具有糖皮质激素活性的甾族 [3， 2-C] 吡唑化合物的新酰胺 衍生物 本发明涉及具有糖皮质激素受体激动剂活性的化合物、 它们的制备方法、 含有它 们的药物组合物和它们的治疗用途， 特别是用于治疗炎性和变应性病症。
具有抗炎性的糖皮质激素 (GCs) 是公知的并且广泛用于治疗疾病， 如炎性关节 炎 ( 例如类风湿性关节炎、 强直性脊柱炎和牛皮癣性关节病 )， 其它类风湿病如全身性红斑 狼疮， 硬皮病， 包括颞动脉炎和结节性多动脉炎在内的脉管炎， 炎性肠病如克罗恩病和溃疡 性结肠炎， 肺疾病如哮喘和慢性阻塞性气道疾病， 以及很多其它病症如风湿性多发性肌痛 (polymyalgia rheumatica)。GCs 还因其免疫抑制性而广泛地用于预防和治疗移植排斥。 最后， GCs 因其抗肿瘤作用而用于治疗多种恶性肿瘤。
GCs 通过作为细胞核受体亚家族之成员的特异性糖皮质激素受体 (GR) 发挥作 用。配体结合促进受体二聚体形成， DNA 结合， 及转录激活。GC 作用的该机制可很好地在 体外确定， 并且对下列事件而言是关键的 ： 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的调节， 葡萄糖异生， 及抗炎基因如细胞分裂素活化蛋白激酶磷酸酶 -1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1， MKP-1) 和促分泌的白细胞蛋白酶抑制剂 (SLPI) 在体内的转录。与配体结 合的受体还能通过干扰转录因子如 AP-1 和 NFkB( 它们均关键性地牵涉到炎性反应 ) 的活 性而以不依赖二聚体形成 (dimerisation-independent manner) 的方式来抑制基因转录。
配体结合之后， GR 从细胞的细胞质转移至细胞核并与靶基因之调节物区域 (regulator region) 的 糖 皮 质 激 素 应 答 成 分 (glucocorticoid response element) 结 合。然后， 活化的 GR 募集辅助因子， 包括糖皮质激素受体相互作用蛋白 1(GRIP-1) 和 甾类受体辅激活因子 1(SRC1)。这些辅助蛋白结合到受体上， 并使 GR 与一般性转录机 (transcription machinery) 相连以推动靶基因的转录。
糖皮质激素对转录的影响， 既受活化的 GR 与靶 DNA 的直接结合和辅激活因子的同 源二聚体形成和募集 ( 称作 “转录激活” ) 的介导， 还受 GR 干扰的包括 AP-1 和 NFkB 在内的 其它转录因子的功能的介导， 后者是通过 GR 与这些其它转录因子结合并阻止它们与其靶 基因结合， 进而阻抑正常情况下受 AP-1 或 NFkB 正调节的基因 ( 称作 “转录阻抑” ) 来实现 的。这两种受体活动方式是可以分离的， 并且在缺少转录激活的情况下可以保持对 NFkB 活 性的负影响。转录阻抑似乎是主要负责介导 GR 的治疗上所需要的抗炎活性。令人感兴趣 的是， 抑制 AP-1 或 NFkB 的 IC50(0.04nM) 低于活化靶基因的 EC50(5nM)， 而治疗炎性疾病患 者又经常需要高剂量的 GCs。一种解释是， 在炎症位点表达的细胞因子会例如通过活化 AP1 或 NFkB 而引起相对的糖皮质激素抵抗。这是重要的， 因为很多炎症前细胞因子信号借助于 NFkB 的活化产生， 并且认为 GCs 的主要抗炎作用是通过对抗 NFkB 的作用介导的。
已 公 布 的 日 本 专 利 申 请 60067495 描 述 了 某 些 作 为 抗 炎 药 的 孕 烯 并 吡 唑 (pregnenopyrazoles)。
根据本发明， 提供了式 (I) 化合物或其可药用盐，
其中
X1、 X2、 X 3、 X4 和 X5 各自独立地表示 CH 或氮原子， 条件是 X1、 X 2、 X3、 X4 和 X5 中的不 超过两个可同时表示氮原子 ；
n为0或1；
R1 表示卤素原子或甲基或甲氧基 ；
R2 表示 -C(O)NR7R8 ；
R3a 表示氢原子或甲基以及 R3b 表示氢或氟原子 ；
R4 表示 -C(O)-Y-CH(R11)-R9 或 -C(O)-CH(R11)-Y-R9 ；
R 5 表 示 羟 基、 -OCH2SCH 3、 -O-C(O)-R10、 -O-C(O)-NH-R10、 -O-C(O)-O-R10 或 -O-C(O)-S-R10 ；
R6 表示氢或卤素原子或羟基或甲基 ；
R7 表 示 氢 原 子 或 C1-C6 烷 基 以 及 R8 表 示 氢、 C1-C6 烷 基 ( 任 选 被 以 下 基 团 取 代： 氰 基、 羟 基、 C1-C6 烷 氧 基、 C1-C6 卤 代 烷 氧 基、 -NR13R14、 -C(O)NR13R14、 -NR13C(O)C1-C6 烷 基、 -NR13C(O)NR14-C1-C6 烷 基、 C1-C6 烷 基 硫 基、 -CO2R21、 -S(O)R22、 -SO2R23、 -NR24-C( ＝ Z)-NR25R26， 其中 Z 为氧或 N-CN， 或 3 元至 10 元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系， 所述环 系本身任选被一个或多个独立选自氧代、 卤素、 氰基、 羟基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷 15 16 氧基 C1-C6 烷基、 三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代 )、 -C(O)NR R ， 或 3 元至 10 元的饱 和或不饱和的碳环或杂环的环系， 所述环系任选被一个或多个独立选自氧代、 卤素、 氰基、 羟基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷氧基 C1-C6 烷基、 三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取 代， 或者
R7 和 R8 与它们连接的氮原子一起形成 3 元至 8 元的饱和或部分饱和的杂环， 所述 杂环任选含有一个或多个独立选自氮、 S(O)m 和氧的其它环杂基团 (ring heterogroups)， 所述杂环任选被一个或多个独立选自氧代、 羟基、 -C(O)NR17R18 和 C1-C6 烷基 ( 任选被羟基、 C1-C6 烷氧基或 -C(O)NR19R20 取代 ) 的取代基取代， 条件是所述杂环必须被取代， 除非
(i) 所述杂环为饱和的以及存在 SO 或 SO2 环杂基团， 或者
(ii) 所述杂环为部分饱和的 ；
m 为 0、 1或2；
Y 表示氧或硫原子或基团＝ NH ；
R9 表示氢、 卤素、 氰基、 -S-CN、 -C(O)N(R12)2、 C1-C6 烷氧基羰基、 C1-C6 烷基羰基 ( 任
选被 -OC(O)CH3 取代 )、 C1-C6 烷基羰基氧基、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基硫基、 -C(O)-S-C1-C6 烷 基、 -C( ＝ CH2)-O-CH2OCH3、 C1-C6 烷基、 C2-C6 烯基、 C2-C6 炔基或 C3-C7 环烷基， 所述 C1-C6 烷 基、 C2-C6 烯基、 C2-C6 炔基或 C3-C7 环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、 羟基、 氰基、 羟基 甲基、 C1-C4 烷氧基和 C1-C4 烷基羰基氧基的取代基取代 ；
R10 表示 C1-C6 烷基 ( 任选被卤素、 C1-C4 烷氧基、 C1-C4 烷基羰基氧基或 C3-C7 环烷 基取代 ) 或 3 元至 10 元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系， 所述环系可任选被至少一个 选自以下的取代基取代 ： 卤素、 羧基、 羟基、 氧代、 硝基、 氰基、 巯基、 C1-C6 烷基、 C2-C6 烯基、 C1-C6 卤代烷基、 C1-C6 羟基烷基、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 卤代烷氧基、 C1-C6 烷基硫基、 C1-C6 烷基 亚磺酰基、 C1-C6 烷基磺酰基、 C1-C6 烷基羰基、 C1-C6 烷基羰基氧基、 C1-C6 烷氧基羰基、 氨基 (-NH2)、 氨基甲酰基 (carboxamido)(-CONH2)、 ( 单 )C1-C6 烷基氨基、 ( 二 )C1-C6 烷基氨基和 苯基 ；
R11 表示氢原子或甲基 ；
每个 R12 独立地表示氢原子或甲基 ；
R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19 和 R20 中的每个独立地表示氢原子或 C1-C6 烷基 ；
R21、 R24、 R25 和 R26 中的每个独立地表示氢原子或 C1-C6 烷基或 C3-C7 环烷基 ； 以及 R22 和 R23 中的每个独立地表示 C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基或 5 元至 6 元的饱和或不 饱和的杂环基团。
在本说明书的上下文中， 除非另外说明， 烷基、 烯基或炔基取代基或者取代基中的 烷基、 烯基或炔基部分可以是直链或支链的。 C1-C6 烷基 / 部分的实例包括甲基， 乙基， 丙基， 2- 甲基 -1- 丙基， 2- 甲基 -2- 丙基， 2- 甲基 -1- 丁基， 3- 甲基 -1- 丁基， 2- 甲基 -3- 丁基， 2， 2- 二甲基 -1- 丙基， 2- 甲基 - 戊基， 3- 甲基 -1- 戊基， 4- 甲基 -1- 戊基， 2- 甲基 -2- 戊 基， 3- 甲基 -2- 戊基， 4- 甲基 -2- 戊基， 2， 2- 二甲基 -1- 丁基， 3， 3- 二甲基 -1- 丁基， 2- 乙 基 -1- 丁基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 异戊基， 新戊基， 及正己基。C2-C6 链烯基 / 部 分的实例包括乙烯基， 丙烯基， 1- 丁烯基， 2- 丁烯基， 1- 戊烯基， 1- 己烯基， 1， 3- 丁二烯基， 1， 3- 戊二烯基， 1， 4- 戊二烯基和 1- 己二烯基。C2-C6 炔基 / 部分的实例包括乙炔基， 丙炔 基， 1- 丁炔基， 2- 丁炔基， 1- 戊炔基， 及 1- 己炔基。亚烷基连接基、 亚烯基连接基或亚炔基 连接基可以是环状、 直链或支链的， 并可包含， 例如， 至多总共八个碳原子。C1-C6 亚烷基连 接基的实例包括亚甲基， 亚乙基， 正亚丙基， 正亚丁基， 正亚戊基， 正亚己基， 1- 甲基亚乙基， 2- 甲基亚乙基， 1， 2- 二甲基亚乙基， 1- 乙基亚乙基， 2- 乙基亚乙基， 1-、 2- 或 3- 甲基亚丙 基， 及 1-、 2- 或 3- 乙基亚丙基 ； 含有一个或多个碳 - 碳双键的 C2-C6 亚烯基连接基包括亚乙 烯基 (vinylidene)， 1， 2- 亚乙烯基 (ethenylene)(1， 2- 亚乙烯基 (vinylene))， 1， 3- 亚丙 烯基 (propenylene)， 甲基亚乙烯基 (methylethenylene)， 1- 亚丙烯基， 2- 亚丙烯基， 3- 甲 基 -1， 3- 亚丙烯基， 3- 乙基 -1， 3- 亚丙烯基， 1， 3- 二甲基 -1， 3- 亚丙烯基， 2， 3- 二甲基 -1， 3- 亚丙烯基， 3， 3- 二甲基 -1， 3- 亚丙烯基， 3- 乙基 -1- 甲基 -1， 3- 亚丙烯基， 1， 3， 3- 三甲 基 -1， 3- 亚丙烯基和 2， 3， 3- 三甲基 -1， 3- 亚丙烯基 ； 以及含有一个或多个碳 - 碳三键的 C2-C6 亚炔基连接基包括亚乙炔基、 亚丙炔基和亚丁炔 -2- 基。C1-C6 卤代烷基或 C1-C6 卤代 烷氧基取代基 / 部分包含至少一个卤素原子， 例如 1、 2、 3、 4 或 5 个卤素原子， 其实例包括 三氟甲基、 三氟甲氧基或五氟乙基。C1-C6 羟基烷基取代基 / 部分包含至少一个羟基， 例如 1、 2、 3 或 4 个羟基， 其实例包括 -CH2OH， -CH2CH2OH， -CH2CH2CH2OH、 -CH(OH)CH2OH、 -CH(CH3)OH
和 -CH(CH2OH)2。在二 -C1-C6 烷基氨基 / 部分中的烷基彼此之间可相同或不同。
在 R8 和 R10 的定义中， 所述饱和或不饱和的 3 元至 10 元的碳环或杂环的环系可具 有脂环族或芳族性质。不饱和的环系为部分或完全不饱和的。类似的注解适用于在 R22 和 R23 的定义中的 5 元至 6 元的饱和或不饱和的杂环基团。
为了避免疑惑， 应当理解的是， 在式 (I) 中的杂环基团 / 部分的定义不意在包括不 稳定结构或任何 O-O、 O-S 或 S-S 键以及应当理解的是， 取代基 ( 如果存在的话 ) 可与任何 适合的环原子相连。
当式 (I) 中的任何化学部分或基团被描述为任选取代的情况下， 应当这样理解， 即该部分或基团可以是未取代的， 也可以被一个或多个指定的取代基取代。 还应当理解， 对 取代基的数目和性质应当进行选择， 从而避免空间上不期望的组合。
下列为式 (I) 的图示， 其中将环碳原子从 1 至 17 编号 ：
在环碳 6 和 7 之间的虚线表示任选的碳 - 碳键。因此， 在式 (I) 中的环碳 6 和 7 之间可具有单键或双键。
在一个方面， 本发明提供具有下列结构的式 (I) 化合物 ：
在式 (I) 中， X1、 X 2、 X3、 X4 和 X5 各自表示 CH( 形成苯环 )， 或者可选择地， X1、 X2、 X3、 X4 和 X5 中的一个或两个还可表示氮原子 ( 例如， 形成吡啶基、 吡嗪基或哒嗪基环 )。 1 2 3 4 5
在本发明的一个实施方案中， X、 X、 X、 X 和 X 各自表示 CH。 1 2 3 4 5
在另一个实施方案中， X、 X、 X、 X 和 X 中的一个表示氮原子以及其它的表示 CH。
在其它实施方案中， X2 和 X3 各自表示氮原子以及 X1、 X4 和 X5 各自表示 CH， 或者， X3 和 X4 各自表示氮原子以及 X1、 X2 和 X5 各自表示 CH， 或者 X1 和 X4 各自表示氮原子以及 X2、 X3 和 X5 各自表示 CH， 或者， X2 和 X5 各自表示氮原子以及 X1、 X3 和 X4 各自表示 CH。
在本发明的一个实施方案中， n 为 0。 1 2 3
因此， 在一个方面， X、 X、 X、 X4 和 X5 各自表示 CH 以及 n 为 0。
在另一个方面， X1、 X2、 X3、 X4 和 X5 各自独立地表示 CH 或氮原子， 条件是 ： X1、 X2、 X3、 X4 和 X5 中的至少一个且不超过两个同时表示氮原子以及 n 为 0 或 1。
在又一个方面， X1、 X2、 X3、 X4 和 X5 各自独立地表示 CH 或氮原子， 条件是 ： 在 X1、 X2、 X3、 X4 和 X5 中仅一个表示氮原子以及 n 为 0。
R1 表示卤素原子 ( 例如， 氟、 氯、 溴或碘 ) 或甲基或甲氧基。 1
在本发明的一个实施方案中， R 表示氟、 氯或溴原子， 特别为氟原子。 2 7 8
R 表示 -C(O)NR R 。
在一个方面， 当 X2 或 X4 为 CH 时， R2 与 X2 或 X4 相连。
在本发明的一个方面，
R7 表示氢原子或 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基， 优选为氢原子或甲基， 以及 8
R 表示
氢，
C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基 [ 任选被一个或多个取代基， 例如一个， 两个， 三个 或四个取代基取代， 所述取代基独立选自氰基、 羟基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基、 C1-C6 13 14 13 14 13 或 C1-C4 或 C1-C2 卤 代 烷 氧 基、 -NR R 、 -C(O)NR R 、 -NR C(O)C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷 13 14 基、 -NR C(O)NR -C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基硫基、 -CO2R21、 -S(O) 22 23 24 25 26 R 、 -SO2R 、 -NR -C( ＝ Z)-NR R ， 其中 Z 为氧或 N-CN， 或者 3 元至 10 元的 ( 例如 3-， 4-， 5- 或 6- 至 7-， 8-， 9- 或 10- 元 ) 饱和或不饱和的碳环或杂环的环系， 所述环系本身任选被 一个或多个取代基， 例如一个， 两个， 三个或四个取代基取代， 所述取代基独立选自氧代、 卤 素 ( 例如， 氟、 氯、 溴或碘 )、 氰基、 羟基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基、 C1-C6 烷氧基 C1-C6 烷基 ( 例如甲氧基 C1-C6 烷基或乙氧基 C1-C6 烷基 )、 三氟甲基和 三氟甲氧基 ]，
-C(O)NR15R16， 或者
3 元至 10 元的 ( 例如 3-， 4-， 5- 或 6- 至 7-， 8-， 9- 或 10- 元 ) 饱和或不饱和的碳 环或杂环的环系， 所述环系任选被一个或多个取代基， 例如一个， 两个， 三个或四个取代基 取代， 所述取代基独立选自氧代、 卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或碘 )、 氰基、 羟基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基、 C1-C6 烷氧基 C1-C6 烷基 ( 例如甲氧基 C1-C6 烷基 或乙氧基 C1-C6 烷基 )、 三氟甲基和三氟甲氧基。
所述杂环环系将包含独立选自氮、 硫和氧的至少一个环杂原子 ( 例如一个， 两个， 三个或四个环杂原子 )。
可使用的饱和或不饱和的 3 元至 10 元的碳环或杂环的环系 ( 其可为单环或多 环的 ( 例如二环的 )， 其中两个或更多个环为稠合的 ) 的实例包括环丙基、 环丁基、 环戊 基、 环己基、 二环 [2.2.1] 庚基、 环戊烯基、 环己烯基、 苯基、 吡咯烷基、 二氧化四氢噻吩基 (dioxidotetrahydrothiophenyl)、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫吗啉基、 四氢呋喃基、 二氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基、 萘基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并间二氧杂环戊烯基、 喹啉基、 噁 唑基、 噻二唑基 ( 例如 1， 2， 3- 噻二唑基 )、 2， 3- 二氢苯并呋喃基、 四氢吡喃基、 吡唑基、 吡嗪 基、 噻唑烷基、 茚满基、 噻吩基、 异噁唑基、 哒嗪基、 吡咯基、 呋喃基、 噻唑基、 吲哚基、 咪唑基、 嘧啶基、 苯并咪唑基、 三唑基、 四唑基和吡啶基。
优选环系包括二氧化四氢噻吩基、 环戊基、 吡啶基和四氢呋喃基。 8
在一个实施方案中， R 表示 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基 [ 任选被一个或两个取代 基取代， 所述取代基独立选自 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基、 -C(O)NR13R14、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基硫基， 或 3 元至 10 元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系， 所述环系任选地如上 所定义地取代 ] 或 3 元至 10 元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系， 所述环系任选地如上 所定义地取代。
在另一个实施方案中， R8 表示任选被甲氧基、 -CONH2、 -CONCH3、 甲基硫基或吡啶基 8 取代的 C1-C2 烷基， 或者 R 表示二氧化四氢噻吩基、 环戊基或四氢呋喃基。 8
