《一种雷贝拉唑钠的药物组合物及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种雷贝拉唑钠的药物组合物及其制备方法.pdf（13页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102614144 A (43)申请公布日 2012.08.01 CN 102614144 A *CN102614144A* (21)申请号 201210114139.X (22)申请日 2012.04.18 A61K 9/20(2006.01) A61K 9/28(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61P 1/04(2006.01) (71)申。
2、请人 中国人民解放军军事医学科学院毒 物药物研究所 地址 100850 北京市海淀区太平路 27 号 (72)发明人 王玉丽 单利 高春生 金欣 杨美燕 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 李英 (54) 发明名称 一种雷贝拉唑钠的药物组合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种雷贝拉唑钠的药物组合 物， 该组合物含有活性成分雷贝拉唑钠、 稳定剂， 其中稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比为 0.05 10 1， 和任选的其它药学上可接受的添加剂。 该组合物的稳定剂用量少， 稳定性好， 制备工艺简 单。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说。
3、明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 10 页 1/2 页 2 1. 一种雷贝拉唑钠的药物组合物， 含有如式 (I) 所示的活性成分雷贝拉唑钠、 稳定剂， 其中稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比为 0.05 10 1， 和任选的其它药学上可接受的添加 剂。 2. 权利要求 1 的组合物， 其中稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比为 1 5 1。 3. 权利要求 1 的组合物， 其中， 所述的稳定剂为选自碳酸钠、 碳酸氢钠、 磷酸氢钙、 氢氧 化镁、 氧化镁、 硅酸镁、 柠檬酸钠、 三羟甲基氨基甲烷、 葡甲胺、 氧化钙、 氢氧化钙中的一种， 或其中。
4、的两种或两种以上的混合物， 优选为碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化镁、 氧化镁、 氧化钙、 氢氧化钙， 进一步优选为碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化镁、 氧化镁， 更优选为无水碳酸钠、 无水碳酸氢钠、 氢氧化镁、 氧化镁， 最优选为无水碳酸钠。 4. 权利要求 1 的组合物， 如果有， 其中所述的其它药学上可接受的添加剂为选自填充 剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 肠溶性薄膜包衣材料中的一种或两种以上， 优选的药学上可接受的添加剂包括微晶纤维素、 乳糖、 羟丙纤维素、 预胶化淀粉、 交联 聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 甘露醇、 硬脂酸镁、 硬化油。 5. 权利要求 4 的组合物， 其中润滑剂为硬脂酸镁、。
