子量和高水溶性的一个药物实例是γ‑羟基丁酸(GHB)，特别是GHB的钠盐。
将GHB用于嗜睡症的潜在治疗，最初源自将GHB用于麻醉期间的观察结果。和传统的安眠药不同，GHB诱导的睡眠十分类似正常生理睡眠(Mamelak等,Biol Psych1977:12:273‑288)。因此，早期研究者将GHB给药至遭受睡眠障碍，包括嗜睡症，困扰的患者(Broughton等,in Narcolepsy，NY，NY:Spectrum Publications,Inc.1976:659‑668)，研究中发现GHB能增加总的夜间睡眠时间，减少夜间觉醒并增加3‑4期(慢波)睡眠。三项开放‑标记研究及两项安慰剂对照研究提供了大量证据，证明夜间睡眠的改善与猝倒减少及改善日间极度嗜睡相关(Broughton等,Can J.Neurol Sci 1979;6:1‑6,以及Broughton等,Can J.Neurol Sci 1980;7:23‑30)。
估计有600万美国人经常遭受纤维肌痛症状或慢性疲劳综合症的症状。患有纤维肌痛，也被称作纤维肌痛综合症、FMS或纤维组织炎综合症，的患者普遍报告遭受肌肉骨骼痛、慢性疲劳以及非恢复性睡眠的困扰。在这些患者中都显示有局部触痛的特定区域，而这缺乏解剖学或生化病理学的论证，且患有肌痛的患者通常典型地报告有浅层睡眠和/或失眠，并经常报告在他们醒来时感觉精神并未恢复，并伴随疼痛、体格虚脱、身体精疲力竭和昏睡。参见,H.D.Moldofsky等,J.Muscoloskel.Pain,1,49(1993)。在一系列研究中，Moldofsky的团队表明患者睡眠病理学的某些方面与其疼痛及情绪症状相关。即，患有纤维组织炎综合症的患者显示出α(7.5 to 11 Hz)脑电图仪(EEG)、非快动眼(NREM)睡眠异常，其与肌肉骨骼痛的情绪变化相关。Moldofsky将该αEEGNREM睡眠异常解释为睡眠中唤醒障碍的指示，其与非恢复性睡眠的主观经验有关。参见H.D.Moldofsky等,Psychosom.Med.,37,341(1975)。
纤维肌痛患者经常报告的症状与患有感染后神经肌无力，也被称作慢性疲劳综合症(CFS)，的那些患者的症状相类似。CFS是一种以深度疲倦或疲劳为特征的使人虚弱的病症。仅仅是轻度的体力活动也能使患有CFS的患者变得精疲力竭。这些患者活动的水平必须低于发病前的能力水平。除了这些关键特征定义，患者还通常报告各种非特异性症状，包括虚弱、肌肉疼痛、过度睡眠、乏力、发热、咽喉痛、淋巴结触痛、记忆力和/或意志力缺损、失眠和沮丧。CFS可持续数年。与纤维肌痛患者相比，慢性疲劳患者具有类似的睡眠障碍、局部触痛、以及弥漫性痛和疲劳的主述。
Scharf等进行了一项开放‑标记研究以评价GHB对具有纤维肌痛的非发作性睡眠患者的睡眠类型和症状的影响(Scharf等,J Rheumatol1998;25:1986‑1990)。十一名已确诊患有纤维肌痛的患者参加了该项研究，这些患者的报告中包括至少3个月全身四分之一的泛发性肌肉骨骼痛史，以及至少5个本研究中包括的特定触发位点的触痛史。结果显示与基线相比，患者报告了在总共4周的GHB疗法期间，疼痛和疲劳水平的主观评定得到显著改善，并且在GHB疗法前后，患者整体健康感评估也得到显著改善。
WO 2006/053186中，Frucht描述了一项开放‑标记研究，其中5名患者患有多动症运动障碍，这包括乙醇敏感性肌阵挛和特发性震颤。研究显示羟丁酸钠，即GHB的钠盐，在乙醇敏感性肌阵挛和震颤的蒙蔽评级中显示了剂量依赖性的改善，且其在提供临床益处的剂量下能被耐受。
羟丁酸钠口服溶液，是FDA批准用于与嗜睡症有关的猝倒及日间极度嗜睡的治疗药，每毫升水中包含500mg羟丁酸钠，用苹果酸调节pH=7.5。在男性中，口服给药的羟丁酸钠的血浆半衰期为约45分钟，且2.25克至4.5的剂量能诱导约2至3小时的睡眠(参见,L.Borgen等,J.Clin.Pharmacol.,40,1053(2000))。由于需要高剂量的羟丁酸钠并且其半衰期很短，嗜睡症的最佳临床疗效通常需要在夜间给药两次，通常建议以2.5至4小时的给药间隔给药。对于各次给药，将测定量的口服溶液从最初的容器中移出，然后转移至单独的容器中，在给药前在单独的容器中将其用水进行稀释。在睡前准备好第二次给药剂量并贮存，以用于夜间给药。
Liang等(公开于美国专利申请US 2006/0210630Al中)公开了将速释组分和缓释组分用于GHB给药。然而Liang等所公开的制剂的缓释组分是以pH依赖的方式发挥作用。
附图简述
图1显示了本申请所述羟丁酸钠控释制剂的递送曲线。
图2显示了本申请所述具有速释组分和控释组分的整合剂型的递送曲线。
图3的曲线图表明：根据本申请所述制备的剂型的控释曲线可以通过改变功能性包衣的包衣重量而改变。
图4的曲线图进一步表明：根据本申请所述制备的剂型的控释曲线，可通过改变功能性包衣的包衣重量而改变。
图5的曲线图表明：根据本申请所述制备的剂型的控释曲线可通过改变包含于功能性包衣中的致孔剂的量而改变。
图6的曲线图进一步表明：根据本申请所述制备的剂型的控释曲线可通过改变包含于功能性包衣中的致孔剂的量而改变。
图7的曲线图表明：根据本申请所述制备的剂型的控释曲线可通过改变包含于功能性包衣中的致孔剂的分子量而改变。
图8的曲线图表明：即便使用相同基础聚合物材料的不同等级制成的功能性包衣，也可以获得根据本申请所述制备的剂型的适当控释曲线。
图9A和图9B的曲线图显示了乙醇对根据本申请所述制备的缓释制剂的递送曲线的影响。
图10的曲线图显示了如本申请所述的剂型的控释性能，所述剂型具有功能性包衣，其由作为基础聚合物的乙基纤维素的水分散液制备。
图11的曲线图显示了加入作为药物的羟丁酸钙后，本申请所述的剂型实现的控释性能。
图12的曲线图显示了羟丁酸钠口服溶液(疗法A)，和本申请所述的羟丁酸钠控释剂型(疗法B)的羟丁酸钠随时间的血浆浓度。
图13的曲线图显示了羟丁酸钠口服溶液(疗法A)，和本申请所述的羟丁酸钠控释剂型(疗法C)的羟丁酸钠随时间的血浆浓度。
图14的曲线图显示了羟丁酸钠口服溶液(疗法A)，和本申请所述的以4g(疗法D)和8g(疗法E)的剂量给药的羟丁酸钠控释剂型的羟丁酸钠随时间的血浆浓度。
发明详述
本申请描述了用于药物控释的制剂和剂型。本申请所述的制剂适于高水溶性高剂量药物的控释。此外，在某些实施方式中，本申请所述的制剂提供了高吸湿性药物的控释，即使所述药物必须以相对高的剂量被给药。在具体的实施方式中，该控释制剂以单位剂型提供，且在一个此类实施方式中，该控释制剂以包衣片形式提供。
本发明的制剂和剂型也可包含速释组分。该速释组分可形成控释(CR)单位剂型的一部分，或可以是单独的速释组合物。因此，速释(IR)组分可以，例如，干粉制剂、速释片、微囊剂、或液体溶液或混悬液的形式提供。然而，该IR组分也可被配制为同时整合IR和CR组分的单一剂型的一部分。在一个此类实施方式中，该药物制剂可以以包衣片或胶囊的形式被提供。
在具体的实施方式中，可向对象联合给药控释和速释制剂，以快速起效，在给药后则在持续的时间内维持药物的治疗水平。然而，正如在本申请中所使用，因为本申请所述的控释组分和速释组分不需要存在于单一剂型中，术语“联合给药”是指基本上同时给药控释和速释组分，而非必须在相同剂型中给药。联合给药控释和速释组分能提供更多的便利性、允许药物在患者体内快速达到治疗水平，并能在持续的时间内维持药物的治疗水平，同时降低需要给药的频率。此外，联合给药控释和速释组分可避免给药方案和制剂的缺陷，如导致大幅度波动的血浆浓度。