在又一个实施方案中， R 表示 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基 [ 任选被一个或两个独 立选自以下的取代基取代 ： C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基、 -C(O)NR13R14 或 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基硫基 ] 或 3 元至 10 元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系， 所述环系任选地如 上所定义地取代。 在又一个实施方案中， R8 表示任选被甲氧基、 -CONH2 或甲基硫基取代的 C1-C2 烷基， 8 或者 R 表示二氧化四氢噻吩基。
可选择地， R7 和 R8 可与它们连接的氮原子一起形成 3- 至 8- 元， 优选 5- 至 6- 元 的饱和或部分饱和的杂环， 所述杂环任选含有一个或多个 ( 例如一个或两个 ) 独立选自氮、 S(O)m 和氧的其它环杂基团， 所述杂环任选被一个或多个取代基， 例如一个， 两个， 三个或四 17 18 个取代基取代， 所述取代基独立选自氧代、 羟基、 -C(O)NR R 和 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基 ( 任选被羟基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基或 -C(O)NR19R20 取代 )， 条件是所述杂环必须被 取代， 除非
(i) 所述杂环为饱和的以及存在 SO 或 SO2 环杂基团， 或者 (ii) 所述杂环为部分饱 和的。
因此， 如果上面的条件 (i)-(ii) 中的一个或多个适用， 那么由 R7 和 R8 形成的杂环 可为未取代的或取代的。如果上面的条件 (i)-(ii) 均不适用， 那么杂环将为取代的。
3 元至 8 元的饱和或部分饱和的杂环的实例包括吗啉基、 氮杂环丁烷基、 吡咯烷 基、 哌啶基、 哌嗪基、 3- 吡咯啉基、 异吲哚啉基、 四氢喹啉基和硫吗啉基。 7 8
在一个实施方案中， R 和 R 与它们连接的氮原子一起形成 5 元至 6 元的饱和或部 分饱和的杂环， 所述杂环任选含有一个或两个独立选自氮和氧的其它环杂基团， 所述杂环 17 18 任选被一个， 两个， 三个或四个独立选自氧代、 羟基、 -C(O)NR R 和 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷 基 ( 任选被羟基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基或 -C(O)NR19R20 取代 ) 的取代基取代， 并服 从上面的条件。
在另一个实施方案中， R7 和 R8 与它们连接的氮原子一起形成 5 元至 6 元的饱和杂 环 ( 例如吡咯烷基或吗啉基 )， 所述杂环任选含有一个选自氮和氧的其它环杂原子， 所述杂 17 18 环任选被 -C(O)NR R ( 例如 -CONH2) 取代， 并服从上面的条件。 3a
在本发明的一个实施方案中， R 表示氢原子或甲基以及 R3b 表示氢原子。
在本发明的另一个实施方案中， R3a 表示氢原子以及 R3b 表示氢原子。
在本发明的另一个实施方案中， R3a 表示氢原子以及 R3b 表示氟原子。
R4 表示 -C(O)-Y-CH(R11)-R9 或 -C(O)-CH(R11)-Y-R9， 优选为 -C(O)-Y-CH(R11)-R9。
R 5 表 示 羟 基、 -OCH2SCH 3、 -O-C(O)-R10、 -O-C(O)-NH-R10、 -O-C(O)-O-R10 或 -O-C(O)-S-R10， 特别为羟基或 -O-C(O)-R10 基团， 以及 6
R 表示氢或卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或碘 ) 原子或羟基或甲基， 特别为氢原子或甲基。 5 10 6
在一个实施方案中， R 表示 -O-C(O)-R 基团以及 R 表示氢原子或甲基。
在另一个实施方案中， R5 表示 -O-C(O)-R10 基团以及 R6 表示氢原子。
Y 表示氧或硫原子或基团＝ NH， 特别为氧或硫原子。 9
R 表示氢、 卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或碘 )、 氰基、 -S-CN、 -C(O)N(R12)2、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基羰基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基羰基 ( 任选被 -OC(O)CH3 取代 )、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基羰基氧基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基硫 基、 -C(O)-S-C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基、 -C( ＝ CH2)-O-CH2OCH3、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷 基、 C2-C6 或 C2-C4 烯基、 C2-C6 或 C2-C4 炔基或 C3-C7 或 C5-C6 环烷基， 所述 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基、 C2-C6 或 C2-C4 烯基、 C2-C6 或 C2-C4 炔基或 C3-C7 或 C5-C6 环烷基任选被一个或多个 ( 例如一个， 两个， 三个或四个 ) 独立选自以下的取代基取代 ： 卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或碘 )、 羟基、 氰基、 羟基甲基、 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基和 C1-C4 或 C1-C2 烷基羰基氧基。
在本发明的一个实施方案中， R9 表示氢、 卤素 ( 特别为氟 )、 氰基、 -S-CN、 -C(O) 12 N(R )2、 C1-C2 烷氧基羰基、 C1-C2 烷基羰基 ( 任选被 -OC(O)CH3 取代 )、 C1-C2 烷基羰基氧基、 C1-C2 烷氧基、 C1-C2 烷基硫基、 -C(O)-S-C1-C2 烷基、 -C( ＝ CH2)-O-CH2OCH3、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基、 C2-C4 烯基、 C2-C4 炔基或 C3-C6 环烷基， 所述 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基、 C2-C4 烯 基、 C2-C4 炔基或 C3-C6 环烷基任选被一个或多个 ( 例如一个， 两个， 三个或四个 ) 独立选自 以下的取代基取代 ： 卤素 ( 特别为氟或氯 )、 羟基、 氰基、 羟基甲基、 C1-C4 烷氧基 ( 特别为甲 氧基 ) 和 C1-C4 烷基羰基氧基 ( 特别为甲基羰基氧基 )。
在本发明的另一个实施方案中， R9 表示氢、 卤素 ( 特别为氟 )、 氰基、 甲基、 羟基甲 基或甲基羰基。
R10 表示 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基 ( 任选被至少一个取代基， 例如一个， 两个， 三 个或四个取代基取代， 所述取代基独立选自卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或碘 )、 C1-C4 或 C1-C2 烷氧 基、 C1-C4 或 C1-C2 烷基羰基氧基和 C3-C7 或 C5-C6 环烷基 ) 或 3 元至 10 元的 ( 例如 3-， 4-， 5- 或 6- 至 7-， 8-， 9- 或 10- 元 ) 饱和或不饱和的碳环或杂环的环系， 所述环系任选被独立选 自以下的至少一个取代基 ( 例如一个， 两个， 三个或四个取代基 ) 取代 ： 卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或碘 )、 羧基、 羟基、 氧代、 硝基、 氰基、 巯基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基、 C2-C6 或 C2-C4 烯 基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 卤代烷基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 羟基烷基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 卤代烷氧基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基硫基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基亚磺酰基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基磺酰基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基羰基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基羰基氧基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基羰基、 氨基、 氨基甲酰基、 ( 单 )C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基氨基、 ( 二 )C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基氨基和苯基。 10
在一个实施方案中， R 表示 C1-C4 或 C1-C3 或 C1-C2 烷基 ( 任选被至少一个取代基， 例如一个， 两个， 三个或四个取代基取代， 所述取代基独立选自卤素 ( 特别为氟 )、 C1-C2 烷氧基、 C1-C2 烷基羰基氧基或 C5-C6 环烷基 ) 或 3 元至 10 元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环 系， 所述环系任选地如上所定义地取代。
杂环环系将包含独立选自氮、 硫和氧的至少一个环杂原子 ( 例如一个， 两个， 三个 或四个环杂原子 )。
可使用的饱和或不饱和的 3 元至 10 元的碳环或杂环的环系 ( 其可为单环的或 多环的 ( 例如二环的 )， 其中两个或更多个环为稠合的 ) 的实例包括下列中的一个或多 个 ( 以任何组合 ) ： 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 二环 [2.2.1] 庚基、 环戊烯基、 环己烯 基、 苯基、 吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫吗啉基、 四氢呋喃基、 二氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基、 萘基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并间二氧杂环戊烯基、 喹啉基、 噁唑基、 噻二唑 基 ( 例如 1， 2， 3- 噻二唑基 )、 2， 3- 二氢苯并呋喃基、 四氢吡喃基、 吡唑基、 吡嗪基、 噻唑烷 基、 茚满基、 噻吩基、 异噁唑基、 哒嗪基、 吡咯基、 呋喃基、 噻唑基、 吲哚基、 吲唑基、 咪唑基、 嘧 啶基、 苯并咪唑基、 三唑基、 四唑基和吡啶基。
优选的环系包括噻二唑基、 呋喃基、 噻唑基、 环丙基、 环丁基、 咪唑基、 噁唑基、 三唑 基、 异噁唑基、 噻吩基， 四氢呋喃基、 吲唑基、 四氢吡喃基和吡咯基。
在 3 元至 10 元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系上的优选的取代基包括烷基、 烷氧基和氰基取代基。
在本发明的一个实施方案中， R10 表示 3-， 4- 或 5- 至 6-， 7- 或 8- 元的饱和或不饱 和的碳环或杂环的环系， 所述环系任选被一个， 两个， 三个或四个独立选自以下的取代基取 代： 卤素、 羧基、 羟基、 氧代、 硝基、 氰基、 巯基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基、 C2-C6 或 C2-C4 烯 基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 卤代烷基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 羟基烷基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 卤代烷氧基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基硫基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基亚磺酰基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基磺酰基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基羰基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基羰基氧基、 C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷氧基羰基、 氨基、 氨基甲酰基、 ( 单 )C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基氨基、 ( 二 )C1-C6 或 C1-C4 或 C1-C2 烷基氨基和苯基。 10
在另一个实施方案中， R 表示 3- 至 6- 元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系， 例如噻二唑基、 呋喃基、 噻唑基、 吲唑基、 环丙基、 环丁基、 咪唑基、 噁唑基、 三唑基、 异噁唑 基、 噻吩基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基或吡咯基环， 所述环系任选被独立选自氰基、 C1-C4 烷基 ( 特别为甲基 ) 和 C1-C4 烷氧基 ( 特别为甲氧基 ) 的至少一个取代基 ( 例如一个， 两个， 三 个或四个， 优选一个或两个取代基 ) 取代。
在又一个实施方案中， R10 表示任选被 C1-C2 烷氧基取代的 C1-C4 或 C1-C3 或 C1-C2 烷 基 ( 例如甲氧基甲基 )， 或者环丙基、 噁唑基、 吲唑基、 四氢呋喃基或呋喃基环。 10
在其它实施方案中， R 表示任选被 C1-C2 烷氧基 ( 例如甲氧基甲基 ) 取代的 C1-C4 或 C1-C3 或 C1-C2 烷基， 或者环丙基、 噁唑基或呋喃基环。
在本发明的一个实施方案中， R11 表示氢原子。
本发明化合物的实例包括 ：
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟 基 -7-{3-[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -7-{3-[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
甲 氧 基 乙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -7-{3-[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
环 丙 烷 羧 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氰 基 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -7-{3-[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
环 丙 烷 羧 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -7-{3-[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟 基 -10a， 12a- 二甲基 -7-(3-{[2-( 甲基硫基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟 基 -10a， 12a- 二甲基 -7-(3-{[2-( 甲基硫基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
甲 氧 基 乙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -7-(3-{[2-( 甲基硫基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
环 丙 烷 羧 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氰 基 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -7-(3-{[2-( 甲基硫基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
环 丙 烷 羧 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -7-(3-{[2-( 甲基硫基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲 酰基 ] 苯基 }-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氰 基 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-7-{3-[(1， 1- 二氧化四氢噻吩 -3- 基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯， 和
甲氧基乙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡 咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
甲氧基乙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡 咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
甲氧基乙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲 酰基 ] 苯基 }-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
甲氧基乙酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(1S)-2- 氨基 -1- 甲 基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 5S， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3-{[(1S)-2- 氨 基 -1- 甲 基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -5， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 5S， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3-{[(1R)-2- 氨 基 -1- 甲 基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -5， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(1S)-2- 氨 基 -1- 甲 基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(1R)-2- 氨 基 -1- 甲 基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，甲氧基乙酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-[3-( 乙基氨基甲酰基 ) 苯 基 ]-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
