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喹唑啉二酮衍生物在心血管领域的治疗应用
    本发明的主题是喹唑啉二酮衍生物作为药物的用途， 或在制备用于治疗和 / 或预 防至少一种心血管疾病的药物中的用途。
     本发明更具体地涉及能够作为磷酸二酯酶 7(PDE7) 抑制剂起作用的喹唑啉二酮 衍生物的用途， 实际上对于一些衍生物而言， 还能够作为磷酸二酯酶 8(PDE8) 的抑制剂起 作用， 众所周知， 为了治疗一或多种心血管病症和 / 或预防这种病症的出现， 不排除这些相 同的喹唑啉二酮衍生物还能够借助于其它生物学 / 生物化学途径对心血管系统起作用。
     磷酸二酯酶 (PDE) 是胞内酶， 其负责水解 cAMP( 环状腺苷酸 3′， 5′ - 一磷酸酯 ) 和 cGMP( 环状鸟苷 3′， 5′ - 一磷酸酯 ) 第二信使， 得到非活性的 5′ - 一磷酸核苷酸。 cAMP 和 cGMP 在细胞信号途径中起到关键作用， 并且涉及许多生理学过程。
     通过提高 cAMP 和 cGMP 的胞内浓度， 导致多种功能性反应中涉及的磷酸化途径 的特异性活化， 可以反映磷酸二酯酶的抑制。使用磷酸二酯酶的选择性抑制剂， cAMP 或 cGMP 的胞内浓度的提高， 似乎预示着治疗多种疾病的方法 (Bender and Beavo， Pharmacol. Rev.， (2006)58， 488-520)。 由此， 考虑磷酸二酯酶的抑制剂作为治疗剂和作为药理学工具。
     迄今为止， 已经鉴定了十一种磷酸二酯酶的家族。通过它们的主要结构、 它们 的底物专一性和它们对于各种效应因子的敏感性和对 PDE 的特异性抑制剂来区分它们。 每个家族包括一或多种基因， 这种基因在多种组织中以剪接变体形式表达 (Bender and Beavo， Pharmacol.Rev.， (2006)58， 488-520 ； Lugnier， Pharmacol.Therapeut.， (2006)109， 366-398)。
     PDE4、 PDE7 和 PDE8 特异性地水解 cAMP 且 PDE5， PDE6 和 PDE9 特异性地水解 cGMP。
     PDE7 家族由异构型 PDE7A 和 PDE7B( 来源于两种独特的基因 ) 代表。
     人 PDE7A(Michaeli 等 人， J.Biol.Chem.， (1993)268， 12925-12932 ； Han 等 人， J.Biol.Chem.， (1997)272， 16152-16157 ； Wang 等 人， Biochem.Biophys.Res.Commun.， (2000)276， 1271-1277) 和人 PDE7B(Sasaki 等人， Biochem.Biophys.Res.Commun.， (2000)， 271， 575-583 ； Gardner 等人， Biochem.Biophys.Res.Commun.， (2000)272， 186-192) 选择性 地水解 cAMP， 其 Michaelis 常数分别为 0.1 至 0.2μM 和 0.13 至 0.2μM。PDE7B 的催化部 分与 PDE7A 的催化部分显示出大约 67％的同源性。
     对于 PDE7A 而言， 已知三种剪接变体。 PDE7A1 和 PDE7A3 主要在免疫系统和肺的细 胞中表达， 而 PDE7A2 尤其在骨骼肌、 心脏和肾中表达。对于 PDE7B 而言， 最近已经鉴定了三 种变体 (Giembycz and Smith， Drugs Future， (2006)31， 207-229)。
     PDE7A 和 PDE7B 的组织分布特性非常不同， 从生理学观点说明了这两种异构型具 有独特的功能。PDE7A 在造血细胞、 肺、 胎盘、 脾、 骨骼肌、 心脏、 间质细胞、 肾的集合管和肾 上腺中丰富地表达。在胰腺、 心脏、 甲状腺和骨骼肌中检测到 PDE7B 的强烈表达 (Giembycz and Smith， Drugs Future， (2006)31， 207-229 ； Wang 等人， Biochem.Biophys.Res.Commun. (2000)， 276， 1271-1277)。在一些组织中观察到 PDE7A 和 PDE7B 的信使 RNAs(mRNAs) 的共
     表达。这是在成骨细胞 (Ahlstrom 等人， Cell Mol.Biol.Lett.， (2005)10， 305-319) 和脑 的一些区域 ( 皮层的几个区域， 齿状回， 大部分嗅神经系统的组成部分， 纹状体， 丘脑的许多核和海马的锥体细胞 (Miro 等人， Synapse， (2001)40， 201-214 ； Reyes-Irisarri 等人， Neuroscience， (2005)132， 1173-1185)) 中出现的情况。 与此相反， 在脑的一些区域中， 只表 达两种异构型中的一种。由此， 只有 PDE7A 的 mRNAs 存在于脑干的许多核中。同样， PDE7B 的 mRNAs 以高浓度存在于听神经核和迷走神经的背侧运动核中， 而在其中检测不到 PDE7A 的 mRNAs(Miro 等人， Synapse， (2001)40， 201-214 ； Reyes-Irisarri 等人， Neuroscience， (2005)132， 1173-1185)。
     本发明的主题尤其是喹唑啉二酮衍生物的治疗应用， 可以证明其是有效的 PDE7 的抑制剂， 或 PDE7 和 PDE8 的有效抑制剂 ( 根据衍生物而定 )， 或其可以通过其它生物学途 径起作用。
     本发明涉及相应于下列通式 (I) 化合物的用途 ：
     其中
     -A 代表芳基或杂芳基 ；
     -R1 代表 ：
     ■氢原子，
     ■ -C(O)R， 其中 R 是氢原子、 (C1-C6) 烷氧基、 芳基、 (C3-C6) 环烷基或 (C1-C6) 烷基， 所述烷基任选被下列取代 ：
     ·一个或多个羟基，
     ·苄氧基，
     ·(C1-C6) 烷氧基， 其任选被芳基取代， 或
     ·(C3-C6) 环烷基，
     ■任选取代的 (C1-C6) 烷基 ；
     -R2 代表 ：
     ■氢原子，
     ■卤素原子，
     ■氰基，
     ■硝基，
     ■ (C1-C6) 烷基， 其任选被 -NH2 或 -NHC(O)Rb 基团取代， Rb 如下面所定义，
     ■ -ORa 基团， 其中 Ra 代表 ：
     ·氢原子，
     ·(C1-C6) 烷基， 其任选被一个或多个卤素原子、 一个或多个羟基、 芳基和 / 或一个 或多个氰基取代，
     ·(C2-C6) 炔基，
     ·芳基 ；
     -R3 代表 ：
     ■氢原子，
     ■卤素原子，
     ■羟基，
     ■氰基，
     ■ -SCF3 基团，
     ■硝基，
     ■ -S(O)0-2- 烷基、 -S(O)0-2- 杂环烷基、 -O-SO2- 芳基， 其任选被一个或多个卤素原 子取代 ；
     ■ - 烷基氨基烷基或 - 环烷基氨基烷基， 每个在端部烷基上任选被取代，
     ■任选取代的磺酰胺基团，
     ■芳基或杂芳基， 所述基团是单环或多环基团， 另外任选被 (C1-C6) 烷基、 一个或 多个卤素原子或 (C1-C6) 烷氧基取代，
     ■任选被 (C1-C6) 烷基取代的杂环烷基，
     ■任选被下列取代的 (C1-C6) 烷基 ：
     - 一个或多个卤素原子，
     - 芳基， 其可以被一个或多个卤素原子或被一个或多个羟基取代，
     - 杂芳基，
     - 一个或多个羟基， 其可以被芳基取代， 芳基本身任选被一个或多个卤素原子取 代， 或
     - 任选被 CO(O)Ra 基团或 (C1-C6) 烷基取代的杂环烷基， Ra 如以上所定义，
     ■ -C(O)NRbRc 基团， Rb 和 Rc 如下面所定义，
     ■ -C(O)ORc 基团或 -O-C(O)ORc 基团， Rc 如下面所定义，
     ■任选被下列取代的 (C1-C6) 烷氧基 ：
     - 氨基烷基，
     - 氨基环烷基，
     - 环烷基，
     - 杂环烷基，
     - 单环或多环杂芳基，
     - 一个或多个羟基，
     - 一个或多个卤素原子，
     -(C1-C6) 烷氧基，
     --C(O)ORc 基团， Rc 如下面所定义，
     --C(O)NRbRc 基团， Rb 和 Rc 如下面所定义， 和/或
     - 芳基， 其本身任选被一个或多个卤素原子、 氰基、 (C1-C6) 烷氧基、-O- 卤代烷基和 / 或卤代烷基取代，
     ■ -O- 环烷基， -O- 芳基或 -O- 杂环烷基， 每个任选被下列取代 ：
     - 芳基， 其本身任选被一个或多个卤素原子或 (C1-C6) 烷基取代，
     - 一个或多个卤素原子， 和/或
     -(C1-C6) 烷基， 其本身可以被芳基取代，
     ■ -NH-CO-NH- 芳基， -NH-CO-NH- 杂芳基或 -NH-CO-NH-(C1-C6) 烷基， 每个任选被 一个或多个卤素原子、 氰基、 硝基、 一个或多个羟基或 (C1-C6) 烷氧基取代，
     ■ -N-(C1-C6) 烷基， (C1-C6) 烷基可以被下列取代 ：
     一个或多个芳基， 其任选被一个或多个卤素原子和 / 或 SO2 基团取代，
     ■ -NH-CO- 芳基或 -NH-CO- 杂芳基， 每个任选被一个或多个卤素原子取代 ；
     或 R3 与 A 形成任选被 (C1-C6) 烷氧基或 (C1-C6) 烷基取代的多环杂芳基， 其中 (C1-C6) 烷氧基或 (C1-C6) 烷基任选被芳基取代， 芳基本身可以被一个或多个卤素原子取 代；
     -R4 代表氢原子或 (C1-C6) 烷基 ；
     -Rb 代表 ：
     ·氢原子，
     ·(C1-C6) 烷基， 其任选被一个或多个卤素原子、 一个或多个羟基、 氰基、 氨基、 杂环 烷基或 (C1-C6) 烷氧基， 或芳基取代， 其中芳基任选被一个或多个卤素原子取代，
     ·(C3-C6) 环烷基，
     ·(C2-C6) 炔基，
     ·(C1-C6) 烷氧基，
     ·芳基， 其任选被一个或多个卤素原子取代 ；
     -Rc 代表氢原子或任选被一个或多个卤素原子取代的 (C1-C6) 烷基 ；
     或然后 Rb 和 Rc 与它们相连接的氮原子一起形成多环杂芳基或杂环烷基 ；
     -m 和 n 各自独立地代表数值 0、 1 或 2， 其中， m+n ≤ 3 ；
     -p 和 p′各自独立地代表数值 1、 2 或 3， 其中， 当 p 大于或等于 2 时， 则 R2 基团在 独立的碳原子上， 并且可以彼此不同， 当 p′大于或等于 2 时， 则 R3 基团在独立的碳原子上， 并且可以彼此不同 ；
     -q 代表数值 0 或 2， 其中， 当 q ＝ 0 时， 则与位于 2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑 啉环系的 1 位的氮连接的含氮杂环基团不再是桥接类型， 并且是下列类型 ：
     R1、 R4、 m 和 n 如以上所定义， -r 代表数值 0 或 1， 作为药物或用于制备药物， 其目标是治疗至少一种心血管疾病和 / 或预防至少一种心血管疾病的出现。
     通式 (I) 化合物可以包含一个或多个不对称碳。由此， 它们可以存在为对映异构 体或非对映异构体形式。这些对映异构体或非对映异构体和它们的混合物 ( 包括外消旋混 合物 ) 在本发明范围内。
     由 于 它 们 的 结 构， 通 式 (I) 化 合 物 还 可 以 以 旋 转 异 构 体 或 阻 转 异 构 体 (atropisomer) 类型的异构体形式存在。
     式 (I) 化合物还可以以碱形式或与酸形成的加成盐形式存在。这种加成盐在本发 明范围内。
     这些盐可以方便地用可药用酸制备， 但其它酸的盐 ( 例如用于纯化或分离通式 (I) 化合物的酸的盐 ) 也在本发明范围内。
     通式 (I) 化合物还可以存在晶体、 无定形或油形式， 这些形式在本发明范围之内。
     通式 (I) 化合物还可以存在水合物或溶剂合物形式， 也就是与一个或多个水分子 或与溶剂组合或结合的形式。这种水合物和溶剂合物也在本发明范围内。
     按照本发明， 包含胺的化合物的 N- 氧化物也在本发明范围内。
     按照本发明， 式 (I) 化合物还包括其中一个或多个氢、 碳或卤素 ( 尤其是氯或氟 ) 原子被它们的放射性同位素 ( 例如， 氚替代氢， 或碳 -14 替代碳 -12) 替代的那些化合物。 这 种标记化合物用于探测、 代谢或药物动力学研究， 或在生物学和药理学试验中作为工具使 用。
     在本发明的上下文中， 使用下列定义 ：
     - 在 (C1-C6) 中， 数字下标决定存在于链或环之中的碳原子的可能数目。由此， 举 例来说， C1-C6 代表可以具有 1 至 6 个碳原子的碳链。同样， 举例来说， (C1-C5) 代表可以具 有 1 至 5 个碳原子的碳链， 或 (C3-C6) 代表可以具有 3 至 6 个碳原子的饱和碳环 ；
     - 烷氧基 ： -O- 烷基， 其包含饱和的直链或支链脂肪链 ；
     - 炔基 ： 单或多不饱和的直链或支链脂肪基， 其包含例如一或两个乙炔基不饱和 度。例如， (C2-C6) 炔基可以代表乙炔基、 丙炔基， 等等 ；
     - 烷基 ： 饱和的直链或支链脂肪基 ； 例如， (C1-C6) 烷基代表 1 至 6 个碳原子的直链 或支链碳链， 尤其是甲基， 乙基， 丙基， 异丙基， 丁基， 异丁基， 仲丁基， 叔丁基或戊基 ；
     - 氨基烷基 ： -NH(C1-C6) 烷基或 -N((C1-C6) 烷基 )2 基团 ；
     - 芳基 ： 任选取代的单环芳香系统， 每个环包含 5 至 14 个成员， 优选每个环包含 5 至 10 个成员。 作为单环芳基的例子， 可以提及苯基或萘基 ； 芳基可以被基团取代， 这种基团 可以是例如一个或多个卤素原子、 羟基、 氰基、 三氟甲基硫基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 烷硫基、 甲基磺酰基、 烷基氨基烷基或任选取代的烷基氨基环烷基、 烷基氨基烷氧基或环烷基氨基 烷氧基或磺酰胺基团 ；
     - 多环芳基 ： 任选取代的多环芳香系统， 每个环包含 5 至 14 个成员， 优选每个环包 含 5 至 10 个成员， 其包含 2 至 10 个环， 其中至少一个环是芳香环。作为多环芳基的例子， 可以提及醋蒽烯 (aceanthrylene)、 蒽、 薁 (azulene)、 蔻 (coronene)、 玉红省 (rubicene) 或 萘； 多环芳基可以被基团取代， 这种基团可以是例如一个或多个卤素原子、 羟基、 氰基、 三氟 甲基硫基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 烷硫基、 甲基磺酰基、 烷基氨基烷基或任选取代的烷基氨基 环烷基、 烷基氨基烷氧基或环烷基氨基烷氧基或磺酰胺基团 ；- 桥环 ： 双环结构， 按照本发明， 其包含氮原子， 其中至少两个碳原子通过单键或 可以包含 2 个碳原子的碳链连接。举例来说， 上述环是下列类型 ：q ＝ 1 或 2， 其它基团和下标如上所述 ；
     - 环烷基 ： 包含 3 至 8 个碳原子的饱和环状脂肪基。举例来说， 可以提及环丙基， 甲基环丙基， 环丁基， 环戊基或环己基 ；
     - 卤素 ： 氟、 氯、 溴或碘 ；
     - 卤代烷基 ： 被一个至三个卤素原子取代的 (C1-C6) 烷基 ；
     - 杂芳基 ： 单环芳香系统， 包含 5 至 14 个环成员， 优选 5 至 10 个环成员， 并且包 含一个至几个例如氮、 氧或硫原子的杂原子。氮原子可以是 N- 氧化物的形式。例如， 单环
     杂环可以是吡喃， 吡嗪， 吡唑， 哒嗪， 吡啶， 嘧啶， 吡咯， 异噻唑， 异 吩， 哌嗪， 二氮杂环丁烷， 二氢吡咯烷， 哌啶， 氮杂 色满， 等等 ； 三环杂环可以是菲咯啉， 氧杂蒽， 等等 ；
