一种镇痛药口腔崩解片及其制备方法 技术领域 ：
本发明涉及一种镇痛药口腔崩解片及其制备方法， 特别涉及一种采用冷冻干燥法 制备的镇痛药口腔崩解片。 背景技术 ：
镇痛药主要作用于中枢神经系统， 选择性抑制和缓解各种疼痛， 减轻疼痛而致恐 惧紧张和不安的情绪， 镇痛同时不影响其它感觉如知觉、 听觉， 并且能保持意识清醒。目前 随着社会人口老龄化， 各种慢性疼痛患者数不断增加 ； 另外， 随着我国制造业大国地位的不 断提升， 产业工人数量急剧膨胀， 长期的劳作容易导致各种机体劳损和关节疼痛 ； 由于电脑 等工具的引入， 人们的工作和生活方式已经发生了根本的改变， 长期的静坐催生了这一人 群各种疼痛的出现 ； 据我国卫生部统计数据显示， 20 世纪 90 年代我国肿瘤发病率已上升为 127 例 /10 万人， 近年来我国每年新增肿瘤患者 160 ～ 170 万人， 死于恶性肿瘤人数达 140 万人， 肿瘤患者总数估计在 450 万人左右， 肿瘤患者中至少有 1/3 存在着不同程度的疼痛， 其中晚期患者占 60％～ 90％， 对于癌痛的治疗， 也催生了镇痛药市场。 据预测， 该市场 2010 年将达 330 亿美元， 2012 年增至 406 亿美元。
目前国内已获批的镇痛药的剂型有片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 口服溶液剂、 糖浆剂、 栓 剂、 贴剂、 注射液等。静注给药对于患者来说极不方便， 依从性较差 ； 栓剂、 贴剂对于患者来 说顺应性也不理想 ； 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 口服溶液剂、 糖浆剂等普通口服制剂， 患者服用 时必须用水送服或本身就为液体制剂， 则不适合老年人、 儿童、 卧床体位难变动等存在吞咽 困难的患者服用。 口腔崩解片是近年来发展起来的一种新剂型， 服用时无需用水， 在口内遇 到唾液迅速溶解， 为老年人、 儿童、 卧床体位难变动等存在吞咽困难患者的服药提供了极大 的便利， 同时适合在旅游途中， 不易获得水源的条件下的用药， 并可以减少一些住院病人和 家庭病人护理工作的负担 ； 由于口腔崩解片在口中迅速崩解， 除大部分随吞咽动作进入胃 肠道外， 也有相当部分经口腔吸收， 因而起效快、 首过效应小 ； 此外， 在药物到达胃肠道之前 能迅速崩解并分散成细微的颗粒， 造成药物在胃肠道大面积分布， 吸收点增多， 从而降低了 对胃肠道的局部刺激 ； 可见， 口腔崩解片比其他剂型更具有优势。
在国内口腔崩解片的制备技术起步比较晚， 目前大多采用直接压片法来制备口腔 崩解片， 但由于该方法中主要是通过使用崩解剂而使得制剂在口腔中迅速崩解， 而大多数 的崩解剂不溶于水， 因此采用该法制备的口腔崩解片口尝后常常会有沙砾感， 从而影响患 者服用时的口感和顺应性 ； 而且制剂的崩解也会很慢。而采用冷冻干燥法制备的时， 一般 不需要加入崩解剂， 所采用的辅料都是水溶性的， 使得制剂在口腔中可以迅速崩解、 无沙砾 感， 从而克服了采用直接压片法制备的口腔崩解片在口腔中崩解慢、 沙砾感的缺点。
此外， 通过志愿者口腔粘膜渗透试验研究发现， 在人口腔中， 本发明所制备的镇痛 药口腔崩解片具有较大的粘膜渗透率， 从而说明其可以通过口腔粘膜进行吸收， 迅速起效， 减小首过效应。 通过临床试验， 本发明人惊奇的发现与普通片相比， 本发明所制备的镇痛药 口腔崩解片的生物利用度提高、 副作用明显降低、 在疗效上也有所提高。发明内容 ：
本发明所要解决的技术问题是针对上述存在的缺点， 提供一种能改进现有技术存 在的缺陷的司琼类药物口腔崩解片的处方和制备方法。
本发明人通过大量的实验， 确定了本发明的辅料和工艺。通过志愿者口腔粘膜渗 透试验、 生物等效性试验以及临床试验发现采用本发明的辅料和工艺制备的镇痛药口腔崩 解片存在口腔粘膜吸收， 起效迅速， 并且惊奇的发现与普通片相比， 本发明制备的镇痛药口 腔崩解片的生物利用度提高、 副作用明显降低、 在疗效上也有所提高。
本发明涉及的镇痛药口腔崩解片， 包含主药， 骨架支持剂， 粘合剂， 以及其它辅料。 其中其它辅料为甜味剂或芳香剂或同时包含甜味剂与芳香剂。
本发明的镇痛药口腔崩解片各组分的重量百分比如下 ：
组分 重量百分比
主药 5-90％
骨架支持剂 3-60％
粘合剂 5-65％ 其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂， 其中各组分重量百分比之和为 100％。
优选的各组份的重量百分比如下 ：
组分 重量百分比
主药 10.20-81.70％
骨架支持剂 6.54％ -40.82％
粘合剂 9.80-42.37％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂， 其中各组分重量百分比之和为 100％。
本发明所述的骨架支持剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起骨 架支持作用的辅料， 优选甘氨酸、 丝氨酸、 精氨酸、 甘露醇、 山梨醇、 麦芽糖醇、 木糖醇、 乳糖 醇、 赤藓糖醇、 异麦芽糖醇、 木糖、 棉籽糖、 麦芽糖、 葡萄糖、 半乳糖、 海藻糖、 糊精、 羟丙基环 糊精、 磷酸钠、 氯化钠、 硅酸铝或以上骨架剂的混合物， 特别优选的是甘露醇、 赤藓糖醇、 甘 氨酸、 丝氨酸、 精氨酸或它们的混合物， 最优选的是甘氨酸或甘露醇或其混合物 ； 所述的粘 合剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的粘合剂， 优选普鲁兰、 右旋糖酐、 海藻 酸钠、 透明质酸、 改性淀粉、 聚乙烯醇、 壳聚糖或它们的混合物， 特别优选的是普鲁兰、 右旋 糖酐、 海藻酸钠或它们的混合物， 最优选的是普鲁兰或右旋糖酐或其混合物 ； 所述的甜味剂 是安赛蜜、 三氯蔗糖、 阿司帕坦、 蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种 ； 所述的 芳香剂是薄荷、 甜橙、 菠萝、 草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。
