氰基丙烯酸酯配方的控制放热 技术领域 本发明涉及稳定的单体、 可吸收的聚合物粘合剂和密封剂组合物， 以及它们在工 业和医药应用中的用途。
背景技术 单体和聚合物粘合剂 / 密封剂不仅用于工业 ( 包括家庭 ) 应用中， 还用于医学 / 外科手术应用中。这些粘合剂或密封剂包括氰基丙烯酸酯单体和由其生成的聚合物。自从 发现此类单体和聚合物的粘合 / 密封性质以来， 它们因固化速度快、 所形成的粘合强度高 以及相对容易使用而获得了广泛的使用。 这些特征已使得氰基丙烯酸酯组合物成为许多粘 合剂应用的首选， 所述应用为例如粘合塑料、 橡胶、 玻璃、 金属、 木材， 以及最近出现的粘合 医学组织、 生物组织或活组织。
氰基丙烯酸酯组合物的医学和外科手术应用包括将其用作伤口缝合中的外科用 缝合线、 网片和缝钉或者其他医疗器材的替代品和附属物， 以及将其用于覆盖和保护表面 创伤例如撕裂伤、 擦伤、 烧伤、 口腔炎、 溃疡和其他表面创伤。当应用氰基丙烯酸酯组合物 时， 通常使用其单体形式， 而所得的聚合物会产生期望的粘结结合或密封强度。
在氰基丙烯酸酯粘合剂聚合的过程中， 会发生提高组合物温度的放热反应。取决 于组合物中所采用的单体及所使用的添加剂， 温度的升高会不同。 具体地讲， 随着粘合剂粘 度的增加， 将发生在单次应用中施加较厚的材料层。这种应用方式相比于采用多个层来施 加粘度较低的组合物以产生同样厚度的应用而言， 会产生更高的放热潜力。 此外， 对于一些 应用而言， 期望使用更为粘稠的粘合剂以防止粘合剂在施加到表面时发生流动以及渗入伤 口中、 或沿着表面到达不需要粘合剂的区域。
取决于粘合剂的组成， 由于单体组分的放热聚合反应而导致的粘合剂组合物的温 度升高可低至 5 ℃， 并可高达 70 ℃。放置在活组织的表面上的粘合剂组合物温度仅升高 45℃一般就将引起不适。普遍认为， 60℃以上的温度通常会导致组织损伤。
如美国专利 No.6,010,714( “714 号专利” ， 以引用方式并入本文 ) 所公开， 向氰基 丙烯酸酯粘合剂加入散热剂以减少单体聚合时所产生的热量， 这是已知的。 “714 号专利” 公 开了加入醚、 酮、 氯氟烃、 烷烃、 醇、 烯烃以及它们的混合物之类的散热剂。 “714 号专利” 中 公开的散热剂可用于具有较低粘度 ( 例如 40-50 厘泊 ) 的粘合剂。仍需要这样的相对较厚 的外科手术用粘合剂， 该粘合剂应用于组织后不会导致活组织的热损伤或坏死。 因此， 需要 能减少氰基丙烯酸酯单体聚合过程中释放的热量或产生的放热的添加剂或添加剂组合。
其他背景技术信息可得自于 McMahon， R.， M.Brennan 和 J.D.Glennon 的 “The pKa values of N， N， N’ ， N’ -(2-hydroxypropyl)ethylenediamine(N， N， N’ ， N’ -(2- 羟丙基 )1， 2- 乙二胺的 pKa 值 )” ； Talanta， 33(11)， 927(1986) ； 和 J G Woods 等人的 “Multi-amine Compound Primers for Bonding of Polyolefins with Cyanoacrylate Adhesives( 用于 聚烯烃与氰基丙烯酸酯粘合剂的粘合的多胺化合物引物 )” ， US 6,673,192 B1(2004 年 1 月 )。
发明内容 本发明提供了一种粘合剂组合物， 其包括一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体、 多官能团聚合反应引发剂， 所述引发剂具有至少两个胺部分， 所述两个胺部分在同一分子 中具有不同的 pKa 值， 以用于所述一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体。粘合剂组合物可 进一步包含一种或多种稳定剂、 防腐剂、 散热剂、 着色剂或它们的组合。
优选的引发剂是双官能团聚合反应引发剂， 本文所述的是可以商品名 Quadrol 得 自 BASF 的 N， N， N’ ， N’ - 四 (2- 羟丙基 ) 乙二胺 ( 本文称为 TKHPED)， 以及类似化合物 N， N， N’ ， N’ - 四 (2- 羟乙基 ) 乙二胺 ( 本文称为 TKHEED， 可得自 TCI America， Inc.)， 以上两者 通常由下式表示 ：
其中每个 R 基团独立地为 H， C1-C3 烷基。 双官能团聚合反应引发剂 ( 当 R ＝ CH3) 的一个实例由下式 A 表示 ：在一个实施例中， 提供了用于处理活组织的系统， 其包括 ： 第一贮存器、 第二贮存 器和施用装置， 所述第一贮存器装有一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体， 所述第二贮存 器与第一贮存器呈非接触关系， 装有用于所述一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的双官 能团聚合反应引发剂， 所述施用装置能够将所述可聚合氰基丙烯酸酯单体与双官能团聚合 反应引发剂组合以形成粘合剂组合物， 然后将该粘合剂组合物施加到活组织上。用于一种 或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的双官能团聚合反应引发剂包括具有两个不同的 pKa 值
的两种胺部分。
在另一实施例中， 提供了一种处理活组织的方法， 其包括 ： 向活组织施加包括一种 或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体、 包括不同 pKa 值的两个胺部分的用于所述一种或多种可 聚合氰基丙烯酸酯单体的双官能团聚合反应引发剂的生物相容性粘合剂组合物。 具体实施方式
出于本发明的目的， 术语 “可吸收的” 或其语法变型是指在粘合剂或密封剂施用后 能够被动物 ( 包括人 ) 组织全部或部分地吸收、 分解或生物降解。另外， 术语 “基本上被吸 收” 是指至少 90％被吸收。术语 “不可吸收的” 或其语法变型是指在粘合剂或密封剂施用 后完全或基本上不能被动物组织全部或部分地吸收。