甲氧基乙酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫 基 ] 羰基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三甲基 -7-[3-( 甲基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
甲氧基乙酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(1R)-2- 氨基 -1- 甲 基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
(2R)- 四氢呋喃 -2- 羧酸 (1R， 3aS， 3bS， 5S， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨 基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -5， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
环丙烷羧酸 (1R， 3aS， 3bS， 5S， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙 基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -5， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(1R)-2- 氨基 -1- 甲基 -2- 氧 代乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-10b- 氟 -1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -7-[3-( 甲基氨基甲酰基 ) 苯基 ]-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙基 )( 甲基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(1S)-2- 氨基 -1- 甲基 -2- 氧 代乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-10b- 氟 -1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -7-(3-{[2-( 甲基氨基 )-2- 氧代乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯 基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 5S， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙基 ) 氨 基甲酰基 ] 苯基 }-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -5， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a，3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
甲氧基乙酸 (1R， 3aS， 3bS， 5S， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙 基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -5， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
1， 3- 噁唑 -4- 羧酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -7-{3-[( 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
甲 氧 基 乙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -7-{3-[(3R)- 四氢呋喃 -3- 基氨基甲酰基 ] 苯基 }-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
丙酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙基 ) 氨 基甲酰基 ] 苯基 }-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
丙酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡咯 烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
丙酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三甲基 -7-{3-[( 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲 酰基 ] 苯基 }-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
甲氧基乙酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙 基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
甲氧基乙酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫 基 ] 羰基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三甲基 -7-{3-[( 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨基甲酰基 ] 苯 基 }-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基，
甲氧基乙酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰 基吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-11- 羟基 -1-{[(2- 羟基乙基 ) 硫基 ] 羰基 }-10a， 12a- 二甲基 -1，2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
1， 3- 噁唑 -4- 羧酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲 酰基吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
1， 3- 噁唑 -4- 羧酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲 酰基吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
甲氧基乙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
甲 氧 基 乙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氰 基 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -7-{3-[( 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯， 环丙烷羧酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡 咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1-[( 甲基硫基 ) 羰基 ]-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
环丙烷羧酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡 咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-10b- 氟 -11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
环丙烷羧酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡 咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
甲氧基乙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡 咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1-[( 甲基硫基 ) 羰基 ]-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
甲氧基乙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡 咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-10b- 氟 -11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -11- 羟基 -1-{[(2- 羟基乙基 ) 硫基 ] 羰基 }-10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲
唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1-[( 甲基硫基 ) 羰基 ]-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-10b- 氟 -11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯，
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-[3-( 环 戊 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苯 基 ]-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯，
及其任何的可药用盐。
应注意的是， 上面所列的每个化合物均表示本发明的具体和独立的方面。
本发明还提供制备如上定义的式 (I) 化合物或其可药用盐的方法， 其包括 (i) 使 式 (II) 化合物与式 (III) 化合物或其酸加成盐 ( 例如盐酸盐 ) 反应，
其中 R3a、 R3b、 R4、 R5 和 R6 如式 (I) 中所定义，其中 n、 R1、 R2、 X1、 X2、 X3、 X4 和 X5 如式 (I) 中所定义 ； 或者 4 11 9
(ii) 当 R 表示 -C(O)-Y-CH(R )-R 以及 Y 表示硫原子时， 使式 (IV) 化合物与式 9 11 (V) 化合物 R -CH(R )-L 反应，
其中 n、 X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 R1、 R2 、 R3a、 R3b、 R5 和 R6 如式 (I) 中所定义， R9-CH(R11)-L (V) 其中 L 表示离去基团 ( 例如卤素原子 ) 以及 R9 和 R11 如式 (I) 中所定义 ； 或者 7 8 (iii) 使式 (VI) 化合物与式 (VII) 化合物 HNR R 反应，
其中 n、 X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 R1、 R3a、 R3b、 R4、 R5 和 R6 如式 (I) 中所定义， HNR7R8 (VII) 7 8 其中 R 和 R 如式 (I) 中所定义 ； 以及任选随后实施下列操作中的一个或多个 ： ●将式 (I) 化合物转化成另一式 (I) 化合物 ●除去任何保护基团●形成可药用盐。
合宜地， 上面的方法 (i) 在有机溶剂如乙酸 / 水混合物的存在下在室温 (20℃ ) 进 行， 或者可选择地， 在有机溶剂如乙醇的存在下在室温 (20℃ ) 至 90℃的温度进行。 优选地， 所述反应在碱 ( 例如， 碱金属乙酸盐如乙酸钾 ) 的存在下进行。
合宜地， 上面的方法 (ii) 在有机溶剂如二氯甲烷、 N， N- 二甲基甲酰胺或丙酮的存 在下， 在碱 ( 例如， 许尼希碱 ( base) 或碱金属碱如碳酸钾、 碳酸钠或碳酸氢钠 ) 的 存在下， 在例如 25℃ -35℃的温度进行。
合宜地， 上面的方法 (iii) 在有机溶剂如 N， N- 二异丙基乙胺的存在下例如在室温 进行。有利地， 可使用偶联剂， 例如 2-(1H- 苯并 [d][1， 2， 3] 三唑 -1- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲 基异脲鎓四氟硼酸盐。式 (II) 化 合 物 可 通 过 以 下 方 法 制 备 ： 使 式 (X) 化 合 物 与 上 面 的 式 (V) 化 合 9 11 物反应， 任选地， 随后与式 (XI)R -CH(R )-NH2 的胺反应以得到式 (II) 化合物， 其中 R4 为 -C(O)-Y-CH(R11)-R9， 其中 Y 为 NH， 或者与 R9-Y-CH(R11)-L1( 式 XIA) 反应，
其中 Y’ 表示氧或硫原子以及 R3a、 R3b、 R5 和 R6 如式 (II) 中所定义 R9-Y-CH(R11)-L1 (XIA) 1 其中 L 为离去基团 ( 例如卤素原子 ) 以及 R9 和 R11 如式 (I) 中所定义。 式 (X) 化合物 ( 其中 R5 不为羟基 ) 可通过以下方法制备 ： 使式 (XII) 化合物与L2-CH2SCH3( 式 XV)、 L2-C(O)-R10( 式 XVI)、 L2-C(O)-NH-R10( 式 XVII)、 L2-C(O)-O-R10( 式 XVIII) 或 L2-C(O)-S-R10( 式 XIX) 反应， 其中 L2 表示离去基团以及 R10 如式 (I) 中所定义，
其中 R3a、 R3b、 R6 和 Y’ 如式 (X) 中所定义。 5
式 (XII) 化合物 (R 为羟基的式 (X) 化合物 )( 其中 Y’ 为硫 ) 可通过以下方法制 备： 根据本领域已知的方法， 使相应的式 (XII) 化合物 ( 其中 Y’ 为氧 ) 与硫化氢反应。
式 (XII) 化合物 ( 其中 Y’ 为氧 ) 可通过以下方法制备 ： 在碱如氢化钠的存在下， 以与期刊论文 (Wuest， F.et al.， Steroids， 68(2003)， 177-191) 中描述的方法相似的方式， 使式 (XIII) 化合物与甲酸甲酯或甲酸乙酯反应
其中 R3a、 R3b 和 R6 如式 (XII) 中所定义。
在 6， 7 位含有碳 - 碳双键的式 (XIII) 化合物可从式 (XIV) 化合物通过以下方法 制备 ： 在 -C(O)CH2OH 基团上引入适合的保护基团， 接着进行脱氢反应以在 6， 7 位形成碳 - 碳 双键， 然后除去保护基团并最后进行氧化降解反应， 所有这些反应步骤根据本领域已知的 反应进行
其中 R3a、 R3b 和 R6 如式 (XIII) 中所定义。
式 (IV) 化合物可通过以下方法制备 ： 使上面定义的式 (X) 化合物 ( 其中 Y’ 为氧 ) 与上面定义的式 (III) 化合物反应， 然后根据本领域已知的方法与硫化氢反应以将 Y’ 从氧 转化成硫。
可选择地， 式 (IV) 化合物可通过以下方法制备 ： 使式 (XII) 化合物 ( 其中 Y’ 为 氧 ) 与上面定义的式 (III) 化合物反应， 然后与硫化氢反应以将 Y’ 从氧转化成硫， 任选地， 然后与式 (XV) 至 (XIX) 化合物反应。
式 (VI) 化合物可通过类似于上面的步骤 (i) 和 (ii) 的方法制备。
式 (III)、 (V)、 (VII)、 (XI)、 (XIA)、 (XIV)、 (XV)、 (XVI)、 (XVII)、 (XVIII) 和 (XIX) 化合物可商购， 为文献中所公知， 或者可使用已知技术容易地制备。
本领域的技术人员应当理解， 在本发明的各方法中， 试剂中的某些官能团如羟基 或氨基可能需要保护基保护。因此， 式 (I) 化合物的制备在适当阶段会涉及一种或多种保 护基的除去。
官 能 团 的 保 护 和 脱 保 护 参 见 ′ Protective Groups in Organic Chemistry ′， edited by J.W.F.McOmie， Plenum Press(1973) 和 ′ Protective rd Groups in OrganicSynthesis ′， 3 edition ，T.W.Greene and P.G.M.Wuts ， Wiley-Interscience(1999)。
上面式 (I) 的化合物可以转化成其可药用盐， 优选酸加成盐如盐酸盐， 氢溴酸盐， 三氟乙酸盐， 硫酸盐， 磷酸盐， 乙酸盐， 富马酸盐， 马来酸盐， 酒石酸盐， 乳酸盐， 柠檬酸盐， 丙 酮酸盐， 琥珀酸盐， 草酸盐， 甲磺酸盐， 或者对甲苯磺酸盐。
式 (I) 的化合物及其可药用盐可以溶剂化例如水合形式， 以及非溶剂化形式存 在， 本发明包括所有这种溶剂化形式。
式 (I) 的化合物可以立体异构体形式存在。应当理解， 本发明包括式 (I) 的化合 物的所有几何和光学异构体 ( 包括阻转异构体 ) 及其混合物 ( 包括外消旋体 ) 的用途。互 变异构体及其混合物的用途同样构成本发明的方面。 特别优选对映异构体和非对映异构体 纯的形式。
式 (I) 的化合物及它们的可药用盐具有药物活性， 特别是作为糖皮质激素受体活 性调节剂的活性， 因而可以用于治疗以下疾病 ：
1. 呼吸道 ： 气道阻塞性疾病， 包括哮喘， 包括支气管哮喘、 变应性哮喘、 内源性哮 喘、 外源性哮喘、 运动诱发性哮喘、 药物诱发性 ( 包括阿司匹林和 NSAID 诱发的 ) 哮喘和粉 尘诱发性哮喘， 既包括间歇性的又包括持续性的， 以及各种严重度的哮喘， 及其它原因引起 的气道高反应性 ； 慢性阻塞性肺病 (COPD) ； 支气管炎， 包括传染性支气管炎和嗜酸性支气 管炎 ； 肺气肿 ； 支气管扩张 ； 囊性纤维化 ； 结节病 ； 农民肺及相关疾病 ； 超敏感性肺炎 ； 肺纤 维化， 包括隐原性纤维化肺泡炎、 特发性间质性肺炎、 抗肿瘤治疗和慢性感染 ( 包括结核病 和曲霉病及其它真菌感染 ) 并发的纤维化 ； 肺移植的并发症 ； 肺血管的血管炎和血栓形成 疾病及肺动脉高压 ； 镇咳活性， 包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性 咳嗽 ； 急性鼻炎和慢性鼻炎， 包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎 ； 常年性 (perennial) 和季 节性变应性鼻炎， 包括神经性鼻炎 ( 花粉症 ) ； 鼻息肉病 ； 急性病毒感染， 包括普通感冒和由 呼吸道合胞病毒、 流行性感冒、 冠状病毒 ( 包括 SARS) 和腺病毒引起的感染 ；