本发明的镇痛药口腔崩解片的制备方法为采用冷冻干燥法制备， 在该制备工艺 的预冻温度对口腔崩解片影响的研究中发现， 预冻温度对口腔崩解片的外观影响较大， 当 温度过高时， 制得的口腔崩解片表面粗糙 ； 当温度过低时， 则工业化生产过程中能耗较高 ； 在预冻时间对口腔崩解片影响的研究中发现， 当时间太短， 溶液未冻实， 则会在干燥过程 中出现鼓泡现象， 也会造成口腔崩解片体积的缩小 ； 当时间太长， 则会造成能源的浪费 ； 在 冻干过程对口腔崩解片影响的研究中发现， 冻干过程对于口腔崩解片的含水量、 成型性、 微观结构、 崩解性能均有较大的影响。我们通过大量的实验研究最终确定冷冻干燥法制
备镇痛药口腔崩解片时的预冻温度、 时间以及冻干过程的温度、 时间， 其中镇痛药口腔崩 解片的制备方法中， 预冻温度为 -40℃～ -170℃， 预冻时间为 1 ～ 60min， 优选的预冻温度 为 -60℃～ -150℃， 预冻时间为 2 ～ 30min， 更优选的是预冻温度为 -100℃～ -130℃， 预冻 时间为 3 ～ 6min ； 冷冻干燥温度为 -30℃～ 30℃， 优选的 -20℃～ 20℃ ； 冷冻干燥时间为 1 ～ 10h， 优选的为 2 ～ 8h， 更优选的为 3 ～ 6h ； 冷冻干燥过程中的真空度为 0.01mbar ～ 10mbar， 优选的为 0.01mbar ～ 1mbar， 更优选的为 0.01mbar ～ 0.1mbar。
本发明所述的镇痛药口腔崩解片的制备方法为 ：
(a) 将 5-90％主药、 3-60 ％骨架支持剂、 5-65 ％粘合剂以及甜味剂或芳香剂或甜 味剂与芳香剂混合， 向其中加入适量纯化水使充分溶解， 形成均一溶液 ；
(b) 将溶液进行脱气 ；
(c) 将脱气后的溶液注入模具中 ；
(d) 在温度为 -40℃～ -170℃的条件下预冻 1 ～ 60min。
(e) 将模具转入冻干机中， 在 0.01mbar ～ 10mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冷 冻干燥 1 ～ 10h， 即得到本发明的镇痛药口腔崩解片。
上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤， 即预冻后的 固体药液， 放入 -5℃～ -60℃的低温环境中， 时间为 0.5 ～ 15h。 本发明优选的镇痛药口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成 ：
主药 1.25-25.00％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 1-10.00％
普鲁兰或右旋糖酐或其混合物 1.5-10.00％
甜味剂 0-1.00％
芳香剂 0-1.00％
纯化水 53-96.25％
其中各组分重量百分比之和为 100％。
其制备方法为 ： 将主药、 甘氨酸或甘露醇或其混合物、 普鲁兰或右旋糖酐或其混合 物以及甜味剂、 芳香剂溶解于纯化水中， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行脱气后， 精确注入模具中 ； 经液氮 -40 ℃～ -170 ℃的条件下预冻 1 ～ 60min 后， 转入冻干机中， 在 0.01mbar ～ 10mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冷冻干燥 1 ～ 10h， 即得到本发明的镇痛 药口腔崩解片。上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤， 即将 预冻后的注有溶液的模具， 放入 -5℃～ -60℃的低温环境中， 时间为 0.5 ～ 15h。
其优选的制备方法为 ： 将主药、 甘氨酸或甘露醇或其混合物、 普鲁兰或右旋糖酐 或其混合物以及甜味剂、 芳香剂溶解于纯化水中， 混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行脱气 后， 精确注入模具中 ； 在 -60 ℃～ -150 ℃的条件下预冻 2 ～ 30min 后， 转入冻干机中， 在 0.01mbar ～ 1mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冷冻干燥 2 ～ 8h， 即得到本发明的镇痛药 口腔崩解片 ； 上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤， 即将预 冻后的注有溶液的模具， 放入 -10℃～ -20℃的低温环境中， 时间为 4 ～ 12h。
本发明提供的镇痛药口腔崩解片， 辅料用量较少， 且由于不使用崩解剂， 所采用的 辅料全部都是水溶性的， 崩解的原理是通过制剂中溶剂干燥后留下的多孔隙性， 使得制剂 在口腔中崩解后， 药物以及辅料能快速且完全分散于唾液中， 从而克服了直接压片法和其
