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1、(10)申请公布号 CN 102397277 A (43)申请公布日 2012.04.04 CN 102397277 A *CN102397277A* (21)申请号 201110365549.7 (22)申请日 2011.11.17 A61K 31/4439(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 1/04(2006.01) (71)申请人 成都欣捷高新技术开发有限公司 地址 610000 四川省成都市成都高新区高朋 大道 5 号 (72)发明人 关文捷 梁仁兴 陈果 王晓玲 郭瑞 唐雪枫 (74)专利代理机构 成都行之专利。
2、代理事务所 ( 普通合伙 ) 51220 代理人 谭新民 (54) 发明名称 包含埃索美拉唑的药物组合物 (57) 摘要 本发明公开了包含埃索美拉唑的药物组合 物， 包含埃索美拉唑和缓冲剂。本发明解决了埃 索美拉唑镁肠溶制剂吸收缓慢的问题， 而且服用 方便， 在空腹 （至少餐前 1 小时） 服用， 一天只需服 用一次， 能迅速达到最大血药浓度 （约 30 分钟以 内） ， 强效控制胃酸。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 102397277 A1/1 页 2 1. 包含埃索美拉唑的药物组合物， 其特征在。
3、于， 包含埃索美拉唑和缓冲剂。 2. 如权利要求 1 所述的包含埃索美拉唑的药物组合物， 其特征在于， 所述埃索美拉唑 为埃索美拉唑或其游离碱、 盐、 酯、 水和物、 酰胺、 对映体、 异构体、 互变异构体、 前药、 多晶型 或衍生物。 3. 如权利要求 1 所述的包含埃索美拉唑的药物组合物， 其特征在于， 所述缓冲剂选自 ： 碳酸氢钠、 碳酸钙、 甲酸钙和氢氧化镁中的一种或两种以上的组合物。 4.如权利要求1至3任一项所述的包含埃索美拉唑的药物组合物， 其特征在于， 所述药 物组合物中各成分相应的重量份数为 ： 所述埃索美拉唑为20份40份 ； 所述缓冲剂为1100 份 1200 份。 5.。
4、 如权利要求 4 所述的包含埃索美拉唑的药物组合物， 其特征在于， 所述缓冲剂为碳 酸氢钠， 所述碳酸氢钠为 1100 份 1150 份。 6. 如权利要求 4 所述的包含埃索美拉唑的药物组合物， 其特征在于， 所述缓冲剂为碳 酸氢钠和氢氧化镁的组合物。 7. 如权利要求 6 所述的包含埃索美拉唑的药物组合物， 其特征在于， 所述碳酸氢钠为 750 份 800 份， 氢氧化镁为 350 份 400 份。 8.如权利要求5或6或7所述的包含埃索美拉唑的药物组合物， 其特征在于， 所述药物 组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂， 所述赋形剂选自下述物质中的一种或多种 的组合 ： 稀释剂， 崩解。
5、剂， 粘接剂， 湿润剂， 润滑剂， 助流剂， 表面改性剂， 用以掩盖或抵消讨 厌的味道或气味的物质， 调味剂， 染料， 芳香剂， 或改善组合物外观的物质。 9.如权利要求5或6或7所述的包含埃索美拉唑的药物组合物， 其特征在于， 所述药物 组合物包括崩解剂， 所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠和 / 或羧甲基纤维素钠。 10. 如权利要求 5 或 6 或 7 所述的包含埃索美拉唑的药物组合物， 其特征在于， 所述药 物组合物制备成片剂、 胶囊、 粉末、 锭剂、 丸剂、 颗粒、 注射剂或冻干粉针剂。 权 利 要 求 书 CN 102397277 A1/3 页 3 包含埃索美拉唑的药物组合物 技术领域 。