     唑， 呋喃， 咪唑， 吗啉， 噻等等 ； 双环杂环可以是异喹啉， 蝶啶，- 多环杂芳基 ： 任选取代的多环芳香系统， 每个环包含 5 至 14 个成员， 优选每个环 包含 5 至 10 个成员， 并且包含 2 至 10 个环， 在至少一个环中另外包含一个至几个例如氮、 氧或硫原子的杂原子， 且至少一个环是芳香环。作为多环杂芳基的例子， 可以提及吲哚， 苯 并呋喃， 苯并咪唑， 苯并噻吩， 苯并三唑， 苯并噻唑， 苯并 唑， 喹啉， 异喹啉， 吲唑， 喹唑啉， 酞嗪， 喹喔啉， 萘啶， 2， 3- 二氢 -1H- 吲哚， 2， 3- 二氢苯并呋喃， 2， 3- 二氢茚， 四氢喹啉， 四氢 异喹啉或四氢异喹唑啉 ；
     - 杂环烷基 ： 任选取代的饱和环， 其包含 3 至 8 个原子， 在至少一个环中包含一个 至几个例如氮、 氧或硫原子的杂原子， 或彼此相同或不同的几个杂原子。例如， 杂环烷基可 以是吡咯烷， 吗啉， 哌嗪， 二氮杂环丁烷， 二氢吡咯烷， 哌啶， piperadine， 氮杂环庚烷， 咪唑 烷， 硫吗啉， 四氢吡喃， 四氢硫吡喃， 哌嗪， 二氮杂环庚烷， 等等 ；
     - 羟基 ： -OH 基团 ；
     - 硝基 ： -NO2 基团 ；
     - 氧代 ： -C(O)- 基团 ；
     - 磺酰胺 ： 相应于式 SO2-N- 烷基或 SO2-N- 环烷基的基团， 烷基和环烷基如上面所 定义 ；
     - 通过式 -S-CF3 定义三氟甲基硫基。
     此外， 应当理解， 在本说明书中， 当原子或基团被一个或多个所定义基团或原子取 代或任选被其取代时， 取代基可以彼此相同或不同， 并且如果合适的话， 可以通过相同原子 或不同的原子携带。
     在作为本发明主题的化合物之中， 可以提及式 (I) 化合物的基团， 其中 A 代表芳 基， 尤其是苯基或杂芳基， 尤其是吡啶基， 所有其它取代基和下标如上面所定义的通式 (I)中所定义。
     在按照本发明的化合物之中， 可以提及式 (I) 化合物的基团， 其中 q ＝ 0， m和n各 自代表 1， 所有其它取代基和下标如上面所定义的通式 (I) 中所定义。
     在 按 照 本 发 明 的 化 合 物 之 中， 可 以 提 及 式 (I) 化 合 物 的 基 团， 其 中 R2 代 表 被 -NHC(O)Rb 基团取代的 (C1-C6) 烷基 ( 尤其是甲基 )， 其中 Rb 和其它取代基和下标如上 面所定义的通式 (I) 化合物中所定义。
     在按照本发明的化合物之中， 可以提及式 (I) 化合物的基团， 其中 R2 代表 -ORa 基 团， Ra 基团和所有其它取代基和下标如上面所定义的通式 (I) 中所定义。
     在按照本发明的化合物之中， 可以提及式 (I) 化合物的基团， 其中 R2 是卤素原子 或氰基或氢或羟基或任选被 -NH2 或 -NHC(O)Rb 基团取代的 (C1-C6) 烷基， Rb 和其它取代基 和下标如上面所定义的通式 (I) 中所定义。
     在按照本发明的化合物之中， 可以提及式 (I) 化合物的基团， 其中 A 是苯基， R1 是 -C(O)R 基团 ( 其中 R 代表氢原子 )， q 等于 0， n 和 m 各自具有数值 1， R2 代表 -ORa， Ra 和 其它取代基和下标如上面所定义的通式 (I) 中所定义。
     在按照本发明的化合物之中， 可以提及式 (I) 化合物的基团， 其中 A 是苯基， R1 是 -C(O)R 基团 ( 其中 R 代表氢原子 )， q 等于 0， n 和 m 各自具有数值 1， p 等于 2， 一个 R2 基团是 -ORa， 另一个 R2 基团是卤素原子， Ra 和其它取代基和下标如上面所定义的通式 (I) 中所定义。
     在按照本发明的化合物之中， 可以提及式 (I) 化合物的基团， 其中 A 是苯基， R1 是 -C(O)R 基团 ( 其中 R 代表氢原子 )， q 等于 0， n 和 m 各自具有数值 1， p ＝ 1， R2 是 被 -NH-CO-Rb 基团取代的甲基， Rb 和其它取代基和下标如上面所定义的通式 (I) 中所定义。
     有利地， 在式 (I) 化合物中， R2 基团在 2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉环系的 6 位。式 (I) 化合物还可以在 2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉环系的 7 位具有 R2 基团。 在 6 和 7 位的 R2 基团可以相同或不同。
     有利地， 在式 (I) 化合物中， p 等于 1 或 2。
     通式 (I) 化合物可以是碱、 水合物或溶剂合物形式、 异构体形式或它们的混合物 形式。
     在具体形式中， 当 p′＝ 2 时， 则两个 R3 基团在环系的 3 和 4 位， 并且可以彼此不 同。
     上述按照本发明化合物的基团的组合也在本发明范围内。
     作为按照本发明优选的化合物的例子， 可以提及下列化合物 ：
     No.1 ： 2-{[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉 -6- 基 ] 氧基 } 丙腈
     No.2 ： 1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6- 羟基喹唑啉 -2， 4(1H， 3H)- 二酮
     No.3 ： {[1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉 -6- 基 ] 氧基 } 乙腈
     No.4 ： 2-{[1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉 -6- 基 ] 氧基 } 丙腈No.5 ： {[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉 -6- 基 ] 氧基 } 乙腈
     No.11 ： 4-[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧 代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.12 ： 1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲 基 ) 乙氧基 ] 喹唑啉 -2， 4(1H， 3H)- 二酮
     No.13 ： 4-[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -6-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.14 ： 1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 ) 喹唑啉 -2， 4(1H， 3H)- 二酮
     No.16 ： 4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二 氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.20 ： N-{[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉 -6- 基 ] 甲基 } 乙酰胺
     No.22 ： 1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-6-( 氨基甲基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 ) 喹唑 啉 -2， 4(1H， 3H)- 二酮盐酸盐
     No.23 ： N-{[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉 -6- 基 ] 甲基 } 甲酰胺
     No.24 ： N-{[1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉 -6- 基 ] 甲基 } 甲酰胺
     No.25 ： N-{[1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉 -6- 基 ] 甲基 } 乙酰胺
     No.32 ： 4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌 啶 -1- 甲醛
     No.33 ： 4-[3-(3， 4- 二氯苄基 )-6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹 唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.34 ： 4-[3-(4- 氯苄基 )-6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.35 ： 4-{[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 ] 甲基 } 苯甲酸甲酯
     No.36 ： 4-{[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 ] 甲基 } 苯甲酸
     No.37 ： 4-{[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 ] 甲基 }-N-(2- 甲氧基乙基 ) 苯甲酰胺
     No.38 ： 4-[3-(3， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-6- 甲 基 -2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.39 ： 4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-3-(3- 羟基 -4- 甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.40 ： 4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-3-[3-(2- 羟基乙氧基 )-4- 甲氧基苄基 ]-2，4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.41 ： 4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-3-(3- 乙氧基 -4- 甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.42 ： 4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-3-[4- 甲氧基 -3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.43 ： 4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二 氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 氮杂环庚烷 -1- 甲醛
     No.47 ： 4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-3-[3-(3- 羟基丙氧基 )-4- 甲氧基苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.48 ： 4-[5- 氯 -3-(3， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.49 ： 4-{3-[3-( 环戊基氧基 )-4- 甲氧基苄基 ]-6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.50 ： 2-(5-{[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 ] 甲基 }-2- 甲氧基苯氧基 ) 乙酰胺
     No.51 ： 4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二 氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ]-3- 甲基哌啶 -1- 甲醛
     No.52 ： 3-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二 氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲醛
     No.56 ： 4-{3-[4-( 环戊基氧基 )-3- 甲氧基苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.57 ： 4-[3-(3- 氯苄基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二 氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.58 ： 4-[3-(4- 氯苄基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二 氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.59 ： 4-{3-[3-( 环戊基氧基 )-4- 甲氧基苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.72 ： 4-[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6-(2- 羟基乙氧基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢 喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.74 ： 4-[3-(3， 4- 二氯苄基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.76 ： 4-{3-[(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.78 ： 4-[3-(3- 氯 -4- 甲氧基苄基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.79 ： 4-[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6-(2- 氟乙氧基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹 唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.89 ： 2-[5-({6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 )-2- 甲氧基苯氧基 ] 乙酰胺No.90 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-(3- 羟基 -4- 甲氧基苄基 )-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.91 ： 4-[3-(3， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-6- 乙 氧 基 -2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.97 ： 4-[5， 7- 二 氯 -3-(3， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.102 ： 4-[7- 氯 -3-(3， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.108 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-(3- 氟 -4- 甲氧基苄基 )-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.111 ： 4-[6-( 