5、 硬化油、 滑石粉中的一种或其中的几 种， 优选地， 所述润滑剂用量为全部物料重量的 0.5至 2.0。 6. 权利要求 1 至 5 任一项的组合物的制备方法， 该方法包括将稳定剂与雷贝拉唑钠的 重量比控制在 0.05 10 1 的范围内的步骤。 7.权利要求1至5任一项的组合物或权利要求6的制备方法， 所述的组合物为片剂、 胶 囊剂或颗粒剂 ； 优选地， 所述的组合物的服用方式为吞服 ； 优选地， 所述的组合物中活性成分雷贝拉唑钠与制剂的总重量之比为 1 9 12。 8. 权利要求 6 的制备方法， 该方法还包括 ： a. 将所述的稳定剂、 活性成分雷贝拉唑钠， 以及可有可无的除润滑剂外的药。
6、学上可接 受的添加剂混合均匀， 获得混和物 ； b. 用非水溶媒作为润湿剂， 将步骤 a 中获得的混和物制湿颗粒， 干燥后得干颗粒 ； c. 在干颗粒中加入润滑剂， 混和， 整粒， 根据需要制成制剂 ； d. 可选择地， 对步骤 c 制成的制剂采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。 优选地， 步骤b中所述的湿颗粒是将骤a中获得的混和物料与湿润剂混合后制软材， 然 后过 18 目至 20 目筛制得 ； 优选地， 所述的非水溶媒选自乙醇、 丙酮， 更优选地， 所述的非水溶媒为乙醇 ； 优选地， 步骤 b 中干燥温度为 40至 60 ； 权 利 要 求 书 CN 102614144 A 2 2/2 页 3。
7、 优选地， 步骤 c 中的混合是过 14 目至 16 目筛混合。 9. 权利要求 6 的组合物的制备方法， 该方法还包括 ： a. 将所述的稳定剂、 活性成分雷贝拉唑钠， 以及可有可无的除润滑剂外的药学上可接 受的添加剂混合均匀， 获得混和物 ； b. 将步骤 a 中获得的混合物， 与润滑剂混和后， 采用干法制粒工艺或粉末直接压片工 艺制成所需制剂 ； c. 可选择地， 对步骤 b 中制成的制剂采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。 10.权利要求1至5任一项的组合物在用于制备治疗消化性溃疡病的药物中的用途， 或 在制备作为质子泵抑制剂的药物中的用途。 权 利 要 求 书 CN 102614144 。
8、A 3 1/10 页 4 一种雷贝拉唑钠的药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种药物组合物及其制备方法， 特别是涉及 一种雷贝拉唑钠药物组合物及其制备方法。 背景技术 0002 消化系统疾病是常见的多发病之一， 其中又以消化性溃疡为主， 它的死亡率很低， 但却经常伴有严重的并发症， 如胃、 十二指肠溃疡会并发上消化道出血、 穿孔等， 给患者带 来很大的痛苦， 严重威胁人们的健康。质子泵抑制剂是消化性溃疡病的有效治疗药物。雷 贝拉唑钠(Rabeprazole Sodium)是继奥美拉唑、 兰索拉唑和泮托拉唑之后的第4个质子泵 抑制剂 (proton p。
9、ump inhibitors， PPIs)， 与之前的抑制剂相比较具有较高的 pKa 值， 口服 后可在体内快速活化， 与质子泵结合发挥抑酸作用， 特别是在抗分泌作用、 抗幽门螺杆菌作 用以及药物安全性和代谢多态性等方面优点显著。 0003 雷贝拉唑钠， 其化学名称为 2-4-(3- 甲氧基丙氧基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 甲亚 磺酰基 -1H- 苯并咪唑钠， 分子式 ： C18H22N3NaO3S， 分子量 ： 381.43， 结构式为 ： 0004 0005 雷贝拉唑钠的结构决定了其对湿、 热和光不稳定， 尤其是遇酸降解更快。因此， 采 用常见的药剂学制剂成型技术很难制备出符合药品标。
10、准的雷贝拉唑钠固体制剂， 如片剂， 胶囊， 颗粒剂等。 0006 专利申请 201110000086.4 公开了一种复方雷贝拉唑钠药用组合物的组成， 其中 添加了碱性物质碳酸氢钠和(或)氢氧化镁作为稳定剂， 按重量计算， 雷贝拉唑钠碳酸氢 钠比为1(55168)， 或者雷贝拉唑钠碳酸氢钠氢氧化镁为1(3060)(35 70)， 其中碱性稳定剂用量过大， 不利于处方的成型， 并且制备相同剂量的剂型总重量过大， 一般在(11703110mg之间)， 不适合吞服， 只能制成咀嚼片或干混悬剂的形式或较大规格 的胶囊剂， 因此临床使用顺应性差。 0007 为克服上述制剂的不足， 本发明人通过潜心研究， 。