可用于本申请所述的控释剂型的一个药物实例是GHB。需注意的是本申请中提供的包含GHB及其它药物的控释剂型的实施方式，仅用于示例的目的而非为了限制。可利用本申请所提供的制剂和单位剂型以实现GHB、及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物的控释。适合的GHB的盐包括钙、锂、钾、钠及镁盐。如式(I)所示，给出了GHB的钠盐，羟丁酸钠的结构：

对于制备GHB盐的方法已的描述，例如在美国专利号4,393,236中，其通过引用并入本申请。
将GHB配制为单位剂型存在各种挑战，并且在配制GHB控释的单位剂型时，这些挑战更为突出。例如，GHB极易溶，通常需要相对高剂量的GHB，其具有低分子量，以及一旦给药便呈现出短的循环半衰期。因此，GHB的控释单位剂型应当设计为在延长的时间内递送大剂量的药物，而同时又具有口服给药可接受的尺寸。然而控释制剂通常需要加入大量的赋形剂或速率控制材料以控制药物的递送，而对于给定控释工艺，此类材料的存在及需要经常限制药物的载药量。此外，低分子量药物，例如GHB通常表现出对膜和基质的高渗透性。更进一步地，高水溶性增加了药物流动性但妨碍其用于实现控释剂型的一些途径的使用。
实现可在持续的时间内递送GHB的制剂的另一个挑战是如下事实：GHB的一些形式，比如GHB的钠盐，羟丁酸钠，具有极度吸湿性。如本申请所使用的，术语“吸湿性”用于描述从周围环境中轻易吸收或吸水的物质。羟丁酸钠的吸湿性对可在持续的时间内递送羟丁酸钠的剂型的配制、生产和贮存提出极大的挑战。对于上述挑战，本申请提了供GHB控释的制剂和单位剂型。
A.控释制剂
如本申请所使用的术语“控释”描述了在延长的时间内释放药物，例如单位剂型的制剂。本申请所述的控释组合物可被提供为适于口服给药的单位剂型。在本申请所述的控释组合物的各实施方式中，包含在此种组合物中的药物可选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物。
在某些实施方式中，本申请所述的控释组合物被配制为单位剂型，其在至少4小时的时间内递送治疗有效量的药物。例如，可配制如本申请所述的控释单位剂型，以在选自约4至约12小时的时间内递送治疗有效量的药物。在具体实施方式中，本申请所述的控释剂型在选自约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10小时、以及约12小时的时间内递送治疗有效量的药物。在其他此类实施方式中，该控释剂型在选自约4至约10小时、约5至约10小时、约5至约12小时、约6至约10小时、约6至约12小时、约7至约10小时、约7至约12小时、约8至约10小时、以及约8至约12小时的时间范围内递送治疗有效量的药物。在其他实施方式中，该控释剂型在选自约5至约9小时、约5至约8小时、约5至约7小时、以及约6至约10小时、约6至约9小时、以及约6至约8小时的时间范围内递送治疗有效量的药物。
本申请所述的组合物促进了控释剂型的生产，这些控释剂型能提供持续恒定的药物释放速率。在一个实施方式中，可配制该控释剂型从而在给药后第一小时内药物的递送量，不超过初始包含于该控释剂型中药物的约30%。当提到初始包含于控释剂型中的药物量或该控释剂型的“初始药物含量”，用于本申请说明的目的，这些量是指在给药至患者前包含于该控释组合物中的药物总量。
如在本申请中所详述，根据本申请所述的控释剂型包含控释组分(也被称为控释“剂型”)以及，可选的，速释组分(也被称为速释“剂型”或速释“包衣”)。在具体实施方式中，可配制本申请所述的控释剂型，从而以所需的释放速率或释放曲线递送药物至胃肠道。例如，在一些实施方式中，配制如本申请所述的控释剂型，从而在给药后前两小时内释放至胃肠道的药物的量，不超过初始包含于控释剂型的控释组分中药物的约10%至约60%，且在给药后前四小时内，不超过初始包含于控释剂型的控释组分中药物的约40%至约90%。在其它实施方式中，配制如本申请所述的控释剂型，从而在给药后第一小时内释放至胃肠道的药物的量，不超过初始包含于控释组分中的药物的约40%，并且在给药后前两小时内，不超过初始包含于控释组分中药物的约60%，且在给药后前四小时内，不超过初始包含于控释组分中药物的约90%。在另一实施方式中，配制如本申请所述的控释剂型，从而在给药后第一小时内释放至胃肠道的药物的量，不超过控释组分中初始药物含量的约30%，且在给药后前两小时内，不超过控释组分中初始药物含量的约60%，且在给药后前四小时内，不超过控释组分中初始药物含量的约90%。在其它实施方式中，可配制如本申请所述的控释剂型，从而在给药后第一小时内释放至胃肠道的药物的量，不超过控释组分中初始药物含量的约50%，在两小时后，为控释组分中初始药物含量的约50至约75%，且在给药后四小时后，不少于控释组分中初始药物含量的约80%。在另一实施方式中，可配制如本申请所述的控释剂型，从而在给药后第一小时内释放至胃肠道的药物的量，不超过控释组分中初始药物含量的约20%，在两小时后，为控释组分中初始药物含量的约5至约30%，在四小时后，为控释组分中初始药物含量的约30%至约50%，在六小时后，为控释组分中初始药物含量的约50%至约70%，且在给药后十小时后，不少于控释组分中初始药物含量的约80%。在另一实施方式中，可配制如本申请所述的控释剂型，从而在给药后第一小时后释放至胃肠道的量，不超过控释组分中初始药物含量的约20%，在两小时后，为控释组分中初始药物含量的约20%至约50%，在四小时后，为控释组分中初始药物含量的约50%至约80%，且在给药后八小时后，不少于控释组分中初始药物含量的约85%。GHB吸收的速率和程度随着胃肠(GI)道的长度而改变，其中在更远侧部分(即，回肠和结肠)的吸收量更小。
由于GHB较快的血浆清除速率，当GHB以速释制剂给药时，即便大剂量的药物(例如，约2.25g至4.5g的剂量)，通常摄入4小时内低于10ug/mL的血浆水平。为了获得治疗效果，因此，在第一次给药后4小时内经常需要第二次给药相同剂量，且一些患者可能需要在第一次给药后2.5小时后就进行第二次给药。在这种情况下，为维持治疗效果，必须在2至5小时内将4.5g至9g药物分两次分别给药至患者。这也导致需要在夜间进行第二次给药，而这需要唤醒患者以进行第二次给药。结果就是在六小时内GHB的Cmax/Cmin比可大于4且通常大于8。在某些实施方式中，对于给定剂量的GHB，使用如本申请所述的控释剂型给药GHB可实现GHB血浆浓度的快速上升，而同时还能使血浆水平大于10μg/mL的持续时间延长。在某些此类实施方式中，如本申请所述的GHB控释剂型，使GHB的Cmax/Cmin比在给药后的延长的时间内为选自小于3和小于2。因此，在具体实施方式中，如本申请所述的控释剂型，提供了GHB的控制递送，这例得GHB的Cmax/Cmin比在一段时间内选自小于3和小于2，所述时间选自直至约5小时、直至约6小时、直至约7小时、直至约8小时、直至约9小时、和直至约10小时。例如，在具体实施方式中，如本申请所述的控释剂型提供了GHB的控制递送，这使得GHB的Cmax/Cmin比在一段时间内选自小于3，所述时间选自直至约5小时、直至约6小时、直至约7小时、直至约8小时、直至约9小时、和直至约10小时，同时也使得GHB的血浆浓度在一段时间内至少是10μg/mL，所述时间选自直至约5小时、直至约6小时、直至约7小时、直至约8小时、直至约9小时、和直至约10小时。在另一实施方式中，如本申请所述的控释剂型提供了GHB的控制递送，这使得GHB的Cmax/Cmin比在一段时间内选自小于2，所述时间选自直至约5小时、直至约6小时、直至约7小时、直至约8小时、直至约9小时、和直至约10小时，同时也使得GHB的血浆浓度在一段时间内至少为10μg/mL，所述时间选自直至约5小时、直至约6小时、直至约7小时、直至约8小时、直至约9小时、和直至约10小时。