二氟甲氧基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢 喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.112 ： 4-[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6-(1- 甲基乙氧基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二 氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.114 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[4- 甲氧基 -3-(1- 甲基乙氧基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.116 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-(3- 甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.117 ： 4-{3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.118 ： 4-[3-(3- 乙氧基苄基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.124 ： 4-{3-[3- 氯 -4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.130 ： 4-[3-(3， 4- 二乙氧基苄基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧 代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.131 ： 4-[3-(4- 乙氧基 -3- 甲氧基苄基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.133 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-(4- 甲氧基 -3- 甲基苄基 )-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.134 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-[4-( 三氟甲基 ) 苄 基 ]-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.135 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-[4-( 三氟甲基 ) 苄 基 ]-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.143 ： 4-{3-[4-( 苄氧基 )-3- 甲氧基苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.145 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-(3- 甲氧基 -4- 硝基苄基 )-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.155 ： 4-[3-(4- 乙氧基苄基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3，4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.158 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.160 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-(4-( 吗啉 -4- 基 ) 苄基 )-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.165 ： 4-[3-( 联苯 -4- 基甲基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧 代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.166 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[4-( 甲基硫基 ) 苄基 ]-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.167 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-(4-( 吡啶 -3- 基 ) 苄基 )-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.170 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-(3- 甲氧基 -4- 甲基苄基 )-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.175 ： 2-[2-( 环戊基氧基 )-5-({6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰 基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 苯氧基 ] 乙酰胺 No.178 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-(3- 甲氧基 -4- 丙氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.183 ： 2-[2-( 环戊基氧基 )-5-({6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰 基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 苯氧基 ]-N- 甲基乙酰 胺
     No.184 ： 2-[2-( 环戊基氧基 )-5-({6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰 基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 苯氧基 ]-N， N- 二甲基 乙酰胺
     No.185 ： 2-[2-( 环戊基氧基 )-5-({6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰基 哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 苯氧基 ]-N- 甲氧基 -N- 甲 基乙酰胺
     No.186 ： 4-{3-[4-( 环戊基氧基 )-3- 乙氧基苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.188 ： 4-{3-[4-( 环戊基氧基 )-3-(1- 甲基乙氧基 ) 苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲 基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.189 ： 4-{3-[4-( 环戊基氧基 )-3- 丙氧基苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.190 ： 4-{3-[4-( 环 戊 基 氧 基 )-3- 羟 基 苄 基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.193 ： 4-{3-[4-( 二氟甲氧基 )-3- 甲氧基苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.194 ： 4-{3-[4-( 二氟甲氧基 )-3- 乙氧基苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.200 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-(4-( 噻吩 -3- 基 )
     苄基 )-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.201 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-(4-( 吡啶 -4- 基 ) 苄基 )-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.203 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[(1- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 基 ) 甲 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.206 ： 4-{3-[4-( 环丙基甲氧基 )-3- 甲氧基苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙 氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.207 ： 2-[4-({6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 )-2- 甲氧基苯氧基 ]-N- 甲基乙酰胺
     No.212 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-[4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苄基 ]-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.213 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-(4-( 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.215 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-(4-( 噻吩 -2- 基 ) 苄基 )-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.216 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-2， 4- 二 氧 代 -3-( 喹 啉 -7- 基 甲 基 )-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.218 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[(6- 甲氧基萘 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.223 ： 4-{3-[4-(1H- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ) 苄 基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.224 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[3- 甲氧基 -4-(2- 甲基丙氧基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.226 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[3- 甲氧基 -4-( 四氢呋喃 -3- 基 氧基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.228 ： 4-[3-{4-[(1- 苄 基 吡 咯 烷 -3- 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌 啶 -1- 甲醛
     No.230 ： 4-[3-(1- 苯并噻吩 -5- 基甲基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.232 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[3- 甲氧基 -4-(1- 甲基乙氧基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.233 ： 4-[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.234 ： 4-[3-{4-[(1- 乙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌 啶 -1- 甲醛
     No.239 ： 4-[3-{4-[(4- 氟苄基 ) 氧基 ]-3- 甲氧基苄基 }-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛No.240 ： 4-[3-{4-[(4- 氯苄基 ) 氧基 ]-3- 甲氧基苄基 }-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.242 ： 4-[3-{4-[(3- 氯苄基 ) 氧基 ]-3- 甲氧基苄基 }-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.243 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-(3-( 噻吩 -3- 基 ) 苄基 )-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.245 ： 4-[3-(4- 乙氧基 -3- 甲氧基苄基 )-6-(2- 羟基乙氧基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.246 ： 4-[3-{4-[2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 氧代乙氧基 ]-3- 甲氧基 苄基 }-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌 啶 -1- 甲醛
     No.250 ： 4-[3-{4-[(3， 4- 二氯苄基 ) 氧基 ]-3- 甲氧基苄基 }-6-[2- 氟 -1-( 氟甲 基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.251 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[3- 甲氧基 -4-(2- 氧代 -2-( 哌 啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.254 ： 4-{3-[3- 乙氧基 -4-( 噻吩 -2- 基甲氧基 ) 苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.258 ： 4-[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6-[2- 氟 -1-( 羟基甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.263 ： (2R)-2-[2-( 环 戊 基 氧 基 )-5-({6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 苯氧 基 ] 丙酸