11、出人意料地发现， 在雷贝拉唑钠 的药用组合物中加入较小量的稳定剂， 所制得的雷贝拉唑钠口服固体制剂， 如片剂、 胶囊、 颗粒剂等具有良好的稳定性， 不仅能够解决主药雷贝拉唑钠易降解的技术问题， 而且制备 方法简单， 相同剂量的剂型， 总重量更小， 更适合吞服， 临床顺应性更好。 发明内容 0008 本发明的第一方面提供一种雷贝拉唑钠的药用组合物， 含有如式 (I) 所示的活性 成分雷贝拉唑钠、 稳定剂， 其中稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比为0.05101， 和任选的其 说 明 书 CN 102614144 A 4 2/10 页 5 它药学上可接受的添加剂。 0009 0010 优选地， 所述组合物。
12、中稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比为 1 5 1。 0011 本发明中术语 “稳定剂” 是指制剂处方中的添加剂， 对制剂中的药物的稳定性有保 护作用。 所述的稳定剂为选自碳酸钠、 碳酸氢钠、 磷酸氢钙、 氢氧化镁、 氧化镁、 硅酸镁、 柠檬 酸钠、 三羟甲基氨基甲烷、 葡甲胺、 氧化钙、 氢氧化钙中的一种， 或其中的两种或两种以上的 混合物， 优选为碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化镁、 氧化镁、 氧化钙、 氢氧化钙， 进一步优选为碳酸 钠、 碳酸氢钠、 氢氧化镁、 氧化镁， 更优选为无水碳酸钠、 无水碳酸氢钠、 氢氧化镁、 氧化镁， 最优选为无水碳酸钠。 0012 上述组合物中， 如果有， 其中所述的其。
13、它药学上可接受的添加剂为选自填充剂、 粘 合剂、 崩解剂、 润滑剂、 肠溶性薄膜包衣材料中的一种或两种以上。 0013 其中润滑剂优选为硬脂酸镁、 硬化油、 滑石粉中的一种或其中的几种。优选地， 所 述润滑剂用量为全部物料重量的 0.5至 2.0。 0014 优选的药学上可接受的添加剂包括微晶纤维素、 乳糖、 羟丙纤维素、 预胶化淀粉、 交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 甘露醇、 硬脂酸镁、 硬化油。 0015 在一个具体的实施例中， 本发明的药物组合物中含有雷贝拉唑钠、 稳定剂、 甘 露醇、 羟丙基纤维素、 硬脂酸镁， 其中雷贝拉唑钠稳定剂 ( 例如无水碳酸钠、 无水碳 酸氢钠、 氢氧化镁、 氧。
14、化镁等 ) 甘露醇羟丙基纤维素硬脂酸镁的重量比为 5 15 5 60 20 100 5 20 0.5 1.5， 优选为 10 10 80 15 1.15、 10 30 60 15 1.15 或 10 50 40 15 1.15 的制剂也包含在本发明中。 0016 本发明的组合物可以制成片剂、 胶囊剂或颗粒剂 ； 0017 优选地， 所述的组合物的服用方式为吞服 ； 优选地， 所述的组合物中活性成分雷贝 拉唑钠与制剂的总重量之比为 1 9 12。 0018 本发明的第二方面提供上述组合物的制备方法， 该方法包括将稳定剂与雷贝拉唑 钠的重量比控制在 0.05 10 1 的范围内的步骤。 0019 。
15、在一个优选的实施例中， 所述的方法还包括以下步骤 ： 0020 a. 将一定量的稳定剂、 活性成分雷贝拉唑钠， 以及可有可无的除润滑剂外的药学 上可接受的添加剂混合均匀， 获得混和物 ； 0021 b. 用非水溶媒作为润湿剂， 将步骤 a 中获得的混和物制湿颗粒， 干燥后得干颗粒 ； 0022 c. 在干颗粒中加入润滑剂， 混和， 整粒， 根据需要制成制剂 ； 0023 d. 可选择地， 对步骤 c 制成的制剂采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。 0024 优选地， 步骤 b 中所述的湿颗粒是将骤 a 中获得的混和物料与湿润剂混合后制软 材， 然后过 18 目至 20 目筛制得 ； 说 明 书 C。