2. 皮肤 ： 牛皮癣、 特应性皮炎、 接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反 应； 植物性和光照性皮炎 ； 脂溢性皮炎、 疱疹样皮炎、 扁平苔癣、 萎缩性硬化性苔癣、 坏疽性 脓皮症、 皮肤结节病、 盘状红斑狼疮、 天疱疮、 类天疱疮、 大疱性表皮松解、 荨麻疹、 血管性水 肿、 血管炎、 中毒性红斑 (toxicerythemas)、 皮肤嗜酸粒细胞增多、 斑秃、 男性型脱发、 斯威 特综合征 (Sweet’ ssyndrome)、 韦 - 克综合征 (Weber-Christian syndrome)、 多形性红斑 ； 蜂窝组织炎， 包括传染性和非传染性蜂窝组织炎 ； 脂膜炎 ； 皮肤淋巴瘤、 非黑素瘤皮肤癌和 其它发育不良性损伤 ； 药物诱发的疾病， 包括固定性药疹 ； 3. 眼 ： 睑炎 ； 结膜炎， 包括常年性 (perennial) 变应性结膜炎或春季变应性结膜 炎； 虹膜炎 ； 前色素层炎和后色素层炎 ； 脉络膜炎 ； 自身免疫 ； 影响视网膜的变性或炎性疾 病； 眼炎， 包括交感性眼炎 ； 结节病 ； 感染， 包括病毒、 真菌和细菌感染 ；
4. 生殖泌尿系统 ： 肾炎， 包括间质性肾炎和肾小球性肾炎 ； 肾病综合征 ； 膀胱炎， 包括急性和慢性 ( 间质性 ) 膀胱炎和杭纳溃疡 (Hunner’ s ulcer) ； 急性和慢性尿道炎、 前 列腺炎、 附睾炎、 卵巢炎和输卵管炎 ； 女阴阴道炎 ； 佩伦涅病 (Peyronie’ s disease) ； 勃起 机能障碍 ( 男性和女性 ) ；
5. 同种异体移植物排斥 ： 在例如肾脏、 心脏、 肝、 肺、 骨髓、 皮肤或角膜移植后或在 输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥 ； 或慢性移植物抗宿主病 ；
6. 其它自身免疫和变态反应性疾病 ： 包括类风湿性关节炎、 肠易激综合征、 全 身性红斑狼疮、 多发性硬化症、 桥本甲状腺炎 (Hashimoto’ s thyroiditis)、 格雷夫斯病 (Graves’ disease)、 阿狄森病 (Addison’ s disease)、 糖尿病、 特发性血小板减少性紫癜、 嗜 酸细胞性筋膜炎、 高 IgE 综合征、 抗磷脂综合征， 及塞扎里综合征 (Sazary syndrome) ；
7. 肿瘤 ： 对一般癌症的治疗， 包括前列腺、 乳腺、 肺、 卵巢、 胰腺、 肠和结肠、 胃、 皮 肤和脑肿瘤及影响骨髓 ( 包括白血病 ) 和淋巴增生系统 ( 例如何杰金 (Hodgkin’ s) 和非何 杰金淋巴瘤 ) 的恶性肿瘤 ； 包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗 ； 及
8. 感染性疾病 ： 病毒病如生殖器疣、 人乳头瘤病毒、 足底疣、 乙型肝炎、 丙型肝炎、 单纯疱疹病毒、 传染性软疣 (molluscum contagiosum)、 天花、 人免疫缺陷症病毒 (HIV)、 人 疣病毒 (HPV)、 巨细胞病毒 (CMV)、 水痘 - 带状疱疹病毒 (VZV)、 鼻病毒、 腺病毒、 冠形病毒、 流
行性感冒、 副流行性感冒 (para-influenza) ； 细菌病如结核病和鸟分枝杆菌病、 麻风病 ； 其 它传染病、 如真菌病、 衣原体病、 念珠菌属病、 曲霉病、 隐球菌性脑膜炎、 卡氏肺囊虫病、 隐孢 子虫病、 组织胞浆菌病、 弓形体病、 锥虫感染和利什曼病。
因而， 本发明提供用于治疗的如前文所定义的式 (I) 化合物或者其可药用盐。
又一方面， 本发明提供如前文所定义的式 (I) 化合物或者其可药用盐在制备用于 治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中， 术语″治疗″还包括″预防″， 除非有相反的说明。术 语″治疗的″和″治疗上地″应当作相应的解释。
预期预防与以下患者的治疗特别相关 ： 患有先前发作的所讨论的疾病或病症的 人， 或被视为面临所讨论的疾病或病症增加的风险的人。面临感染具体疾病或病症风险的 人通常包括有所述疾病或病症家族史的人， 或经遗传试验或筛选已经确定为对感染所述疾 病或病症特别敏感的人。
具体地， 本发明的化合物 ( 包括可药用盐 ) 可用于治疗哮喘 { 如支气管哮喘、 变应 性哮喘、 内源性哮喘、 外源性哮喘或粉尘性哮喘， 特别是慢性或长期形成的哮喘 ( 例如迟发 哮喘或气道高反应性 )}， 慢性阻塞性肺病 (COPD)， 或者变应性鼻炎。
本发明还提供治疗阻塞性气道疾病或症状 ( 例如哮喘或 COPD) 或者降低其风险的 方法， 该方法包括向有这种需要的患者给药治疗有效量的如前文所定义的式 (I) 化合物或 者其可药用盐。
对于上述治疗用途， 给药剂量当然会随所采用的化合物、 给药方式、 需要的治疗和 所显示的病症而变化。例如， 如果吸入， 则本发明的化合物的日剂量可以为 0.05 微克每千 克体重 (μg/kg) 至 100 微克每千克体重 (μg/kg)。可供选择地， 如果化合物口服给药， 则 本发明的化合物的日剂量可以为 0.01 微克每千克体重 (μg/kg) 至 100 毫克每千克体重 (mg/kg)。
式 (I) 的化合物及其可药用盐可以单独使用， 但是通常以其中式 (I) 化合物 / 盐 ( 活性成分 ) 与可药用辅料、 稀释剂或载体结合的药物组合物的形式给药。选择和制备适 宜的药物制剂的常规方法可参见， 例如″ Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Designs″， M.E.Aulton， Churchill Livingstone， 1988。
依据给药方式， 药物组合物优选包含 0.05 ～ 99％ w( 重量百分数 )， 更优选 0.05 ～ 80％ w， 还优选 0.10 ～ 70％ w， 甚至更优选 0.10 ～ 50％ w 的活性成分， 所有重量百分数均 基于全部组合物。
本发明还提供药物组合物， 其包含前文中所定义的式 (I) 化合物或者其可药用 盐， 以及可药用辅料、 稀释剂或载体。
本发明还提供制备本发明的药物组合物的方法， 该方法包括将前文中所定义的式 (I) 化合物或者其可药用盐与可药用辅料、 稀释剂或载体混合。
药物组合物可以例如乳膏、 溶液、 悬浮液、 七氟烷烃 (HFA) 气雾剂和干粉制剂 ( 例 如置于已知为 的吸入装置中的制剂 ) 形式局部地给药 ( 例如给药于皮肤或者 给药于肺和 / 或气道 ) ； 或所述化合物全身给药， 如通过口服给药， 例如采用如下形式 ： 片 剂、 胶囊剂、 糖浆剂、 粉末剂或颗粒剂 ； 或所述化合物可通过非经肠给药 ( 包括腹膜内、 静脉 内、 皮下、 肌内、 血管内注射或输注 )， 例如以无菌注射用溶液剂、 混悬剂或乳剂的形式来给药； 或所述化合物可通过直肠给药， 例如以栓剂的形式来给药。
本发明化合物 ( 即式 (I) 的化合物及其可药用盐 ) 的干粉制剂和加压的 HFA 气 雾剂可经口服或鼻吸入来给药。对于吸入给药， 化合物理想地为经微细分散的。经微细分 散的化合物优选具有小于 10 微米 (μm) 的质量中位直径 (massmedian diameter)， 并可在 分散剂辅助下悬浮于抛射剂混合物中， 所述的分散剂诸如 C8-C20 脂肪酸或其盐 ( 例如， 油 酸 )、 胆汁酸盐、 磷脂、 烷基糖、 全氟化的表面活性剂或聚乙氧基化的表面活性剂， 或其它可 药用分散剂。
本发明化合物还可借助于干粉吸入器给药。吸入器可为单剂量或多剂量吸入器， 并可为呼吸启动 (breath actuated) 的干粉吸入器。
一种可能性为混合微细分散的本发明化合物与载体物质， 所述的载体物质例 如单糖、 二糖或多糖、 糖醇或其它多元醇。适合的载体为糖， 例如， 乳糖、 葡萄糖、 棉子糖 (raffinose)、 松三糖、 乳糖醇、 麦芽糖醇、 海藻糖、 蔗糖、 甘露醇 ； 以及淀粉。可供选择地， 微 细分散的化合物可用另一物质包衣。粉末混合物还可分配于硬明胶胶囊中， 每个胶囊含有 期望剂量的活性化合物。
另一可能性为将微细分散的粉末加工成会在吸入操作过程中分解的球。 可将该球 状粉末装入多剂量吸入器 ( 例如， 已知为 的吸入器， 其中剂量单位量取被患者 吸入的期望的剂量 ) 的药物贮器中。有了该系统， 将含有或不含载体物质的活性化合物递 送至患者。
对于口服给药， 可将本发明的化合物与辅料或载体混合， 然后压制成片剂， 所述辅 料或载体例如乳糖、 蔗糖、 山梨醇、 甘露醇 ； 淀粉， 例如马铃薯淀粉、 玉米淀粉或支链淀粉 ； 纤维素衍生物 ； 粘合剂， 例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮 ； 和 / 或润滑剂， 例如硬脂酸镁、 硬脂酸 钙、 聚乙二醇、 蜡、 石蜡等等。若需要包衣片， 可将如上描述制备的核心用浓的糖溶液包衣， 所述的浓的糖溶液可含有， 例如阿拉伯胶、 明胶、 滑石、 二氧化钛。可供选择地， 可将片剂用 溶于易挥发有机溶剂中的适合的聚合物包衣。
对于制备软明胶胶囊而言， 可将本发明的化合物与例如植物油或聚乙二醇混合。 硬明胶胶囊可含有使用了以上提及的用于片剂的任意赋形剂的化合物颗粒。 还可将本发明 化合物的液态和半固态制剂装入硬明胶胶囊中。
用于口服的液体制剂可以如下形式存在 ： 糖浆剂或混悬剂， 例如含有本发明化合 物的溶液剂， 该溶液剂的其它成分为糖以及乙醇、 水、 甘油和丙二醇的混合物。所述液态制 剂可任选含有着色剂、 调味剂和 / 或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的 其它赋形剂。
本发明的化合物 ( 即式 (I) 的化合物及其可药用盐 ) 也可以与用于治疗上述疾病 的其它化合物一起给药。
因此， 本发明还涉及组合治疗， 其中本发明的化合物或者包含本发明的化合物的 药物组合物或剂型与一种或多种其它治疗剂同时、 相继或者以组合制剂的形式给药， 用于 治疗一种或多种所列举的疾病。
具体地， 为了治疗炎性疾病如 ( 但不限于 ) 类风湿性关节炎、 骨关节炎、 哮喘、 变应性鼻炎、 慢性阻塞性肺病 (COPD)、 牛皮癣和炎性肠病， 本发明的化合物可与下列药剂 组合 ： 非甾类抗炎药 ( 在下文中为 NSAIDs)， 包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶 COX-1/COX-2 抑制剂 ( 例如吡罗昔康、 双氯芬酸 ； 丙酸类， 例如萘普生、 氟比 洛芬、 非诺洛芬、 酮洛芬和布洛芬 ； 芬那酸类， 例如甲芬那酸、 吲哚美辛、 舒林酸、 阿扎丙宗 (azapropazone) ； 吡唑酮类， 例如保泰松 ； 水杨酸盐 ( 酯 )， 例如阿司匹林 ) ； 选择性 COX-2 抑制剂 ( 例如美洛昔康、 塞来考昔、 罗非考昔、 伐地考昔、 鲁马考昔 (lumarocoxib)、 帕瑞考 昔和艾托考昔 ) ； 抑制环氧化酶的一氧化氮供体 (CINODs) ； 糖皮质激素 ( 无论通过局部、 口 服、 肌内、 静脉内途径还是通过关节内途径来给药 ) ； 甲氨蝶呤 ； 来氟米特 ； 羟氯喹 ； d- 青霉 胺； 金诺芬或其它非经肠或口服金制剂 ； 镇痛药 ； 双醋瑞因 (diacerein) ； 关节内治疗剂， 例 如透明质酸衍生物 ； 和营养补剂， 例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 细胞因子或细胞因子功能的激动 剂或拮抗剂 ( 包括作用于细胞因子信号传导路径的药物， 例如 SOCS 系统的调节剂 )， 包括 α-、 β- 和 γ- 干扰素 ； I 型胰岛素样生长因子 (IGF-1) ； 白介素 (IL)， 包括 IL1 至 17 和白 介素拮抗剂或抑制剂 ( 例如阿那白滞素 ) ； α 肿瘤坏死因子 (TNF-α) 抑制剂， 例如抗 TNF 单克隆抗体 ( 例如英夫利昔单抗 (infliximab)、 阿达木单抗 (adalimumab) 和 CDP-870) 和 TNF 受体拮抗剂 ( 包括免疫球蛋白分子 ( 例如依那西普 ) 和低分子量药物 ( 例如己酮可可 碱 (pentoxyfylline)))。
另外， 本发明涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 靶向于 B 淋巴细胞的单克隆 抗体 ( 例如 CD20( 利妥昔单抗 (rituximab))、 MRA-aILl6R) 和靶向于 T 淋巴细胞的单克隆 抗体 (CTLA4-Ig、 HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 趋化因子受体功能调节剂， 例如 CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10 和 CCR11(C-C 家族)的拮抗剂； CXCR1、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4 和 CXCR5(C-X-C 家 族 ) 的 拮 抗 剂 ； 和 CX3CR1(C-X3-C 家族 ) 的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 基质金属蛋白酶 (MMPs) 即溶 基质蛋白酶 (stromelysin)、 胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶 (aggrecanase)( 尤其是胶原 酶 -1(MMP-1)、 胶原酶 -2(MMP-8)、 胶原酶 -3(MMP-13)、 溶基质蛋白酶 -1(MMP-3)、 溶基质蛋 白酶 -2(MMP-10) 和溶基质蛋白酶 -3(MMP-11) 及 MMP-9 和 MMP-12) 的抑制剂， 包括药物， 例 如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 白三烯生物合成抑制剂、 5- 脂肪 氧化酶 (5-LO) 抑制剂或 5- 脂肪氧化酶活化蛋白 (FLAP) 拮抗剂， 例如齐留通 ； ABT-761 ； 芬 留顿 ； 替泊沙林 ； Abbott-79175 ； Abbott-85761 ； N-(5- 取代的 )- 噻吩 -2- 烷基磺酰胺 ； 2， 6- 二 - 叔丁基苯酚腙 ； 甲氧基四氢吡喃， 例如 Zeneca ZD-2138 ； 化合物 SB-210661 ； 吡啶基 取代的 2- 氰基萘化合物， 例如 L-739， 010 ； 2- 氰基喹啉化合物， 例如 L-746， 530 ； 或吲哚或 喹啉化合物， 例如 MK-591、 MK-886 和 BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合： 白 三 烯 (LT)B4、 LTC4、 LTD4 和 LTE4 的 受 体 拮 抗 剂，选 自 吩 噻 嗪 -3- 基 化 合 物，例 如 L-651， 392 ； 脒基 化 合 物，例 如 CGS-25019c ； 苯 并 噁 胺 (benzoxalamine)，例 如 昂 唑 司 特 ； 苯甲脒 (benzenecarboximidamide)， 例如 BIIL 284/260 ； 和化合物， 例如扎鲁司特、 阿鲁司特、 孟 鲁司特、 普仑司特、 维鲁司特 (MK-679)、 RG-12525、 Ro-245913、 伊拉司特 (CGP 45715A) 和 BAY×7195。本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 磷酸二酯酶 (PDE) 抑制剂， 例如 甲基黄嘌呤 (methylxanthanine)， 包括荼碱和氨荼碱 ； 选择性 PDE 同工酶抑制剂， 包括 PDE4 抑制剂或同工型 PDE4D 抑制剂， 或 PDE5 抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 组胺 1 型受体拮抗剂， 例如西替 利嗪、 氯雷他定、 地氯雷他定、 非索非那定、 阿伐斯汀、 特非那定、 阿司咪唑、 氮 斯汀、 左卡 巴斯汀、 氯苯那敏、 异丙嗪、 赛克力嗪 (cyclizine) 或咪唑斯汀 ； 口服、 局部或非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 质子泵抑制剂 ( 例如奥美拉唑 ) 或胃保护性组胺 2 型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 组胺 4 型受体拮抗剂
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： α1/α2 肾上腺素受体激动剂、 血管收缩药、 拟交感神经药， 例如丙己君 (propylhexedrine)、 苯福林、 苯丙醇胺、 麻黄碱、 伪 麻黄碱、 盐酸萘甲唑啉、 盐酸羟甲唑啉、 盐酸四氢唑啉、 盐酸木甲唑啉、 盐酸曲马唑啉或盐酸 乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 抗胆碱能药， 包括毒蕈碱受 体 (M1、 M2 和 M3) 拮 抗 剂， 例 如 阿 托 品、 东 莨 菪 碱、 格 隆 铵 (glycopyrrrolate)、 异丙托 溴 铵 (ipratropium bromide)、 噻 托 溴 铵 (tiotropiumbromide)、 氧 托 溴 铵 (oxitropium bromide)、 哌仑西平 (pirenzepine) 或替仑西平 (telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： β- 肾上腺素受体激动剂 ( 包 括 β 受体亚型 1-4)， 例如异丙去甲肾上腺素 (isoprenaline)、 沙丁胺醇 (salbutamol)、 福 莫 特 罗 (formoterol)、 沙 美 特 罗 (salmeterol)、 特 布 他 林 (terbutaline)、 奥西那林 (orciprenaline)、 甲磺酸比托特罗 (bitolterol mesylate) 或吡布特罗 (pirbuterol) 或 其手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 色原酮， 例如色甘酸钠或奈多罗 米钠。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 调节细胞核激素受体 ( 例如 PPARs) 的药物。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 免疫球蛋白 (Ig) 或 Ig 制品 ； 或 调节 Ig 功能的拮抗剂或抗体， 例如抗 IgE( 例如奥马珠单抗 (omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 另一种全身或局部应用的抗炎 药， 例如沙利度胺 (thalidomide) 或其衍生物、 类维生素 A(retinoid)、 地蒽酚 (dithranol) 或卡泊三醇 (calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 氨基水杨酸盐 ( 酯 ) 和磺胺吡啶 ( 例如柳氮磺吡啶、 美沙拉嗪、 巴柳氮和奥沙拉嗪 ) 的组合 ； 和免疫调节药， 例如硫代嘌呤 (thiopurine)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 抗菌药， 例如青霉素衍生物、 四 环素、 大环内酯、 β- 内酰胺、 氟喹诺酮、 甲硝唑、 吸入性氨基糖苷 ； 抗病毒药， 包括阿昔洛 韦、 泛昔洛韦、 伐昔洛韦、 更昔洛韦、 西多福韦、 金刚烷胺、 金刚乙胺、 利巴韦林、 扎那米韦 (zanamavir) 和奥塞米韦 (oseltamavir) ； 蛋白酶抑制剂， 例如茚地那韦、 奈非那韦、 利托那 韦和沙奎那韦 ； 核苷逆转录酶抑制剂， 例如去羟肌苷、 拉米夫定、 司他夫定 (stavudine)、 扎西他宾或齐多夫定 ； 或非核苷逆转录酶抑制剂， 例如奈韦拉平 (nevirapine) 或依法韦仑 (efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 心血管药， 例如钙通道阻断剂、 β- 肾上腺素受体阻断剂、 血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制剂、 血管紧张素 2 受体拮抗剂 ； 降 脂药， 例如他汀类或贝特类 ； 血细胞形态学调节剂， 例如己酮可可碱 (pentoxyfylline) ； 溶 栓药或抗凝药， 例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与下列物质的组合 ： CNS 药剂， 如抗抑郁剂 ( 如舍曲 林 )， 抗帕金森病的药物 ( 如司来吉兰、 左旋多巴、 罗匹尼罗、 普拉克索， MAOB 抑制剂如司来 吉兰和雷沙吉兰、 comP 抑制剂如托卡朋、 A-2 抑制剂、 多巴胺再摄取抑制剂、 NMDA 拮抗剂、 烟 碱激动剂、 多巴胺激动剂或者神经元一氧化氮合酶抑制剂 )， 或者抗阿尔茨海默病的药物如 多奈哌齐、 利凡斯的明、 他克林、 COX-2 抑制剂、 丙戊荼碱或美曲磷酯。