     No.264 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[(1- 甲基 -3-( 噻吩 -2- 基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.270 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-[4-(5- 甲 基 -1， 2， 4-二唑 -3- 基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.275 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-(4-( 嘧啶 -5- 基 ) 苄基 )-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.276 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-[(1- 甲 基 -3- 苯 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.278 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-2， 4- 二 氧 代 -3-{[6-(1H- 吡 唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲基 }-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.279 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-[(2-( 噻吩 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ]-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.280 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.282 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-[4-(3- 甲 基 -1， 2， 4-二唑 -5- 基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.283 ： [2-( 环戊基氧基 )-5-({6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 苯氧基 ] 乙酸
     No.285 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-( 噻吩并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基甲基 )-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.286 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-2， 4- 二 氧 代 -3-[(6- 苯 基 吡 啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.287 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[(6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.289 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-[(6-( 噻吩 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.292 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-[(1- 甲 基 -5- 苯 基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 甲基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.294 ： 4-({6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二 氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 联苯 -2- 甲腈
     No.295 ： (2R)-2-[2-( 环 戊 基 氧 基 )-5-({6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 苯氧 基 ]-N- 甲基丙酰胺
     No.297 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-2， 4- 二 氧 代 -3-(4-( 噻 吩 -2- 基 ) 苄基 )-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.298 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[3- 甲氧基 -4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.299 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[3- 甲氧基 -4-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.300 ： 4-[3-{4-[(3 ， 4- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.301 ： 2-[2-( 环戊基氧基 )-5-({6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰 基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 苯氧基 ]-N- 乙基乙酰 胺
     No.302 ： (2S)-2-[2-( 环 戊 基 氧 基 )-5-({6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 苯氧 基 ] 丙酸
     No.305 ： 4-{6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-(3- 甲 氧 基 -4-{[(3R)-2- 氧 代 -1- 苯基吡咯烷 -3- 基 ] 氧基 } 苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌 啶 -1- 甲醛
     No.306 ： 4-{3-[4-( 环丁基甲氧基 )-3- 甲氧基苄基 ]-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙 氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.307 ： 4-{3-[4-( 苄氧基 )-3- 甲氧基苄基 ]-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙 氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.308 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-(4- 羟 基 -3- 甲 氧 基 苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.309 ： 4-{3-[4-( 环丙基甲氧基 )-3- 甲氧基苄基 ]-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲 基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.310 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[3- 甲氧基 -4(2- 甲基丙 氧基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.311 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[3- 甲氧基 -4(1- 甲基乙 氧基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.312 ： 4-[3-(4- 乙氧基 -3- 甲氧基苄基 )-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.315 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-{[6-(3- 甲氧基苯基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 甲基 }-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.316 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-{[6-(2- 氟 苯 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 甲基 }-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.317 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-{[6-(4- 氟 苯 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 甲基 }-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.318 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-{[6-(4- 甲氧基苯基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 甲基 }-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.319 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-2， 4- 二 氧 代 -3-[(6-( 噻 吩 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.320 ： 4-{3-[3- 乙氧基 -4-( 噻吩 -2- 基甲氧基 ) 苄基 ]-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.321 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-[4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.322 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-2， 4- 二 氧 代 -3-(4-( 嘧 啶 -5- 基 ) 苄基 )-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.323 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-[(1- 甲 基 -3-( 噻 吩 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲 醛
     No.324 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-[3- 甲 氧 基 -4-(2- 氧 代 -2-( 哌 啶 -1- 基 ) 乙 氧 基 ) 苄 基 ]-2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 } 哌 啶 -1- 甲醛
     No.325 ： 4-[3-{4-[2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 氧代乙氧基 ]-3- 甲氧基苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.326 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[4-(5- 甲基 -1， 2， 4-二唑 -3- 基 ) 苄基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.327 ： 4-[3-{4-[(3- 氯苄基 ) 氧基 ]-3- 甲氧基苄基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.328 ： 4-[3-{[6-(3， 5- 二氯苯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲基 }-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 )乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.329 ： 4-({7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 联苯 -2- 甲腈
     No.330 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-[4-(1H- 吡 唑 -1- 基 ) 苄基 ]-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.331 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-{[6-(3- 氟 苯 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 甲基 }-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.332 ： 3-[5-({7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-1-(1- 甲 酰 基 哌 啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苄腈
     No.333 ： 4-[3-(3， 4- 二乙氧基苄基 )-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.334 ： 4-[3-{4-[(4- 氯苄基 ) 氧基 ]-3- 甲氧基苄基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.335 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄 基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.336 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-{[6-(1H- 吡 唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲基 }-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.337 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-(4-( 吗啉 -4- 基 ) 苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.338 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-(3- 甲氧基 -4- 丙氧基苄 基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.339 ： 4-{3-[4-(1H- 苯并咪唑 -1- 基 ) 苄基 ]-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙 氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.340 ： 5-({7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 )-2- 甲氧基苄腈