可使用标准USP 2型或USP 7型溶出仪在37°C±2°C的条件下评价本申请所述剂型的药物递送性能，进行评价的条件如本文所述，例如，在本文实验性实例中所述。溶出介质可选自本领域普通技术人员知晓的溶出介质，例如纯净水、0.1N HCl、模拟肠液及其它介质中的至少一种。
在具体实施方式中，本申请所述的控释制剂用于减少GHB递送的患者间差异性。具体而言，本申请所述的控释制剂在持续的时间内提供GHB时间依赖性的释放。前述参考文献已描述了pH依赖的GHB的靶向释放剂型。然而，由于胃肠道pH在患者间存在差异性，因此通过这种剂型递送GHB可能是不一致的。此外，因为达到疗效通常需要相对高剂量的GHB，GHB的单位剂型也相对较大并可在胃中保持一段时间，这会由于胃潴留时间的差异性，而导致pH依赖性递送系统的GHB递送剂量在患者自身体内和患者间存在差异性。此外，具有纤维肌痛的患者患肠道易激综合症几率也会增加(参见，例如，Fibromyalgia in patients withirritable bowel syndrome.An association with the severity of the intestinal disorder,Int J ColorectalDis.2001年8月;16(4):211‑5.)。肠道易激综合症也与胃排空延迟及胃排空差异有关(参见，例如，Dyspepsia and its overlap with irritable bowel syndrome,Curr Gastroenterol Rep.2006年8月;8(4):266‑72.)。因此许多患有纤维肌痛及肠道易激综合症的患者的胃运输差异可能更大，或肠运输延长。通过时间依赖性的方式，本申请所述的控释制剂在置于水性环境后以即提供恒定的GHB递送，并减少了药物递送中不希望的患者自身体内和患者间差异性，该差异性可能起因于胃潴留时间的差异，这可能发生在不同患者及不同患者人群间。
可配制本申请所述的控释制剂以在所需的时间间隔内完全释放药物。正如所报道的，随着生物利用度在GI远端逐渐降低，GHB的生物利用度在GI远端随之降低(参见，例如，美国专利公开号US2006/0210630)。因此，在某些实施方式中，控释剂型能够在持续的时间内递送基本上所有包含于其中的GHB，该时间足够增加患者服药的便利性，而同时又足够短以减少GHB在GI远端的给药。在具体实施方式中，提供了控释GHB的剂型，其在给药约4至约10小时内递送药物的量，是包含于该控释制剂中GHB的约90%或更多。例如，可配制如本申请所述的用于控释GHB的剂型，从而在给药约4、5、6、7、8、9、10、或12小时内，递送约90%或更多的包含于该控释制剂中的药物。在一个此类实施方式中，配制如本申请所述用于持续递送GHB的剂型，从而在给药后12小时内，递送多于90%的包含于该控释制剂中的GHB。此类实施方式不仅可以提供GHB的控释，也可用于在生物利用度最高处递送GHB，这可以提供增加给药的一致性。
本申请所述的控释剂型可包含相对高浓度的药，在一些情况下，如果该制剂以快于预期的速率释放药物，就可能会危害患者。这种药物的快速释放有时也被称作“剂量倾泻”。为避免潜在的危险，本申请所述控释剂型的某些实施方式可包括抵抗剂型倾泻的制剂。一些使用者可能使用乙醇有意地试图增加控释剂型的药物释放速率(例如，潜在的药物滥用者可能在食入酒精饮料之前、之后或同时摄入控释剂型，或者替代地，可能试图通过将剂型置于含醇溶液中以提取药物)。其他使用者可能伴随乙醇摄入该剂型，其摄入不一定被理解为滥用药物或乙醇，而是未考虑到剂量倾泻的潜在风险或两种物质的禁忌症。在一个实施方式中，如本申请所公开的控释剂型可包含包衣组合物，该包衣组合物能抵抗乙醇，或者在乙醇中的溶解基本上不会更快。在一个此类实施方式中，控释剂型可包含药物羟丁酸钠，并包含包衣组合物，其含有能抵抗乙醇中的剂量倾泻的乙基纤维素。在另一实施方式中，控释剂型可包含包衣组合物，其在给药后抵抗剂量倾泻。例如，该控释剂型可包含包衣组合物，其在胃肠道中暴露至胃液及肠液后能抵抗剂量倾泻。
在某些实施方式中，本申请所述的控释制剂以包衣片组合物的形式提供，其具有被功能性外包衣包覆的控释芯。在此类实施方式中所提供的这些控释芯的组合物有利于高剂量的药物载药，因而使得该包衣片适于制剂及持续递送以高剂量给药的药物。该功能性外包衣用于控制药物从控释芯的递送，并维持剂型结构随时间的完整性。除了控释芯及功能性外包衣，如本申请所述的包衣片组合物可进一步包含设置于功能性外包衣上的防潮层或装饰性包衣。
I.控释组分
当本申请所述的控释制剂被配制为具有控释芯(CR芯)的包衣片时，该CR芯包含控释剂型所要递送的至少一种药物。包含于CR芯中的药物可选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物。适合的GHB盐的实例包括钙、锂、钾、钠及镁盐。该CR芯被制剂及配置成适于口服给药。在一个实施方式中，可给药如本申请所述的包衣片，从而使GHB或GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物的剂量，在一种或多种片剂中约500mg至约12g药物的范围内。在具体实施方式中，包含于如本申请所述的控释剂型中的CR 芯可包含选自约100mg至约2,000mg的药物的量。在一些此类实施方式中，包含于该CR芯中的药物的量可选自直至约250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1,000mg、1,100mg、1,200mg、1,400mg、1,500mg、1,600mg、1,700mg、1,800mg、1,900mg、以及2,000mg。在某些此类实施方式中，包含于如本申请所述的CR芯中的药物量可是约500mg至约2,000mg的范围，例如，约500mg至1,000mg、约600mg至1,000mg、约600mg至900mg、约600mg至800mg、约700mg至1,000mg、约700mg至900mg以及约700mg至850mg。在其它此类实施方式中，包含于如本申请所述的CR芯中的药物的量可以是从约700mg至约2,000mg的范围，例如，约700mg至1,500mg、约700mg至1,400mg、约700mg至1,300mg、约700mg至1,200mg、约700mg至1,100mg、约700mg至1,000mg、约700mg至900mg、以及约700mg至850mg。
在一个实施方式中，该控释剂型包含CR芯，其中CR芯中药物重量的相对量为至少90%或更多。在另一个实施方式中，CR芯中的药物相对量的范围为占CR 芯重量的约90%至98%、约91%至98%、约92%至98%、约93%至98%、约94%至98%、约95%至98%、约96%至98%、以及约97%至98%。在另一实施方式中，CR芯中的药物的相对量可以选自CR 芯重量的约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、以及98%。在某些此类实施方式中，CR芯中药物的量范围可以是占CR芯重量的约94至98%、94至97%、94至96%、95至98%、95至97%、以及95至96.5%。