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 用于治疗急性或慢性疼痛的药 物， 例如在中枢或外周发挥作用的止痛药 ( 例如阿片样物质或其衍生物 )、 卡马西平、 苯妥 英、 丙戊酸钠、 阿米替林 (amitryptiline) 或其它抗抑郁药、 对乙酰氨基酚或非甾类抗炎 药。 本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 非经肠或局部应用的 ( 包括吸入 的 ) 局麻药， 例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物也可与以下物质联用 ： 抗骨质疏松药， 包括激素药物 ( 例如雷洛 昔芬 (raloxifene)) 或二膦酸盐 ( 例如阿伦膦酸盐 (alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： (i) 类胰蛋白酶 (tryptase) 抑制 剂； (ii) 血小板活化因子 (PAF) 拮抗剂 ； (iii) 白介素转化酶 (ICE) 抑制剂 ； (iv)IMPDH 抑 制剂 ； (v) 粘附分子抑制剂， 包括 VLA-4 拮抗剂 ； (vi) 组织蛋白酶 ； (vii) 激酶抑制剂， 例如 酪氨酸激酶 ( 例如 Btk、 Itk、 Jak3 或 MAP) 抑制剂 ( 例如吉非替尼 (gefitinib) 或甲磺酸 伊马替尼 (imatinib))、 丝氨酸 / 苏氨酸激酶抑制剂 ( 例如 MAP 激酶 ( 例如 p38， JNK， 蛋白 激酶 A、 B 或 C， 或 IKK) 抑制剂 ) 或在细胞周期调节中牵涉的激酶 ( 例如细胞周期蛋白依 赖性激酶 ) 的抑制剂 ； (viii) 葡萄糖 -6 磷酸脱氢酶抑制剂 ； (ix) 激肽 B1 受体或激肽 B2 受 体拮抗剂 ； (x) 抗痛风药， 例如秋水仙碱 ； (xi) 黄嘌呤氧化酶抑制剂， 例如别嘌醇 ； (xii) 排 尿酸药， 例如丙磺舒、 磺吡酮或苯溴马隆 ； (xiii) 生长激素促分泌剂 ； (xiv) 转化生长因子 (TGFβ) ； (xv) 血小板源性生长因子 (PDGF) ； (xvi) 成纤维细胞生长因子， 例如基本的成纤 (xviii) 辣椒素 维细胞生长因子 (bFGF) ； (xvii) 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) ； 油 (capsaicin cream) ； (xix) 速激肽 NK1 受体或速激肽 NK3 受体拮抗剂， 例如 NKP-608C、 SB-233412( 他奈坦 (talnetant)) 或 D-4418 ； (xx) 弹性酶抑制剂， 例如 UT-77 或 ZD-0892 ； (xxi)TNF-α 转化酶抑制剂 (TACE) ； (xxii) 诱导的一氧化氮合酶 (iNOS) 抑制剂 ； (xxiii) TH2 细胞上表达的化学引诱物受体同源分子 ( 例如 CRTH2 拮抗剂 ) ； (xxiv)P38 的抑制剂 ； (xxv) 调节 Toll 样受体 (TLR) 功能的药物 ； (xxvi) 调节嘌呤能受体活性的药物， 例如 P2X7 ； (xxvii) 转录因子活化抑制剂， 例如 NFkB、 API 或 STATS ； 或 (xxviii) 糖皮质激素受体激动 剂。
又一方面， 本发明提供前文定义的式 (I) 化合物或者其可药用盐、 一种或多种选 自下列的药剂和任选的一种或多种可药用赋形剂的 ( 固定剂量 ) 组合 ( 例如用于治疗
COPD、 哮喘或者变应性鼻炎 ) ：
●选择性 β2 肾上腺素受体激动剂 ( 如间羟异丙肾上腺素 (metaproterenol)、 异 丙去甲肾上腺素 (isoproterenol)、 异丙肾上腺素 (isoprenaline)、 舒喘灵 (albuterol)、 沙丁胺醇、 福莫特罗、 沙美特罗、 特布他林、 奥西那林、 甲磺酸比托特罗、 吡布特罗或茚达特 罗)；
●磷酸二酯酶抑制剂 ( 如 PDE4 抑制剂 ) ；
●蛋白酶抑制剂 ( 如中性白细胞弹性蛋白酶或基质金属蛋白酶 MMP-12 抑制剂 ) ；
●抗胆碱能药物 ；
●趋化因子受体功能调节剂 ( 如 CCR1 受体拮抗剂 ) ； 及
●激酶 ( 如激酶 p38 或 IKK) 功能的抑制剂。
本发明还提供一种药物产品 (pharmaceutical product)， 其包含第一活性成分， 即如上所定义的式 (I) 化合物或其药用盐的制剂， 和下列的第二活性成分的制剂 ：
●选择性 β2 肾上腺素受体激动剂 ；
●磷酸二酯酶抑制剂 ；
●蛋白酶抑制剂 ； ●抗胆碱能药物 ；
●趋化因子受体功能调节剂 ； 或者
●激酶功能抑制剂
其中将所述制剂同时、 先后或分开给药于需要的患者。
另一方面， 本发明提供试剂盒， 该试剂盒包含第一活性成分， 即如上所定义的式 (I) 化合物或其药用盐， 与下列的第二活性成分的制剂以及说明书， 用于将所述制剂同时、 先后或分开给予有需要的患者 ：
●选择性 β2 肾上腺素受体激动剂 ；
●磷酸二酯酶抑制剂 ；
●蛋白酶抑制剂 ；
●抗胆碱能药物 ；
●趋化因子受体功能调节剂 ； 或者
●激酶功能抑制剂。
本发明的化合物还可以与现有的用于治疗癌症的治疗药剂组合使用， 例如适宜的 药剂包括 ：
(i) 在医用肿瘤学中使用的抗增殖 / 抗肿瘤药或其组合， 例如烷化剂 ( 例如顺铂、 卡铂、 环磷酰胺、 氮芥、 美法仑、 苯丁酸氮芥、 白消安或亚硝基脲 ) ； 抗代谢剂 ( 例如抗叶酸 剂， 例如氟嘧啶样 5- 氟尿嘧啶或替加氟、 雷替曲塞、 甲氨蝶呤、 阿糖胞苷、 羟基脲、 吉西他滨 或紫杉醇 ) ； 抗肿瘤抗生素 ( 例如蒽环类抗生素， 例如阿霉素、 博来霉素、 多柔比星、 柔红霉 素、 表柔比星、 伊达比星、 丝裂霉素 C、 更生霉素或光辉霉素 ) ； 抗有丝分裂剂 ( 例如长春花属 生物碱， 例如长春新碱、 长春碱、 长春地辛或长春瑞滨 ； 或紫杉烷， 例如泰素 (taxol) 或泰索 帝 (taxotere)) ； 或拓扑同工酶抑制剂 ( 例如表鬼臼毒素， 例如依托泊苷、 替尼泊苷、 安沙可 林、 托泊替康或喜树碱 ) ；
(ii) 细胞生长抑制药， 例如抗雌激素药 ( 例如他莫昔芬、 托瑞米芬、 雷洛昔芬、 屈洛昔芬或 iodoxyfene) ； 雌激素受体下调剂 ( 例如氟维司群 ) ； 抗雄激素药 ( 例如比卡鲁胺、 氟他胺、 尼鲁米特或乙酸环丙孕酮 ) ； LHRH 拮抗剂或 LHRH 激动剂 ( 例如戈舍瑞林、 亮丙瑞林 或布舍瑞林 ) ； 孕激素 ( 例如乙酸甲地孕酮 ) ； 芳构酶 (aromatase) 抑制剂 ( 例如为阿那曲 唑、 来曲唑、 伏氯唑 (vorazole) 或依西美坦 ) ； 或 5α- 还原酶抑制剂 ( 例如非那雄胺 ) ；
(iii) 抑制癌细胞侵入的药物 ( 例如金属蛋白酶抑制剂 ( 例如马立马司他 ) 或尿 激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂 ) ；
(iv) 生长因子功能抑制剂， 例如 ： 生长因子抗体 ( 例如抗 erb b2 抗体曲妥单抗 或抗 erb b1 抗体西妥昔单抗 [C225]) ； 法尼基转移酶抑制剂 ； 酪氨酸激酶抑制剂或丝氨 酸 / 苏氨酸激酶抑制剂 ； 表皮生长因子家族抑制剂 ( 例如 EGFR 家族酪氨酸激酶抑制剂， 例如 N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 甲氧基 -6-(3- 吗啉代丙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺 ( 吉非替 尼， AZD1839)、 N-(3- 乙炔基苯基 )-6， 7- 二 (2- 甲氧基乙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺 ( 埃罗替尼 (erlotinib)， OSI-774) 或 6- 丙烯酰氨基 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7-(3- 吗啉代丙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺 (CI 1033)) ； 血小板源性生长因子家族抑制剂 ； 或肝细胞生长因子家族抑制 剂；
(v) 抗血管生成药， 例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药 ( 例如抗 血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、 在 WO 97/22596、 WO 97/30035、 WO 97/32856 或 WO 98/13354 中披露的化合物 ) ； 或通过另一种机制发挥作用的化合物 ( 例如利诺胺、 整联蛋白 αvβ3 功能抑制剂或血管生长抑素 ) ；
(vi) 血 管 损 伤 剂， 例 如 考 布 他 汀 A4 或 在 WO 99/02166、 WO 00/40529、 WO 00/41669、 WO 01/92224、 WO 02/04434 或 WO 02/08213 中披露的化合物 ；
(vii) 在反义治疗中使用的药物， 例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物， 例 如 ISIS 2503、 抗 ras 反义物 ；
(viii) 在例如以下基因治疗方法中使用的药物 ： 置换异常基因 ( 例如异常的 p53 或异常的 BRCA1 或 BRCA2) 的方法 ； GDEPT( 基因介导的酶前药治疗 ) 方法， 例如使用胞嘧啶 脱氨酶、 胸苷激酶或细菌硝基还原酶的 GDEPT 方法 ； 和提高患者化疗或放疗耐受的方法， 例 如多种药物抵抗基因治疗 ； 或
(ix) 在例如以下免疫治疗方法中使用的药物 ： 提高患者肿瘤细胞免疫原性的离 体和在体方法， 例如用细胞因子 ( 例如白介素 2、 白介素 4 或粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因 子 ) 转染 ； 降低 T 细胞无反应性的方法 ； 使用转染的免疫细胞 ( 例如细胞因子转染的树突细 胞 ) 的方法 ； 使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法 ； 和使用抗个体基因型抗体的方法。 具体实施方式
现将参照下面示例性实施例进一步说明本发明， 其中使用下列缩写 ：
一般方法
NMR 光谱记录在 Varian Mercury-VX 300MHz 仪器或者 Varian Inova 400MHz 仪器 上。 使用氯仿 -d(H 7.26ppm)、 丙酮 -d6(H 2.05ppm)、 乙腈 -d3(δH 1.94ppm) 或者 DMSO-d6(H 2.50ppm) 的中心峰作为内标。
下列方法用于 LC/MS 分析 ：
仪 器 Agilent 1100 ； 色 谱 柱 Waters Symmetry 2.1×30mm ； 质 谱 APCI ； 流速 0.7mL/min ； 波长 254nm ； 溶剂 A ： 水 +0.1％ TFA ； 溶剂 B ： 乙腈 +0.1％ TFA ； 梯度 15-95％ /B 2.7 分钟， 95％ B 0.3 分钟。
柱色谱法采用硅胶 (0.040-0.063mm， Merck) 进行。
对于制备性 HPLC， 或者使用KR-100-5-C18 色谱柱 (250×20mm， Akzo Prep MS C18Nobel) 和流速为 10ml/ 分钟的乙腈 / 水混合物 (0.1％ TFA)， 或者使用OBDTM 色谱柱， 5μm， 19×50mm( 乙腈 / 水 /0.1％ NH3)， 流速为 20ml/ 分钟。使用 UV ＝ 254nm 或 220nm 进行检测。
除非另外说明， 原料可以商购。所有溶剂和商业试剂均为实验室级并原样使用。
中间体 1
(8S， 9S， 10R， 11S， 13S， 14S， 17R)-11， 17- 二羟基 -10， 13- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17- 十四氢 -1H- 环戊并 [a] 菲 -17- 羧酸
将原高碘酸 (21.4g， 94mmol) 在水 (80ml) 中的溶液添加至 (8S， 9S， 10R， 11S， 13S， 14S， 17R)-11， 17- 二羟基 -17-(2- 羟基乙酰基 )-10， 13- 二甲基 -6， 7， 8， 9， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17- 十二氢 -1H- 环戊并 [a] 菲 -3(2H)- 酮 (17.0g， 46.9mmol) 在 THF(350ml) 中 的溶液， 并将反应混合物在室温在敞口烧瓶中搅拌 2 小时。将所得混合物倒在冰上， 并且在 冰融化后， 用乙酸乙酯 (3x150ml) 萃取混合物。将合并的有机级份真空浓缩， 得到白色固
体， 将白色固体溶解在 NaOH 水溶液 (1M， 150ml) 中。将水溶液用乙酸乙酯洗涤并用浓 HCl 水溶液酸化。将所得析出物通过过滤收集并在烧结漏斗 (sinter) 上空气干燥过夜， 得到 + 15.51g(95％ ) 目标化合物， 为灰白色粉末状物。APCI-MS m/z ： 349[MH ]。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.20(s， 1H)， 5.55(s， 1H)， 4.74(s， 1H)， 4.24(s， 2H)， 2.43(m， 3H)， 2.18(m， 2H)， 2.09(m， 1H)， 2.00-1.44(m， 6H)， 1.37(s， 3H)， 1.31-1.15(m， 1H)， 0.98(m， 1H)， 0.89(s， 3H)， 0.83(d， 1H).
中间体 2
(8S， 9S， 10R， 11S， 13S， 14S， 17R)-2- 甲酰基 -11， 17- 二羟基 -10， 13- 二甲基 -3- 氧 代 -2， 3， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17- 十四氢 -1H- 环戊并 [a] 菲 -17- 羧酸
在 室 温， 在 氩 气 下 向 氢 化 钠 (5.73g， 143.5mmol， 60 ％ 悬 浮 液， 在矿物油中 ) 在 THF(100ml) 中的搅拌着的悬浮液分小份添加中间体 1(5.00g， 14.35mmol)。在搅拌 5 分钟 后， 添加甲酸乙酯 (58.4ml， 717.5mmol) 并继续在室温搅拌过夜。添加甲酸， 直到观察不到 气体逸出为止， 得到浓稠悬浮液。 添加 2MNaOH 水溶液 (50ml) 并将所得混合物搅拌 10 分钟。 分离各层， 将水层用浓 HCl 水溶液酸化并用乙酸乙酯 (3x50ml) 萃取。将合并的有机萃取 液用硫酸钠干燥， 过滤并真空蒸发溶剂， 得到 5.65g 目标化合物， 为黄色泡沫状物， 其固化。 + APCI-MS m/z ： 377[MH ]。 1
H NNR(400MHz ，DMSO-d 6 ) δ 5.56(s ， 1H) ， 4.26(m ， 2H) ， 2.54-2.37(m ， 2H) ， 2.29-2.11(m， 2H)， 1.96-1.78(m， 2H)， 1.77-1.43(m， 6H)， 1.34-1.20(m， 1H)， 1.25(s， 3H)， + 1.09-0.85(m， 1H)， 0.89(s， 3H).APCI-MS m/z ： 377[MH ].
中间体 3
2-(3-(2- 甲氧基乙基氨基甲酰基 ) 苯基 ) 肼羧酸叔丁酯
在室温向 3-(2-( 叔丁氧羰基 ) 肼基 ) 苯甲酸 (505mg， 2mmol) 在 DMF(3ml) 中的搅 拌着的溶液添加二 (1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲酮 (811mg， 5mmol)。将混合物搅拌 1 小时并随后添 加 2- 甲氧基乙胺 (451mg， 6mmol)。继续在相同温度搅拌过夜。将所得混合物倒入 HCl 水 溶液 (0.5M， 25ml) 中并用 EtOAc(2x25ml) 萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤并用 Na2SO4
干燥。过滤出干燥剂并真空浓缩有机溶液， 得到黄色油状物， 通过快速色谱法 ( 硅胶， 正庚 烷 /EtOAc， 50％ -90％梯度 ) 纯化所述黄色油状物， 得到 446mg(72％ ) 目标化合物， 为无色 油状物， 其缓慢固化。
APCI-MS m/z ： 310[MH+].38CN 102459306 A
1说明书29/79 页H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.30-7.19(3H， m)， 6.95(1H， ddd)， 6.60(1H， br.s)， 6.53(1H， br.s)， 3.69(3H， br.s)， 3.63(2H， m)， 3.57(2H， m)， 3.39 3H， s)， 1.47(9H， s).
中间体 4
3- 肼基 -N-(2- 甲氧基乙基 ) 苯甲酰胺
向中间体 3(440mg， 1.42mmol) 在二氯甲烷 (10ml) 中的搅拌着的溶液添加三氟乙 酸 (2ml)。将混合物在室温搅拌 1 小时， 并用水 (25ml) 萃取所得混合物。通过添加 NaOH 水溶液 (40％ wt.) 碱化水萃取液并用 EtOAc(3x15ml) 萃取产物。将合并的有机萃取液用 Na2SO4 干燥， 过滤出干燥剂并真空除去溶剂， 得到 238mg(80％ ) 黄色油状物， 其不经任何进 一步纯化就用于后续步骤。
APCI-MS m/z ： 210[MH+].
中间体 5
(1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1， 11- 二羟基 -7-{3-[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基 甲酰基 ] 苯基 }-10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环 戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 羧酸
在室温向中间体 2(471mg， 1.25mmol) 在乙酸 (10ml) 和水 (2ml) 中的搅拌着的溶 液添加中间体 4(238mg， 1.14mmol)。将混合物搅拌过夜并随后倒入水 (100ml) 中。将所得 析出物通过过滤收集并在烧结漏斗上空气干燥， 得到 455mg(73％ ) 黄色固体， 其不经任何 进一步纯化按原样使用。
APCI-MS m/z ： 550[MH+].
中间体 6
(1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 甲 氧 基 乙 基 ) 氨 基 甲 酰 基 ] 苯 基 }-1， 11- 二羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四 氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 硫代羟酸 (carbothioic S-acid)
在 室 温 向 中 间 体 5(454mg， 0.83mmol) 在 DMF(5ml) 中 的 搅 拌 着 的 溶 液 添 加 二 (1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲酮 (335mg， 2.07mmol)。将混合物搅拌 3 小时， 然后用硫化氢气体鼓泡 通过搅拌着的溶液， 历时 5 分钟。继续在密封烧瓶中再搅拌 10 分钟， 随后将混合物倒入冰 (100g) 和 HCl 水溶液 (10ml， 2M) 的混合物中。在冰融化后， 将所得析出物通过过滤收集并 在烧结漏斗上空气干燥， 得到 431mg(92％ ) 目标化合物， 为黄色固体。 +
APCI-MS m/z ： 566[MH ].