术语 “有效量” 是指足以向粘合剂组合物提供期望的性质的量。 有效量可受到氰基 丙烯酸酯单体、 粘度调节剂、 稳定剂、 引发剂或其他用于形成粘合剂组合物的成分的影响。
本文所用的术语 “稳定性” 或 “稳定的” 可通过测量氰基丙烯酸酯组合物在一段时 间里的粘度来确定。 氰基丙烯酸酯组合物的过早聚合会导致粘度随着时间推移增大 ； 因此， 可使用组合物的粘度来确定组合物的稳定性。 术语 “生物相容性” 是指材料适合并满足用于长期或短期植入物或用于非植入性 应用的医疗器材的需要， 使得材料在植入或施用在预定位置时， 能在要求的时间段内发挥 预定功能而不会导致不可接受的响应。长期植入物定义为植入超过 30 天的植入物。
术语 “多官能团胺” 是指具有至少两个胺部分并且每个部分具有不同的 pKa 值 的化合物。双官能团胺的一个实例是 Quadrol， 即， 其中季胺和叔胺基团的 pKa 值分别为 4.3 和 8.99 的化合物。Quadrol 的质子解离常数 pKa 通过在 25 ℃下在 0.15M 氯化钠溶 液中的电位滴定进行确定。因此， 在 pH 值为 7 时， 胺基团之一将以阳离子或季铵的形式 (pKa2 ＝ 4.30+/-0.04) 存在， 而另一个将以中子或无荷 (uncharged) 叔胺的形式 (pKa1 ＝ 8.99+/-0.04) 存在。在 pH 值大于 8.99 时， 两种胺均呈现无荷形式。
本发明提供包含一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的氰基丙烯酸酯粘合剂组 合物。单体氰基丙烯酸酯粘合剂组合物的控制放热通过将包括不同 pKa 值的两种胺部分 的多官能团引发剂添加到可聚合氰基丙烯酸酯粘合剂组合物中从而得到氰基丙烯酸酯粘 合剂组合物来实现。 多官能团引发剂组合物基于氰基丙烯酸酯单体的聚合反应使得放热减 少， 同时对固化的速度没有任何不利影响。
合适的双官能团胺可起到引发剂的作用， 并可具有短至几秒至几分钟的固化速 度。可通过选择要向组合物加入的双官能团胺的量或浓度来对固化速度进行密切控制， 因 而本领域技术人员可根据本公开内容轻松地对固化速度进行控制。 合适的双官能团胺能使 该一种单体或多种单体可进行一致、 可控且完全的聚合反应， 因此可使该一种单体或多种 单体的聚合反应在具体的应用所期望的时间内发生。
加到可聚合氰基丙烯酸酯单体的双官能团胺引发剂的量通常可取决于氰基丙烯 酸酯单体、 促进剂、 粘度调节剂、 稳定剂以及期望的聚合反应速率。 通常， 双官能团胺引发剂 将以约 10ppm 至约 10,000ppm 的量存在。当施加到医疗装置中时， 浓度将以约 500 至 3000 微克的量存在。
双官能团胺引发剂的有效性可通过与两种胺即一种季铵盐 ( 例如烷基苄基二甲
基氯化铵 (BAC) 和另一种叔胺 ( 例如， 三异丙醇胺 (TIPA)) 的共混物的比较来证明， 所述两 种胺中的前者可用作引发剂， 而后者是促进剂。 类似地， 双官能团胺引发剂能使该一种单体 或多种单体可进行一致、 可控且完全的聚合反应， 因此可使该一种单体或多种单体的聚合 反应在具体的应用所期望的时间内发生。 此外， 基于氰基丙烯酸酯单体的聚合反应， 双官能 团胺引发剂减少了释放的热的量。
所述的包含多官能团胺引发剂的氰基丙烯酸酯粘合剂单体组合物及由其形成的 聚合物可用作组织粘合剂、 用于防止出血或覆盖开放性伤口的密封剂， 以及用于其他生物 医学应用。粘合剂组合物可用于例如防止体液渗漏、 密封体内漏气、 使组织靠近、 贴合外科 手术切开的或外伤撕裂的组织 ； 阻滞血液从伤口流出 ； 药物递送 ； 涂敷烧伤 ； 涂敷皮肤或其 他浅表或深层组织表面创伤 ( 例如擦伤、 擦破的或露肉的皮肤、 和 / 或口腔炎 ) ； 以及帮助 活组织修复和再生。本发明的粘合剂组合物可广泛用于密封各种活组织、 内部器官和血管 的伤口， 并且可施加在例如血管和各种器官或组织的内部或外部上。本发明的粘合剂组合 物也可用作抗微生物阻碍物。本发明的粘合剂组合物还可用于工业和家庭应用， 例如用于 粘合橡胶、 塑料、 木材、 复合材料、 织物以及其他天然和合成材料。
可用于本发明的单体可容易聚合， 例如可进行阴离子聚合或自由基聚合， 或可通 过两性离子或离子对聚合， 以形成聚合物。一些这种单体在例如授予 Leung 等人的美国专 利 No.5,328,687 中有所公开， 其全部公开内容以引用方式并入本文。优选地， 氰基丙烯酸 酯粘合剂组合物包含一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体， 并具有生物相容性。包含一种 或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的氰基丙烯酸酯粘合剂组合物可包括氰基丙烯酸酯单体 的组合或混合物。
优选地， 粘合剂组合物包含一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体， 并可包括式 (I) 的氰基丙烯酸酯单体的组合或混合物。氰基丙烯酸酯单体具有下式
其中 R14 为氢并且 R15 为烃基或取代的烃基 ； 具有式 -R16--O-R17-O-R18 的基团， 其 16 17 18 中 R 为具有 2-4 个碳原子的 1， 2- 亚烷基， R 为具有 1-4 个碳原子的亚烷基， 而 R 为具有 1-6 个碳原子的烷基 ； 或具有下式的基团
其中 R19 为其中 n 为 1-10、 优选地 1-5 个碳原子， 并且 R20 为有机部分。有机部分 R20 可为取 代或非取代的， 并且可为直链、 支链或环状的、 饱和的、 不饱和的或芳族的。 优选的有机基为
具有 1 至约 8 个碳原子的烷基部分、 烯基部分和炔基部分， 以及它们的卤代衍生物。特别优 选的是具有 4 至 6 个碳原子的烷基部分。
在式 (I) 的氰基丙烯酸酯单体中， R15 可为具有 1-10 个碳原子的烷基或具有 式 -AOR21 的基团， 其中 A 为具有 2-8 个碳原子的二价直链或支链亚烷基部分或氧基亚烷基 21 部分， 并且 R 为具有 1-8 个碳原子的直链或支链烷基部分。式 -AOR21 所表示的基团的例子 包括 1- 甲氧基 -2- 丙基、 2- 丁氧基乙基、 异丙氧基乙基、 2- 甲氧基乙基和 2- 乙氧基乙基。