6、0001 本发明属于医药技术领域， 具体的涉及一种包含埃索美拉唑的药物组合物。 背景技术 0002 埃索美拉唑镁 （Esomeprazole Magnesium）化学名为 ： 5- 甲氧基 -2-(4- 甲氧 基 -3,5- 二甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基亚磺酰基 苯并咪唑 -1- 基镁， 埃索美拉唑是奥美拉唑 的 S- 异构体， 通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌， 为壁细胞中质子泵的特异性抑制 剂。 作用部位和机理是 ： 埃索美拉唑为一弱碱， 在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化 为活性形式， 从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶 （质子泵） ， 对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌 均产。
7、生抑制。 0003 埃索美拉唑镁适用于胃食管反流性疾病 （GERD） - 糜烂性反流性食管炎的治疗 - 已 经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗-胃食管反流性疾病 （GERD） 的症状控制-与 适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌， 并且愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃 疡 - 防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。 0004 由于埃索美拉唑镁在酸性环境下不稳定， 因此此前上市的埃索美拉唑镁制剂为肠 溶制剂， 采用包肠溶衣来保护药物免受酸降解， 但其延缓了药物的吸收和对胃酸的初始抑 制作用。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供包含埃索美拉唑的药物组合物， 该药物组合物克服了现有 制。
8、剂作用缓慢的问题。 0006 本发明的目的通过下述技术方案实现 ： 包含埃索美拉唑的药物组合物， 所述药物 组合物中还包含缓冲剂。 0007 所述埃索美拉唑为埃索美拉唑或其游离碱、 盐、 酯、 水和物、 酰胺、 对映体、 异构体、 互变异构体、 前药、 多晶型或衍生物。优选的是， 所述埃索美拉唑优选埃索美拉唑镁或者埃 索美拉唑钠。 0008 所述缓冲剂选自 ： 碳酸氢钠、 碳酸钙、 甲酸钙和氢氧化镁中的一种或两种以上的组 合物。 0009 所述药物组合物中各成分相应的重量份数为 ： 所述埃索美拉唑为 20 份 40 份 ； 所 述缓冲剂为 1100 份 1200 份。 0010 优选的是， 所。
9、述缓冲剂为碳酸氢钠， 所述碳酸氢钠为 1100 份 1150 份。更优选的 是， 所述碳酸氢钠为 1120 份 1150 份。当所述碳酸氢钠为 1120 份 1150 份时， 其效果具有 明显优势。 0011 优选的是， 所述缓冲剂为碳酸氢钠和氢氧化镁的组合物。 更优选的是， 碳酸氢钠和 氢氧化镁的组合物中， 所述碳酸氢钠为 750 份 800 份， 氢氧化镁为 350 份 400 份。 0012 所述药物组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的赋形剂， 所述赋形剂选自 说 明 书 CN 102397277 A2/3 页 4 下述物质中的一种或多种的组合 ： 稀释剂， 崩解剂， 粘接剂， 湿润。
10、剂， 润滑剂， 助流剂， 表面改 性剂， 用以掩盖或抵消讨厌的味道或气味的物质， 调味剂， 染料， 芳香剂， 或改善组合物外观 的物质。 0013 所述药物组合物包括崩解剂， 所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠和 / 或羧甲基纤维 素钠。 0014 所述药物组合物可以制备成片剂、 胶囊、 粉末、 锭剂、 丸剂、 颗粒、 注射剂或冻干粉 针剂。 0015 口服碳酸氢钠、 氢氧化镁能迅速中和或缓冲胃酸， 而不直接影响胃酸分泌， 因而胃 内 pH 迅速升高能缓解高胃酸引起的症状。埃索美拉唑镁对各种原因引起的胃酸分泌具有 强而持久的抑制作用 ； 而碳酸氢钠和氢氧化镁为临床上常用的制酸剂， 快速中和胃酸。 0。