在一个实施方式中，该控释剂型包含CR芯，该CR芯包含药物以及一种或多种赋形剂，例如粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、缓冲剂、包衣、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、或其它适宜的赋形剂。在一个实施方式中，如本申请所公开的CR芯可包含一种或多种已知可用于片剂制剂的粘合剂。在一个此类实施方式中，CR芯可包含至少一种粘合剂，其选自羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶化淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(交联聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、古尔胶、氢化植物油(1型)、甲基纤维素、硅酸铝镁和海藻酸钠。在具体实施方式中，包含于如本申请所公开的控释剂型中的CR芯可包含约1%至10%重量水平的粘合剂。例如，该CR芯可包含的粘合剂，该粘合剂的重量比选自约1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%和10%。在某些此类实施方式中，包含于CR芯中的粘合剂的量的范围可以是重量比约1至2%、1至3%、1至4%、1至5%、1至6%、1至7%、1至8%、1至9%以及1至10%。
该CR芯可包含一种或多种润滑剂以改善所需的工艺特性。在一个实施方式中，CR芯可包含一种或多种润滑剂，该润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质液体石蜡、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸锌中的至少一种。在另一个实施方式中，可以按约0.5%至5%的重量范围将一种或多种润滑剂加至CR芯中。在具体实施方式中，如本申请所公开的CR芯可包含占重量比的范围约0.5%至2%、约1%至2%、约1%至3%、约2%至3%、以及约2%至4%的润滑剂。在一个此类实施方式中，CR芯中一种或多种润滑剂的量可选自重量比约0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%和5%。在制片时通过使用“冲头表面(puffer)”体系也可实现更低的润滑剂水平，其将润滑剂直接用于冲头及模具表面而非整个制剂中。
该CR 芯也可包含一种或多种表面活性剂。在某些实施方式中，CR芯可包括片剂组合物，该组合物可包含一种或多种表面活性剂，其选自例如，离子及非离子表面活性剂。在一个此类实施方式中，CR 芯可包含至少一种阴离子表面活性剂，其包括多库酯钠(二辛基磺基琥珀酸酯钠盐)和月桂硫酸钠。在另一实施方式中，CR芯可包含至少一种非离子表面活性剂，其选自包括聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、以及单油酸甘油酯。在具体实施方式中，包含于如本申请所公开的CR芯中的一种或多种表面活性剂的量可以是，例如占CR芯重量的直至约3.0%。例如，在某些实施方式中，CR芯可包含一种或多种表面活性剂，其范围选自占CR芯重量的约0.01%至3%、约0.01%至2%、约0.01%至1%、约0.5%至3%、约0.5%至2%、以及约0.5%至1%。
包含于如本申请所公开的控释剂型中的CR芯也可包含填充剂或压缩助剂，其选自乳糖、碳酸钙、硫酸钙、可压缩糖、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素以及蔗糖中的至少一种。在另一实施方式中，CR芯的制备可通过将药物及其它赋形剂混合在一起，并将混合物加工成型为片剂、锭剂、丸剂或根据本领域普通技术人员所知晓的方法制备的其它剂型。在某些实施方式中，如本申请所述的控释制剂可包含固体口服剂型，其具有任意所需要的形状及尺寸，包括圆形、椭圆形、长方形、圆柱形、或三角形。在一个此类实施方式中,CR 芯的表面可为平坦的、圆形的、凹的或凸的。
可使用标准工艺生产CR芯组合物，该CR芯组合物包含于如本申请所述以包衣片剂型提供的控释制剂中，该标准工艺，例如湿法制粒、滚压、流化床制粒、以及直接压缩后在传统转盘式压片机上进行压制，在雷明顿(Remington)，第20版，45章(口服固体剂型)中有其描述。
II.功能性包衣组合物
当如本申请所述的控释制剂以包衣片组合物的形式提供时，该CR芯被功能性包衣所包覆。包衣组合物用于保持单位剂型在给药后的完整性，并有利于药物从CR芯的控释。在某些实施方式中，配制包衣组合物以促进药物的控释，药物选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物。在一个此类实施方式中，该包衣组合物足以保持给药前及给药后包衣片的完整性，即使其通过患者的胃肠道时经受崩解或挤压，并且即使所有或基本上所有包含于控释制剂中的药品都已被递送。此类特征降低了由完整剂型外壳形成的胃石在患者胃肠道中形成或保持的风险，当所递送药物必须使用多个单位剂型以高剂量给药时，该风险需要特别关注。
在一个实施方式中，如本申请所公开的功能性包衣组合物可以控制，至少部分控制，从CR芯递送进入胃肠道的药物的释放速率。在一个实施方式中，该功能性包衣组合物提供的功能性包衣，部分或完全包覆包含于控释剂型中的CR芯。在一个实施方式中，如本申请所公开的功能性包衣组合物可包含聚合物或相容性聚合物的混合物，其可溶于水或不溶于水，并可被选择呈现所需要的渗透特性。在一个实施方式中，该功能性包衣组合物具有可根据CR芯中所使用的药物的溶解性而进行调整的渗透性。在一个此类实施方式中，功能性包衣组合物可包含一种或多种水不溶性聚合物，其在胃肠道中可膨胀但基本上不溶。例如，在具体实施方式中，如本申请所公开的功能性包衣组合物可包含限速膜，其包含乙基纤维素、醋酸纤维素，例如CA‑398，中的至少一种。在其它实施方式中，功能性包衣可包含乙基纤维素与氨基甲基丙烯酸酯共聚物，例如EUDRAGIT RS、EUDRAGIT RL及其混合物的组合。适合的乙基纤维素可以很容易地通过商业途径购得，且包括，例如,ETHOCEL乙基纤维素聚合物。其中，使用乙基纤维素制成功能性包衣时，可通过调整乙基纤维素的分子量以改变包衣组合物的物理特征及残留外壳。例如，可使用不同级别的乙基纤维素，包括但不限于，4cP、7cP、10cP、以及20cP级，以得到具有所需物理特性的包衣组合物。
如本申请所公开的功能性包衣组合物可包含一种或多种基础聚合物和至少一种致孔剂。在一个实施方式中，基础聚合物的含量范围可为包衣组合物重量的约50%至约80%。在某些实施方式中，基础聚合物的量可以是包衣组合物重量的约50%至75%、约55%至75%、约60%至75%、以及约65%至75%的范围。在一个此类实施方式中，基础聚合物的量可选自包衣组合物重量的约50%、55%、60%、65%、70%、75%和80%。在使用填充剂物质的情况下(例如，不溶性、非膜形成物质，例如硬脂酸镁、滑石粉、或烟雾硅胶)，这些会限制膜中其余非填充剂组分应用于组合物。