中间体 7
2-(3-(2-( 甲基硫基 ) 乙基氨基甲酰基 ) 苯基 ) 肼羧酸叔丁酯
所述化合物从 3-(2-( 叔丁氧羰基 ) 肼基 ) 苯甲酸根据对中间体 3 所述的操作制备。 APCI-MS m/z ： 326[MH+]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.30(2H， m)， 7.22(1H， m)， 6.97(1H， dd)， 6.60(1H， br.s)， 6.47(1H， br.s)， 3.66(2H， q)， 3.17(1H， br.s)， 2.76(2H， t)， 2.153H， s)， 1.47(9H， br.s).
中间体 8
3- 肼基 -N-(2-( 甲基硫基 ) 乙基 ) 苯甲酰胺
所述化合物从中间体 7 根据对中间体 4 所述的操作制备。
APCI-MS m/z ： 226[MH+].
中间体 9
(1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1， 11- 二 羟 基 -7-{3-[(2-( 甲 基 硫 基 ) 乙 基 ) 氨 基 甲 酰 基 ] 苯 基 }-10a， 12a- 二 甲 基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 羧酸
所述化合物从中间体 2 和中间体 8 根据对中间体 5 所述的操作制备。
APCI-MS m/z ： 566[MH+].
中间体 10
(1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2-( 甲 基 硫 基 ) 乙 基 ) 氨 基 甲 酰 基 ] 苯 基 }-1， 11- 二 羟 基 -10a， 12a- 二 甲 基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 硫代羟酸
所述化合物从中间体 9 根据对中间体 6 所述的操作制备。 APCI-MS m/z ： 582[MH+].
中间体 11
(1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3- 羧 基 苯 基 )-1， 11- 二 羟 基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 羧酸
所述化合物从中间体 2 和 3- 肼基苯甲酸根据对中间体 5 所述的操作制备。 APCI-MS + m/z ： 492[MH ].
中间体 12
(1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3- 羧基苯基 )-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲 基 -1-( 丙酰氧基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘 并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 羧酸
在氩气氛下将中间体 11(919mg， 1.87mmol) 和三乙胺 (1.16ml， 8.4mmol) 在二氯 甲烷 (25ml) 中的搅拌着的溶液冷却至 0℃， 并添加丙酰氯 (691mg， 7.46mmol) 在二氯甲烷 (5ml) 中的溶液。将混合物在相同温度搅拌 1 小时。添加 N1， N1， N2- 三甲基乙烷 -1， 2- 二 胺 (0.95ml， 7.46mmol) 并继续在室温搅拌 30 分钟。将所得混合物用二氯甲烷 (50ml) 稀释 并用 HCl 水溶液 (1M， 20ml) 洗涤。形成油状析出物， 将所述油状析出物收集， 溶解在乙腈中 并用 Na2SO4 干燥。过滤出干燥剂， 接着真空蒸发溶剂， 得到 792mg 粗目标化合物， 其不经任 + 何进一步纯化按原样使用。APCI-MS m/z ： 549[MH ].
中间体 13
(1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨 基 -2- 氧 代 乙 基 ) 氨 基 甲 酰 基 ] 苯基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1-( 丙酰氧基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 羧酸
向中间体 12(350mg， 0.64mmol) 在 DMF(10ml) 中的搅拌着的溶液添加二 (1H- 咪 唑 -1- 基 ) 甲酮 (259mg， 1.59mmol) 并将混合物在室温搅拌 5 小时。添加 2- 氨基乙酰胺盐 酸盐 (212mg， 1.91mmol)， 接着添加三乙胺 (0.5ml， mmol) 并继续在相同温度搅拌过夜。将 所得混合物倒入 HCl 水溶液 (2M， 100ml) 中并用 EtOAc(2x50ml) 萃取。将合并的有机萃取 液用水 (100ml) 洗涤， 并将饱和 NaCl 水溶液 (50ml) 添加至剩余水层， 接着用 EtOAc(50ml) 萃取。将合并的有机萃取液用 Na2SO4 干燥， 过滤并真空除去溶剂。将所得残留物溶解在乙 腈 (2ml)/ 水 (0.5ml) 中， 通过制备性 HPLC 纯化所得溶液， 然后将含产物的级份合并并且冻 干， 得到 102mg(26％ ) 目标化合物， 为淡黄色的固体。APCI-MS m/z ： 605[MH+].
中间体 14
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲 酰基 ] 苯基 }-1-{[( 二甲基氨基甲酰基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
向中间体 13(102mg， 0.17mmol) 在丙酮 (5ml) 中的搅拌着的溶液添加二甲基氨 基硫代甲酰氯 (dimethylcarbamothioic chloride)(62.5mg， 0.51mmol)， 接着添加三乙胺 (51.2mg， 0.51mmol)、 碘化钠 (5.06mg， 0.03mmol) 和水 (0.1ml)。继续在室温搅拌过夜。向 混合物添加 N， N- 二甲基乙酰胺 (1ml)， 接着添加第二部分二甲基氨基硫代甲酰氯 (62.5mg， 0.51mmol)， 并继续再搅拌 24 小时。将所得溶液倒入冷水 (30ml) 中， 真空除去丙酮， 将所得 析出物通过过滤收集并在烧结漏斗上空气干燥， 得到 47mg(40％ ) 目标化合物， 为淡棕色的 + 固体。APCI-MS m/z ： 692[MH ].
中间体 15
(1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨 基 -2- 氧 代 乙 基 ) 氨 基 甲 酰 基 ] 苯基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1-( 丙酰氧基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 硫代羟酸
向 中 间 体 14(47mg， 70μmol) 在 甲 醇 (2ml) 中 的 搅 拌 着 的 悬 浮 液 添 加 碳 酸 钾 (18.8mg， 140μmol)， 并将所得混合物在室温搅拌 2 小时。 将所得溶液倒入冷水 (20ml) 中并 用甲苯 (20ml) 洗涤。将水层用 HCl 水溶液 (2M) 酸化并用 EtOAc(2x15ml) 萃取。用 Na2SO4
干燥合并的有机萃取液， 过滤出干燥剂并真空除去溶剂， 得到 25mg(59％ ) 目标产物， 为棕 + 色油状物。APCI-MS m/z ： 621[MH ].
中间体 16
(1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(1， 1- 二氧化四氢噻吩 -3- 基 ) 氨基 甲酰基 ] 苯基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1-( 丙酰氧基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 羧酸
向中间体 12(350mg， 0.64mmol) 在 DMF(5ml) 中的搅拌着的溶液添加二 (1H- 咪 唑 -1- 基 ) 甲 酮 (259mg， 1.59mmol) 并 将 所 得 混 合 物 在 室 温 搅 拌 5 小 时。 添 加 四 氢 噻 吩 -3- 胺 1， 1- 二氧化物 (259mg， 1.91mmol)， 并继续在相同温度搅拌过夜。将混合物倒入 HCl 水溶液 (2M， 100ml) 中， 用 EtOAc(2x50ml) 萃取， 并将合并的有机萃取液用水 (100ml) 洗 涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤并真空除去溶剂。将粗物质溶解在乙腈 (2ml)/ 水 (0.5ml) 中， 通过 制备性 HPLC 纯化所得溶液， 然后将含产物的级份合并并且冻干， 得到 110mg(26％ ) 产物， 为 淡黄色的固体。APCI-MS m/z ： 666[MH+].中间体 17
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 二甲基氨基甲酰基 ) 硫基 ] 羰 基 }-7-{3-[(1， 1- 二氧化四氢噻吩 -3- 基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯
所 述 化 合 物 从 中 间 体 6 根 据 对 中 间 体 14 所 述 的 操 作 制 备。APCI-MS m/z ： 753[MH ].
中间体 18
(1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(1， 1- 二氧化四氢噻吩 -3- 基 ) 氨基 甲酰基 ] 苯基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1-( 丙酰氧基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 硫代羟酸
+
所 述 化 合 物 从 中 间 体 7 根 据 对 中 间 体 15 所 述 的 操 作 制 备。APCI-MS m/z ： 682[MH ].
中间体 19
2-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 ) 肼羧酸叔丁酯
+
将 3-(2- 叔丁氧羰基肼基 ) 苯甲酸 (1.96g， 7.77mmol) 溶解在 NMP(10ml) 中， 并在 室温添加 2-(3H-[1， 2， 3] 三唑并 [4， 5-b] 吡啶 -3- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基异脲鎓六氟磷酸 盐 (V)(5.91g， 15.55mmol)、 N- 乙基 -N- 异丙基丙 -2- 胺 (4.1ml， 23.32mmol) 和 (R)- 吡咯 烷 -2- 羧酰胺 (0.89g， 7.77mmol)。继续搅拌过夜， 将混合物倒入 HCl 水溶液 ( ～ 0.5M) 中 并用 EtOAc(3×100ml) 萃取产物。将合并的有机萃取液用 NaHCO3 水溶液、 盐水洗涤， 并用 Na2SO4 干燥。在过滤和真空蒸发溶剂后得到粗产物 (1.3g)， 所述粗产物不经任何进一步纯 + 化就用于后续步骤。APCI-MS m/z ： 293[MH ].
中间体 20
1-[(3- 肼基苯基 ) 羰基 ]-D- 脯氨酸酰胺三氟乙酸盐
将中间体 19(1.3g， 3.73mmol) 溶解在 CH2Cl2(30ml) 和 TFA(8ml) 中， 并继续在室温 搅拌 40 分钟。真空除去溶剂。添加 CH2Cl2 和甲苯并真空浓缩溶液， 得到粗产物， 为黄色油 + 状物， 其不经任何进一步纯化就用于后续步骤。APCI-MS m/z ： 249[MH ].
中间体 21
(1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1， 11- 二羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 羧酸
向中间体 20(1.4g， 3.73mmol) 在乙酸 (15ml) 和水 (3ml) 中的搅拌着的冰冷溶液 添加中间体 2(0.93g， 3.73mmol) 和乙酸钾 (0.73g， 7.46mmol)。将混合物温热至室温并继 续搅拌 2 小时。将混合物倒入水 (200ml) 中， 然后将所得析出物过滤， 用水洗涤并在烧结漏 斗上空气干燥， 得到 1.04g 目标化合物， 为固体， 其不经任何进一步纯化就用于后续步骤。 + APCI-MS m/z ： 589[MH ].中间体 22
(1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1， 11- 二羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 硫代羟酸
将 中 间 体 21(1.04g， 1.77mmol) 溶 解 在 DMF(10ml) 中 并 在 室 温 添 加 二 (1H- 咪 唑 -1- 基 ) 甲酮 (0.58g， 3.55mmol)。将混合物搅拌过夜。使 H2S 鼓泡通过， 历时几分钟， 并 将混合物再搅拌 15 分钟。将混合物倒入 1M HCl 中， 形成黄色析出物， 将黄色析出物过滤， 用水洗涤并在烧结漏斗上空气干燥， 得到 0.84g 目标化合物， 为固体， 其不经任何进一步纯 + 化就按原样用于后续步骤。APCI-MS m/z ： 605[MH ].
中间体 23
(8S， 9R， 10S， 11S， 13S， 14S， 17R)-9- 氟 -11， 17- 二 羟 基 -10， 13- 二 甲 基 -3- 氧
代 -2， 3， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17- 十四氢 -1H- 环戊并 [a] 菲 -17- 羧酸
在 1000mL 圆 底 烧 瓶 中， 将 乙 酸 2-((8S， 9R， 10S， 11S， 13S， 14S， 17R)-9- 氟 -11， 17- 二 羟 基 -10， 13- 二 甲 基 -3- 氧 代 -2， 3， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17- 十 四 氢 -1H- 环 戊 并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 氧 代 乙 基 酯 ( 氟 氢 可 的 松 -21- 乙 酸 酯 (Fludrocortisone-21-acetate)， 22.8g， 53.97mmol) 悬浮在 MeOH(200mL) 中， 并将悬浮液 用氩气脱气。将 2M 氢氧化钠 (40.5mL， 80.95mmol) 添加至溶液， 并将混合物搅拌 10 分钟。 向溶液添加 4M HCl(20ml， 80mmol) 并真空除去 MeOH。 将所得残留物溶解在 THF(200ml) 中， 在室温添加原高碘酸 (15.99g， 70.16mmol) 在水 (40ml) 中的溶液， 并将所得混合物搅拌 1 小时。添加 100ml 水并真空除去有机溶剂。将另外 100ml 水添加至含水残留物， 然后将所 得固体通过过滤收集， 用水 (2x200ml) 洗涤， 并在烧结漏斗上空气干燥， 然后真空干燥， 得 + 到 20g 目标化合物， 为灰白色固体。APCI-MS m/z ： 367[MH ].
中间体 24
(8S， 9R， 10S， 11S， 13S， 14S， 17R， Z)-9- 氟 -11， 17- 二羟基 -2-( 羟基亚甲基 )-10， 13- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17- 十四氢 -1H- 环戊并 [a] 菲 -17- 羧酸
向氢化钠 (6.55g， 272.91mmol)(10.9g， 60％悬浮液， 在矿物油中 ) 在 THF(130mL) 中的搅拌着的悬浮液分 2-3 份添加中间体 23(10g， 27.29mmol)， 然后添加甲酸乙酯 (111mL， 1364.54mmol)。 在 氩 气 气 氛 中， 将 混 合 物 在 室 温 搅 拌 约 2 小 时。 通 过 小 心 地 添 加 2M NaOH(50ml) 淬灭反应， 并分离各相。用另外 2x20ml 2M NaOH 萃取有机相。将合并的水溶液 用水 (15ml) 稀释， 用 Et2O(40ml) 洗涤， 并通过添加 4M HCl 酸化。 用 EtOAc(3x100ml) 萃取产 物， 并将合并的有机相用盐水 (30ml) 洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤并真空浓缩， 得到 8.6g 目标 产物， 为橙色半固体， 其不经任何进一步纯化直接用于后续步骤。APCI-MS m/z ： 395[MH+].
中间体 25
(1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1， 11- 二羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 羧酸
所述化合物根据对中间体 21 所述的操作， 从中间体 24 和中间体 20 开始制备。 + APCI-MS m/z ： 607[MH ].
中间体 26
(1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1， 11- 二羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 硫代羟酸
所 述 化 合 物 从 中 间 体 25 根 据 与 中 间 体 22 相 同 的 操 作 制 备。APCI-MS m/z ： 623[MH ].
实施例 1
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟 基 -7-{3-[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
+
在 氩 气 气 氛 中， 将 中 间 体 6(86mg， 0.15mmol) 和 三 乙 胺 (84μl， 0.61mmol) 在 DCM(10ml) 中的搅拌着的溶液冷却至 0 ℃， 并添加丙酰氯 (42mg， 0.46mmol) 在 DCM(2ml) 中的溶液。将混合物在相同温度搅拌 1 小时， 然后添加 N1， N1， N2- 三甲基乙烷 -1， 2- 二胺 (58μl， 0.46mmol)。继续在相同温度搅拌 30 分钟， 随后添加 2- 溴乙腈 (73mg， 0.61mmol)。 移去冷却浴并继续搅拌 1 小时， 同时温热至室温。将反应混合物用 DCM(10ml) 稀释， 用 HCl 水溶液 (1M， 10ml) 和水 (10ml) 洗涤， 并用 Na2SO4 干燥有机层。在过滤和真空蒸发溶剂后， 将粗产物溶解在乙腈 (2ml)/ 水 (0.5ml) 中， 通过制备性 HPLC 纯化所得溶液， 将含产物的级 份合并并且冻干， 得到 12mg(12％ ) 目标产物， 为淡黄色的固体。 +
APCI-MS m/z ： 661[MH ]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.05(1H， s)， 7.83(1H， d)， 7.58(3H， m)， 6.98(1H， br.s)， 6.17(1H， s)， 4.57(1H， m)， 3.79(1H， d)， 3.68(2H， q)， 3.58(3H， m)， 3.41(3H， s)， 3.06(1H， d)， 2.98(1H， dd)， 2.75(1H， d)， 2.54(1H， m)， 2.38(5H， m)， 2.21-1.39(17H， m)， 1.35(3H， s)， 1.28(1H， d)， 1.15(4H， m)， 1.01(3H， s)， 0.99(1H， m).
实施例 2
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟 基 -7-{3-[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
所述化合物从中间体 6 和溴氟甲烷根据实施例 1 中所述的操作制备。
APCI-MS m/z ： 654[MH+]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ.03(1H， s)， 7.82(1H， d)， 7.64-7.51(3H， m)， 6.87(1H， br.s)， 6.16(1H， s)， 5.96(1H， dd)， 5.70(1H， dd)， 4.54(1H， m)， 3.68(2H， q)， 3.59(2H， t)， 3.40(3H， s)， 3.05(1H， d)， 3.00(1H， m)， 2.53(1H， d)， 2.47-1.40(17H， m)， 1.34(3H， s)， 1.28(1H， m)， 1.22-1.06(4H， m)， 1.00(3H， s)， 0.98(1H， m).