他冻干法制备的口腔崩解制剂在口腔中有沙砾感的缺陷。
本发明的镇痛药口腔崩解片具有如下优点 ：
1、 口感良好， 服用方便 ： 本发明的镇痛药口腔崩解片用料简单， 口感良好， 无沙砾 感； 不必用水送服， 唾液即可使其崩解或溶解， 尤其适用于老人、 小儿、 吞咽困难的病人及取 水不便者服药。
2、 吸收快， 避免肝脏的首过效应 ： 本发明制备的镇痛药口腔崩解片在口中迅速崩 解， 有相当部分经口腔吸收， 因而起效快， 首过效应小。
3、 胃肠道刺激小 ： 本发明制备的镇痛药口腔崩解片在药物到达胃肠道之前能迅速 崩解并分散成细微的颗粒， 造成药物在胃肠道大面积分布， 吸收点增多， 从而降低了药物对 胃肠道的局部刺激。
4、 副作用小， 疗效提高 ： 经临床试验令人惊奇的发现本发明制备的镇痛药口腔崩 解片与普通片相比， 副作用显著降低， 疗效有所增加。
本发明提供的镇痛药口腔崩解片口感好、 体积小、 片重适中、 不易破碎、 制备工艺 简单、 起效快、 副作用小、 疗效高、 适合工业化大生产。 附图说明
图 1 给予 R1 和 T1 后的血药浓度 - 时间曲线 图 2 给予 R1 和 T2 后的血药浓度 - 时间曲线 图 3 给予 R1 和 T3 后的血药浓度 - 时间曲线 图 4 给予 R1 和 T4 后的血药浓度 - 时间曲线 图 5 给予 R1 和 T5 后的血药浓度 - 时间曲线 图 6 给予 R2 和 T6 后的血药浓度 - 时间曲线 图 7 给予 R2 和 T7 后的血药浓度 - 时间曲线 图 8 给予 R2 和 T8 后的血药浓度 - 时间曲线 图 9 给予 R2 和 T9 后的血药浓度 - 时间曲线 图 10 给予 R2 和 T10 后的血药浓度 - 时间曲线 图 11 给予 R3 和 T11 后的血药浓度 - 时间曲线 图 12 给予 R3 和 T12 后的血药浓度 - 时间曲线 图 13 给予 R3 和 T13 后的血药浓度 - 时间曲线 图 14 给予 R3 和 T14 后的血药浓度 - 时间曲线 图 15 给予 R3 和 T15 后的血药浓度 - 时间曲线 图 16 给予 R4 和 T16 后的血药浓度 - 时间曲线 图 17 给予 R4 和 T17 后的血药浓度 - 时间曲线 图 18 给予 R4 和 T18 后的血药浓度 - 时间曲线 图 19 给予 R4 和 T19 后的血药浓度 - 时间曲线 图 20 给予 R4 和 T20 后的血药浓度 - 时间曲线具体实施方式 ：
下面通过实施例详细的说明本发明， 但本发明不应该被解释为仅限于此。实施例 1
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸吗啡 10.00g
甘氨酸 4.60g
普鲁兰 5.00g
三氯蔗糖 0.40g
薄荷香精 0.60g
纯化水 179.40g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸吗啡、 甘氨酸、 普鲁兰、 三氯蔗糖、 薄荷香精混合 均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -110 ℃～ -120 ℃冷冻 3min 后， 转入冻干机中， 在 0.1mbar 压 力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 4h， 即得到本发明的盐酸吗啡口腔崩解片。
实施例 2
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸吗啡 5.00g
甘氨酸 5.00g
普鲁兰 5.60g
三氯蔗糖 0.30g
薄荷香精 0.40g
纯化水 183.70g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸吗啡、 甘氨酸、 普鲁兰、 三氯蔗糖、 薄荷香精混合 均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -100℃～ -110℃冷冻 5min 后， -20℃孵化 8h， 转入冻干机中， 在 0.05mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 5h， 即得到本发明的盐酸吗啡口腔崩解片。
实施例 3
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸吗啡 10.00g
甘氨酸 12.00g
甘露醇 8.00g
右旋糖酐 -70 20.00g
蔗糖 2.00g
甜橙香精 2.00g
纯化水 146.00g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸吗啡、 甘氨酸、 甘露醇、 右旋糖酐 -70 混合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 机械搅拌下使成为均一溶液 ； 将溶液在线脱气后， 精确注入模 具中 ； 经液氮在 -80℃～ -100℃冷冻 15min 后， -5℃孵化 15h， 转入冻干机中， 在 1mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 8h， 即得到本发明的盐酸吗啡口腔崩解片。
实施例 4
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸吗啡 10.00g