可通过在基础聚合物中包含致孔剂，从而改变包含于如本申请所述的功能性包衣中的基础聚合物的渗透性。在一个此类实施方式中，可通过根据传统工艺在溶液中使致孔剂和基础聚合物材料组合，从而获得包含致孔剂的功能性包衣组合物。如本申请所公开的致孔剂可包含至少一种聚合致孔剂，例如羟烷基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、共聚维酮、以及泊洛沙姆，例如188或407。在一个实施方式中，如本申请所公开的致孔剂可包含至少一种小分子致孔剂，比如水溶性糖或有机酸，包括，例如，柠檬酸或山梨醇。在一个此类实施方式中，小分子致孔剂可为水溶性活性剂，比如GHB的药学上可接受的盐。在另一实施方式中，该致孔剂可包含聚合物，当CR芯中存在药物时其可发生扩展，其中致孔剂的扩展可导致功能性包衣组合物渗透性的增加。例如，在一些实施方式中，功能性包衣组合物可包含致孔剂，其在存在羟丁酸钠的情况下发生扩展或肿胀。在一个此类实施方式中，致孔剂包括适宜的卡波姆。
当用于功能性包衣组合物中时，可以选择致孔剂或造孔剂来改变CR芯上包衣组合物的渗透性。例如，可通过在包衣组合物中包含一种或多种致孔剂或造孔剂，以增加功能性包衣组合物的渗透性。在一个实施方式中，本申请所公开的致孔剂可为水溶性的。在一个此类实施方式中，当包含具有至少一种致孔剂的功能性包衣组合物的CR剂型被患者吞咽并与胃液相接触时，该水溶性致孔剂可溶解并在包衣中形成孔道或通道，药物通过该孔道或通道而被释放。可使用肠溶性组分作为包衣组合物中的部分或全部致孔剂。根据本申请所述可用作致孔剂的此类材料的实例包括醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸–甲基丙烯酸甲酯共聚物、以及聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯。然而，在膜中并入肠溶性组分可能会导致这样的递送特性，即对胃肠转运时间表现出一定水平的敏感性。
当致孔剂被包含于功能性包衣组合物中时，可调整致孔剂的量和性质，以获得给定药品所需要的释放速率特性。在一个实施方式中，功能性包衣组合物可包含一定量的致孔剂，其为包衣组合物重量的约20%至约50%的范围。例如，致孔剂的量的范围可为功能性包衣组合物重量的约20%至45%、约25%至45%、约30%至45%、以及约35%至45%。在一个此类实施方式中，致孔剂的量可选自功能性包衣组合物重量的约20%、25%、30%、35%、40%、45%和50%。
如本申请所公开的功能性包衣组合物也可包含一种或多种增塑剂。在某些实施方式中，该功能性包衣组合物可包含例如柠檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯的增塑剂。在一个此类实施方式中，功能性包衣组合物中的增塑剂的量的范围可以是相对于基础聚合物重量的约5%至15%。在某些实施方式中，功能性包衣组合物包含的增塑剂的相对量的范围选自基础聚合物重量的约5%、8%、10%、12%、以及15%。
如本申请所公开的功能性包衣组合物也可包含抗粘剂。例如，功能性包衣组合物的某些实施方式可包含抗粘剂，其选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸镁中的一种或多种。许多抗粘剂也是适宜的填充剂。加入填充剂，特别是硬脂酸镁，是使得膜更易碎并使剂型在经过胃肠时更易于被压碎的一种方法。由于依赖于在胃肠道中的受力，改变膜中的填充剂水平可允许调节药物递送持续的时间，或程度，以及在何处发生缺口并突释剩余的内含物。
一定量的如本申请所公开的功能性包衣组合物可以应用于CR芯，其能促进持续的药物释放和剂型结构完整性的适当结合。在某些实施方式中，可以使用约10至约100mg的功能性包衣组合物。在具体实施方式中，例如，可以使用选自约20至60mg、约20至50mg、约20至40mg、约20至30mg、约30至60mg、约30至50mg、约30至40mg、约40至60mg、约40至50mg、以及约50至60mg的功能性包衣。这些范围用于约500mg至约1000mg重量的椭圆片。可选地，对于给定的片剂尺寸或重量，可以使用占片剂重量的约2.5%至7.5%使用如本申请所公开的功能性包衣组合物。例如，在一个此类实施方式中，当片剂为2,000mg的椭圆片时，可以使用约50mg至约150mg的范围的功能性包衣组合物。
除了调整包含于功能性包衣组合物中的致孔剂的量和性质外，由本申请所公开的控释剂型所提供的药物释放率也可通过改变功能性包衣组合物的厚度或重量而进行调整。例如，当包含于功能性包衣组合物中的给定致孔剂的量增加，或用于CR芯上的包衣组合物的重量或厚度降低时，通常将获得更快的释放速率。相反地，当包含于功能性包衣组合物中的给定致孔剂的量相对更少，或用于CR芯的包衣组合物的重量或厚度增加时，通常将获得更慢或更受控制的释放。此外，在某些实施方式中，可通过改变功能性包衣组合物的水分含量以调整药物从CR芯的释放速率。例如，增加功能性包衣组合物的水分含量可增加CR 芯的药物释放速率。
可根据传统包衣方法及工艺，可以将如本申请所公开的功能性包衣组合物用于CR芯。在一个实施方式中，可使用传统的高效水平包衣锅来应用如本申请所公开的功能性包衣组合物。在另一实施方式中，可使用水性锅包衣工艺来应用功能性包衣组合物。在一个此类实施方式中，水性锅包衣工艺的使用可包含使用胶乳分散体。例如,胶乳分散体，例如SURELEASE，可用于乙基纤维素衣锅包衣工艺。在另一实例中，胶乳分散体，例如EUDRAGIT RS 30D，可用于氨基甲基丙烯酸酯的锅包衣工艺。在另一实施方式中，可使用基于溶剂的锅包衣工艺来应用功能性包衣组合物。在一个此类实施方式中，基于溶剂的锅包衣工艺包含使用醇溶剂，例如乙醇。例如，一种基于醇溶剂的锅包衣工艺可使用95%乙醇和5%水(w/w)的溶剂。
在一个实施方式中，可使用流化床包衣工艺，例如Wurster流化床薄膜包衣工艺，应用如本申请所述的功能性包衣组合物。在另一实施方式中，可使用压缩包衣工艺应用功能性包衣组合物。在另一实施方式中，可使用相转化法应用功能性包衣组合物。在某些实施方式中，如本申请所公开的功能性包衣组合物可应用于适宜的包底衣上。
III.防潮层/装饰性包衣
当控释制剂或剂型以包衣片的形式提供时，在某些实施方式中，其可以被防潮层或防水包衣组合物所包衣。例如，如本申请所公开的包含以GHB作为药物的控释剂型可包含防潮层。在另一实例中，以羟丁酸钠作为药物时防潮层将特别有用。在一个实施方式中，防潮层可为聚乙烯醇基包衣，例如OPADRY AMB (Colorcon公司,哈利斯维尔，巴拿马)。在另一个实施方式中，防潮层可为羟丙甲纤维素(HPMC)/蜡基包衣，例如AQUARIUS MG(Ashland Aqualon,威明顿，特拉华)。在另一实施方式中，防潮层可为HPMC/硬脂酸基包衣。如本申请所公开的防潮层，在某些实施方式中，可使用反向肠溶材料，例如EUDRAGIT E形成，且可由醇或醇/水溶液或水性胶乳分散体包衣。在控释剂型以约500mg‑1000mg重量的片剂提供的实施方式中，例如，可以以选自约10mg至约60mg/片和约25mg至约50mg/片的重量应用防潮层包衣。一般而言，最小重量需确保根据片剂表面的不完整性完全覆盖该片剂，且最大重量由实践考量所决定，例如包衣时间或需要更好的防潮。