式 (I) 的氰基丙烯酸酯可根据本领域已知的方法进行制备。例如， 可如美国专利 No.2,721,858 和 3,254,111 中所公开， 在无水有机溶剂中并在碱性催化剂存在下， 使氰基 乙酸烷基酯与甲醛反应， 然后在聚合抑制剂存在下热解所得无水中间体聚合物， 其中 R15 是 具有式 R16--O-R17--O-R18 的基团的式 (I) 的氰基丙烯酸酯可根据美国专利 No.4,364,876 中 公开的方法制备， 并且其中 R15 是具有式
的基团的式 (I) 的氰基丙烯酸酯可根据美国专利 No.3,995,641 中公开的方法制 备。以上列出的每个专利均以引用方式全文并入本文中。
合适的氰基丙烯酸酯单体可单独使用或组合使用， 并且可包括但不限于氰基丙 烯酸 -2- 辛酯、 氰基丙烯酸十二烷酯、 己基氰基丙烯酸 -2- 乙酯、 氰基丙烯酸丁酯 ( 如氰 基丙烯酸正丁酯 )、 氰基丙烯酸乙酯、 氰基丙烯酸甲酯、 氰基丙烯酸甲氧基乙酯、 氰基丙烯 酸 -2- 乙氧基乙酯、 氰基丙烯酸 -3- 甲氧基丁酯、 氰基丙烯酸 -2- 丁氧基乙酯、 氰基丙烯 酸 -2- 异丙氧基乙酯， 以及氰基丙烯酸 -1- 甲氧基 -2- 丙酯。在一些实施例中， 单体可为 α- 氰基丙烯酸乙酯、 正丁酯或 2- 辛酯。
可用于粘合剂 / 密封剂生物相容性组合物的氰基丙烯酸酯单体可包括烷基酯氰 基丙烯酸酯。烷基酯氰基丙烯酸酯单体可具有下式 ：
其中 R22 和 R23 独立地为 H， 直链、 支链或环状烷基， 或者以环状烷基的形式结合在 24 22 一起， R 是直链、 支链或环状烷基。优选地， R 是 H 或 C1、 C2 或 C3 烷基， 诸如甲基或乙基 ； 23 24 R 是 H 或 C1、 C2 或 C3 烷基， 诸如甲基或乙基 ； R 是 C1-C16 烷基， 更优选地， C1-C10 烷基， 诸如 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基或癸基， 并且甚至更优 选地 C2、 C3 或 C4 烷基。
烷基酯氰基丙烯酸酯的例子包括但不限于丁基乳酰氰基丙烯酸酯 (BLCA)、 丁基乙 醇酰氰基丙烯酸酯 (BGCA)、 异丙基乙醇酰氰基丙烯酸酯 (IPGCA)、 乙基乳酰氰基丙烯酸酯 (ELCA)、 乙基乙醇酰氰基丙烯酸酯 (EGCA)、 异丙基乙基氰基丙烯酸酯 (IPECA) 以及它们的 22 23 R 为甲基并且 R24 为丁基的上述式表示。BGCA 可由其中 R22 组合。BLCA 可由其中 R 为 H、
为 H、 R23 为 H 并且 R24 为丁基的上述式表示。IPGCA 可由其中 R22 为 H、 R23 为 H 并且 R24 为异 丙基的上述式表示。ELCA 可由其中 R22 为 H、 R23 为甲基并且 R24 为乙基的上述式表示。EGCA 可由其中 R22 为 H、 R23 为 H 并且 R24 为乙基的上述式表示。
烷基酯氰基丙烯酸酯的其他例子包括 3-(2- 氰基 - 丙烯酰氧基 )- 丁酸乙酯 (Et-β-HBT-CA)、 3-(2- 氰基 - 丙烯酰氧基 )- 己酸乙酯 (Et-β-CPL-CA)、 烷基 α- 氰基丙 烯酰基己内酯 (alkyl alpha-cyanoacryloyl caprolactate) 以及烷基 α- 氰基丙烯酰基 丁内酯 (alkyl alpha-cyanoacryloyl butrylactate)。
烷基酯氰基丙烯酸酯单体可按美国专利 No.3,995,641 所公开， 通过氰基乙酸烷 基酯 (alkyl cyanoacetate) 或烷基酯氰基乙酸酯 (alkyl ester cyanoacetate) 与多聚甲 醛发生 Knoevenagel 反应进行制备。这会生成氰基丙烯酸酯低聚物。随后对该低聚物进行 热裂解会形成氰基丙烯酸酯单体。 进一步蒸馏后， 可获得高纯度 ( 大于 95.0％、 优选地大于 99.0％、 并且更优选地大于 99.8％ ) 的氰基丙烯酸酯单体。制得的含水量低并基本上不含 杂质的单体 ( 如， 外科手术级 ) 优选用于生物医学应用。
可用于粘合剂 / 密封剂组合物的备选的或另外的氰基丙烯酸酯包括烷基醚氰基 丙烯酸酯。烷基醚氰基丙烯酸酯具有以下通式 ：
其中 R22′为直链烷基、 支链烷基或环状烷基， 并且 R23′为直链烷基、 支链烷基或环 22′ 23′ 状烷基。优选地， R 为 C1 烷基、 C2 烷基或 C3 烷基， 如甲基或乙基 ； 并且 R 为 C1-C16 烷基， 更优选地为 C1-C10 烷基， 如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基或癸基， 并且甚至更优选地为 C2 烷基、 C3 烷基或 C4 烷基。
烷基醚氰基丙烯酸酯的例子包括但不限于异丙氧基乙基氰基丙烯酸酯 (IPECA) 和甲氧基丁基氰基丙烯酸酯 (MBCA) 或它们的组合。IPECA 可由其中 R22′为亚乙基并且 R23′ 为异丙基的上述式表示。MBCA 可由其中 R22′为正亚丁基并且 R23′为甲基的上述式表示。
针对体内应用的合适的氰基丙烯酸酯的其他实例有 ： 在美国专利 No.7,238,828 中描述的 α- 氰基丙烯酸酯单体， 其以引用方式并入本文中。
α- 氰基丙烯酸酯单体是具有间隔物 R1 的通式的烷基酯 α- 氰基丙烯酸酯单体 ：
其中其中 n 从 2 至 12 ； R3 和 R4 是烷基或氢， R3 或 R4 的至少一个是具有 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12 和 13 个碳原子的烷基 ( 例如， 直链、 支链或环状 ) ；R2 是具有 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12 和 13 个碳原子的烷基 ( 例如， 直链、 支链或环状 ) ； 并且间隔物 R1 中的碳原子 (N) 的组合数是至少 n+1。