甘露醇 8.00g
普鲁兰 4.00g
右旋糖酐 5.00g
安赛蜜 1.60g
纯化水 171.40g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸吗啡、 甘露醇、 普鲁兰、 右旋糖酐、 安赛蜜混合均 匀， 向其中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气后， 精 确注入模具中 ； 经氟利昂在 -130℃～ -150℃冷冻 8min 后， -40℃孵化 2h， 转入冻干机中， 在 5mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冻干 10h， 即得到本发明的盐酸吗啡口腔崩解片。
实施例 5 本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸吗啡 5.00g
甘露醇 2.00g
普鲁兰 3.00g
三氯蔗糖 0.20g
纯化水 189.80g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸吗啡、 甘露醇、 普鲁兰、 三氯蔗糖混合均匀， 向其 中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气后， 精确注入 模具中 ； 经透平膨胀机在 -60℃～ -80℃冷冻 30min 后， -60℃孵化 0.5h， 转入冻干机中， 在 0.5mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冻干 10h， 即得到本发明的盐酸吗啡口腔崩解片。
实施例 6
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸曲马多 50.00g
甘氨酸 7.60g
普鲁兰 9.00g
三氯蔗糖 0.80g
薄荷香精 0.80g
纯化水 131.80g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸曲马多、 甘氨酸、 普鲁兰、 三氯蔗糖、 薄荷香精混 合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气 后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -100℃～ -110℃冷冻 6min 后， -10℃孵化 4h， 转入冻干机 中， 在 0.01mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 5h， 即得到本发明的盐酸曲马多口腔崩解
片。 实施例 7
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸曲马多 50.00g
甘露醇 12.00g
右旋糖酐 16.00g
安赛蜜 1.20g
草莓香精 0.70g
纯化水 120.10g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸曲马多、 甘露醇、 右旋糖酐、 安赛蜜、 草莓香精混 合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 磁力搅拌下混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行离心脱 气后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -150℃～ -170℃冷冻 1min 后， 转入冻干机中， 在 10mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻 6h， 即得到本发明的盐酸曲马多口腔崩解片。
实施例 8
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸曲马多 25.00g
甘露醇 6.00g
普鲁兰 7.00g
三氯蔗糖 0.50g
甜橙香精 0.60g
纯化水 160.90g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸曲马多、 甘露醇、 普鲁兰、 三氯蔗糖、 甜橙香精混 合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气 后， 精确注入模具中 ； 经氟利昂在 -60℃～ -80℃冷冻 4min 后， -40℃孵化 10h， 转入冻干机 中， 在 0.1mbar 压力、 -25℃至 25℃的条件下冻干 9h， 即得到本发明的盐酸曲马多口腔崩解 片。
实施例 9
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸曲马多 50.00g
甘氨酸 8.00g
甘露醇 12.00g
普鲁兰 12.00g
右旋糖酐 8.00g
阿司帕坦 2.00g
菠萝香精 2.00g
纯化水 106.00g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸曲马多、 甘氨酸、 甘露醇、 普鲁兰、 右旋糖酐、 阿 司帕坦、 菠萝香精混合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将 溶液用惰性气体鼓泡吹扫脱气法脱气后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -40 ℃～ -60 ℃冷冻 60min 后， -10℃孵化 12h， 转入冻干机中， 在 0.2mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻 5.5h， 即得到本发明的盐酸曲马多口腔崩解片。