如同可以被轻易理解的，控释剂型可进一步提供有装饰性顶层包衣。在一个实施方式中，顶层包衣可应用于防潮层现有的包衣组合物，例如防潮层。在某些实施方式中，装饰性顶层包衣可包含HPMC和共聚维酮中的至少一种。例如，当控释剂型包括包含羟丁酸钠作为药物的包衣片时，可在防潮层上应用包含HPMC的顶层包衣，以通过减少羟丁酸钠和水从包衣片表面的渗漏而改善防潮层的作用，HPMC例如选自HPMC E3、E5、或E15中的一种或多种HPMC材料。
B.速释制剂
本申请所述的控释制剂可与速释(IR)制剂联合给药。在一个实施方式中，该IR制剂以单独的制剂或剂型的形式提供，其可与如本申请所述的控释剂型所提供的剂型联合给药。IR制剂可发任何适当的形式提供，例如干粉制剂、片或胶囊单位剂型、或液体制剂，例如溶液或混悬液制剂。如本申请所使用的“速释”是指在给药后少于一小时的时间内释放超过约95%的包含于其中的药物的药物制剂。在具体实施方式中，本申请所述组合物的IR组分在选自给药后少于45分钟、少于30分钟、和少于15分钟的时间内，释放超过约95%的包含于其中的药物。在其它实施方式中，本申请所述组合物的IR组分在选自给药后少于45分钟、少于30分钟、和少于15分钟的时间内，释放超过约80%的包含于其中的药物。
在某些实施方式中，该IR制剂被提供为如本申请所述的控释剂型的速释组分。在一个此类实施方式中，该IR组分被提供为如本申请所公开的控释组分或制剂上的包衣。同时结合控释和速释组分的单位剂型可增加便利性和准确性，将药物，例如GHB，以单位剂型的形式给药至患者，不仅能快速起效，还可在延长的时间内持续递送GHB至患者。此外，当递送的药物选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物时，联合给药控释制剂和速释制剂可避免当前GHB给药方案的缺陷，即导致大幅度波动的血药浓度。
I.速释组分
当速释制剂被提供为控释剂型的整合IR组分时，包含于IR组分中的药物的量的范围可以是包含于整合剂型中总药物重量的约10%至50%。如本申请所使用的，“整合剂型”是指同时包含如本申请所述的速释组分和控释组分的单个单位剂型。例如，当从整合入整合剂型的速释和控释制剂中释放的药物选自某些实施方式中的GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物时，包含于IR组分中的药物的重量，可以是包含于单位剂型中总药物重量的约10%至约50%。在一个此类实施方式中，包含于整合剂型的IR组分中的药物的重量，可以是包含于单位剂型中总药物重量的约10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。例如，如本申请所述的整合剂型可含有1000mg羟丁酸钠，其中100mg至500mg羟丁酸钠(10%至50%重量)包含于IR组分中并从中递送，且500mg至900mg羟丁酸钠(50%至90%重量)包含于CR组分中并从中递送。
当IR组分被提供为控释剂型上的包衣时，在某些实施方式中，包含于IR组分中的药物可以是IR制剂重量的约75%至98%。如本申请所述或所公开的关于控释剂型上的IR组分的描述中，该控释剂型是指包含如本申请所述的控释制剂，其包括，在具体实施方式中，用如本申请所述的功能性包衣所包衣的CR芯。同样地，包含于此类实施方式中的药物可选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物。在某些实施方式中，IR组分可包含羟丁酸钠，其中羟丁酸钠的重量比选自约75%至98%之间、约80%至98%之间、约85%至98%之间、约90%至98%之间、以及约95%至98%之间的范围。
在本申请所公开的控释剂型上形成包衣的IR组分，可根据传统的包衣及粘合方法用作片剂外包衣。替代地，在本申请所公开的控释剂型上形成包衣的IR组分可用作薄膜包衣，比如，例如，从包含适宜量的药物和成膜剂的溶液中形成包衣。在一个此类实施方式中，其中包含于IR组分中的药物为羟丁酸钠，形成IR组分的包衣可将包衣溶液包覆于控释剂型之上，其中包衣溶液利用醇和水作溶剂。例如，可使用在含有适宜成膜剂的分散在60%/40%(w/w)醇/水中的20%羟丁酸钠溶液形成适宜的速释包衣。
当IR组分被提供为包含一种或多种成膜剂的薄膜包衣时，适宜的成膜剂可选自，例如，共聚维酮、羟丙基纤维素、HPMC、和羟甲基纤维素材料。通过调整包衣混合物中的水分含量，包含以羟丁酸钠为药物的IR组分可被应用为混悬液或溶液。对于混悬液，在醇中加少量水或不加水，且该示例性成膜剂都是适用的。然而，为制备溶液，需增加溶剂中的水含量，例如增加至40%，且应适当设置更少的成膜剂，因为大多数普通成膜剂在存在羟丁酸钠溶液的情况下会发生沉淀。羟丙甲纤维素是若干种合适的潜在成膜剂中的一种。进一步通过水溶液应用羟丁酸钠也是可能的，但难度会更高；然而，药物的吸湿性同样对成膜剂的应用及加工造成限制。在一个实施方式中，用于如本申请所述可用于控释剂型的IR组分包含91%羟丁酸钠和9%羟丙甲纤维素(HPMC E‑15)，其通过包含20%羟丁酸钠和2%HPMC E‑15的60/40w/w乙醇/水溶液来应用。
当整合剂型的IR组分被提供为控释剂型上的包衣时，形成IR组分的包衣可进一步包含抗粘剂和增塑剂中的一种或多种，以利于加工处理并改善薄膜性质。此外，加入一种或多种表面活性剂，例如月桂硫酸钠，可改善含有疏水性组分(比如抗粘剂或水不溶性成膜剂)的IR包衣的溶出。
在IR组分被提供为如本申请所述的控释制剂上的包衣的实施方式中，该IR组分可直接置于控释制剂的功能性包衣上。当希望或需要从整合剂型中包含的IR组分和控释制剂中递送药物时，IR组分的外表面可再包覆防潮层。例如，当由整合剂型递送的药物，例如羟丁酸钠，具有高度吸湿性时，可在形成IR组分的速释包衣上提供防潮层。
可调整如本申请所述的整合剂型的制剂和结构，以提供适于具体给药需求的速释和控释性能的组合。具体而言，可调整如本申请所述的整合剂型的制剂和结构，以提供如本申请所述的速释和控释性能的任意组合。在具体实施方式中，例如，由本申请所述的整合剂型递送的药物选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物，且该整合剂型在约4至约10小时的时间内持续递送GHB。在一个此类实施方式中，整合剂型中的IR组分提供快速起效，在选自给药后少于1小时、少于45分钟、少于30分钟和少于15分钟的时间内释放超过约90%的包含于其中的药物，而包含于整合剂型中的控释组合物在IR组分被释放时开始递送药物，并在约4至约10小时之间的持续时间内持续递送药物。在另一此类实施方式中，整合剂型中的IR组分提供快速起效，在选自给药后少于1小时、少于45分钟、少于30分钟和少于15分钟的时间内释放超过约90%的包含于其中的药物，而包含于整合剂型中的控释组合物在IR组分被释放后开始递送药物，并在约4至约10小时之间的持续时间内持续递送药物。