     No.341 ： 3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰基 哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉 -7- 甲腈
     No.342 ： 4-[3-(4- 溴苄基 )-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧 代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.343 ： 4-[3-{4-[(3， 4- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.344 ： 4-{3-[4-( 苄氧基 ) 苄基 ]-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.345 ： 4-[3-{4-[(3 ， 4- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 乙 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.349 ： 4-[3-{4-[(3， 4- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3-(2- 氟 乙 氧 基 ) 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ]哌啶 -1- 甲醛
     No.350 ： 4-[3-{4-[(2- 氯 -4- 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.351 ： 4-[3-{4-[(2 ， 4- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.352 ： 4-[3-{4-[(2- 氯 -6- 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.353 ： 4-[3-{4-[(2 ， 6- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.354 ： 4-[3-{4-[(2- 氯苄基 ) 氧基 ]-3- 甲氧基苄基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.355 ： 4-[7- 氟 -3-{4-[(2- 氟苄基 ) 氧基 ]-3- 甲氧基苄基 }-6-[2- 氟 -1-( 氟 甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.357 ： 2-[(3， 4- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-5-({7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 苄腈
     No.358 ： 4-[3-{4-[(3， 4- 二 氯 苯 氧 基 ) 甲 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.360 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3-[4-(2- 苯乙 基 ) 苄基 ]-3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.362 ： 4-[3-{4-[(4， 5- 二 氯 -2- 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.369 ： 4-[3-{4-[(4- 氯苯氧基 ) 甲基 ]-3- 甲氧基苄基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.371 ： 4-[3-{3- 氯 -4-[(4- 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-5- 乙 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.373 ： 4-[3-{3- 氯 -4-[(2， 4- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-5- 乙 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.375 ： 4-[7- 氟 -3-{4-[(4- 氟苄基 ) 氧基 ]-3- 甲氧基苄基 }-6-[2- 氟 -1-( 氟 甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.376 ： 4-[3-{4-[(3 ， 5- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ]哌啶 -1- 甲醛
     No.377 ： 4-[3-(4-{[4- 氯 -3-( 三 氟 甲 基 ) 苄 基 ] 氧 基 }-3- 甲 氧 基 苄 基 )-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.379 ： 4-[3-{4-[(3- 氯苯氧基 ) 甲基 ]-3- 甲氧基苄基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.380 ： 4-[3-{4-[(3 ， 5- 二 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.381 ： 4-{3-[4-( 苄氧基 )-3- 甲氧基苄基 ]-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙 氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.382 ： 4-[3-{4-[(3- 氯 -5- 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.383 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-3-(3- 甲氧基 -4-{[4-( 三氟 甲基 ) 苄基 ] 氧基 } 苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.384 ： 4-[3-{4-[(2 ， 5- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.385 ： 4-{[4-({7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-1-(1- 甲 酰 基 哌 啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 )-2- 甲氧基苯氧基 ] 甲基 } 苄腈
     No.386 ： 3-{[4-({7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-1-(1- 甲 酰 基 哌 啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 )-2- 甲氧基苯氧基 ] 甲基 } 苄腈
     No.387 ： 4-[3-{4-[(4- 氯 -2- 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.388 ： 4-[3-{4-[1-(3， 4- 二 氯 苯 基 ) 乙 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.389 ： 4-{7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟 甲 基 ) 乙 氧 基 ]-3-{4-[(3- 羟 基 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲氧基苄基 }-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.390 ： 4-[7- 氟 -3-{4-[(3- 氟苄基 ) 氧基 ]-3- 甲氧基苄基 }-6-[2- 氟 -1-( 氟 甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.391 ： 4-[3-{4-[(3 ， 4- 二 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄 基 }-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     No.392 ： 4-{3-[4-(5， 6- 二 氯 -1H- 苯 并 咪 唑 -1- 基 )-3- 甲 氧 基 苄基 ]-7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
     No.393 ： 4-({7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 ) 苯基 3， 4- 二氯苯磺酸酯
     No.394 ： 4-({7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 )-2- 甲氧基苯基 3， 4- 二氯苯磺酸酯
     No.403 ： 3， 4- 二氯 -N-[4-({7- 氟 -6-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ]-1-(1- 甲酰 基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 4- 二氢喹唑啉 -3(2H)- 基 } 甲基 )-2- 甲氧基苯基 ] 苯甲 酰胺
     按照本发明的化合物可以利用下面反应路线 1 至 4 举例说明的方法来制备。
     在下文中， 术语 “离去基团” 是指由于电子对的偏离而可以容易地通过键的异裂 而被取代的基团。这种基团可以因此容易被另一个基团替代， 例如， 在取代反应期间。这 种离去基团是， 例如， 卤素或活化的羟基， 例如甲磺酸酯基， 甲苯磺酸酯基， 三氟甲磺酸酯 基， 等等。在下列中给出了离去基团的例子和制备它们的参考文献 ： “Advanced Organic Chemistry” ， J.March， 3rd Edition， Wiley Interscience， pp.310-316。
     术语 “保护基 PG” 是指可以在能够影响官能团或位置的化学反应期间防止官能团 或位置的反应性的基团， 并且按照本领域技术人员已知的方法裂解之后， 可以使分子恢复 原状。
     术语 “胺或醇的临时保护基” 是指例如描述在下列中的那些保护基 ： Protective Groups in Organic Synthesis， Greene T.W.and Wuts P.G.M.， published by Wiley Intersciences， 1999， and in Protecting Groups， Kocienski P.J.， 1994， Georg Thieme Verlag。
     例如， 可以提及胺的临时保护基 ： 苄基或氨基甲酸酯基 ( 例如， 在酸性介质中可 裂解的叔丁氧羰基， 或可通过氢解裂解的苄氧羰基 )， 羧酸的临时保护基 ： 可氢解的烷基酯 ( 例如， 可以在碱性或酸性介质中水解的甲酯或乙酯或叔丁酯 ) 和苄酯， 醇或苯酚的临时 保护基 ： 例如四氢吡喃基， 甲氧基甲基或甲基乙氧基甲基， 叔丁基和苄醚， 或羰基衍生物的 临时保护基 ： 例如， 直链或环状缩醛， 例如， 1， 3- 二氧杂环己烷 -2- 基或 1， 3- 二氧杂环戊 烷 -2- 基 ； 可以参考上面引用的 Protective Groups 中所描述的众所周知的一般方法。
     本领域技术人员可以按照具体情况选择合适的保护基。式 (I) 化合物可以包含其 它官能团的前体基团， 其在随后的一个或多个其它阶段产生。
     在下列常规合成反应路线中， 原料化合物和反应物， 当没有描述它们的制备方法 时， 可以商购， 或在文献中有描述时， 可以按照其中所描述的方法或本领域技术人员已知的 方法来制备。
     按照本发明化合物的纯对映异构体可以由对映异构体纯的前体或通过手性相色 谱获得， 或当该化合物包含酸或胺官能团时， 可以通过化合物 (I) 分别与手性胺或手性酸 反应所获得的非对映异构体盐的选择性结晶来获得。
     通式 (I) 化合物可以按照下列反应路线 1 至 4 获得。为了清楚起见， R4 基团选择 氢， p 和 p′分别代表 1 和 2， 并且按照反应路线中的表示来设定 R2 和 R3 基团。然而， 应该 理解， R4 可以如通式 (I) 中所定义， R2 和 R3 可以具有通式 (I) 所表示的位置， p 和 p′可以如通式 (I) 所定义。
     如下所述的合成路线仅仅作为举例说明之用， 并且在任何情况下都没有限制性。 本领域技术人员可以轻易地使用下面关于式 (I) 化合物的讲述， 其中 R、 R 1、 R2、 R3、 R4、 Ra、 Rb、 Rc、 m、 n、 p、 p′和 q 如通式 (I) 所定义。
     按照反应路线 1， 式 (IV) 化合物可以通过还原胺化反应获得 ： 在酸性介质中， 在还 原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下， 式 (II) 化合物 ( 其中 R′代表 (C1-C6) 烷基， R2 如 式 (I) 化合物所定义 ) 与式 (III) 化合物进行反应。式 (III) 化合物的 PG 基团是胺官能 团的保护基， 其可以方便地是叔丁氧羰基 (boc)。随后按照本领域技术人员熟知的方法， 用 氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯将由此形成的式 (IV) 化合物酰化， 得到式 (V) 化合物 ( 其 中 R″代表被取代的 (C1-C6) 烷基或芳基 )。在碱性介质中的水解反应可以获得式 (VI) 化 合物， 其通过与式 (VII) 化合物 ( 其中 R3 如式 (I) 化合物所定义 ) 进行偶合反应， 产生式 (VIII) 化合物。在碱性介质中， 分子内环化反应可以获得式 (IX) 的喹唑啉二酮衍生物。随 后胺官能团的保护基 PG 断裂， 例如在酸性介质中， 当 PG 是 boc 时， 得到式 (Ia) 化合物， 通 过酰化反应得到式 (Ib) 化合物。
     式 (Ia) 化合物是式 (I) 化合物， 并且可以充当其它式 (I) 化合物 ( 例如式 (Ib) 化合物 ) 的中间体。
     反应路线 1
     式 (I) 化合物 ( 其中 R2 代表 -ORa， Ra 如式 (I) 化合物所定义 ) 相应于式 (Id) 化 合物。它们可以按照下列反应路线 2、 由式 (X) 化合物获得。通过式 (X) 化合物进行氢解 反应所获得的式 (Ic) 化合物， 在碱 ( 例如碳酸铯 (Cs2CO3)) 的存在下， 用 Ra-X 类型的烷基 化剂 ( 其中 Ra 如式 (I) 化合物所定义， X 代表离去基团 ( 例如卤素原子 )) 对其进行烷基 化反应， 或还与 Ra-OH 类型的醇 ( 其中 Ra 如式 (I) 化合物所定义 ) 进行 Mitsunobu 反应 (Synthesis， 1981， 1)， 得到式 (Id) 化合物。
     式 (X) 化合物和式 (Ic) 化合物是式 (I) 化合物， 并且可以充当其它式 (I) 化合物 ( 例如式 (Id) 化合物 ) 的中间体。