因为烷基酯氰基丙烯酸酯和烷基醚氰基丙烯酸酯可被活组织和相关流体吸收， 所 以它们尤其适用于医学应用和体内使用。 期望的是， 在将粘合剂施加到活组织后， 该聚合的 和施加的氰基丙烯酸酯粘合剂在短于 3 年、 优选地为约 1-24 个月、 更优选地为 1-18 个月、 并且最优选地为 3-12 个月的时期内被 100％吸收。 吸收时间可根据具体的应用和所涉及的 组织而不同。对于某些类型的组织， 吸收时间较长可能是期望的， 而对于其他组织类型， 吸 收时间较短可能是期望的。例如， 当粘合剂组合物施用到坚硬的组织 ( 例如骨骼 ) 时， 可能 期望吸收时间较长 ； 但是当粘合剂组合物施用到较软的组织时， 则可能期望吸收时间较短。
单体的选择将影响生成的聚合物的吸收速率以及单体的聚合速率。因而， 可将两 种或更多种具有不同程度的吸收和 / 或聚合速率的不同单体组合使用， 以便能对生成的聚 合物的吸收速率以及单体的聚合速率进行更大程度的控制。粘合剂组合物可包括具有不 同吸收速率的单体种类的混合物。当使用两种具有不同吸收速率的单体种类时， 优选的 是吸收速率具有足够大的差异， 以使这两种单体的混合物可获得能与这两种单体各自的 吸收速率实际上不同的第三种吸收速率。根据这些实施例的组合物在例如美国专利公开 No.2002/0037310 和美国专利 No.6,620,846 中有所描述， 所述文献以引用方式并入本文 中。 合适的单体组合物可通过将适当量的 α- 氰基丙烯酸烷基酯 ( 例如 α- 氰基丙 烯酸 -2- 辛酯 ) 与丁基乳酰氰基丙烯酸酯 (BLCA)、 丁基乙醇酰氰基丙烯酸酯 (BGCA)、 异丙 基乙醇酰氰基丙烯酸酯 (IPGCA)、 乙基乳酰氰基丙烯酸酯 (ELCA) 和乙基乙醇酰氰基丙烯 酸酯 (EGCA) 中的一种进行混合来制得。此类混合物按重量计的比率可为约 90 ∶ 10 至约 10 ∶ 90， 优选地约 75 ∶ 25 至约 25 ∶ 75。
可向组合物中加入稳定剂， 以防止氰基丙烯酸酯单体组合物的过早聚合或延长其 储存寿命。例如， 可使用三氟化硼四氢呋喃作为稳定剂。用于单体氰基丙烯酸酯组合物 的其他合适的自由基稳定剂包括但不限于对苯二酚、 对苯二酚单甲醚、 儿茶酚、 连苯三酚、 苯醌、 2- 羟基苯醌、 对甲氧基苯酚、 叔丁基儿茶酚、 丁基化的羟基茴香醚、 丁基化的羟基甲 苯和叔丁基对苯二酚、 以及它们的混合物或组合。自由基稳定剂的使用量可为约 5 至约 10,000ppm。在示例性实施例中， 如果使用对苯二酚， 则其用量可为约 5 至约 2000ppm， 并且 可与量为约 500 至约 10,000ppm 的丁基化的羟基茴香醚结合使用。
氰基丙烯酸酯粘合剂组合物还可任选地包含至少一种阴离子蒸汽相稳定剂和至 少一种阴离子液相稳定剂。这些阴离子剂的实例在例如美国专利 No.6,620,846 中有所描 述， 其全文以引用方式并入本文中。
阴离子蒸汽相稳定剂可选自已知的稳定剂， 包括但不限于二氧化硫、 三氟化硼或 氟化氢。通常， 加入的每种阴离子蒸汽相稳定剂的量应使其浓度小于约 200 份每一百万份 (ppm)。在示例性实施例中， 每种阴离子蒸汽相稳定剂的存在量为约 1 至约 200ppm， 优选地 为约 3 至约 75ppm， 甚至更优选地为约 3 至约 50ppm， 并且最优选地为约 3 至约 20ppm。
液相阴离子稳定剂为极强酸， 其在水溶液中的 pKa 小于 1.0。此类极强酸的例子包 括但不限于硫酸 (pKa-3.0)、 高氯酸 (pKa-5)、 盐酸 (pKa-7.0)、 氢溴酸 (pKa-9)、 氟磺酸 (pKa ＜ -10)， 以及氯磺酸 (pKa-10)。在一些实施例中， 加入的极强酸液相阴离子稳定剂的量应
使其最终浓度为约 1 至约 200ppm。极强酸液相阴离子稳定剂可以约 5 至约 80ppm、 优选地 约 5 至约 40ppm 的浓度存在。例如， 极强酸液相阴离子稳定剂可为硫酸或氯磺酸。
粘合剂组合物可任选地包含至少一种第二阴离子活性剂。粘合剂组合物中包含 第二阴离子活性剂的目的可在于更精确地控制固化速度、 粘合剂的稳定性以及固化的粘合 剂的分子量。第二阴离子活性剂通常会是具有较高 pKa(2 至 8、 优选地 2 至 6、 并且最优选 地 2 至 5) 的酸。此类合适的第二阴离子活性剂的例子包括但不限于磷酸 (pKa 2.2)、 有机 酸如乙酸 (pKa4.8)、 苯甲酸 (pKa4.2)、 氯乙酸 (pKa 2.9)、 氰基乙酸， 以及它们的混合物。例 如， 乙酸和 / 或苯甲酸的量可为约 25 至约 500ppm。对于乙酸而言， 浓度可通常为约 50 至约 400ppm， 优选地约 75 至约 300ppm， 并且更优选地， 约 100 至约 200ppm， 其在以引用方式并入 本文的美国 5,981,621 中有所描述。
粘合剂组合物中可包含稳定剂和 / 或第二阴离子活性剂的任意混合物， 只要混合 物不显著抑制期望的组合物聚合速率。通常期望组合物的聚合速率在约 30 秒至约 5 分钟 的范围内。因此， 会抑制聚合反应从而使得聚合速率在优选的速率窗之外的稳定剂和 / 或 第二阴离子活性剂的混合物可能是不期望的。 此外， 在医用粘合剂组合物中， 混合物不应表 现出不可接受的毒性水平。 本领域的普通技术人员会了解对于医疗用途而言可接受的毒性 水平。因而， 本领域的普通技术人员无需进行过多的实验就能确定要使用的稳定剂和 / 或 阴离子活性剂的量。 对稳定剂和第二阴离子活性剂进行选择， 使得它们能够与选定的粘合剂组合物 ( 包括氰基丙烯酸酯单体、 三氟化硼和其他稳定剂 ) 相容， 以及与包装材料和用于制造和包 装组合物的设备相容。 因此， 合适的组合应为在包装和灭菌后粘稠、 稳定且基本上未聚合的 粘合剂组合物。
将这些稳定剂加到氰基丙烯酸酯单体可影响组合物的固化或聚合速率。 为克服聚 合缓慢的问题， 可将能促进氰基丙烯酸酯单体或氰基丙烯酸酯单体混合物的聚合反应的引 发或加速的相容剂用于单体组合物。对于一些医学应用， 在保持单体组合物的可吸收性的 同时能提供更快固化速率的引发剂或速率调节剂是优选的。