此外，可按需要调整IR组分和CR组分的药物释放速率，以助于所需的给药方案或实现靶向给药。可配制如本申请所述的同时整合IR和CR组分的剂型，以递送多达2,000mg的目标药物，例如GHB或GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物或复合物。在具体实施方式中，包含于如本申请所述整合IR/CR剂型中的总药物量可以在约500mg至约1,400mg之间。例如，在某些此类实施方式中，总药物量可选自在约500mg至1,400mg之间、约500mg至1,200mg之间、约500mg至1,100mg之间、约600mg至1,200mg之间、约600mg至1,100mg之间、约600mg至1,000mg之间、约600mg至950mg之间、约600mg and 850mg之间、约600mg and 750mg之间、约750mg and 1,200mg之间、约750mgand 1,100mg之间、约750mg and 1,000mg之间、约750mg至950mg之间、以及约750mg至850mg之间。在整合IR/CR剂型中，也可按需要调整由IR组分和CR组分递送的药物相对量。在具体实施方式中，从IR组分释放的药物与从CR组分释放的药物的比例为约1:2至约1:4。在某些实施方式中该比例选自约1:2、1:2.5、1:3、1:3.5和1:4。
在具体实施方式中，可配制整合剂型以使控释制剂与IR组分基本同时开始释放药物。或者，可配制整合剂型以使控释制剂呈现出启动时滞。在一个此类实施方式中，例如，可制剂和配置整合剂型从而使得从IR组分递送的药物基本完成，控释组合物才开始递送药物。当希望启动时滞时，可在控释组分(例如，在功能性包衣上)上应用肠溶包衣，但此类包衣必须根据胃潴留和其相关差异性来限制启动时滞。使用肠溶致孔剂也将影响启动时滞，且此类实施方式对食物效应和胃能动性将更敏感。当需要更少的pH依赖性启动时滞时，可通过使用一种或多种包衣及薄膜以实现延迟，该包衣及薄膜包括功能性包衣，其能用于CR芯上且利用防潮层或装饰性外包衣。具体而言，可通过改变用于CR芯、防潮层或一种或多种非功能性或装饰性外包衣的功能性包衣的制剂、厚度、和/或重量，以调整如本申请所公开的启动时滞。
实施例
实施例1–控释芯
根据表1A中的处方，在25L高剪切制粒机中制造颗粒，其用于形成如本申请所述的CR芯的。将Klucel EXF分成二等份；一半Klucel EXF溶于乙醇，而另一半则与羟丁酸钠干燥混合。先用10%w/w乙醇对材料进行最初制粒，然后逐步加入另外的3.5%w/w乙醇溶液以实现所需的颗粒生长。在总乙醇浓度为13.5%w/w时获得了适宜的湿重。将湿颗粒分为两小批并在5升Niro流化床干燥器中分别干燥。合并干燥后的颗粒并通过备有14筛目的COMIL进行粉碎。制粒参数和颗粒尺寸分布分别显示在表1B和1C中。
随后将颗粒与2%硬脂酸镁润滑剂合并，并在16工位压片机上进行压片，该压片机配有镀铬自动剥线器0.325”x 0.705”修饰的椭圆形冲具。平均片剂硬度为10.7千磅。
表1A.控释芯片剂
 成分(s)%w/wmg/片1羟丁酸钠96.0750.02羟丙基纤维素,NF(Klucel EXF)2.015.63乙醇,美国药典(USP)(200酒精度)*13.5 4硬脂酸镁,NF2.015.6 合计100.0781.2
*制粒溶剂，在干燥步骤中除去
表1B.制粒参数

表1C:粉碎颗粒的颗粒分析

实施例2–功能性包衣
采用根据表2A中制剂制备的溶液对实施例1的片剂包衣。先将乙基纤维素加入95/5w/w的乙醇与水的混合物中并搅拌直至溶解。然后加入羟丙基纤维素和癸二酸二丁酯并搅拌直至完全溶解。再将实施例1中的4.7kg片剂装料至8”Driam片剂包衣锅中，并用溶液包覆至增重5.1%的重量(40mg/片)。然后在包衣锅中干燥片剂5分钟，最终冷却至排气温度小于30°C。
用USP 2型溶出装置在去离子水中测定溶出曲线，将装置设为37°C±2°C，桨速为50rpm。通过HPLC对样品进行分析。如图1所示，包衣片在约6小时的时间内呈现出控释。该剂型在1小时后释放其内容物的12%、2小时后34%、4小时后71%、6小时后93%、以及8小时后99%。
表2A.羟丁酸钠缓释片剂

*包衣溶剂，在处理过程中除去
表2A.Driam 8”包衣锅的包衣参数
CR包衣均值范围进口温度(°C)4642‑55排气温度(°C)4341‑46进口气流(PASCAL)>300>300雾化压力(BAR)22.0喷雾率(g/min)3532‑37包衣锅转速(rpm)65‑7
实施例3–速释外包衣
在60/40(w/w)乙醇/水中制备溶液，其中羟丁酸钠为活性成分，浓度为20%，羟丙甲纤维素E‑15(HPMC E‑15)为成膜剂，浓度2.0%。包衣溶液的制备为先将HPMC E15溶于水，然后加入乙醇和羟丁酸钠。将3kg实施例2的750mg缓释片装填至Driam片剂包衣器中，其配有8”锅并预加热至40°C。根据在表3A中列出的参数应用全部包衣溶液。每隔5分钟监控片剂增重，且当所有溶液喷雾完后停止包衣(理论增重为33.5%)。干燥片剂15分钟；片剂在15分钟的干燥时间内未损失任何重量，因而假定已完成干燥。然后在包衣锅中冷却片剂至排气温度<30°C。
HPLC分析显示961mg的总效能，因而药物外包衣效能为211mg。图2中显示的溶出试验表明基本上全部速释外包衣在15分钟内溶解，且控释持续了约6小时，该溶出试验使用设为37°C±2°C且桨速为50rpm的USP 2型溶出装置。可通过使用更多包衣溶液并相应地延长包衣时间，以将更高量的药物应用于速释外包衣。
表3A.采用8”Driam包衣器进行速释外包衣的参数

下列实施例使用实施例1的片剂，通过若干评估试验举例说明了缓释包衣制剂和一些方面。
实施例4–功能性包衣中以泊洛沙姆作为致孔剂的薄膜重量的影响
控制溶出的一种方式为调整包衣厚度或应用于各片剂的薄膜量。这通过包含33%泊洛沙姆188(P188)和67%乙基纤维素10cPs(EC‑10)的薄膜而得到例证。通过将3.59g EC‑10和1.77g P188溶于80g变性醇(“醇”)和4g去离子水的混合物中而制得包衣溶液。(变性醇，S‑L‑X，由W.M.Barr制造，甲醇与乙醇约50/50w/w的混合物。)
将实施例1的12粒片剂在Caleva迷你包衣器/2型干燥器中包衣，参数使用表4A中所列。定期移出片剂并进行称重以测定膜重。在对应于21mg、30mg、40mg及最终60mg增重的时间点分别取出三颗片剂。
采用设为37°C±2°C且浸率为30/分钟的USP 7型溶出装置(Vankel Bio‑dis)测定溶出曲线，将片剂固定于塑料固定器上，设定间隔为0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h和14h(各次间隔为50ml体积)。分析导管的电导率，并将结果计算为总量的百分比。结果证明膜重在至少21‑60mg/片的范围内实现了控释，且递送持续时间随着膜重的增加而增加。
表4A.Caleva迷你包衣器/2型干燥器中缓释包衣的标准参数
参数设置批次尺寸3‑12片进口温度40°C气流设定70‑85%溶液流速18ml/hr搅拌器设定32雾化压力0.5巴喷枪位置调整至达到希望的沉积
实施例5–功能性包衣中以羟丙基纤维素作为致孔剂时薄膜重量的影响
按照实施例4的操作，将实施例1的12颗片剂包覆含有36.5%HPC‑EF、5.0%癸二酸二丁酯(DBS)、和58.5%EC‑10(均为百分比重量)的薄膜，该包衣用以95/5乙醇/水为溶剂7%固体溶液进行包衣。如图4所示的结果证明膜重在至少21‑60mg/片的范围内实现了在一段时间内的控释，且递送持续时间随着膜重的增加而增加。
实施例6–功能性包衣中泊洛沙姆水平的影响