     反应路线 2
     或者， 式 (Id) 化合物可以通过下列反应路线 3 所描述的方法获得。
     式 (XII) 化合物是如下获得的 ： 在碱的存在下， 式 (XI) 化合物 ( 其中 R′如上所 述 ) 和 Ra-OH 类型的醇 ( 其中 Ra 如式 (I) 化合物所定义 ) 进行亲核芳香取代反应。还原 式 (XII) 化合物的硝基， 产生相应的苯胺基衍生物 (XIII)。与式 (III) 化合物 ( 其中 PG 是 胺官能团的保护基， 例如， boc) 进行还原胺化反应， 产生式 (XIV) 化合物。通过式 (XIV) 化 合物与异氰酸钾 (KNCO) 在酸性介质中进行反应， 获得式 (XV) 化合物。在碱性介质中进行 分子内环化反应， 获得式 (XVI) 化合物。通过本领域技术人员熟知的方法， 将保护基 PG 断 裂， 得到式 (XVII) 化合物。酰化反应， 产生式 (XVIII) 化合物。最后， 式 (Id) 化合物可以 如下获得 ： 在碱 ( 例如， 碳酸铯 ) 的存在下， 与 (XIX) 类型的衍生物 ( 其中 X 代表离去基团， 例如卤素原子 ) 进行烷基化反应， 或还可以与 (XX) 类型的苯甲醇进行 Mitsunobu 反应。在 化合物 (XIX) 和 (XX) 中， R3 如上所述。
     反应路线 3
     式 (Ie) 和 (If) 化合物， 其中 R2 更尤其代表 -CH2-NHC(O)Rb 类型的基团， Rb 如式 (I) 化合物所定义， 可以按照下列反应路线 4 制备。
     应当理解， 在反应路线 3 中， 举例说明的 R2 基团是 -O-Ra 类型， 并且在喹唑啉二酮 结构的 6 位 ( 参见， 例如， 化合物 (XVIII))， 但它还可以在相同喹唑啉二酮基团的 7 位具有 通式 (I) 所定义的第二个 R2 基团。
     使 (XXI) 类型的化合物 ( 其中 R′和 PG′如上所述， PG′基团有利地是 boc) 的硝 基还原， 产生相应的苯胺基衍生物 (XXII)， 其与式 (III) 化合物 ( 其中 PG 代表胺的苄氧羰 基保护基 ) 进行还原胺化反应 ( 它们在酸性介质中反应， 并且在还原剂例如三乙酰氧基硼 氢化钠的存在下是有利的 )， 得到式 (XXIII) 化合物。与烷基或氯甲酸芳基酯 ( 其中 R” 代 表被取代的 (C1-C6) 烷基或芳基 ) 进行酰化反应， 产生式 (XXIV) 化合物。式 (XXV) 的喹唑 啉二酮类似物可以如下获得 ： 在碱性介质中进行水解反应， 而后与式 (VII) 化合物 ( 其中
     R3 如式 (I) 化合物所定义 ) 进行偶合反应， 而后在碱性介质中进行分子内环化反应。随后， PG′基团 ( 优选 boc) 在酸性介质中断裂， 产生式 (XXVI) 化合物， 将其酰化， 得到式 (XXVII) 化合物， 其中 Rb 如式 (I) 化合物所定义。通过氢解反应， 将 (XXVII) 的 PG 保护基断裂， 得 到式 (Ie) 化合物。最后， 通过对式 (Ie) 化合物进行酰化反应， 获得式 (If) 化合物。
     反应路线 4
     很明显， 本领域技术人员能够按照他们的知识和文献来选择其它合适的保护基， 这种保护基可以引入到通式 (I) 所描述的所有基团中。
     当式 (I) 化合物包含桥环时， 它可以同样地通过上述合成路线之一来获得。
     下列方法和实施例描述了一些按照本发明的化合物的制备。 这些方法和实施例没 有限制性， 并且只用于举例说明本发明。
     在下面的方法和实施例中 ：
     - 用 正 电 喷 雾 离 子 化 模 式， 在 Platform LCZ 类 型 (Waters) 或 ZQ 4000 类 型 (Waters) 的四极质谱仪上产生质谱 ；
     - 在 300℃温度下， 在傅里叶变换分光仪 (Bruker) 上产生 NMR( 核磁共振 ) 谱 ( 不 记录交换的质子 ) ；
     -s ＝单峰，
     -d ＝双峰，
     -m ＝多重峰，
     -br ＝宽峰信号
     -t ＝三重峰，
     -q ＝四重峰
     -DMSO-d6 ＝氘代二甲亚砜，
     -CDCl3 ＝氘代氯仿。
     溶剂的混合物是以体积比定量的。
     NMR 谱和质谱确定了按照下面实施例所获得化合物的结构。
     在下列实施例中， 使用下列缩写 ：
     ACN ： 乙腈
     AcOEt ： 乙酸乙酯
     AcOH ： 乙酸
     DBU ： 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一 -7- 烯
     DCM ： 二氯甲烷
     DCE ： 1， 2- 二氯乙烷
     DIAD ： 偶氮二甲酸二异丙酯
     DIEA ： 二异丙胺
     DMF ： N， N- 二甲基甲酰胺
     EtOH ： 乙醇
     HBTU ： O-( 苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲 IBCF ： 氯甲酸异丁酯 MeOH ： 甲醇 NaBH(OAc)3 ： 三乙酰氧基硼氢化钠 AT ： 环境温度 min ： 分钟 THF ： 四氢呋喃 NEt3 ： 三乙胺 TFA ： 三氟乙酸六氟磷酸盐实施例
     下列实施例描述了一些按照本发明的化合物的制备。这些实施例没有限制性， 并 且只用于举例说明本发明。 在实施例中， 化合物的编号指的是下表中给出的那些编号， 其中 举例说明了一些按照本发明化合物的化学结构和物理性质。实施例 1 ： 化合物 No.6
     {[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四 氢喹唑啉 -6- 基 ] 氧基 } 乙腈的制备
     步骤 1.1 ： 4-{[4-( 苄氧基 )-2-( 甲氧羰基 ) 苯基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯
     将 2g 2- 氨基 -5-( 苄氧基 ) 苯甲酸甲酯、 3.1g 4- 氧代哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基 乙基酯和 3.29g NaBH(OAc)3 的混合物在 10ml AcOH 中、 在微波场 (Biotage Initiator 60) 中、 在 110℃下照射 20 分钟。用两个其它批次的 2g 2- 氨基 -5-( 苄氧基 ) 苯甲酸甲酯重复 相同的反应。将三个反应介质合并。将合并的产物溶解于 AcOEt 中。用水、 饱和 NH4Cl 溶 液和饱和 NaHCO3 溶液洗涤有机相， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 并将溶剂减压蒸发。将残余物在硅 胶上色谱分离， 用 AcOEt/ 庚烷混合物 ((5/95， v/v) 至 (30/70， v/v)) 进行洗脱， 得到 10.2g 预期产物。
     步骤 1.2 ：
     4-{[4-( 苄 氧 基 )-2-( 甲 氧 羰 基 ) 苯 基 ][(2- 甲 基 丙 氧 基 ) 羰 基 ] 氨 基 } 哌 啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯将 2g 步骤 1.1 获得的 4-{[4-( 苄氧基 )-2-( 甲氧羰基 ) 苯基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 羧 酸 1， 1- 二甲基乙基酯、 0.87ml 的 DIEA、 1.78ml 的 IBCF 和 1g 的 NaOH 的混合物在 10ml DCE 中、 在微波场中、 在 80℃下照射 30 分钟。用 4 个其它批次的 2g 4-{[4-( 苄氧基 )-2-( 甲氧 羰基 ) 苯基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯重复相同的反应。将 5 个反应介质 合并。将合并的产物溶解于 AcOEt 中， 过滤， 并将滤液减压蒸发。将残余物在硅胶上色谱分 离， 用 AcOEt/ 庚烷混合物 ((10/90， v/v) 至 (50/50， v/v)) 进行洗脱， 得到 9.3g 预期产物。
     步骤 1.3 ：
     5-( 苄氧基 )-2-({1-[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ]- 哌啶 -4- 基 }[(2- 甲基丙氧 基 ) 羰基 ] 氨基 ) 苯甲酸的钠盐
     将 9.3g 步骤 1.2 获得的 4-{[4-( 苄氧基 )-2-( 甲氧羰基 ) 苯基 ][(2- 甲基丙氧 基 ) 羰基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯和 34.4ml 2N NaOH 的混合物在 57ml 的 MeOH 中、 在 100℃下加热 3 小时。减压蒸发溶液， 加入 DCM。用 Na2SO4 进行干燥， 进行过 滤， 并将溶剂减压蒸发， 得到 8.7g 预期产物。
     步骤 1.4 ：
     4-[{4-( 苄氧基 )-2-[(3， 4- 二甲氧基苄基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }( 异丁氧羰基 ) 氨基 ] 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯
     将 6g 步 骤 1.3 获 得 的 5-( 苄 氧 基 )-2-({1-[(1， 1- 二 甲 基 乙 氧 基 ) 羰 基 ] 哌 啶 -4- 基 }[(2- 甲基丙氧基 ) 羰基 ] 氨基 ) 苯甲酸的钠盐和 4.42g DIEA 的混合物在 250ml DMF 中、 在 AT 下搅拌 15 分钟。加入 6.48g HBTU， 并将混合物搅拌 30 分钟。加入 2.48g 藜 芦基胺， 并将反应混合物搅拌 48 小时。将其减压蒸发， 将残余物溶解于 AcOEt 中， 用饱和 NH4Cl 溶液和饱和 NaHCO3 溶液洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 并将溶剂减压蒸发。 将残余物在硅 胶上色谱分离， 用 AcOEt/ 庚烷混合物 ((20/80， v/v) 至 (60/40， v/v)) 进行洗脱， 得到 7.5g 预期产物。
     步骤 1.5 ：
     4-[6-( 苄 氧 基 )-3-(3， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯
     将 2.5g 步骤 1.4 获得的 4-[{4-( 苄氧基 )-2-[(3， 4- 二甲氧基苄基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }( 异丁氧羰基 ) 氨基 ] 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯和 7.4g NaOH 在 18.5ml DCE 中的混合物、 在微波场中、 在 110℃下照射 30 分钟。用 2 个其它批次的 2.5g 4-[{4-( 苄氧 基 )-2-[(3， 4- 二甲氧基苄基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }( 异丁氧羰基 ) 氨基 ] 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯重复相同反应。将 3 个反应介质合并。将合并的产物溶解于 DCM 中， 用水 洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 并将溶剂减压蒸发， 得到 6.6g 预期产物。
     步骤 1.6 ： 6-( 苄氧基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-1-( 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2， 4(1H， 3H)- 二酮
     将 3.5g 步骤 1.5 获得的 4-[6-( 苄氧基 )-3-(3， 4- 甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯和 25ml TFA 的混合物在 50ml DCM 中、 在 AT 下搅拌 2 小时。用 K2CO3 中和混合物。过滤， 并将滤液减压蒸发。将残余物溶 解于 DCM 中， 用饱和 NaHCO3 溶液洗涤， 而后用 8％ NaOH 溶液洗涤。用 Na2SO4 干燥该溶液， 过 滤， 并将溶剂减压蒸发， 得到 2.67g 预期产物。
     步骤 1.7 ：
     4-[6-( 苄 氧 基 )-3-(3， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     将 0.6g 步骤 1.6 获得的 6-( 苄氧基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-1-( 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2， 4(1H， 3H)- 二酮和 0.113g 甲酸铵的混合物在 5ml ACN 中、 在微波场中、 在 140℃ 下照射 1 小时。过滤该混合物， 并将滤液减压蒸发， 得到 0.62g 预期产物。
     步骤 1.8 ： 化合物 No.5 ：
     4-[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6- 羟基 -2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     将 0.618g 步骤 1.7 获得的 4-[6-( 苄氧基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧 代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛、 0.44g 甲酸铵和 0.124g Pd/C(10％ ) 的 混合物在 10ml EtOH( 预先用氮气吹扫 ) 中、 在微波场中、 在 80℃下照射 2 小时。过滤该混
     合物， 并将滤液减压蒸发， 得到 0.513g 预期产物。
     步骤 1.9 ： 化合物 No.6
     {[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四 氢喹唑啉 -6- 基 ] 氧基 } 乙腈
     将 0.17g 步骤 1.8 获得的 4-[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6- 羟基 -2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛和 0.25g Cs2CO3 在 3ml DMF 中、 在 AT 下搅拌 15 分钟。加入 0.056g 溴乙腈， 随后将反应混合物在微波场中、 在 100℃下照射 15 分钟。过滤， 并减压蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离， 用 MeOH/DCM 混合物 ((1/99， v/v) 至 (4/96， v/ v)) 进行洗脱， 得到 0.112g 预期产物。
     实施例 2 ： 化合物 No.3
     {[1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四 氢喹唑啉 -6- 基 ] 氧基 } 乙腈的制备
     步骤 2.1 ：
     1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-6-( 苄氧基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 ) 喹唑啉 -2， 4(1H， 3H)- 二酮
     将 0.14g 乙酰氯加入到 0.6g 按照步骤 1.6 获得的 6-( 苄氧基 )-3-(3， 4- 二甲氧 基苄基 )-1-( 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2， 4(1H， 3H)- 二酮和 0.24g NEt3 的混合物 ( 在 10ml DCM 中 )( 冷却至 0℃ ) 中。将混合物在 AT 下搅拌过夜。将其用饱和 NH4Cl 溶液洗涤两次， 过滤， 而后减压蒸发滤液， 得到 0.64g 预期产物。