实施例 10
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸曲马多 25.00g
甘氨酸 1.00g
甘露醇 1.00g
普鲁兰 3.00g
三氯蔗糖 0.60g
纯化水 169.40g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸曲马多、 甘氨酸、 甘露醇、 普鲁兰、 三氯蔗糖混合 均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 机械搅拌下使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气后， 精确注入模具中 ； 经透平膨胀机在 -130℃～ -150℃冷冻 2min 后， -30℃孵化 3h， 转入冻干 机中， 在 8mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冻干 7h， 即得到本发明的盐酸曲马多口腔崩解 片。 实施例 11
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸羟考酮 5.00g
甘氨酸 4.80g
普鲁兰 5.60g
三氯蔗糖 0.15g
薄荷香精 0.20g
纯化水 184.25g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸羟考酮、 甘氨酸、 普鲁兰、 三氯蔗糖、 薄荷香精混 合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气 后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -110℃～ -120℃冷冻 6min 后， -15℃孵化 4h， 转入冻干机 中， 在 0.05mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 2h， 即得到本发明的盐酸羟考酮口腔崩解 片。
实施例 12
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸羟考酮 5.00g
甘氨酸 20.00g
普鲁兰 10.00g
右旋糖酐 10.00g
蔗糖 2.00g
甜橙香精 2.00g
纯化水 151.00g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸羟考酮、 甘氨酸、 普鲁兰、 右旋糖酐、 蔗糖、 甜橙 香精混合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 磁力搅拌下使成为均一溶液 ； 将溶液超声波震 荡脱气后， 精确注入模具中 ； 经透平膨胀机在 -40℃～ -60℃冷冻 25min 后， -5℃孵化 4h， 转 入冻干机中， 在 10mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冻干 8.5h， 即得到本发明的盐酸羟考酮 口腔崩解片。
实施例 13
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸羟考酮 2.50g
甘氨酸 2.80g
甘露醇 2.80g
右旋糖酐 6.00g
菠萝香精 0.50g
纯化水 185.40g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸羟考酮、 甘氨酸、 甘露醇、 右旋糖酐、 菠萝香精混 合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气 后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -120℃～ -130℃冷冻 2min 后， 转入冻干机中， 在 0.1mbar 压 力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 3.5h， 即得到本发明的盐酸羟考酮口腔崩解片。
实施例 14
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸羟考酮 5.00g
甘氨酸 4.40g
甘露醇 4.00g
普鲁兰 4.00g
右旋糖酐 6.00g
三氯蔗糖 0.20g
纯化水 176.40g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸羟考酮、 甘氨酸、 甘露醇、 普鲁兰、 右旋糖酐、 三 氯蔗糖混合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 机械搅拌下使成为均一溶液 ； 将溶液进行真 空脱气后， 精确注入模具中 ； 经透平膨胀机在 -150 ℃～ -170 ℃冷冻 10min 后， -60 ℃孵化 12h， 转入冻干机中， 在 0.01mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冻干 1h， 即得到本发明的盐酸 羟考酮口腔崩解片。