除了调节膜重，控制释放率或持续时间的另一有效方法是通过调整制剂中致孔剂的含量。按照实施例4的操作，包含(a)重量比25%P188/重量比75%EC‑10和(b)重量比40%P188/重量比60%EC‑10的另外两种溶液被制备为7%(w/w)溶液，以95/5乙醇/水为溶剂。在两种单独包衣中，实施例1的4颗片剂分别被包衣至41mg。图5显示了溶出曲线，以及用作对照的实施例4中40mg组的溶出曲线。结果证明泊洛沙姆水平可在至少25%‑40%重量范围内进行调整，而依然能够提供药物的控释。
实施例7–功能性包衣中羟丙基纤维素水平的影响
以与实施例6相似的方式，在30%‑50%重量范围内评价功能性包衣中HPC水平的影响。用30%、40%、和50%HPC‑EF；5%DBS；和余量EC‑10分别制备三组包衣溶液。所有溶液均制备为95/5乙醇/水中总组分的含量为7%(w/w)。在各组包衣中，实施例1的4颗片剂被包衣至40‑41mg/片的增重。如图6所示的溶出曲线证明在至少30‑50%重量的HPC水平实现药物的控释。
实施例8–用于功能性包衣时羟丙基纤维素分子量的影响
羟丙基纤维素提供有若干分子量级别，其中多种可适用作乙基纤维素膜中的致孔剂。在其它组分固定的情况下评价对应于80,000道尔顿和140,000道尔顿的两种级别(Klucel“EF”和“JF”,Ashland提供)。按照实施例4的操作，使用40%HPC、5%DBS和55%EC‑10(均为百分比重量)分别在95/5乙醇/水中制备溶液，总组分含量7%(w/w)。在各组包衣中，实施例1的4颗片剂被包衣至40‑41mg/片的增重。如图7所示的结果证明了分子量的影响较小，且所评价的这两个级别提供的释放曲线均可以接受。
实施例9–乙基纤维素分子量或粘度的影响
另一因素为乙基纤维素的分子量或粘度。评价了两个级别，其对应于5%溶液的4cPs和10cPs的粘度。按照实施例4的操作，按照58.5wt%乙基纤维素(EC‑4或EC‑10)、36.5wt%HPC‑EF、和5.0wt%DBS在95/5乙醇/水中制备两组溶液，总组分含量7%w/w。实施例1的片剂被包衣至40mg/片的增重，溶出曲线如图8所示。结果显示两种级别的乙基纤维素提供的曲线均可接受，且结果提示其它乙基纤维素级别(比如20cPs)的结果也有可能可以接受。
实施例10–羟丁酸钠控释片的抗乙醇干扰性验证
共同服用缓释剂型与酒精饮料受到了相关关注，因为已知乙醇能够溶解在其它情况下不会被溶解的特定的控速组分。在一些剂型中，其可导致剂量倾泻。因为乙醇在胃中被快速吸收，所以相关试验包括将该剂型在伏特加(40%乙醇标量)中2小时(代表胃滞留时间)的溶出，然后是在去离子水中的正常溶出。
该试验在用实施例9的持续释放片(36.5wt%HPC EF、5wt%DBS、58.5wt%EC‑4)进行。通过导电率对羟丁酸钠进行分析，分析校对通过在伏特加中与去离子水中响应的不同进行校正。如图9A所示的结果表明在伏特加中溶出更慢，且没有发生剂量倾泻。
同样地，在具有薄膜的缓释片上进行了相似的试验，该薄膜包含33wt%P188和67wt%EC‑10。如图9B中所示的结果也表明在伏特加中释放更慢且无剂量倾泻。
实施例11‑控释膜的水性包衣
由于羟丁酸钠的吸湿性性质，由醇溶液包衣控速膜是有可能实现的。然而，使用乙基纤维素水分散液易于引起对环境及费用的考虑。如下将包含30wt%HPC EF和70wt%Surelease(水性乙基纤维素分散液)的薄膜置于实施例1的片剂上。首先，将1.37克HPC EF溶于22.6克去离子水中。然后在搅拌下将其加入32.5克Surelease E‑7‑19040‑clear中。在15ml/hr的流速和58°C的入口温度下，在Caleva迷你包衣器/2型干燥器中包衣8颗片剂。在24mg和40mg时移出样品不进行包衣后热处理，并进行溶出试验。结果显示于图10中。
实施例12–羟丁酸钙控释
通过按照在美国专利号US 4,393,296(Klosa,Production of Nonhygroscopic Salts of4‑HydroxybutyricAcid)中所公开的实施例1的操作方法，制备用于递送羟丁酸钙的控释剂型。将单独的羟丁酸钙粉碎通过16目筛。对于本研究，将包含9.3克羟丁酸钙的小样本与0.19克硬脂酰富马酸钠(Pruv，JRS Pharma,罗森伯格，德国)相混合。然后使用0.325”x 0.705”修饰椭圆形冲具及1吨作用力的Carver压片机将该98%羟丁酸钙和2%硬脂酰富马酸钠的800mg单份直接压制成片。按照实施例4的操作，用包含33%泊洛沙姆188和67%EC‑10的薄膜包衣9颗片剂，薄膜来自固体含量7%w/w的95/5乙醇/水溶液。在中间包衣重量分别对应于20mg、32mg、41mg及最终60mg时分别移出两颗片剂。溶出曲线如图11所示。羟丁酸钙的这些结果与实施例4中验证的羟丁酸钠的一般特性相似。
实施例13–控释剂型的临床评价
进行开放、随机、交叉的研究以评价如本申请所述的控释剂型。配制控释剂型以递送羟丁酸钠并与羟丁酸钠口服溶液(商业可购，(羟丁酸钠)口服溶液)进行对照。该研究在健康男性及女性志愿者中进行。
将四种不同的羟丁酸钠制剂给药至患者。首先，在本申请中被设定为疗法A的是含有375mg/ml羟丁酸钠的羟丁酸钠口服溶液。本申请设定为疗法B至疗法E包括给药三种控释剂型(疗法B至D)，其中一种控释剂型被用于以两种不同的羟丁酸钠剂量进行给药(疗法D和E)。按疗法B给药的控释剂型中每一剂型包含750mg羟丁酸钠，且由如实施例1和2中所述的CR芯和功能性外包衣所制备，按疗法C给药的控释剂型中每一剂型包含750mg羟丁酸钠，且由如实施例1和4中所述进行制备，而按疗法D和E给药的控释剂型中每一剂型包含1,000mg羟丁酸钠，且由如实施例1至3中所述的CR芯(750mg羟丁酸钠)、功能性外包衣、和IR外包衣(250mg羟丁酸钠)所制备。
将患者分为两组。第一组在临床研究过程期间接受疗法A、疗法B和疗法C，在各疗法之间有清除期。疗法A为将两个3g剂量给药至各患者，间隔4小时(第一次给药在零时而第二次给药在四小时后)，共给药6g羟丁酸钠。疗法B和C为仅在零时给药至各患者，其中各疗法给药为8片，共给药6g羟丁酸钠。在不同时间间隔抽取各患者的血样并通过LC/MS分析其血浆中的总羟丁酸钠含量。共有29名患者接受疗法A、共有19名患者接受疗法B、且共有19名患者接受疗法C。通过各疗法达到的羟丁酸钠经时平均血浆浓度如图12(疗法A和疗法B)和图13(疗法A和疗法C)所示，且由疗法A至C所提供的药代动力学参数汇总提供于表5中。
表5:疗法A、B、C的PK参数汇总

第二组在临床研究过程期间接受疗法A、疗法D和疗法E，在各疗法之间设有清除期。同样地，疗法A为将两个3g剂量给药至各患者，间隔4小时(第一次给药在零时而第二次给药在四小时后)，共给药6g羟丁酸钠。疗法D和E为仅在零时给药至各患者，接受疗法D的患者在零时给药4片，共给药4g羟丁酸钠，而接受疗法E的患者在零时给药8片，共提供给药8g羟丁酸钠。在不同时间间隔抽取各患者的血样并通过LC/MS分析其血浆中的总羟丁酸钠含量。共有30名患者接受疗法A，共有30名患者接受疗法D和E。通过各疗法所达到的羟丁酸钠经时平均血浆浓度如图14如示，由疗法A至C所提供的药代动力学参数汇总提供于表6中。
表6:疗法A、D、E的PK参数汇总

aTmax被概括为中位数(最小,最大)。
在不脱离本发明原理的情况下，可在上述实施方式的细节中进行多种改变，这对所属领域的普通技术人员而言是显而易见的。因而本发明的范围应当仅由本发明的权利要求所决定。