在示例性实施例中， 本文所述的双官能团聚合反应引发剂是可以商品名 Quadrol 得自 BASF 的 N， N， N’ ， N’ - 四 (2- 羟丙基 ) 乙二胺 ( 本文称为 TKHPED)， 以及类似化合物 N， N， N’ ， N’ - 四 (2- 羟乙基 ) 乙二胺 ( 本文称为 TKHEED， 可得自 TCI America， Inc.)， 以上两 者通常由下式表示 ：
其中每个 R 基团独立地为 H、 C1-C3 烷基。
双官能团聚合反应引发剂 ( 当 R ＝ CH3 时 ) 的实例通过下式表示 ： 季铵形式的具 有一个胺部分的双官能团引发剂可具有羟基作为反阴离子 (counter anion)。
两种或多种引发剂或速率调节剂的混合物可与双官能团聚合二胺引发剂和第二 引发剂的至少一种一起使用。多种引发剂或速率调节剂的组合物可以是有益的， 以定制可 聚合单体物质的引发。例如， 当使用单体的混合物时， 与单独的引发剂相比， 引发剂的混合 物可提供优异的结果。 另外， 引发剂的共混物可提供优先引发一种单体的一种引发剂， 以及 优先引发另一种单体的第二引发剂， 或者可提供能帮助确保两种单体种类以相等的或期望 的不相等的速率引发的引发速率。这样， 引发剂的混合物可有利地最大限度地减少要使用 的引发剂的量。此外， 引发剂的混合物可有利地增强聚合反应动力学。
第二引发剂可包括季铵氯化物和溴盐。 举例来说， 可以使用诸如度米芬、 氯化丁酰 胆碱、 苯扎溴铵、 苯扎氯铵、 氯化乙酰胆碱等季铵盐。 当使用苯扎卤铵时， 它可为处于未纯化 状态的苯扎卤铵， 其包含不同链长的化合物的混合物， 或者它可为包括那些链长约 12 至约 18 个碳原子的化合物在内的任何合适的纯化化合物， 包括但不限于 C12、 C13、 C14、 C15、 C16、 C17 和 C18 化合物。
本领域的普通技术人员无需进行过多的实验就还可以选择第二引发剂或速率调 节剂。这类合适的引发剂或速率调节剂可包括但不限于洗涤剂组合物 ； 表面活性剂 ： 例如， TM 诸如聚山梨酯 20( 如得自 ICI Americas 的 Tween 20 )、 聚山梨酯 80( 如得自 ICI Americas TM 的 Tween 80 ) 和泊洛沙姆之类的非离子表面活性剂、 诸如四丁基溴化铵的阳离子表面活 性剂、 诸如十四烷基硫酸钠的阴离子表面活性剂、 以及诸如十二烷基二甲基 (3- 磺基丙基 ) 氢氧化铵内盐的两性或两性离子表面活性剂 ； 胺、 亚胺和酰胺， 诸如咪唑、 精氨酸和聚维啶 ； 膦、 亚磷酸盐和鏻盐， 诸如三苯膦和亚磷酸三乙酯 ； 诸如乙二醇的醇类、 没食子酸甲酯 ； 丹 宁酸 ； 无机碱和盐， 诸如亚硫酸氢钠、 硫酸钙和硅酸钠 ； 诸如硫脲和聚硫化物的硫化合物 ；
聚环醚， 诸如莫能菌素、 无活菌素、 冠醚、 杯芳烃和聚合环氧化物 ； 环状和无环碳酸盐， 诸如 碳酸二乙酯 ； 相转移催化剂， 诸如 Aliquat 336 ； 有机金属化合物， 诸如环烷酸钴和乙酰丙 酮锰 ； 自由基引发剂或促进剂， 诸如二叔丁基过氧化物和偶氮双异丁腈 ； 以及催化剂量的 胺活化自由基引发剂、 促进剂或速率调节剂。
多官能团聚合胺引发剂或速率调节剂可为固体形式 ( 诸如粉末或固态膜 ) 或液体 形式 ( 诸如粘稠或糊状物质 )。 双官能团聚合胺引发剂或速率调节剂还可包括多种添加剂，诸如表面活性剂或乳化剂。优选地， 双官能团聚合胺引发剂可溶于单体组合物中， 和 / 或包 含或伴有至少一种在一些实施例中可帮助引发剂与单体组合物共洗脱的表面活性剂。 在一 些实施例中， 表面活性剂可有助于将引发剂分散在单体组合物中。
可将双官能团聚合胺引发剂或速率调节剂先于单体组合物施用到要处理的组织 或表面上， 或者可在将单体组合物施用到组织时将引发剂或速率调节剂直接施加到组合物 上。 存在双官能团聚合胺引发剂或速率调节剂时， 可在即将把组合物施用于组织之前， 将引 发剂或速率调节剂与单体组合物进行组合。
当使用双官能团聚合胺引发剂或速率调节剂时， 引发剂或速率调节剂的选择可能 还会影响活组织吸收聚合的单体的速率。 因此， 对于一些医学应用而言， 最合适的引发剂或 速率调节剂是那些可以适合于医学应用的速率引发或加快单体聚合反应、 同时可提供在不 到三年的时间内基本上被吸收的聚合物的引发剂或速率调节剂。 出于本文的目的， 词语 “适 合于医学应用” 是指单体的聚合反应在小于 5 分钟或小于 3 分钟内发生， 优选地在小于 2.5 分钟、 更优选地在小于 1 分钟、 并且通常在小于 45 秒内发生。期望的聚合时间可因组合物 和 / 或应用而异。
可聚合的氰基丙烯酸酯组合物中可存在其他任选的组分， 包括但不限于本文中所 述的防腐剂、 散热剂、 增塑剂、 粘度调节剂、 触变剂和着色剂。按组合物的总重量计， 这些组 分的用量通常将最多为约 25 重量％、 更优选地最多为约 10 重量％、 并且最优选地最多为约 5 重量％。
防腐剂可以选自包括但不限于对羟基苯甲酸酯和甲酚类物质的那些防腐剂。例 如， 合适的对羟基苯甲酸酯包括但不限于烷基对羟基苯甲酸酯和它们的盐， 例如对羟基苯 甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸甲酯钠、 对羟基苯甲酸乙酯、 对羟基苯甲酸丙酯、 对羟基苯甲酸丙 酯钠、 对羟基苯甲酸丁酯等。合适的甲酚类物质包括但不限于甲酚、 氯甲酚等。防腐剂还 可以选自其他已知的物质， 包括但不限于对苯二酚、 邻苯二酚、 间苯二酚、 4- 正己基间苯二 酚、 克菌丹 ( 即 3a， 4， 7， 7a- 四氢 -2-(( 三氯甲基 ) 硫代 )-1H- 异吲哚 -1， 3(2H)- 二酮 )、 苯甲酸、 苄醇、 氯代丁醇、 脱氢乙酸、 邻苯基苯酚、 苯酚、 苯基乙醇、 苯甲酸钾、 山梨酸钾、 苯甲 酸钠、 脱氢乙酸钠、 丙酸钠、 山梨酸、 硫柳汞、 百里酚、 苯汞化合物 ( 例如硼酸苯汞、 硝酸苯汞 和乙酸苯汞 )、 甲醛和可生成甲醛的物质 ( 例如防腐剂 Germall II 知 Germall115 ( 咪唑 烷基脲， 得自 Sutton Laboratories(Charthan， N.J.)))。其他合适的防腐剂公开于美国专 利 No.6,579,469 中， 其全部公开以引用方式并入本文中。在一些实施例中， 也可使用两种 或更多种防腐剂的混合物。