16、N 102614144 A 5 3/10 页 6 0025 优选地， 所述的非水溶媒选自乙醇、 丙酮， 更优选地， 所述的非水溶媒为乙醇 ； 0026 优选地， 步骤 b 中干燥温度为 40至 60 ； 0027 优选地， 步骤 c 中的混合是过 14 目至 16 目筛混合。 0028 本发明中术语 “软材” 是指 ： 湿法制粒工艺中， 将粉末状的原料药与添加剂的混合 物加入适量的润湿剂或粘合剂混合均匀后形成的润湿混合物。 0029 在另一个优选的实施例中， 所述的方法还包括以下步骤 ： 0030 a. 将一定量的稳定剂、 活性成分雷贝拉唑钠， 以及可有可无的除润滑剂外的药学 上可接受的添加剂。
17、混合均匀， 获得混和物 ； 0031 b. 将步骤 a 中获得的混合物， 与润滑剂混和后， 采用干法制粒工艺或粉末直接压 片工艺制成所需制剂 ； 0032 c. 可选择地， 对步骤 b 中制成的制剂采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。 0033 在一个具体的实施例中， 本发明的制备方法是先将除润滑剂外的其它药学上可接 受的添加剂(例如固体制剂成型赋形剂)和一定量的稳定剂， 混合均匀， 再与主药以等量递 加法混合均匀， (1) 以非水溶媒为润湿剂进行湿法制粒， 制备的颗粒经干燥后过筛， 与硬脂 酸镁混和后压片， 或者灌装胶囊， 或者制备颗粒剂 ； 或者 (2) 采用干法制粒直接压片法或者 粉末直接压。
18、片法制备片剂。所述制备方法具体包括 ： 0034 a. 取赋形剂 ( 如微晶纤维素、 羟丙基纤维素、 预胶化淀粉、 甘露醇、 乳糖等的一种 或几种 )， 先和一定量的稳定剂 ( 如无水碳酸钠、 碳酸氢钠、 磷酸氢钙、 氧化镁、 氢氧化镁、 硅 酸镁、 柠檬酸钠、 三羟甲基氨基甲烷、 葡甲胺、 氧化钙、 氢氧化钙等 )， 混合均匀， 混合后的辅 料再与处方量的主药雷贝拉唑钠混合均匀 ； 0035 b. 用非水溶媒为润湿剂， 将上述混和物料进行制软材， 过 18 目至 20 目筛制湿颗 粒， 湿颗粒经 40至 60干燥得干颗粒。 0036 c. 在干颗粒中加入一定量的润滑剂， 过 14 目至 16。
19、 目筛混和， 整粒， 按照临床用药 需求压制主药为雷贝拉唑钠的片剂， 或者直接灌装胶囊制备所需规格的胶囊剂， 或者直接 分装成所需规格的颗粒剂。 0037 也可以将步骤 a. 制备的原辅料混合物， 与一定量润滑剂混和后， 采用干法制粒工 艺或粉末直接压片工艺， 不经湿法制粒过程直接制备所需规格的片剂或胶囊。 0038 d. 对所制得的片芯采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。 0039 本发明的组合物可以用于制备治疗消化性溃疡病的药物， 或制备作为质子泵抑制 剂的药物。 因此本发明的第三方面提供本发明组合物在用于制备治疗消化性溃疡病的药物 中的用途， 或在制备作为质子泵抑制剂的药物中的用途。 004。
20、0 发明的有益效果 0041 本发明的雷贝拉唑钠的药用组合物中加入较小量的稳定剂， 有利于处方成型， 所 制得的雷贝拉唑钠口服固体制剂 ( 如片剂、 胶囊、 颗粒剂等 ) 具有良好的稳定性， 不仅能够 解决主药雷贝拉唑钠易降解的技术问题， 而且制备方法简单， 成本低， 相对于现有技术， 相 同剂量的剂型， 总重量更小， 更适合吞服， 临床顺应性更好。 具体实施方式 0042 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是本领域技术人员将会 说 明 书 CN 102614144 A 6 4/10 页 7 理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不应视为限定本发明的范围。 本领域技术人员在。