实施例 15
本发明制剂配方由以下组分组成 ：盐酸羟考酮 2.50g
甘露醇 2.00g
普鲁兰 1.80g
右旋糖酐 1.20g
纯化水 192.50g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸羟考酮、 甘露醇、 普鲁兰、 右旋糖酐混合均匀， 向 其中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气后， 精确注入 模具中 ； 经液氮在 -80℃～ -100℃冷冻 20min 后， -50℃孵化 1.5h， 转入冻干机中， 在 5mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 4h， 即得到本发明的盐酸羟考酮口腔崩解片。
实施例 16
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
磷酸可待因 30.00g
甘氨酸 6.40g
普鲁兰 7.00g
三氯蔗糖 0.20g
薄荷香精 0.15g
纯化水 156.25g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将磷酸可待因、 甘氨酸、 普鲁兰、 三氯蔗糖、 薄荷香精混 合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气 后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -110℃～ -120℃冷冻 6min 后， -10℃孵化 5h， 转入冻干机 中， 在 0.05mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 6h， 即得到本发明的磷酸可待因口腔崩解 片。
实施例 17
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
磷酸可待因 15.00g
甘露醇 5.60g
普鲁兰 3.20g
右旋糖酐 2.80g
草莓香精 0.30g
纯化水 173.10g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将磷酸可待因、 甘露醇、 普鲁兰、 右旋糖酐、 草莓香精混 合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气 后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -100℃～ -110℃冷冻 5min 后， -15℃孵化 8h， 转入冻干机 中， 在 0.01mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 5.5h， 即得到本发明的磷酸可待因口腔崩 解片。
实施例 18本发明制剂配方由以下组分组成 ：
磷酸可待因 30.00g
甘氨酸 20.00g
右旋糖酐 20.00g
安赛蜜 2.00g
草莓香精 2.00g
纯化水 126.00g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将磷酸可待因、 甘氨酸、 右旋糖酐、 安赛蜜、 草莓香精混 合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 机械搅拌下使成为均一溶液 ； 将溶液进行离心脱气 后， 精确注入模具中 ； 经氟利昂在 -60℃～ -80℃冷冻 5min 后， 转入冻干机中， 在 1mbar 压 力、 -25℃至 30℃的条件下冻干 6h， 即得到本发明的磷酸可待因口腔崩解片。
实施例 19
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
磷酸可待因 15.00g 甘氨酸 0.60g
甘露醇 1.40g
普鲁兰 2.00g
右旋糖酐 1.00g
纯化水 180.00g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将磷酸可待因、 甘氨酸、 甘露醇、 普鲁兰、 右旋糖酐混合 均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -80℃～ -100℃冷冻 5min 后， -20℃孵化 4h， 转入冻干机中， 在 0.5mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冻干 9h， 即得到本发明的磷酸可待因口腔崩解片。
实施例 20
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
磷酸可待因 30.00g
甘氨酸 5.00g
甘露醇 4.60g
普鲁兰 10.40g
阿司帕坦 0.80g
纯化水 149.20g
共制成 1000 片
具体的制备方法如下所述 ： 将磷酸可待因、 甘氨酸、 甘露醇、 普鲁兰、 阿司帕坦混 合均匀， 向其中加入处方量的纯化水， 磁力搅拌下使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气 后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -40℃～ -60℃冷冻 6min 后， 转入冻干机中， 在 0.01mbar 压 力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 5h， 即得到本发明的磷酸可待因口腔崩解片。