实施例 3
甲 氧 基 乙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -7-{3-[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
所述化合物从中间体 6、 2- 甲氧基乙酰氯和溴氟甲烷根据实施例 1 中所述的操作制备。 APCI-MS m/z ： 670[MH+]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.21(1H， br.s)， 7.92(2H， br.s)， 7.70-7.50(3H， m)， 7.37(1H， br.s)， 6.17(1H， s)， 5.96(1H， dd)， 5.72(1H， dd)， 4.55(1H， m)， 4.10(1H， m)， 4.07(2H， s)， 3.68(2H， t)， 3.65-3.56(2H， m)， 3.47(1H， m)， 3.41(3H， s)， 3.40(3H， m)， 3.10(1H， d)， 3.04(1H， m)， 2.76(1H， d)， 2.58(2H， m)， 2.39(1H， d)， 2.16-1.97(6H， m)， m)， 1.16(1H， m)， 1.02(3H， s)， 1.83(2H， m)， 1.70-1.41(3H， m)， 1.36(3H， s)， 1.29(1H， 0.99(1H， m).
实施例 4
环 丙 烷 羧 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氰 基 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -7-{3-[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
所述化合物中间体 6 和环丙烷甲酰氯和 2- 溴乙腈根据实施例 1 中所述的操作制备。 APCI-MS m/z ： 673[MH+]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.13(1H， s)， 7.87(1H， d)， 7.64-7.51(3H， m)， 7.14(1H， br.s) ， 6.17(1H ， s) ， 4.58(1H ， m) ， 3.78(1H ， d) ， 3.68(2H ， q) ， 3.61(2H ， t) ， 3.56(1H ， d) ， 3.41(3H ， s) ， 3.09(1H ， d) ， 2.96(1H ， dd) ， 2.76(1H ， d) ， 2.57(1H ， m) ， 2.37(1H ， m) ， 2.26-1.80(10H， m)， 1.67(2H， m)， 1.47(2H， m)， 1.36(3H， s)， 1.28(1H， m)， 1.20-0.90(7H， m).
实施例 5
环 丙 烷 羧 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -7-{3-[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a，
3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
所述化合物从中间体 6、 环丙烷甲酰氯和溴氟甲烷根据实施例 1 中所述的操作制备。 APCI-MS m/z ： 667[MH+]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.03(1H， s)， 7.82(1H， d)， 7.64-7.52(3H， m)， 6.86(1H， br.s)， 6.17(1H， s)， 5.96(1H， dd)， 5.71(1H， dd)， 4.57(1H， m)， 3.68(2H， q)， 3.59(2H， t)， 3.40(3H， s)， 3.05(1H， d)， 2.98(1H， m)， 2.75(1H， d)， 2.53(1H， m)， 2.34(1H， d)， 2.19-1.64(10H， m)， 1.46(2H， m)， 1.34(3H， s)， 1.29(1H， dd)， 1.21-0.88(7H， m).
实施例 6
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟 基 -10a， 12a- 二甲基 -7-(3-{[2-( 甲基硫基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
所述化合物从中间体 10、 丙酰氯和溴氟甲烷根据实施例 1 中所述的操作制备。 +
APCI-MS m/z ： 678[MH ]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.93(1H， s)， 7.76(1H， d)， 7.66(1H， m)， 7.55(1H， t)， 7.47(1H， s)， 6.66(1H， t)， 6.16(1H， s)， 4.57(1H， m)， 3.78(1H， d)， 3.69(2H， q)， 3.57(1H， d)， 3.02(1H， d)， 2.97(1H， m)， 2.78(2H， t)， 2.73(1H， d)， 2.52(1H， m)， 2.39(2H， q)， 2.32(1H， m)， 2.16(3H， s)， 2.14-1.93(6H， m)， 1.82(1H， m)， 1.64(2H， m)， 1.47(2H， m)， 1.33(3H， s)， 1.27(1H， dd)， 1.16-1.04(95H， m)， 1.01(3H， s).
实施例 7
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟
基 -10a， 12a- 二甲基 -7-(3-{[2-( 甲基硫基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
所述化合物从中间体 10、 丙酰氯和溴氟甲烷根据实施例 1 中所述的操作制备。 +
APCI-MS m/z ： 670[MH ]. 1
H NMR(400MHz ， CDCl 3) δ 7.93(1H ， s) ， 7.77(1H ， d) ， 7.66(1H ， d) ， 7.55(1H ， t)， 7.47(1H， s)， 6.67(1H， m)， 6.16(1H， s)， 5.96(1H， dd)， 5.71(1H， dd)， 4.57(1H， d)， 3.70(2H， q)， 3.00(2H， m)， 2.78(2H， t)， 2.74(1H， d)， 2.51(1H， m)， 2.39(1H， qd)， 2.31(1H， m)， 2.16(3H， s)， 2.13-1.92(5H， m)， 1.82(1H， m)， 1.66(1H， m)， 1.46(2H， m)， 1.33(3H， s)， 1.28(1H， dd)， 1.17(6H， m)， 1.00(3H， s).
实施例 8
甲 氧 基 乙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -7-(3-{[2-( 甲基硫基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
所述化合物从中间体 10、 2- 甲氧基乙酰氯和溴氟甲烷根据实施例 1 中所述的操作制备。 APCI-MS m/z ： 686[MH+]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.93(1H， s)， 7.77(1H， d)， 7.65(1H， d)， 7.57(1H， t)， 7.47(1H， s)， 6.65(1H， m)， 6.17(1H， s)， 5.94(1H， dd)， 5.74(1H， dd)， 4.57(1H， m)， 4.08(2H， s)， 3.70(2H， q)， 3.47(3H， s)， 3.03(2H， m)， 2.78(2H， t)， 2.73(1H， d)， 2.51(1H， m)， 2.32(1H， m)， 2.16(3H， s)， 2.15-1.93(6H， m)， 1.83(1H， m)， 1.65(1H， m)， 1.47(2H， m)， 1.33(3H， s)， 1.26(1H， d)， 1.18-1.04(73H， m)， 1.01(3H， s).
实施例 9
环 丙 烷 羧 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氰 基 甲 基 ) 硫 基 ] 羰
基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -7-(3-{[2-( 甲基硫基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
所述化合物从中间体 10 和环丙烷甲酰氯和溴氟甲烷根据实施例 1 中所述的操作制备。 APCI-MS m/z ： 690[MH+]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.93(1H， s)， 7.77(1H， d)， 7.66(1H， d)， 7.55(1H， t)， 7.47(1H， s)， 6.68(1H， t)， 6.17(1H， s)， 4.58(1H， d)， 3.77(1H， d)， 3.69(2H， q)， 3.57(1H， d) ， 3.03(1H ， d) ， 2.95(1H ， m) ， 2.78(2H ， t) ， 2.74(1H ， d) ， 2.52(1H ， m) ， 2.31(1H ， m) ， 2.16(3H， s)， 2.15-1.92(5H， m)， 1.84(1H， m)， 1.72-1.63(2H， m)， 1.47(1H， m)， 1.33(3H， s)， 1.31-0.91(11H， m).
实施例 10
环 丙 烷 羧 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氟 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -7-(3-{[2-( 甲基硫基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
所述化合物从中间体 10、 环丙烷甲酰氯和溴氟甲烷根据实施例 1 中所述的操作制备。 APCI-MS m/z ： 683[MH+]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.93(1H， s)， 7.77(1H， d)， 7.66(1H， d)， 7.55(1H， t)， 7.47(1H， s)， 6.67(1H， t)， 6.17(1H， s)， 5.96(1H， dd)， 5.71(1H， dd)， 4.57(1H， s)， 3.69(2H， q)， 3.03(1H， d)， 2.98(1H， m)， 2.78(2H， t)， 2.73(1H， d)， 2.51(1H， m)， 2.32(1H， m)， 2.16(3H， s)， 2.14(1H， m)， 2.09-1.90(4H， m)， 1.83(1H， m)， 1.68(2H， m)， 1.46(1H， m)， 1.33(43H， s)， 1.28(1H， dd)， 1.20-0.87(11H， m).
实施例 11
丙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-{3-[(2- 氨基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲 酰基 ] 苯基 }-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
在室温向中间体 15(25mg， 40μmol) 在二氯甲烷 (2ml) 和三乙胺 (200μl) 中的搅 拌着的溶液添加 2- 溴乙腈 (14.5mg， 120μmol)， 并继续搅拌过夜。 真空浓缩混合物， 将残留 物溶解在乙腈 (2ml)/ 水 (0.5ml) 中并通过制备性 HPLC 纯化产物。将含产物的级份合并并 且冻干， 得到 2mg(8％ ) 目标产物， 为白色固体。 +
APCI-MS m/z ： 660[MH ]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.00(1H， s)， 7.80(1H， d)， 7.66(1H， d)， 7.55(1H， t)， 7.46(1H， s)， 7.23(4H， t)， 6.14(2H， s)， 5.65(1H， br.s)， 4.57(1H， d)， 4.17(2H， d)， 3.79(1H， d)， 3.57(1H， d)， 3.01(1H， d)， 2.97(1H， m)， 2.72(1H， d)， 2.51(1H， m)， 2.39(2H， q)， 2.31(1H， m)， 2.11(1H， dd)， 2.07-1.92(3H， m)， 1.83(1H， m)， 1.64(3H， m)， 1.47(1H， m)， 1.32(43H， s)， 1.26(1H， m)， 1.16(3H， t)， 1.10(1H， m)， 1.01(3H， s).
实施例 12
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-1-{[( 氰 基 甲 基 ) 硫 基 ] 羰 基 }-7-{3-[(1， 1- 二氧化四氢噻吩 -3- 基 ) 氨基甲酰基 ] 苯基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯
所述化合物从中间体 18 和溴氟甲烷根据实施例 11 中所述的操作制备。 APCI-MS m/z ： 721[MH+].54CN 102459306 A
1说明书45/79 页H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.10(1H， s)， 7.85(1H， dd)， 7.69-7.52(4H， m)， 6.16(1H， s)， 4.94(1H， m)， 4.56(1H， d)， 3.79(1H， d)， 3.56(1H， d)， 3.52-3.35(2H， m)， 3.24-2.92(4H， m)， 2.77-2.31(11H， m)， 2.16-1.93(6H， m)， 1.82(1H， m)， 1.65(1H， m)， 1.48(2H， m)， 1.34(3H， d)， 1.27(1H， m)， 1.16(3H， t)， 1.13-1.03(2H， m)， 1.01(3H， s).
实施例 13
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
将中间体 22(100mg， 0.17mmol) 悬浮在 CH2Cl2(10ml) 中并添加三乙胺 (0.115ml， 0.83mmol)。当添加丙酰氯 (0.064ml， 0.74mmol) 时， 将混合物在氩气下冷却在冰浴中。将 混合物搅拌约 10 分钟并添加 N1， N1， N2- 三甲基乙烷 -1， 2- 二胺 (0.042ml， 0.33mmol)， 在 10 分钟后添加溴氟甲烷在 DMF 中的 110μl 40％溶液， 并将所得混合物搅拌 10 分钟。真空除 去溶剂并将残留物溶解在 CH2Cl2(50ml) 中。将有机相用 0.5M HCl(50ml)、 水 (50ml) 和盐 水 (50ml) 洗涤， 过滤并真空蒸发。将所得残留物溶解在乙腈 / 水 (5ml/1ml) 中， 并使用制 备性 HPLC(MeCN 35％ -85％， 在 70％洗脱， TFA) 纯化所得溶液。将含产物的级份合并并且 冻干， 得到 14mg(12％ ) 目标化合物， 为固体。 +
APCI-MS m/z ： 693[MH ]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3， TFA-d)δ7.95-7.93(1H， m)， 7.84(1H， d)， 7.78-7.54(3H， m)， 6.02-5.66(3H， m)， 4.75-4.48(2H， m)， 3.90-3.59(2H， m)， 3.22(1H， d)， 3.07-2.99(1H， m) ， 2.85-2.78(1H ，m) ， 2.63-2.52(1H ，m) ， 2.50-2.39(4H ，m) ， 2.27-1.94(8H ，m) ， 1.92-1.81(1H， m)， 1.73-1.62(1H， m)， 1.56-1.46(1H， m)， 1.40-1.32(4H， m)， 1.24-1.15(4H， m)， 1.00(3H， s).
实施例 14
丙 酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aR， 10bS， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨 基 甲 酰 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1-{[( 氰基甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯
所述化合物根据实施例 13 的操作从中间体 22 和 2- 溴乙腈开始制备。
APCI-MS m/z ： 700[MH+]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3， TFA-d)δ7.95-7.93(1H， m)， 7.83(1H， d)， 7.77-7.53(3H， m)， 6.01-5.98(1H， m)， 4.75-4.48(2H， m)， 3.90-3.59(4H， m)， 3.21(1H， d)， 3.03-2.94(1H， m) ， 2.84-2.77(1H ，m) ， 2.65-2.54(1H ，m) ， 2.48-2.35(4H ，m) ， 2.26-1.96(8H ，m) ， 1.93-1.82(1H， m)， 1.70-1.61(1H， m)， 1.57-1.47(1H， m)， 1.43-1.35(4H， m)， 1.21-1.14(4H， m)， 1.02(3H， s).
实施例 15
甲氧基乙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡 咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -10a， 12a- 二 甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1- 基酯
所述化合物根据实施例 13 的操作从中间体 26、 2- 甲氧基乙酰氯和溴氟甲烷开始制备。 APCI-MS m/z ： 727[MH+]. 1
H NMR(400MHz， CDCl3， TFA-d)δ7.98-7.96(1H， m)， 7.85(1H， d)， 7.78-7.56(3H， m)， 6.08(1H， s)， 5.85(2H， m)， 4.75-4.43(2H， m)， 4.26(2H， m)， 3.90-3.60(2H， m)， 3.57(3H， s)， 3.39(1H， d)， 3.10-2.97(2H， m)， 2.73-2.60(1H， m)， 2.51-1.79(12H， m)， 1.68-1.45(5H， m)， 1.02(3H， s).
实施例 16 至 18
实施例 16 至 18 的化合物通过与上面实施例中所述的方法相似的方法或通过本领 域已知的方法制备。
中间体 27 (8S， 9R， 10S， 11S， 13S， 14S， 16R， 17R)-9- 氟 -2- 甲 酰 基 -11， 17- 二 羟 基 -10， 13，16- 三甲基 -3- 氧代 -2， 3， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17- 十四氢 -1H- 环戊并 [a] 菲 -17- 硫代羟酸
将 2L 烧瓶装有 (-)- 地塞米松酸 (92.31g， 243.93mmol)、 三 ( 三苯基膦 ) 氯化铑 (I)(11.28g， 12.20mmol)、 甲苯 (1000mL) 和乙醇 (300mL)， 并将混合物在 50℃在 55psi 的压 力下加热 50 小时。在压力下除去溶剂， 并将残留物用 EtOH 共蒸发两次 (2x250mL)。添加 1.2L 二氯甲烷， 并将浆料在旋转蒸发器上搅拌过夜。 过滤， 用二氯甲烷 (3x100mL) 洗涤三次 并干燥， 得到 86.5g 固体物质。 NMR 显示约 10％未反应的起始材料和约 1.5mol％催化剂。 将 86.5g 上面的不纯产物用相同溶剂组合物和用三 ( 三苯基膦 ) 氯化铑 (I)(1.5g， 1.62mmol) 在 50℃在 55psi 压力下再氢化 30 小时。在压力下除去溶剂并将残留物用 EtOH 共蒸发两次 (2x250mL)。添加 1.2L 二氯甲烷并将浆料搅拌 1 小时， 然后过滤， 用二氯甲烷 (3x100mL) 洗 涤三次并干燥， 得到 79.4g 二氢产物。
HPLC 纯度约 92 ％。这种物质不经进一步纯化就用于后续步骤。APCI-MS M/z ： 381.2[MH+].