散热剂可包括可溶解于或不溶解于单体的液体或固体。液体可以是挥发性的， 并 可以在聚合反应过程中蒸发， 从而使热量从组合物中释出。合适的散热剂可在美国专利 No.6,010,714 中找到， 其全部公开并入本文中。
增塑剂可以给由单体形成的聚合物赋予柔韧性。 增塑剂优选地包含少量水分或不 含水分， 并不应显著地影响单体的稳定性或聚合反应。合适的增塑剂的例子包括柠檬酸乙 酰基三丁酯、 癸二酸二甲酯、 磷酸三乙酯、 三 (2- 乙基己基 ) 磷酸酯、 三 ( 对甲苯基 ) 磷酸酯、 三乙酸甘油酯、 三丁酸甘油酯、 癸二酸二丁酯、 癸二酸二正丁酯、 癸二酸二乙酯、 己二酸二辛 酯、 肉豆蔻酸异丙酯、 硬脂酸丁酯、 月桂酸、 偏苯三酸三辛酯、 戊二酸二辛酯、 聚二甲基硅氧 烷， 以及它们的混合物。优选的增塑剂包括癸二酸二正丁酯。在一些实施例中， 合适的增塑剂包括聚合物型增塑剂， 例如聚乙二醇 (PEG) 酯和封端的 PEG 酯或醚、 聚戊二酸酯以及聚己 二酸酯。
可以通过添加粘度调节剂或组分来控制一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体和 / 或单体组合物的粘度。粘度调节剂可以选自已知的增稠剂， 包括但不限于聚 ( 甲基丙烯 酸 -2- 乙基己酯 )、 聚 ( 丙烯酸 -2- 乙基己酯 ) 和乙酸丁酸纤维素。合适的增稠剂还包括 例如聚氰基丙烯酸酯、 聚草酸酯、 乳酸 - 乙醇酸共聚物、 聚己内酯、 乳酸 - 己内酯共聚物、 聚 ( 己内酯 +DL- 丙交酯 + 乙交酯 )、 聚原酸酯、 聚丙烯酸烷基酯、 烷基丙烯酸酯和乙酸乙烯酯 的共聚物、 聚甲基丙烯酸烷基酯， 以及甲基丙烯酸烷基酯和丁二烯的共聚物。 甲基丙烯酸烷 基酯和丙烯酸烷基酯的例子为聚 ( 甲基丙烯酸丁酯 ) 和聚 ( 丙烯酸丁酯 )， 以及各种丙烯酸 酯和甲基丙烯酸酯单体的共聚物， 例如甲基丙烯酸丁酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。对于 一些应用， 例如一些外科手术应用， 可生物降解的聚合物增稠剂是优选的。
优选地， 粘度调节剂在室温 ( 即 20-25℃ ) 下可溶于单体组合物中， 使得它可以在 不过度加热单体组合物的情况下加入到单体组合物中， 并可保持与组合物均匀组合。
添加到单体组合物中的粘度调节剂的量取决于粘度调节剂的分子量。 粘度调节剂 优选地占粘合剂组合物的约 0.5 至约 25.0 重量％。在优选的实施例中， 粘度调节剂占粘合 剂组合物的约 1.0 至约 10.0 重量％、 更优选地占粘合剂组合物的约 1.0 至约 5.0 重量％。 在一些实施例中， 粘度调节剂具有高分子量， 优选地为至少 100,000、 或至少 500,000、 或至 少 1,000,000。 对粘度调节剂加以选择， 使得它与单体相容 ( 即， 不会不利地影响聚合反应、 粘合强度、 芯特性或储存寿命 )。本领域的普通技术人员使用已知的技术， 无需进行过多的 实验， 就可确定要使用的粘度调节剂的量。 在一些实施例中， 用 Brookfield 粘度计在 25℃下测量， 测得粘合剂组合物的粘度 为约 20-10,000 厘泊、 优选地为 30-1,000 厘泊、 更优选地为 200-1,000 厘泊。
合适的触变剂可包括但不限于硅胶， 例如那些用甲硅烷基异氰酸酯处理过的硅 胶。合适的触变剂的实例可公布于美国专利 No.4,720,513 中， 其公开全部并入本文中。
组合物还可以任选地包含至少一种天然或合成橡胶以赋予抗冲击性， 这尤其对 于本发明的工业用组合物而言是优选的。合适的橡胶是技术人员已知的。此类橡胶包 括但不限于双烯、 苯乙烯、 丙烯腈以及它们的混合物。合适的橡胶公布于例如美国专利 No.4,313,865 和 No.4,560,723 中， 其公开全部并入本文中。
据信， 本发明的组合物几乎没有毒性或完全没有毒性。然而， 本发明的药物组合 物还可包含至少一种能有效降低聚合物在体内生物降解过程中产生的活性甲醛浓度水平 的生物相容性物质 ( 在本文中也称为 “甲醛浓度降低剂” )。该组分优选地为甲醛清除剂 化合物。甲醛清除剂化合物的例子包括亚硫酸盐 ； 亚硫酸氢盐 ； 亚硫酸盐和亚硫酸氢盐的 混合物 ； 亚硫酸铵盐 ； 胺； 酰胺 ； 酰亚胺 ； 腈； 氨基甲酸盐 ； 醇； 硫醇 ； 蛋白质 ； 胺、 酰胺和蛋 白质的混合物 ； 活性亚甲基化合物， 如环状酮和具有 α- 二羰基的化合物 ； 以及不含羰基并 包含 NH 基的杂环化合物， 其中环由氮或碳原子组成， 环是不饱和的， 或者当环与苯基稠合 时， 其为不饱和或饱和的， 并且 NH 基键合到碳或氮原子， 该碳或氮原子通过双键直接键合 到另一个碳或氮原子。其他甲醛水平降低化合物和组合物的实例公布于示例性美国专利 No.6,010,714、 No.5,624,669、 No.5,582,834 和 No.5,575,997 中， 其全部公开以引用方式 并入本文中。
为了改进由本发明的组合物形成的粘合剂的粘合强度， 可将双官能单体交联 剂加到本发明的单体组合物中。此类交联剂是已知的。示例性交联剂公布于美国专利 No.3,940,362， 其全文通过应用并入本文中。合适的交联剂的例子包括但不限于烷基二 (2- 氰基丙烯酸酯 )、 异氰脲酸三烯丙酯、 亚烷基二丙烯酸酯、 亚烷基二甲基丙烯酸酯、 三羟 甲基丙烷三丙烯酸酯和烷基二 (2- 氰基丙烯酸酯 )。
为改善基底 ( 如组织表面 ) 与本发明的组合物之间的粘合力， 可在施加氰基丙烯 酸酯单体之前先使用底涂剂对基底进行调理。合适的底涂剂包括但不限于 pH 调节剂 ( 如 有机或无机碱 )、 离子和非离子表面活性剂， 以及有机或无机盐。本领域技术人员按照本公 开内容可以很容易地确定其他合适的底涂剂。