11、016 将埃索美拉唑镁与碳酸氢钠作为复方制剂， 碳酸氢钠能快速中和胃酸， 即刻缓解 溃疡症状， 还能提高胃内的 pH 值， 避免埃索美拉唑镁胃内遇酸降解， 快速被吸收入血， 从而 延长埃索美拉唑镁的作用时间， 长久抑制胃酸分泌， 得到理想的治疗结果。 0017 本发明解决了埃索美拉唑镁肠溶制剂吸收缓慢的问题， 而且服用方便， 在空腹 （至 少餐前 1 小时） 服用， 一天只需服用一次， 能迅速达到最大血药浓度 （约 30 分钟以内） ， 强效 控制胃酸。本品可用于治疗反流性食管炎、 功能性消化不良、 胃溃疡、 十二指肠溃疡等。有 效率达 96， 其疗程短， 疗效高， 不良反应少， 是易为病人接。
12、受的治疗药物。口服迅速释放， 用于临床危重患者使用的口服质子泵抑制剂， 为医生和患者提供了速释和强效的制剂， 它 能持续控制胃酸分泌， 使胃液 pH 保持在 4.0 以上达 18.6 h。血药浓度达峰时间约在口服 后 30 min 内， 可整日有效控制胃酸。 0018 药效学验证试验 ： 1. 样品制备 ： 埃索美拉唑镁 20mg， 混合不同量的碳酸氢钠， 灌胃给药。 0019 2. 动物选择 ： 常用大鼠。应健康， 性别不限， 体重 200-250g。 0020 3. 模型及方法 ： 3.1 乙酸烧灼型胃溃疡模型 实验动物选择大鼠， 实验前禁食 24 小时， 自由饮水， 在乙醚麻醉下打开腹腔。
13、， 将内径 5mm， 长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上， 向管腔内加冰乙酸0.2ml， 1.5分钟后用 棉签蘸出冰乙酸， 缝合手术切口。术后正常饮食， 第二天随机设立对照组与给药组。连续给 药 15 天。解剖取出胃并用甲醛固定， 测量溃疡面积， 各组间进行比较。 0021 3.2 幽门结扎型胃溃疡模型 大鼠， 雄雌兼用， 随机分组， 动物禁食 36-72 小时， 自由饮水， 用乙醚将动物麻醉， 打开 腹腔， 结扎幽门， 不给药。术后 18 小时解剖取胃， 向胃腔内注入 1% 甲醛溶液 8ml， 将胃侵入 1% 福尔马林溶液中， 10 分钟后， 沿胃大弯剪开胃， 计数前胃部溃疡面积为 。
14、42 46mm2。 0022 表一 碳酸氢钠用量对比研究结果 说 明 书 CN 102397277 A3/3 页 5 备注 ： 用药期间， 大鼠出现肌肉抽搐， 呼吸减慢， 疲倦虚弱等情况视为不良反应。 0023 由上表可以看出， 各组治疗效果接近， 但碳酸氢钠用量超过 1200mg 后， 各组大鼠 均出现不同程度不良反应， 可能由代谢性碱中毒所致。 同时， 碳酸氢钠中和胃酸时所产生的 二氧化碳可能引起嗳气， 继发性胃酸分泌增加， 长期大量应用时可引起尿频， 尿急， 持续性 头痛， 食欲减退， 恶心呕吐， 异常疲倦虚弱等症状。 0024 因此， 药效学验证试验结果表明， 药物组合物埃索美拉唑为2。
15、0mg40 mg ； 碳酸氢钠 为1100 mg 1200 mg的药物组合物对胃溃疡的治疗效果具有更加明显的优势， 特别是不会 出现不良反应。 具体实施方式 0025 下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明， 但本发明的实施方式不限于此。 0026 实施例 1 成分组合物 1 组合物 2 组合物 3 埃索美拉唑钠20 份30 份40 份 碳酸氢钠1100 份1150 份1200 份 按上述组分制备按所述比例混合， 按现有技术制备片剂， 即得。 0027 实施例 2 成分组合物 4 组合物 5 组合物 6 埃索美拉唑镁20 份30 份40 份 碳酸氢钠1150 份1165 份1180 份 按上述组分制备按所述比例混合， 按现有技术制备片剂， 即得。 表格中碳酸氢钠也可以 用碳酸钙替换。 0028 实施例 3 成分组合物 7 组合物 8 组合物 9 埃索美拉唑镁20 份30 份40 份 碳酸氢钠710 份750 份800 份 氢氧化镁400 份420 份400 份 按上述组分制备按所述比例混合， 按现有技术制备片剂， 即得。 0029 如上所述， 便可以很好地实现本发明。 说 明 书 。