为了更好的理解本发明， 下面用制备的镇痛药口腔崩解片的崩解时限、 口感实验
说明本发明的优点 ； 通过志愿者口腔粘膜渗透试验、 生物等效性试验以及临床试验， 来说明 本发明制备的镇痛药口腔崩解片存在口腔粘膜吸收的效果， 起效迅速， 并且其与普通片相 比， 生物利用度提高、 副作用明显降低、 在疗效上也有所提高。
1、 崩解时限 ：
取盐酸吗啡片 (R1 组 )、 盐酸曲马多片 (R2 组 )、 盐酸羟考酮片 (R3 组 )、 磷酸可待 因片 (R4 组 ) 以及实施例 1-20 所制备的镇痛药口腔崩解片 (T 组 )(T1-T20 分别表示实施 例 1- 实施例 20 制备的口腔崩解片 )， 按照下述方法测定 ： 取每个样品 1 片， 分别置加有 2ml 水 (37℃ ±1℃ ) 的试管中， 用秒表开始计时， 直到药片完全崩解并能通过 2 号筛， 必要时可 加适量水快速冲洗筛网。按此方法每个样品各检查 6 片。
按照上述方法所测定的各样品的崩解时限结果见表 1。
表 1 各样品崩解时限测定结果
从崩解时限的测定结果可以看出， 本发明所制备的镇痛药口腔崩解片的崩解时限 要远小于普通片， 提示本发明所制备的镇痛药口腔崩解片可以在口腔中迅速崩解， 进而达 到快速起效的作用效果。
2、 口感实验 ：
分别取实施例 1-20 所制备的镇痛药口腔崩解片， 经 90 名健康志愿者口尝后， 各制 剂口感良好 ： 置于舌上后崩解迅速， 甜度、 芳香度适中， 无苦， 无沙砾感。
3、 志愿者口腔粘膜渗透试验
实验方法 ：
取盐酸吗啡片 (R1 组 )、 盐酸曲马多片 (R2 组 )、 盐酸羟考酮片 (R3 组 )、 磷酸可待 因片 (R4 组 ) 以及以及本发明所制备的镇痛药口腔崩解片 (T 组 )(T1-T20 分别表示实施例 1- 实施例 20 制备的口腔崩解片 )， 分别放在舌上含 1min， 在达到时间后吐出药物并漱洗口 腔， 测定吐出药物含量， 从而计算出口腔粘膜渗透率。
按照上述方法对实施例 1-20 进行试验， 各组的粘膜渗透率结果见表 2。
表 2 各组粘膜渗透率结果
表 2 续各组粘膜渗透率结果
表 2 续各组粘膜渗透率结果从表 2 可知， 在人口腔中， 本发明所制备的镇痛药口腔崩解片的粘膜渗透率明显 高于普通片的粘膜渗透率， 从而说明本发明所制备的镇痛药口腔崩解片可以通过口腔粘膜 进行吸收， 迅速起效， 减小首过效应。
4、 生物等效性试验
实验方案 ：
将 24 只比格犬随机分为 8 组， 每组 3 只。禁食 12h 后， 分别给予盐酸吗啡片 (R1 组 )、 盐酸曲马多片 (R2 组 )、 盐酸羟考酮片 (R3 组 )、 磷酸可待因片 (R4 组 ) 以及本发明所 制备的镇痛药口腔崩解片 (T 组 )(T1-T20 分别表示实施例 1- 实施例 20 制备的口腔崩解 片 )。
给药方案及血样采集过程分别为 ：
1) 给予盐酸吗啡片及本发明所制备的盐酸吗啡口腔崩解片 30mg， 分别于给药 前及给药后 0.25、 0.5、 1、 1.5、 2、 3、 4、 6、 8 和 10h 腿静脉取血 5ml， 离心分离血清， 膜封后 置 -20℃冰箱保存待处理分析。
2) 给予盐酸曲马多片及本发明所制备的盐酸曲马多口腔崩解片 200mg， 分别于给 药前及给药后 0.5、 0.75、 1、 1.5、 2、 3、 5、 8、 12 和 16h 腿静脉取血 3ml， 肝素抗凝， 离心分离血 浆， 膜封后置 -20℃冰箱保存待处理分析。
3) 给予盐酸羟考酮片及本发明所制备的盐酸羟考酮口腔崩解片 5mg， 分别于给药 前及给药后 0.17、 0.33、 0.5、 0.75、 1、 1.5、 2、 4、 8 和 12h 腿静脉取血 5ml， 离心分离血清， 膜封 后置 -20℃冰箱保存待处理分析。
4) 给予磷酸可待因片及本发明所制备的磷酸可待因口腔崩解片 90mg。分别于给 药前及给药后 0.25、 0.5、 0.75、 1、 1.5、 2、 3、 5、 8 和 12h 腿静脉取血 5ml， 肝素抗凝， 离心分离 血浆， 膜封后置 -20℃冰箱保存待处理分析。
取上述血浆经去蛋白预处理后， 采用高效液相色谱法 ( 其中 1) 采用 GC/MS 法、 3) 采用 HPLC/MS 法 ) 测定各药物的血药浓度， 用 DAS 软件处理， 计算出主要药代动力学参数 tmax、 Cmax、 AUC(0-t) 和 AUC(0- ∞ )， 根据各组 AUC0-t 计算出相对生物利用度。
按照上述方法分别对实施例 1-20 的镇痛类药物口腔崩解片进行了生物等效性试 验， 主要药代动力学参数及相对生物利用度结果见表 3， 血药浓度 - 时间曲线见图 1 ～ 20。
表 3 各组主要药代动力学参数及相对生物利用度 (n ＝ 3， Mean±SD)
* 相对生物利用度是本发明所制备的各组口腔崩解片与其含有相同药物活性成分 的普通片剂相比较计算出来的结果
从动物体内生物等效性试验结果来看， 本发明制备的镇痛药口腔崩解片与普通片 相比， Tmax 提前， Cmax 和 AUC0-t 均显著增大， 生物利用度提高。
5、 临床试验
实验方案 ：