     步骤 2.2 ： 化合物 No.2
     1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6- 羟基喹唑啉 -2， 4(1H， 3H)- 二酮
     将 0.64g 步骤 2.1 获得的 1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-6-( 苄氧基 )-3-(3， 4- 二甲 氧基苄基 ) 喹唑啉 -2， 4(1H， 3H)- 二酮、 0.44g 甲酸铵和 0.125g Pd/C(10 ％ ) 的混合物在 10ml EtOH( 预先用氮气吹扫 ) 中、 在微波场中、 在 80℃下照射 2 小时。过滤该混合物， 并将 滤液减压蒸发， 得到 0.48g 预期产物。
     步骤 2.3 ： 化合物 No.3
     {[1-(1- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四 氢喹唑啉 -6- 基 ] 氧基 } 乙腈
     将 0.12g 步 骤 2.2 获 得 的 1-(1- 乙 酰 基 哌 啶 -4- 基 )-3-(3， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-6- 羟基喹唑啉 -2， 4(1H， 3H)- 二酮和 0.172g Cs2CO3 在 3ml DMF 中、 在 AT 下搅拌 15 分 钟。加入 0.038g 溴乙腈， 随后将反应混合物在微波场中、 在 100℃下照射 15 分钟。过滤， 并 将滤液减压蒸发。 将残余物在硅胶上色谱分离， 用 MeOH/DCM 混合物 ((1/99， v/v) 至 (4/96， v/v)) 进行洗脱， 得到 0.094g 预期产物。
     实施例 3 ： 化合物 No.34
     4-[3-(4- 氯 苄 基 )-6-(2， 2- 二 氟 乙 氧 基 )-2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛的合成
     步骤 3.1 ： 5-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯将 8.53g 2， 2- 二氟乙醇加入到 17.31g 5- 氟 -2- 硝基苯甲酸甲酯， 9.64gNEt3 和 32.71g 2， 8， 9- 三异丁基 -2， 5， 8， 9- 四氮杂 -1- 磷杂双环 [3.3.3] 十一烷的 250ml 无水 THF 溶液中。在 AT 下搅拌混合物 30 分钟。减压蒸发溶剂。加入水， 并用 AcOEt 进行提取。用 过滤， 并将溶剂 1N HCl 水溶液、 水洗涤提取物， 而后用饱和 NaCl 溶液洗涤。用 MgSO4 干燥， 减压蒸发， 得到 21g 预期产物。
     步骤 3.2 ：
     2- 氨基 -5-(2， 2- 二氟乙氧基 ) 苯甲酸甲酯
     将 21g 步 骤 3.1 获 得 的 5-(2， 2- 二 氟 乙 氧 基 )-2- 硝 基 苯 甲 酸 甲 酯 和 1g Pd/ C(10％ ) 的混合物在 300ml AcOEt、 50ml EtOH 和 5ml 乙酸中、 在 AT 下、 在氢气氛围中搅拌 24 小时。
     过滤该混合物， 并减压蒸发， 得到 18.6g 预期产物。
     步骤 3.3 ：
     4-{[4-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2-( 甲氧羰基 ) 苯基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲 基乙基酯将 4g 2- 氨基 -5-(2， 2- 二氟乙氧基 ) 苯甲酸甲酯和 6.88g 步骤 3.2 获得的 4- 氧 代哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯的混合物在 15ml AcOH 中、 在 90℃下加热 10 分钟。将 其冷却至 AT， 加入 7.3g NaBH(OAc)3。在 AT 下搅拌该混合物 12 小时。将其用 AcOEt 提取， 并将提取物用饱和 K2CO3 溶液洗涤， 而后用水洗涤。用 MgSO4 干燥， 过滤， 并减压蒸发， 得到 6.63g 预期产物。
     步骤 3.4 ：
     4-{ 氨基甲酰基 [4-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2-( 甲氧羰基 ) 苯基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 羧 酸 1， 1- 二甲基乙基酯
     将 1.95g 异氰酸钾的 4ml 水溶液加入到 6.63g 步骤 3.3 获得的 4-{[4-(2， 2- 二氟 乙氧基 )-2-( 甲氧羰基 ) 苯基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯的 40mlAcOH 溶液 中。将混合物在 AT 下搅拌 12 小时。将其用 AcOEt 提取， 并将提取物用饱和 K2CO3 溶液洗 涤， 而后用水洗涤。用 MgSO4 干燥， 过滤， 并减压蒸发， 得到 6.95g 预期产物。
     步骤 3.5 ：
     4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 羧 酸 1， 1- 二甲基乙基酯
     在 10ml 二烷和 5ml 1N NaOH 水溶液的混合物的溶液中， 将 2.5g 步骤 3.4 获得的 4-{ 氨基甲酰基 [4-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2-( 甲氧羰基 ) 苯基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯在微波场中、 在 130℃下照射 30 分钟。用 AcOEt 进行提取， 并将提取物用 1N HCl 水溶液中和， 用水洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤， 减压蒸发。将获得的残余物在 AcOEt/ 戊烷混合物中研磨， 得到预期产物。用 2 个其它批次的 2.5g 步骤 3.4 获得的 4-{ 氨基甲酰 基 [4-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2-( 甲氧羰基 ) 苯基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯 重复相同反应， 总计得到 5.63g 预期产物。步骤 3.6 ： 6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-1-( 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2， 4(1H， 3H)- 二酮将 5.63g 步骤 3.5 获得的 4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸 1， 1- 二甲基乙基酯的 70ml 甲酸溶液在 AT 下搅拌 2 小时。减 压蒸发溶剂， 得到 6.13g 甲酸盐形式的预期产物。
     步骤 3.7 ：
     4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲 醛
     将 6.13g 步骤 3.6 获得的 6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-1-( 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2， 烷中、 在微波场中、 在4(1H， 3H)- 二酮和 3.12g 甲酸铵的混合物在 28ml ACN 和 28ml 二140℃下照射 1 小时。向反应混合物中注入水。过滤该混合物， 并将沉淀用水洗涤， 而后用 醚洗涤， 得到 4.47g 预期产物。
     步骤 3.8 ： 化合物 No.34
     4-[3-(4- 氯 苄 基 )-6-(2， 2- 二 氟 乙 氧 基 )-2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛
     将 0.15g 步骤 3.7 获得的 4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛、 0.096g 的 1-( 溴甲基 )-4- 氯苯和 0.3g Cs2CO3 的混合物在 3ml DMF 中在 AT 下搅拌 1 小时。加入 AcOEt， 用水进行洗涤， 而后用饱和 NaCl 溶液洗涤。用 MgSO4 干燥有机相， 过滤， 减压蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离， 用 AcOEt 进行洗脱， 得到 0.116g 预期产物。
     实施例 4 ： 化合物 No.49
     4-{3-[3-( 环戊基氧基 )-4- 甲氧基苄基 ]-6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 甲醛的合成
     将 0.172g DIAD 加入到 0.15g 步骤 3.7 获得的 4-[6-(2， 2- 二氟乙氧基 )-2， 4- 二 氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 甲醛、 0.142g[4-( 环戊基氧基 )-3- 甲氧基苯 基 ] 甲醇和 0.223g PPh3 的 3ml 无水 THF 溶液中。将混合物在 AT 下搅拌 12 小时， 而后在 60℃下搅拌 1 小时。减压蒸发， 并将残余物在硅胶上纯化， 用 AcOEt 进行洗脱， 得到 0.083g 预期产物。
     实施例 5 ： 化合物 No.20
     N-{[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉 -6- 基 ] 甲基 } 乙酰胺的合成
     步骤 5.1 ： 2- 氨基 -5-({[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 甲基 ) 苯甲酸甲酯
     将 0.273g 5-{[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ] 甲基 }-2- 硝基苯甲酸甲酯、 0.166g 甲酸铵和 0.094g Pd/C(10％ ) 的混合物在 10ml EtOH( 用氮气预先吹扫 ) 中、 在微波场中、 在 120℃ 下照射 5 分钟。过滤该混合物， 并将滤液减压蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离， 用 AcOEt/ 庚烷混合物 ((5/95， v/v) 至 (30/70， v/v)) 进行洗脱， 得到 0.2g 预期产物。
     步骤 5.2 ：
     4-{[4-({[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 甲基 )-2-( 甲氧羰基 ) 苯基 ] 氨 基 } 哌啶 -1- 羧酸苄基酯
     在 AT 下， 将 1.66g 4- 氧 代 哌 啶 -1- 羧 酸 苄 基 酯 和 1g 步 骤 5.1 获 得 的 2- 氨 基 -5-({[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 甲基 ) 苯甲酸甲基酯的 20ml DCM 溶液逐滴 加入到 2.04g NaBH(OAc)3 的悬浮液 ( 在 20ml DCM 和 0.41ml AcOH 的混合物中 ) 中。在 AT 下搅拌该混合物 15 小时， 而后进一步加入 2.04g 的 NaBH(OAc)3。搅拌 6 小时之后， 加入 1.66g 4- 氧代哌啶 -1- 羧酸苄基酯， 并将该混合物在 AT 下搅拌 48 小时。加入饱和 NaHCO3 溶液， 并用 DCM 进行提取。用饱和 NaHCO3 溶液洗涤有机相， 用饱和 NH4Cl 溶液洗涤两次。用 Na2SO4 干燥， 过滤， 并将滤液减压蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离， 用 AcOEt/ 庚烷混合物 ((5/95， v/v) 至 (40/60， v/v)) 进行洗脱， 得到 1.6g 预期产物。
     步骤 5.3 ：
     4-{[4-({[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 甲基 )-2-( 甲氧羰基 ) 苯基 ]( 乙 氧羰基 ) 氨基 } 哌啶 -1- 羧酸苄基酯
     将 2.08g DIEA、而 后 1.745g 氯 甲 酸 乙 酯 加 入 到 1.6g 步 骤 5.2 获 得 的 4-{[4-({[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 甲基 )-2-( 甲氧羰基 ) 苯基 ] 氨基 } 哌 啶 -1- 羧酸苄基酯的 11ml DCM 溶液中。将混合物在 AT 下搅拌 4 天。减压蒸发。将残余物 溶解于 10ml 吡啶 (10ml) 中， 加入 0.7g 氯甲酸乙酯。将混合物在 AT 下搅拌 4 小时。减压
     蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离， 用 AcOEt/ 庚烷混合物 ((10/90， v/v) 至 (30/70， v/v)) 进行洗脱， 得到 0.875g 预期产物。
     步骤 5.4 ：
     4-[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6-({[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 甲基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄基酯
     将 0.165g 步 骤 5.3 获 得 的 4-{[4-({[(1， 1- 二 甲 基 乙 氧 基 ) 羰 基 ] 氨 基 } 甲 基 )-2-( 甲氧羰基 ) 苯基 ]( 乙氧羰基 ) 氨基 } 哌啶 -1- 羧酸苄基酯和 0.028g LiOH 的混合 物在 5ml THF/ 水 (70/30) 中、 在 AT 下搅拌 15 小时。随后将该混合物在微波场中、 在 100℃ 下照射 1 小时。过滤， 并将滤液减压蒸发。将残余物溶解于 5mL 的 DMF 中。加入 0.108g DIEA， 并将混合物在 AT 下搅拌 10 分钟。加入 0.159g HBTU， 并将混合物在 AT 下搅拌 30 分 钟。随后加入 0.061g 藜芦基胺， 并将混合物在 AT 下搅拌 1 小时。加入 0.5ml DBU， 并将混 合物在 AT 下搅拌 48 小时。减压蒸发， 并将残余物溶解于 AcOEt 中。将该溶液用饱和 NH4Cl 溶液洗涤 3 次， 用水洗涤两次。用 Na2SO4 干燥， 过滤， 并将滤液减压蒸发。将残余物在硅胶 上色谱分离， 用 AcOEt/DCM 混合物 ((10/90， v/v) 至 (20/80， v/v)) 进行洗脱， 得到 0.104g 预期产物。
     步骤 5.5 ：
     4-[6-( 氨 基 甲 基 )-3-(3， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2， 4- 二 氧 代 -3， 4- 二 氢 喹 唑 啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄基酯
     将 0.102g 步骤 5.4 获得的 4-[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-6-({[(1， 1- 二甲基乙氧 基 ) 羰基 ] 氨基 } 甲基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄基酯 获得和 0.5ml TFA 的 9.5ml DCM 溶液在 AT 下搅拌 2 小时。加入饱和 NaHCO3 溶液。用 Na2SO4
     干燥有机相， 过滤， 并将滤液减压蒸发， 得到 0.09g 预期产物。