本发明的组合物还可包含纤维强化物和着色剂， 例如染料、 颜料和颜料染色。 合适 的纤维强化物的例子包括 PGA 微纤维、 胶原微纤维、 纤维素微纤维和烯属微纤维。合适的 着色剂的实例包括 1- 羟基 -4-[4- 甲基苯基 - 氨基 ]-9， 10 蒽二酮 (D+C 紫色 No.2) ； 6- 羟 基 -5-[(4- 磺苯基 )axo]-2- 萘 - 磺酸的二钠盐 (FD+C 黄色 No.6) ； 9-(o- 羧苯基 )-6- 羟 基 -2， 4， 5， 7- 四 碘 -3H- 呫 吨 -3- 酮、 二 钠 盐、 一 水 合 物 (FD+C 红 色 No.3) ； 2-(1， 3- 二 氢 -3- 酮 -5- 磺基 -2H- 吲哚 -2- 亚基 )-2， 3- 二氢 -3- 酮 -1H- 吲哚 -5- 磺酸二钠盐 (FD+C 蓝色 No.2) ； 和 [ 酞花青 (2-)] 铜。 组合物还可以任选地包含至少一种生物剂或治疗剂。 可与本发明的粘合剂组合物 结合使用的生物剂 / 治疗剂的种类是相当多的。通常， 可与本发明的粘合剂 / 密封剂组合 物一起施用的生物剂 / 治疗剂包括但不限于抗感染剂， 例如抗生素、 抗微生物剂 ( 如对甲 苯基二碘甲基砜、 2， 4， 4’ - 三氯 -2’ - 羟基二苯基醚或它们的组合 )、 防腐剂、 细菌素、 抑菌 剂、 消毒剂、 杀真菌剂、 抗细菌剂和抗病毒剂 ； 止痛剂和止痛剂组合 ； 抗炎剂 ； 天然来源或遗 传工程蛋白、 多糖、 糖蛋白或脂蛋白 ； 低聚核苷酸、 抗体、 抗原、 胆碱能药物、 抑制细胞生长的 肝素中和剂、 促凝血剂和止血剂， 如凝血素、 凝血酶、 纤维蛋白原、 纤维蛋白、 纤连蛋白、 肝素 酶、 X/Xa 因子、 VII/VIIa 因子、 IX/IXa 因子、 XI/XIa 因子、 XII/XIIa 因子、 组织因子、 类凝 血酶、 安克洛酶、 蛇静脉酶、 血管性血友病因子、 胶原、 弹性蛋白、 白蛋白、 明胶、 血小板表面 糖蛋白、 血管升压素、 血管升压素类似物、 肾上腺素、 选择蛋白、 促凝血毒素、 纤维蛋白溶酶 原活化剂抑制剂、 血小板活化剂以及具有止血活性的合成肽。
在外科手术中， 该组合物可以作为用于密封气体、 液体或固体的潜在泄漏的主要 伤口闭合装置 ( 例如缝钉、 缝合线、 条带、 网片 ) 的附属物。作为外科手术的一部分， 可以多 种形式 ( 例如 ： 液体、 粉末、 膜、 海绵或泡沫材料、 浸渍的织物、 浸渍的海绵或泡沫材料， 以及 喷剂 ) 将外科手术用粘合剂 / 密封剂施用到组织上。本发明的粘合剂组合物在外科手术中 尤其有利， 因为它们具有可被吸收的性质。
粘合剂组合物可以用于单一或多种应用。 例如， 粘合剂组合物可以施加在第一层， 并且在让第一层完全或部分地聚合后， 可以添加后续的层。 这个过程可以进行多次， 这取决 于伤口的大小和每个应用中所施加的粘合剂的量。
在一些实施例中， 可以通过本领域的技术人员已知的任何方法施用粘合剂组合 物。举例来说， 可以用任何合适的施用装置将粘合剂复合组合物施加到基底上。
如本文所述， 引发剂可使可聚合单体组合物的聚合反应开始。 在这些实施例中， 将 引发剂和双官能团胺与可聚合单体组合物分开保持是优选的。
例如， 在一种或多种可聚合的单体为氰基丙烯酸酯单体的情况中， 优选的是一种 或多种氰基丙烯酸酯单体以及与氰基丙烯酸酯单体相关的组分 ( 例如所述的抑制剂、 增塑 剂、 防腐剂等 ) 在使用之前与双官能团胺保持分开。例如， 一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯 单体和任何添加剂 ( 例如增塑剂、 抑制剂、 防腐剂或其他所需的添加剂 ) 可形成在使用之前 与双官能团胺引发剂保持分开或非接触关系的可聚合氰基丙烯酸酯单体组合物。 在使用粘 合剂组合物时或即将使用之前， 将分开的可聚合单体组合物与双官能团胺聚合反应引发剂 进行组合， 以形成粘合剂组合物。
能够在使用前将组分分开并能够组合双组分体系的施用装置是本领域熟知的。 例 如， 可以使用由 Angiotech Pharmaceutical 分销的 CoSeal 密封剂施用装置。此外， 也可 使用通过引用方式并入本文中的专利 No.11/565,022 中公开的施用装置。又如， 可以使用 两部分式注射器系统， 其中双官能团叔胺聚合反应引发剂位于一个部分中， 而可聚合单体 组合物位于另一个部分中。可以在使用时将各组分推挤到一起而组合， 以形成为期望的 应用而分散的粘合剂组合物。此类注射器系统可以例如采用 T 形构型。例如在美国专利 No.5,814,022 和 No.5,935,437 中示出了其他两种组成系统。
在一些实施例中， 用于处理活组织的系统设置有包含生物相容性可聚合单体组合 物的第一贮存器、 与第一贮存器处于不接触关系的包含引发剂和促进剂的第二贮存器， 以 及施用装置。引发剂优选地包括双官能团胺聚合反应引发剂。生物相容性可聚合单体组合 物优选地包含一种或多种氰基丙烯酸酯单体。 施用装置能够将生物相容性可聚合单体组合 物与双官能团胺聚合反应引发剂进行组合， 以形成粘合剂组合物并将粘合剂组合物施用到 活组织上。
在一些实施例中， 可以将引发剂和促进剂放入施用装置主体内的一个容器中， 同 时将可聚合氰基丙烯酸酯单体组合物储存在施用装置主体内的另一个容器中， 只要在使用 粘合剂组合物之前可聚合单体组合物与双官能团胺聚合反应引发剂之间的非接触关系得 以保持。
可以将粘合剂组合物包装在任何类型的由以下材料制成的合适容器中， 这些材料 包括但不限于玻璃、 塑料、 金属包装和由膜形成的包装。 合适的容器优选地包括那些可以将 组合物分配在其中并进行灭菌， 而不会使容器或单体组合物的组分发生无法接受的破坏或 降解。如美国专利公开 No.2003/0039781( 其全部公开内容以引用方式并入本文 ) 所公开， 至少在接触单体的容器表面上的卤化后 ( 如氟化 ) 或硅烷化的聚合物阻碍层可以使单体组 合物具备相当长的储存寿命。 采用干热来实现灭菌时， 玻璃是特别优选的， 因为许多塑料在 用于干热灭菌的温度 ( 通常至少为约 140℃ ) 下缺乏稳定性。容器类型的例子包括但不限 于安瓿、 小瓶、 注射器、 吸液管等。