在 5L 5- 颈反应烧瓶 ( 配有顶置式搅拌器、 温度计和滴液漏斗 ) 中， 将上面的二 氢产物 (79.4g， 208.70mmol) 溶解在 DMF(620mL) 中并分份添加二 (1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲酮 (67.7g， 417.40mmol)。在最后的添加期间， 使用另外 100mL DMF 漂洗容器并将混合物在室 温搅拌过夜。使含次氯酸钠的气阱与反应器连接， 使 H2S(g) 鼓泡 60 分钟并再继续搅拌 60 分钟， 然后将水 (2L) 添加至反应混合物。滴加 2N HCl( 水溶液， 600mL) 并将反应混合物搅 拌 60 分钟， 同时将温度保持在 25-30℃。 将所得析出物过滤， 空气干燥过夜并在 50℃真空干 燥两天， 得到 82.8g 硫代酸， 为白色固体。这种不纯物质不经进一步纯化就用于后续步骤。 APCI-MS M/z ： 397.0[MH+]
在氩气气氛下， 向氢化钠 (160g， 3994.80mmol) 在 THF(3000mL) 中的搅拌着的悬 浮液分小份添加上面步骤中的硫代酸 (158.4g， 399.48mmol)， 历时 20 分钟， 同时保持温度 低于 25℃。将反应混合物冷却至 15℃并添加甲酸乙酯 (1614mL， 19973.98mmol)， 在添加首 先的 2-300mL 期间要小心。在搅拌 5 小时后， 通过小心地添加 1M NaOH(1500mL) 淬灭反应 混合物。收集水相并用另外的 2x750mL 1M NaOH 萃取有机相。用 2x1.5L TBME 洗涤合并
的碱性水相。将水相用分份添加的 5N HCL 酸化至 pH 3-4， 同时冷却。继续搅拌 1 小时， 然 后过滤， 用一些水洗涤并干燥。将固体用少量 TBME 洗涤， 然后在 50℃再次真空干燥， 得到 102.5g(60％ ) 标题化合物。
APCI-MS M/z ： 425.0[MH+].1H NMR(400.0MHz， cdcl3)δ7.96(1H， s)， 7.79(1H， d) ， 7.64(1H ， d) ， 7.54(1H ， t) ， 7.48(1H ， s) ， 7.09(1H ， d) ， 6.23(1H ， d) ， 6.19(1H ， s) ， 5.94(1H， dd)， 5.82(1H， dd)， 5.57(1H， s)， 4.74(1H， p)， 4.45(1H， d)， 4.17-4.07(2H， dd)， 3.50-3.39(4H， m)， 3.32(1H， d)， 2.78(1H， d)， 2.58(1H， ddd)， 2.45-2.18(4H， m)， 1.88(2H， m)， 1.75-1.66(1H， m)， 1.54(3H， d)， 1.42-1.33(4H， m)， 1.11(3H， s)， 1.04(3H， d).
中间体 28
(8S， 9R， 10S， 11S， 13S， 14S， 16R， 17R)-9- 氟 -2- 甲 酰 基 -11， 17- 二 羟 基 -10， 13- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17- 十四氢 -1H- 环戊并 [a] 菲 -17- 硫代羟酸
中间体 28 通过与对中间体 27 所述的方法相似的方法从中间体 23 开始制备。
APCI-MS M/z ： 411.1[MH+].
中间体 29
(8S， 9R， 10S， 11S， 13S， 14S， 16R， 17R)-2- 甲 酰 基 -11， 17- 二 羟 基 -10， 13- 二 甲 基 -3- 氧代 -2， 3， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17- 十四氢 -1H- 环戊并 [a] 菲 -17- 硫 代羟酸
中间体 29 通过与对中间体 27 所述的方法相似的方法从中间体 1 开始制备。
APCI-MS M/z ： 393.3[MH+].
中间体 30
(2Z， 6α， 11β， 17α)-11， 17- 二 羟 基 -2-( 羟 基 亚 甲 基 )-6- 甲 基 -3- 氧 代 雄 甾 -4- 烯 -17- 硫代羟酸
中间体 30 通过与对中间体 27 所述的方法相似的方法从 (6α， 11β， 17α)-11， 17- 二羟基 -6- 甲基 -3- 氧代雄甾 -1， 4- 二烯 -17- 羧酸开始制备。
APCI-MS M/z ： 407.3[MH+].
实施例 22
甲氧基乙酸 (1R， 2R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(1S)-2- 氨基 -1- 甲 基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 )-10b- 氟 -1-{[( 氟甲基 ) 硫基 ] 羰基 }-11- 羟基 -2， 10a， 12a- 三甲基 -1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
方案 1
(i) 将中间体 27(1.274g， 3mmol) 和 3- 肼基苯甲酸 (0.456g， 3.00mmol) 在乙酸 (15mL) 和水 (3mL) 的混合物中在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中， 通过过滤收 集析出物并干燥。所得产物 (1.128g ； 70％收率 ) 用于后续步骤。
(ii) 将上面步骤 (i) 的产物 (1.128g， 2.09mmol) 溶解在丙酮 (30ml) 中， 得到棕色 溶液， 将所述棕色溶液冷却至 0℃。向混合物添加三乙胺 (1.157ml， 8.35mmol)， 形成粘稠析 出物。然后添加 2- 甲氧基乙酰氯 (0.702g， 6.47mmol) 在丙酮 (5ml) 中的溶液， 并将混合物 搅拌 30 分钟。添加 N1- 乙基 -N2， N2- 二甲基乙烷 -1， 2- 二胺 (0.688ml， 4.38mmol)， 并将 混合物在 0℃再搅拌 10 分钟。添加溴氟甲烷 (0.353g， 3.13mmol) 在 DMF(28％ wt.， 1.26g)
中的溶液， 移去冷却浴， 并将混合物在室温搅拌过夜。然后添加 EtOAc(100ml)， 并用 HCl 水 溶液 (0.5M， 2x100ml) 洗涤混合物。然后将有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤并蒸发， 得到棕色固 体 (1.192g 粗产物， 89％收率 )， 其不经进一步纯化就用于后续步骤。
(iii) 向步骤 (ii) 的粗产物 (200mg， 0.31mmol) 在 NMP(5ml) 中的搅拌着的溶液 添加 2-(1H- 苯并 [d][1， 2， 3] 三唑 -1- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基异脲鎓四氟硼酸盐 (199mg， 0.88mmol)， 接着添加 (S)-2- 氨基丙酰胺盐酸盐 (38.6mg， 0.31mmol) 和 N- 乙基 -N- 异丙基 丙 -2- 胺 (0.159ml， 0.93mmol)。 将混合物在室温搅拌 1 小时。 添加 EtOAc(50ml)， 并将有机 相用 1M NaHCO3 水溶液、 0.5MHCl 和盐水洗涤。 将有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤并蒸发。 通过半 制备性 HPLC(Kromasil 柱， 甲醇 / 水 ) 纯化产物。 使用 MeCN/ 水作为洗脱剂 ( 从 50 至 90％的 1 梯度 ) 重复 HPLC 纯化。 得到 37mg(17％ ) 目标化合物。 H NMR(400.0MHz， CDCl3)δ7.96(1H， s)， 7.79(1H， d)， 7.64(1H， d)， 7.54(1H， t)， 7.48(1H， s)， 7.09(1H， d)， 6.23(1H， d)， 6.19(1H， s)， 5.94(1H， dd)， 5.82(1H， dd)， 5.57(1H， s)， 4.74(1H， p)， 4.45(1H， d)， 4.17-4.07(2H， dd)， 3.50-3.39(4H， m)， 3.32(1H， d)， 2.78(1H， d)， 2.58(1H， ddd)， 2.45-2.18(4H， m)， 1.88(2H， m)， 1.75-1.66(1H， m)， 1.54(3H， d)， 1.42-1.33(4H， m)， 1.11(3H， s)， 1.04(3H， d).
实施例 25-29， 41-43， 45-47
实施例 25-29， 41-43， 45-47 化合物通过与在实施例 22 中描述的方法相似的方法 从中间体 27 开始制备。
实施例 32-36， 44
实施例 32-36， 44 化合物通过与在实施例 22 中描述的方法相似的方法从中间体 28 开始制备。
实施例 39-40， 48-52
实施例 39-40， 48-52 化合物通过与在实施例 22 中描述的方法相似的方法从中间 体 29 开始制备。
实施例 23-24， 30-31， 37-38
实施例 23-24， 30-31， 37-38 化合物通过与在实施例 22 中描述的方法相似的方法 从中间体 30 开始制备。
实施例 53
环丙烷羧酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡 咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1-[( 甲基硫基 ) 羰基 ]-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基 酯
(i) 向中间体 28(0.747g， 1.82mmol) 在乙酸 (15ml) 和水 (3ml) 中的搅拌着的溶液 添加乙酸钠 (0.149g， 1.82mmol)， 接着添加 (R)-1-(3- 肼基苯甲酰基 ) 吡咯烷 -2- 羧酰胺 (0.452g， 1.82mmol)。将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水 (100ml) 中， 将析出物通过过滤 收集并直接用于后续步骤。
(ii) 在氩气下， 将上面步骤的产物和三乙胺 (0.227ml， 1.64mmol) 在 DCM(20ml) 中 的搅拌着的溶液冷却至 0℃， 并添加环丙烷甲酰氯在 DCM(20ml) 中的溶液。将混合物搅拌 1 小时。添加 N1， N1， N2- 三甲基乙烷 -1， 2- 二胺 (0.157ml， 1.23mmol)。在 0℃继续搅拌， 并通过 LC-MS 监控反应， 在二乙酰化产物消失后 (30 分钟 )， 添加碘甲烷在 DCM(20ml) 中的 溶液。移去冷却浴， 并继续搅拌 1 小时。将反应混合物用 DCM(100ml) 稀释， 转移至分液漏 斗中， 并用 HCl(1M， 水溶液， 100ml) 洗涤。然后用 DCM(100ml) 萃取水层， 并用 Na2SO4 干燥合 并的有机层。蒸发溶剂， 得到粗产物， 为棕色油状物， 其固化 (4.273g 粗产物 )。将它溶解 在 EtOAc 中， 添加硅胶 ( 约 60g)， 并除去溶剂。将所得填塞物置于硅胶柱顶上并用正庚烷 / EtOAc 混合物 (1 ∶ 1) 洗脱产物。收集含产物的级份， 并除去溶剂， 得到黄色固体 (1.21g)。 将它从 MeCN/ 水混合物重结晶， 得到浅黄色结晶物质， 809mg。 1
H NMR(400.0MHz， CDCl3)δ7.68(1H， s)， 7.62-7.47(4H， m)， 6.91(1H， s)， 6.24(1H， d)， 5.37(1H， s)， 4.81(1H， dd)， 4.48(1H， d)， 3.66-3.50(2H， m)， 3.35(1H， d)， 3.05-2.95(1H， m)， 2.81(1H， d)， 2.60(1H， m)， 2.49(2H， m)， 2.40-2.29(5H， m)， 2.27-1.58(11H， m)， 1.43(4H，
m)， 1.25(3H， d)， 1.14-1.01(2H， m)， 0.94(3H， s)， 0.92(2H， m).APCI-MS m/z ： 705[MH+].
实施例 54-55
实施例 54-55 化合物通过与对实施例 53 所述的方法相似的方法从中间体 28 开始 制备。
实施例 56
甲氧基乙酸 (1R， 3aS， 3bS， 10aS， 10bR， 11S， 12aS)-7-(3-{[(2R)-2- 氨基甲酰基吡 咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-10b- 氟 -11- 羟基 -10a， 12a- 二甲基 -1-[( 甲基硫基 ) 羰基 ]-1， 2， 3， 3a， 3b， 4， 5， 7， 10， 10a， 10b， 11， 12， 12a- 十四氢环戊并 [5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1- 基酯
方案 3
(i) 向中间体 24(3.38g， 8.57mmol) 在乙酸 (30ml) 和水 (6mL) 中的搅拌着的溶液 添加 (R)-1-(3- 肼基苯甲酰基 ) 吡咯烷 -2- 羧酰胺 ( 如对中间体 3 所述类似地制备， 3.72g， 10.28mmol) 和乙酸钾 (1.682g， 17.13mmol)。 将混合物倒入水 (200ml) 中并过滤析出物。 回 收 4.828g 固体。它不经进一步纯化就用于后续步骤中。
(ii) 将上面在步骤 (i) 中得到的产物 (971mg， 1.60mmol) 溶解在 DMF(10mL) 中， 并添加二 (1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲酮 (649mg， 4.00mmol)。将混合物在室温搅拌 3 小时。使硫 化氢 (1.60mmol) 鼓泡通过搅拌着的溶液， 历时 5 分钟， 然后在密封烧瓶中在室温继续搅拌 10 分钟。将混合物倒入冰 (150ml) 和 HCl 水溶液 (20ml， 2M) 的混合物中。在冰融化后， 用 EtOAc(2x50ml) 萃取混合物 ； 除去已形成的一些不溶性物质。用 Na2SO4 干燥有机层， 并真空 除去溶剂， 得到暗黄色油状物， 其不经进一步纯化就用于后续步骤。
(iii) 在氩气下， 将上面步骤的产物和三乙胺 (0.134ml， 0.96mmol) 在 DCM(20ml) 中的搅拌着的溶液冷却至 0℃， 并添加甲氧基乙酰氯在 DCM(20ml) 中的溶液。将混合物搅 拌 1 小时。添加 N1， N1， N2- 三甲基乙烷 -1， 2- 二胺 (0.092ml， 0.72mmol)。在 0℃继续搅 拌， 并通过 LC-MS 监控反应。在二乙酰化产物消失后 (30 分钟 )， 添加碘甲烷在 DCM(20ml) 中的溶液。移去冷却浴， 并继续搅拌 1 小时。将反应混合物用 DCM(100ml) 稀释， 转移至分 液漏斗中， 并用 HCl(1M， 水溶液， 100ml) 洗涤。然后用 DCM(100ml) 萃取水层， 并用 Na2SO4 干燥合并的有机层。蒸发溶剂， 得到粗产物， 为棕色油状物， 其固化 (4.273g 粗产物 )。将 它溶解在 EtOAc 中， 添加硅胶 ( 约 60g)， 并除去溶剂。将所得填塞物置于硅胶柱顶上， 并用 正庚烷 /EtOAc 混合物 (1 ∶ 1) 洗脱产物。收集含产物的级份， 并除去溶剂， 得到黄色固体 1 (1.21g)。将它从 MeCN/ 水混合物重结晶， 得到浅黄色结晶物质， 809mg。 H NMR(400.0MHz， CDCl3)δ7.68(1H， s)， 7.53(4H， ddd)， 6.92(1H， s)， 6.23(1H， d)， 5.42(1H， s)， 4.80(1H， dd)， 4.46(1H， d)， 4.07(2H， dd)， 3.67-3.50(2H， m)， 3.47(3H， s)， 3.33(1H， d)， 3.11-3.01(1H， m)， 2.79(1H， d)， 2.61(1H， m)， 2.48(2H， m)， 2.37(1H， m)， 2.33(3H， s)， 2.30-2.02(6H， m)，
1.93-1.43(6H， m)， 1.40(3H， s)， 1.32(1H， s)， 0.95(3H， s).APCI-MS m/z ： 709[MH+].
实施例 57-62
实施例 57-62 化合物通过与在实施例 56 中所述的方法相似的方法从中间体 24 开 始制备。
人糖皮质激素受体 (GR) 测定 该测定基于得自 Panvera/Invitrogen( 部件号 P2893) 商购试剂盒。该测定技术为荧光偏振。该试剂盒利用重组人 GR(Panvera， 部件号 P2812)， FluoromoneTM 标记的示踪 剂 (GS Red， Panvera， 部件号 P2894)， 及稳定化肽 10X(Panvera， 部件号 P2815)。GR 和稳定 化肽试剂贮存在 -70℃， 而 GS Red 贮存在 -20℃。 试剂盒中还包括 1M DTT(Panvera， 部件号 P2325， 贮存在 -20℃ ) 和 GR 筛选缓冲液 10X(Panvera， 部件号 P2814， 开始时贮存在 -70℃， 一旦解冻则贮存在室温 )。 所有试剂均避免反复冷冻 / 解冻。 GR 筛选缓冲液 10X 包含 100mM 磷酸钾， 200mM 钼酸钠， 1mM EDTA， 及 20％的 DMSO。
将于 100％ DMSO 中的试验化合物 (1μL) 和对照 (1μL) 加到黑色聚苯乙烯 384- 孔 板 (Greiner 小体积黑色平底， 部件号 784076) 中。0％对照为 100％的 DMSO， 100％对照为 10μM 的地塞米松。 将背景溶液 (background solution)(8μL ； 测定缓冲液 10X， 稳定化肽， DTT， 及冰冷的 MQ 水 ) 加到背景孔中。GS Red 溶液 (7μL ； 测定缓冲液 10X， 稳定化肽， DTT， GS Red， 及冰冷的水 ) 加到除背景孔之外的所有孔中。GR 溶液 (7μL ； 测定缓冲液 10X， 稳 定化肽， DTT， GR， 及冰冷的水 ) 加到所有孔中。将培养板密封并在暗处和室温下培养 2 小 时。在 Analyst 板读数器 (LJL Biosystems/Molecular DevicesCorporation) 或其它能够 记录荧光偏振的类似板读数器中对板进行读数 ( 激发波长 530nm， 发射波长 590nm， 分色镜 在 561nm)。利用 Xlfit 模型 205 计算 IC50 值， 并示于表 1 中。
表1
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