     步骤 5.6 ：
     4-{6-[( 乙酰基氨基 ) 甲基 ]-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹 唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 羧酸苄基酯
     将 0.049g 乙酸酐加入到步骤 5.5 获得的 4-[6-( 氨基甲基 )-3-(3， 4- 二甲氧基 苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄基酯和 0.09mlNEt3 的 3ml DCM 溶液中， 并将该混合物在 AT 下搅拌 1 小时。加入 DCM， 并将溶液用饱和 NH4Cl 溶液洗涤， 然后用 1N HCl 溶液洗涤， 然后用 2N NaOH 溶液洗涤， 而后用水洗涤。用 Na2SO4 干燥有 机相， 过滤， 并将滤液减压蒸发， 得到 0.104g 预期产物。
     步骤 5.7 ：
     N-{[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢喹唑 啉 -6- 基 ] 甲基 } 乙酰胺
     将 0.1g 步骤 5.6 获得的 4-{6-[( 乙酰基氨基 ) 甲基 ]-3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -3， 4- 二氢喹唑啉 -1(2H)- 基 } 哌啶 -1- 羧酸苄基酯、 0.016g 甲酸铵和 0.018g Pd/C(10％ ) 的混合物在 2ml EtOH( 预先用氮气吹扫 ) 中、 在微波场中、 在 80℃下照射 30 分 钟。过滤该混合物， 并将滤液减压蒸发， 得到 0.077g 预期产物。
     步骤 5.8 ： 化合物 No.20
     N-{[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-1-(1- 甲酰基哌啶 -4- 基 )-2， 4- 二氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉 -6- 基 ] 甲基 } 乙酰胺
     将 0.070g 步骤 5.7 获得的 N-{[3-(3， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氧代 -1-( 哌 啶 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢喹唑啉 -6- 基 ] 甲基 } 乙酰胺和 0.028g 甲酸铵的混合物在 2ml ACN 中、 在微波场中、 在 140℃下照射 1 小时。过滤该混合物， 并将滤液减压蒸发。将残余物 在硅胶上色谱分离， 用 MeOH/DCM 混合物 ((0.5/99.5， v/v) 至 (7/93， v/v)) 进行洗脱， 得到 0.035g 预期产物。
     在下列表中， 举例说明了按照本发明的相应于通式 (I) 化合物以及一些它们的中 间体 ( 尤其是化合物 32、 55、 120 和 257) 的化学结构和物理性质。
     本发明的化合物形成药理学实验的目标， 这些实验已经显示了它们作为治疗活性 物质的优点。
     1) 本发明化合物对 PDE7 的抑制活性的测定
     使用基于从放射性 5′ -AMP( 酶反应的产物 ) 分离放射性 cAMP(PDE7 的底物 ) 的 酶催化试验， 中止酶反应之后， 通过在聚乙烯亚胺 (PEI) 纤维素薄层色谱测定式 (I) 化合物 抑制 PDE7 的能力。从 PEI 纤维素中定量提取 5′ -AMP， 并且使用液体闪烁计数器测定其放 射性。
     式 (I) 化合物对 PDE7 的抑制活性由抑制常数 IC50 值表示， IC50 值的定义为 ： 在试 验中可以使 PDE7 的酶活性降低 50％的待测化合物 ( 抑制剂 ) 的浓度。IC50 值越低， 化合物 的抑制能力越强。
     材料
     [3H]-cAMP(NET 275 ； 25 至 40Ci/mmol) 购买于 Perkin-Elmer(NEN Life Sciences， Boston， 美国 )， 咯利普兰 (rolipram) 购买于 Sigma(St Louis， Mo， 美国 )， 由塑料制成的、 用于薄层色谱的聚乙烯亚胺纤维素 F 的片材购买于 Merck(Darmstadt， 德国 )。所有使用的 其它产品来源于商业渠道。
     酶
     利用类似于 Bloom 和 Beavo(Proc.Natl.Acad.Sci.USA， (1996)93， 14188-14192) 所描述的下列方法， 从 HUT-78 细胞系中部分地提纯出人 PDE7。将获得的酶制剂在 -80℃保 4mM EDTA、 1mM 二硫苏糖醇和 存在缓冲液中， 缓冲液包含 20mM Tris-HCl(pH7.0)、 5mM MgCl2、 20％丙三醇。由于部分提纯的 PDE7 被 PDE4 污染， 所以， 在酶催化试验中， 必须加入 10μM 的咯利普兰 (rolipram)(PDE4 的选择性抑制剂 )， 以便完全抑制 PDE4 活性。使用如下所述 的放射化学试验测定的 PDE7 对 cAMP 的 Michaelis 常数 (Km) 是 21nM。
     本发明的化合物的溶液
     将作为 PDE7 抑制剂的待测式 (I) 化合物溶于 DMSO 中， 浓度为 10mM。随后将这些 溶液在 DMSO 中进行级联稀释， 以便获得具有目标浓度的溶液。之后， 将后者在试验缓冲液 中稀释至二十分之一浓度， 得到 5％ DMSO 溶液。最后， 在酶催化试验中， 将后者稀释至五分 之一浓度。
     用相同的方式制备咯利普兰 (rolipram) 的溶液 ( 在试验中加入， 以便完全抑制污 染的 PDE4 活性 )， 并且给酶催化试验提供 1％的 DMSO 溶液。
     PDE7 酶催化试验
     在包含 40mM Tris-HCl(pH7.5)、 15mM MgCl2、 1mM EGTA、 0.5mg/ml 牛血清白蛋白、 3 0.063μCi[ H]-cAMP( 相当于 cAMP 浓度在 15 和 25nM 之间 )、 10μM 咯利普兰 (rolipram) 和 PDE7 的 1.5ml Eppendorf 管中进行试验， 最终体积 100μl。在不存在待测化合物 ( 对 照样品 ) 或存在待测化合物 ( 经处理样品 ) 作为 PDE7 抑制剂的情况下进行试验。在该试 验中， DMSO 的最终浓度是 2％。通过加入酶引发反应， 并将样品在环境温度下保持 30 分钟。 调节酶的稀释度， 以便获得 10 至 15％的转化率。通过将塞住的 Eppendorf 管在 100℃下的 水浴中浸泡 3 分钟来中止酶反应。空白 ( 加入酶之后立刻中止反应 ) 包括在每个实验中。 随后将样品在 10000xg 下离心 1 分钟， 从 PEI 纤维素片材 ( 在其上已经预先点样了 10μg 的 cAMP 和 10μg 的 5′ -AMP) 的下缘 2cm 处点样 10μl 上清液的等分部分。为了促进迁移并 且使得随后容易切断包含 5′ -AMP 的 PEI 纤维素的条带， 在每个板上用刮勺刮除 1mm 宽的 纤维素来分隔出 18 条宽度 1cm 的迁移泳道。 用 0.30M LiCl/ 水溶液， 通过上行层析， 在板的整个长度上将板展开。在 254nm 的 UV 光下， 使 5′ -AMP(Rf ＝ 0.20) 和 cAMP(Rf ＝ 0.47) 显影。将包含 5′ -AMP 的 PEI 纤维素的条带切断， 并在含有 2ml 溶液 ( 含 16M 的甲酸和 2M 的甲酸铵的水溶液 ) 的计量烧瓶中定量提取核苷酸 ( 旋转搅拌 15 分钟 )。加入 10ml 闪烁 液 (OptiPhase HiSafe 3， 得自于 Perkin-Elmer/Wallac) 之后， 使用液体闪烁计数器 (1414 型， Perkin-Elmer/Wallac) 统计放射性。一式两份地进行每个试验。通过从对照 ( 或经处 理样品 ) 的平均值中减去空白的平均值， 获得在酶反应中形成的与 5’ -AMP 特异性相关的放 射性。
     在待测化合物 ( 抑制剂 ) 的给定浓度下， 使用下列方程式计算 PDE7 的抑制百分 比： I ％＝ [ 对照的平均值 - 经处理样品的平均值 ]x 100/[ 对照的平均值 - 空白的平均 值 ]。
     IC50 值是在测试中能够使 PDE7 的酶活性降低 50％的待测化合物 ( 抑制剂 ) 的浓 度。
     结果
     作为说明性和非限制性的实例， 下列喹唑啉二酮抑制 PDE7， 并具有下面所表示的 IC50 值 ：
     2) 按照本发明化合物对 PDE8 的抑制活性的测定 对于 PDE8， 使用相当于 PDE7 所描述的酶试验， 获得下列 IC50 值 ：
     3) 在由缺血性再灌注急性发作引起的心肌梗塞的鼠模型中评价按照本发明的化合物 在进行目标在于暴露心脏的开胸术之前， 将雄性 C57B6 小鼠 (23-26g) 麻醉 ( 氯胺 酮 1g/kg+ 甲苯噻嗪 0.02g/kg， IP)， 并置于呼吸辅助下。然后， 通过暂时结扎左冠状动脉， 引起心脏缺血。心肌梗塞 45 分钟之后， 除去结扎线， 以便可以使缺血区域再灌注。缝合胸 部并使胸膜腔恢复原状之后， 将动物放置在恢复笼中。
     在静脉内再灌注前 5 分钟， 给予待测化合物 No.11、 56、 233 和 309， 剂量为 3mg/kg， 并与载体 (7.5 ％ Cremophor RH40+22.5 ％三缩四乙二醇 (glycofurol)， 在生理血清溶液 中 ) 比较。
     心脏再灌注 24 小时之后， 再次将动物麻醉 ( 氯胺酮 1g/kg+ 甲苯噻嗪 0.02g/kg， 以便扩张冠状动脉血管。 将左 IP)， 而后静脉内给予硝普钠 (1mg/ml， 1ml/min， 给予 4 分钟 )， 冠状动脉再次结扎， 并通过颈动脉逆灌注注射伊文思蓝溶液 (3％， 200 至 300μl)， 以便确 定心室危险的区域。然后移除心脏， 并浸于饱和 KCl 溶液中， 以便在心脏舒张期使其停止。 制作 1mm 的横截面， 在 37℃下、 在三苯基氯化四唑 (1％， 在 PBS 中 ) 中培养 2 分钟， 而后放 入甲醛 (4％ ) 中过夜。该四唑盐使在危险区域内观测存活的区域成为可能。通过图像分析 确定相对于危险区域的梗塞的表面积。
     待测化合物没有改善危险区域 ( 以相对于左心室的表面积表示 )。化合物 No.11、 56、 233 和 309 分别将梗塞的尺寸 ( 以相对于危险区域表示 ) 显著地降低了 43％、 33％、 40％ 和 32％。
     按照本发明， 上面定义的按照本发明的式 (I) 化合物可以用作药物， 或用于制备 治疗至少一种心血管疾病和 / 或防止至少一种心血管疾病的出现的药物。
     对于心血管疾病， 可以提及， 例如 ： (i) 冠状动脉疾病， (ii) 心肌的疾病， (iii) 心 脏瓣膜的疾病， (iv) 心包的疾病， (v) 心律的疾病和心脏传导的疾病， 和 (vi) 血管的疾病。
     按照本发明， 按照本发明的式 (I) 化合物可以用作药物或用于制备药物， 该药物 用于治疗至少一种心血管疾病和 / 或防止至少一种心血管疾病的出现， 所述心血管疾病选 自： 心肌梗塞， 尤其是由心肌梗塞引起的收缩性心脏功能障碍， 与心肌和 / 或骨骼肌的再灌 注损伤有关的疾病， 肺动脉高血压， 肝脏纤维化， 安装或没有安装支架 (with or without fitting a stent) 的情况下血管成形术后的动脉再狭窄， 动脉粥样硬化和其并发症， 例如， 粥样斑块破裂， 动脉瘤和冠状动脉疾病， 心功能不全， 扩张型心脏病和病毒性和 / 或细菌性 心肌炎。
     按照本发明的通式 (I) 化合物作为药物或用于制备药物的用途形成本发明的不 可分割的部分， 该药物用于治疗和 / 或预防至少一种上述疾病， 尤其是选自下列的式 (I) 化 合物 ： 化合物 No.1 至 6， 11 至 14， 16， 20， 22 至 25， 32 至 43， 47 至 52， 55 至 59， 72， 74， 76， 78， 79， 89 至 91， 97， 102， 108， 111， 112， 114， 116 至 118， 124， 130， 131， 133 至 135， 143， 145， 155，
     158， 160， 165 至 167， 170， 175， 178， 183 至 186， 188， 189， 190， 193， 194， 200， 201， 203， 206， 207， 212， 213， 215， 216， 218， 223， 224， 226， 228， 230， 232 至 234， 239， 240， 242， 243， 245， 246， 250， 251， 254， 258， 263， 264， 270， 275， 276， 278 至 280， 282， 283， 285 至 287， 289， 292， 294， 295， 297 至 302， 305 至 312， 315 至 345， 349 至 355， 357， 358， 360， 362， 369， 371， 373， 375 至 377， 379 至 394 和 403。
     本发明的另一个主题是相当于如上所述的通式 (I) 化合物， 尤其是选自下列的式 (I) 化合物 ： 化合物 No.1 至 6， 11 至 14， 16， 20， 22 至 25， 32 至 43， 47 至 52， 55 至 59， 72， 74， 76， 78， 79， 89 至 91， 97， 102， 108， 111， 112， 114， 116 至 118， 124， 130， 131， 133 至 135， 143， 145， 155， 158， 160， 165 至 167， 170， 175， 178， 183 至 186， 188， 189， 190， 193， 194， 200， 201， 203， 206， 207， 212， 213， 215， 216， 218， 223， 224， 226， 228， 230， 232 至 234， 239， 240， 242， 243， 245， 246， 250， 251， 254， 258， 263， 264， 270， 275， 276， 278 至 280， 282， 283， 285 至 287， 289， 292， 294， 295， 297 至 302， 305 至 312， 315 至 345， 349 至 355， 357， 358， 360， 362， 369， 371， 373， 375 至 377， 379 至 394 和 403， 它们既定用于治疗至少一种上述心血管疾病和 / 或 防止至少一种上述心血管疾病的出现。
     在本发明中使用药物组合物， 其包含作为有效成分的至少一种按照本发明的化合 物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种按照本发明的式 (I) 化合物以及至少一种可 药用赋形剂。
     按照药用剂型和所需要的给药方法、 从常见的赋形剂中选择所述赋形剂， 这对于 本领域技术人员来说是已知的。
     在本发明使用的药物组合物中， 可以以单位给药形式口服、 舌下、 皮下、 肌注、 静脉 内、 表面 (topical)、 局部 (local)、 气管内、 鼻内、 经皮或经直肠给予动物和人上面式 (I) 的 有效成分或其任选的盐、 溶剂合物或水合物， 用于预防或治疗上面所定义的疾病。
     合适的单位给药形式包括下列形式 ： 口服形式， 例如片剂、 软或硬胶囊、 粉剂、 颗粒 剂和口服溶液剂或混悬剂， 舌下给药形式， 含服给药形式， 气管内给药形式， 眼内或鼻内给 药形式， 通过吸入、 表面、 经皮、 皮下、 肌注或静脉内给药形式的给予形式， 直肠给药形式和 植入物给药形式。对于表面给药而言， 可以以乳膏剂、 凝胶剂、 软膏剂或洗剂形式使用本发 明的化合物。
     例如， 片剂形式的按照本发明化合物的单位给药形式包括下列组份 ：
     按照药物剂型， 所述单位形式包含能够每天给予每个个体 0.5mg 至 800mg 有效成分的剂量， 更具体是 0.5mg 至 200mg。
     更高或更低剂量的情况可能是合适的 ； 这种剂量不背离本发明的范围。 按照惯例， 医生按照给药方法和所述患者的体重和响应来确定适合于每个患者的剂量。
     治疗和 / 或预防上述心血管疾病的方法包括 ： 给予患者有效剂量的按照本发明的 化合物或其水合物或溶剂合物中的一种。134