本文所述的粘合剂组合物具有多种医学应用。例如， 作为内部外科手术粘合剂和 密封剂， 粘合剂可以将组织粘合到组织、 将组织粘合到医疗器材 ( 如网片、 夹子和膜 )、 以及 将医疗器材粘合到医疗器材。 可将组合物作为密封剂涂覆在组织上、 涂覆在医疗器材上、 或 者涂覆在医疗器材与组织之间的界面上以防止渗漏。 组合物可用于原位形成可具有多种应 用 ( 如用于防止手术粘连 ) 的膜。 可以用组合物原位形成可具有例如以下应用的泡沫材料 ： 填料 ( 如死空间消除、 再造和整容手术 )、 增量剂、 组织工程 ( 如支架 ) 材料， 以及可使用泡 沫材料和海绵的其他应用。可配制组合物， 使得它为可注射的并用于原位形成定位并粘合到组织的凝胶， 从而停留在它所注入的位置。 可注射的配方可具有多种应用， 例如作为细胞 和其他生物制品、 生物活性剂和药物或类药剂营养品的递送基质， 作为栓塞剂， 以及作为使 造影剂定位的手段。
作为填料， 粘合剂组合物可以用作面部缺陷或空隙填料。 例如， 可将组合物应用于 体内空隙的间隙中并让它在其中聚合， 使得所得的聚合物填充体内空腔和空隙， 从而穿透 并适形于组织的间隙和孔隙。因此， 可以在具有形成死空间的潜在风险的大量手术之后使 用上述组合物， 这些手术包括但不限于根治性乳房切除术 ( 即用于治疗癌症的乳房和局部 淋巴结切除 )、 乳房再造和增大手术、 重新整形或美容整形腹部去脂和吸脂、 整容、 剖腹产术 和肥胖患者的子宫切除术、 大腿区域的整形手术、 切口疝修补术、 脂肪瘤切除术以及创伤性 损伤 ( 即闭合性损伤 )。
实例
通过参考以下非限制性实例可以进一步理解本发明 ：
在以下实例中， 两种粘合剂组合物 (A 和 B) 和对照粘合剂组合物 ( 对照物 ) 被用 于评估所述双官能团胺引发剂体系与引发剂和促进剂的共混物体系的比较。将组合物 A 和 B 配制成 200 至 250 厘泊的粘度。对照组合物约为 40 至 55 厘泊。表 1 详细列出了每种组 合物的一般性配方。2OCA 是指稳定化的氰基丙烯酸 -2- 辛酯。
表1： 用于测试的组合物
向玻璃安瓿中灌装大约 0.70g 的组合物， 然后进行干热灭菌。将无菌安瓿放入平 底丁酸酯管中。用多孔的施用装置顶端将管密封。多孔的施用装置顶端含有所关注的引发 剂 / 促进剂体系。引发剂 / 促进剂体系被涂覆到多孔施用装置顶端。可以采用已知的方法 为装置灭菌， 如环氧乙烷灭菌， 从而使最终的装置处于无菌状态， 以便应用于活组织。
在以下实例中， 将平均放热定义为对于给定数据集所达到的最大放热的平均值。 同时也记录最大放热， 以进行比较。
实例 1
尝试仅利用组合物 B 和链烷醇胺三异丙醇胺 (TIPA) 进行聚合反应。评价了 TIPA 的三个浓度 ： 65、 130 和 240 微克。膜未在临床上可接受的时间范围内定形。如果膜在五分 钟内不固化， 则放弃测试。作为比较， 当使用具有相同组成的苯扎氯铵 (BAC) 时， 膜在 118 秒内定形， 平均放热为 50.1℃， 最大放热为 57.9℃。这些装置未最终灭菌。测试了六个装 置。
实例 2
仅使用苯扎氯铵 (BAC) 使组合物 A 和 B 聚合。评价了三批组合物 A ： A1、 A2 和 A3。 还评价了三批组合物 B ： B1、 B2 和 B3。BAC 的一种浓度被评估为 ： 110 微克 ( 或 0.32 微摩
尔， 利用 BAC 的平均分子量为 340 克 / 摩尔 )。对照组合物利用 40 微克 ( 或 0.12 微摩尔， 当添加到 0.7g 的氰基丙烯酸酯中时， 其与 57ppm 相关联 ) 的 BAC 引发。对于评估下的组合 物， 这些引发剂水平允许膜在临床可接受的时间范围内形成。评估十二个装置以求平均和 最大放热。在表 2 中， 平均和最大放热以及二者相对于对照组合物的减小也被记录。
表2 ： 在单独 BAC 的情况下， 更高的粘度， 不流动的 2-OCA 组合物 A 和 B， 并与对照物 比较以显示平均和最大放热， 和相对于对照组合物 (BAC 体系 ： 110 微克 ； 对照物 ： 40 微克 ) 的减小
在所有情况下， 当与对照物比较时， 针对测试样品的平均定形温度较低。 给定数据 组中的表 2 中的最大定形温度超过了 50％的测试数据组中的对照物的最大定形温度。 与对 照物比较的平均或最大温度的减小是正值或期望的值， 而增大则是负值或不期望的值。
当用单个引发剂 BAC 固化时， 更高的粘度、 不流动的粘合剂配方显示出超过 50％ 的测试样品中的对照样品的最大放热， 同时在小于 150 秒的时间内形成固化膜。
实例 3
利用绝缘浸渍的多孔顶端的 BAC 和 TIPA 共混物双引发剂体系 ：
然后利用实例 1 或 2 的相同方法， 针对双促进剂 / 引发剂体系， 评估 TIPA 和 BAC 的共混物。在组合物 A 和 B 每个具有两种水平的 BAC/TIPA 组合物的情况下， 定形时间和定 形温度的固化数据收集在表 3 中。这种体系说明了平均和最大定形时间在临床可接受的范 围内。同样， 测试装置的平均定形温度和最大定形温度二者小于对照物， 具有一个例外， 因 此大多数位于期望属性的目标范围内。
表3： 在更高的粘度、 不流动的 2-OCA 组合物 A 和 B 的情况下， BAC/TIPA 体系的定 形时间和定形温度
在更低的 BAC/TIPA 浓度下产生额外的数据。此处所有的样品在临床可接受的时 间范围内固化。固化温度如表 4 所示。在表 4 中清楚地观察到与对照物相比定形温度的显 著减小。
表4： 在更高粘度、 不流动的 2-OCA 配方 A1 的情况下， 多个 BAC/TIPA 组合物的定 形温度， 并与对照物比较
实例 4 利用绝缘浸渍的多孔顶端， Quadrol 作为双官能团引发剂体系 ：
针对相同的不流动局部用皮肤粘合剂组合物， 采取实验研究以确定在多孔顶端 中 Quadrol 作为引发剂的合适性。定形时间和温度数据在表 5 中汇总， 以针对相同的两种 2-OCA 配方， A 和 B， 每个在三种浓度的 Quadrol 下进行， 如所示。 表 5 中的数据指示 Quadrol 给出了临床可接受时间范围内的固化时间， 并且放热数据与对照物相比是可接受的。更高 浓度的 Quadrol 具有给出更快的固化并仍保持期望的最大定形温度的趋势。
表5： 在更高粘度、 不流动 2-OCA 配方 A 和 B 的情况下， 多种浓度的 Quadrol 与对 照物相比的定形温度和定形时间
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