选取癌痛患者 240 例， 随机分为 8 组， 每组各 30 人。所有患者均经病理确诊为癌 症伴有中重度疼痛， 1 周内未使用吗啡类镇痛药物， 未合并应用其他镇痛药或辅助药物。每 天给予 10 组患者分别服用盐酸吗啡片 50mg(R1 组 )、 盐酸曲马多片 100mg(R2 组 )、 盐酸羟 考酮片 10mg(R3 组 )、 磷酸可待因 30mg(R4 组 ) 或本发明制备的镇痛药口腔崩解片 (T 组 ) (T1-T20 分别表示实施例 1- 实施例 20 制备的口腔崩解片， 各组口腔崩解片的给药剂量与其 含有相同药物活性成分的普通片相一致 )， 每 6h 给药 1 次， 所有患者均连续用药 2 周后评定 疗效。用 VAS 法记录用药前后疼痛程度的变化情况， 并观察用药后副反应的发生情况并作 比较。
疗效评定标准 ： (1) 完全缓解 (CR) ： 治疗后完全无痛 ； (2) 部分缓解 (PR) ： 疼痛较 给药前明显缓解， 睡眠基本不受干扰， 能正常生活 ； (3) 轻度缓解 (MR) ： 较给药前减轻， 但仍 感明显疼痛， 睡眠仍受干扰 ； (4) 无效 (NR) ： 与给药前比较无减轻。有效率 (％ ) ＝ (CR 例 数 +PR 例数 )/ 本组总例数 ×100％。
按照上述方法分别对实施例 1-20 所制备的镇痛药口腔崩解片进行了临床试验，
结果见表 4- 表 5。
表 4 各组临床疗效比较 (n ＝ 30， 例数 )
组别 R1 组 R2 组 R3 组 R4 组 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 T13 T14 T15 T16 T17 完全缓解 5 6 7 5 18 18 17 16 17 19 18 19 17 18 20 18 20 19 19 17 17 部分缓解 14 14 14 13 9 9 9 11 10 9 10 9 10 10 9 10 9 10 10 9 9 轻度缓解 6 4 5 6 3 3 4 3 3 2 2 2 2 2 1 2 1 1 1 4 4 无效 5 6 4 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 有效率 (％ ) 63.3 66.7 70.0 60.0 90.0 90.0 86.7 90.0 90.0 93.3 93.3 93.3 90.0 93.3 96.7 93.3 96.7 96.7 96.7 86.7 86.722CN 102451164 A T18 T19 T20
组别 R1 组 R2 组 R3 组 R4 组 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 恶心 33.33％ (10 人 ) 43.33％ (13 人 ) 30％ (9 人 ) 26.67％ (8 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 6.67％ (2 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 6.67％ (2 人 ) 6.67％ (2 人 ) 6.67％ (2 人 ) 6.67％ (2 人 ) 6.67％ (2 人 ) 呕吐说16 16 16 9 10 10明5 4 4书0 0 0 83.3 86.7 86.718/19 页表 5 各组不良反应发生的比较 (n ＝ 30)便秘 33.33％ (10 人 ) 10％ (3 人 ) 33.33％ (10 人 ) 20％ (6 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 0％ 3.33％ (1 人 ) 0％ 3.33％ (1 人 ) 0％ 嗜睡 6.67％ (2 人 ) 10％ (3 人 ) 6.67％ (2 人 ) 6.67％ (2 人 ) 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 尿滞留 6.67％ (2 人 ) 3.33％ (1 人 ) 6.67％ (2 人 ) 3.33％ (1 人 ) 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％23.33％ (7 人 ) 23.33％ (7 人 ) 33.33％ (10 人 ) 23.33％ (7 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 )T11 T12 T13 T14 T153.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 )3.33％ (1 人 ) 6.67％ (2 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 )3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 )0％ 0％ 0％ 0％ 0％0％ 0％ 0％ 0％ 0％
23CN 102451164 A T16 T17 T18 T19 T20
3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 )说明书3.33％ (1 人 ) 0％ 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％19/19 页3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 ) 3.33％ (1 人 )从临床试验的结果可以看出， 本发明制备的镇痛药口腔崩解片与普通片相比， 副 作用明显降低， 疗效有所提高。从而更有利的证明了本发明所制备的镇痛药口腔崩解片的 几大优势和特点 ： 1) 可以通过口腔粘膜进行吸收 ； 2) 减少了对胃肠道的刺激作用。