21、理 解本发明精神的前提下， 可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变 换， 这些技术方案均落入本发明的范围之内。 下列实施例和实验例中未注明具体条件者， 按 照常规条件或制造商建议的条件进行， 所用试剂或仪器未注明生产厂商者， 均为可以通过 市购获得的常规产品。 下列实施例和实验例中用到的雷贝拉唑钠购自上海信谊万象药业股 份有限公司。 0043 实施例 1 0044 表 1 ： 处方 0045 0046 制备工艺 ： 0047 照表 1 中的处方比例称取原辅料， 首先将氢氧化镁、 甘露醇、 羟丙基纤维素混和并 过60目筛至混合均匀， 再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，。
22、 最后与硬脂酸镁混 和， 粉末直接压片制备规格为 10mg， 片重为 116.15mg， 片径为 7mm 的雷贝拉唑钠片剂 ( 也可 以直接灌装 3 号胶囊制备规格为 10mg 的雷贝拉唑钠胶囊 )。 0048 本领域的技术人员还可以预料雷贝拉唑钠氢氧化镁甘露醇羟丙基纤维 素硬脂酸镁的重量比为 10 10 80 15 1.15、 10 30 60 15 1.15 或 10 50 40 15 1.15 的制剂也包含在本发明中。 0049 实施例 2 0050 表 2 ： 处方 0051 0052 制备工艺 ： 0053 照表 2 中的处方比例称取原辅料， 首先将无水碳酸钠、 甘露醇、 羟丙基纤维。
23、素混和 并过60目筛至混合均匀， 再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀， 最后与硬脂酸镁 混和， 粉末直接压片制备规格为 10mg， 片重为 116.15mg， 片径为 7mm 的雷贝拉唑钠片剂 ( 也 说 明 书 CN 102614144 A 7 5/10 页 8 可以直接灌装 3 号胶囊制备规格为 10mg 的雷贝拉唑钠胶囊 )。 0054 本领域的技术人员还可以预料雷贝拉唑钠无水碳酸钠甘露醇羟丙基纤维 素硬脂酸镁的重量比为 10 10 80 15 1.15、 10 30 60 15 1.15 或 10 50 40 15 1.15 的制剂也包含在本发明中。 0055 实施例 3 00。
24、56 表 3 ： 处方 0057 0058 0059 制备工艺 ： 0060 照表 3 中的处方比例称取原辅料， 首先将无水碳酸氢钠、 甘露醇、 羟丙基纤维素混 和并过60目筛至混合均匀， 再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀， 最后与硬脂酸 镁混和， 粉末直接压片制备规格为 10mg， 片重为 116.15mg， 片径为 7mm 的雷贝拉唑钠片剂 ( 也可以直接灌装 3 号胶囊制备规格为 10mg 的雷贝拉唑钠胶囊 )。 0061 本领域的技术人员还可以预料雷贝拉唑钠无水碳酸氢钠甘露醇羟丙基纤 维素硬脂酸镁的重量比为 10 10 80 15 1.15、 10 30 60 15 1.15。
25、 或 10 50 40 15 1.15 的制剂也包含在本发明中。 0062 实施例 4 0063 表 4 ： 处方 0064 0065 制备工艺 1 ： 0066 照表 4 中的处方比例称取原辅料， 首先将氧化镁、 甘露醇、 羟丙基纤维素混和并过 60 目筛至混合均匀， 再与处方量的主药混合并过 60 目筛至混合均匀， 最后与硬脂酸镁混 和， 粉末直接压片制备规格为 10mg， 片重为 116.15mg， 片径为 7mm 的雷贝拉唑钠片剂 ( 也可 以直接灌装 3 号胶囊制备规格为 10mg 的雷贝拉唑钠胶囊 )。 0067 或者将表 4 中的配方按照制备工艺 2 的方法制成片剂或胶囊剂。 说。
26、 明 书 CN 102614144 A 8 6/10 页 9 0068 制备工艺 2 ： 0069 照表 4 中的处方比例称取原辅料， 首先将氧化镁、 甘露醇、 羟丙基纤维素混和并过 60 目筛至混合均匀， 再与处方量的主药混合并过 60 目筛至混合均匀， 以无水乙醇为润湿 剂， 制备软材， 过 20 目筛制颗粒， 40烘干后， 加入处方量的硬脂酸镁， 混合均匀， 压片， 制 备成规格为 10mg， 片重为 116.15mg， 片径为 7mm 的雷贝拉唑钠片剂 ( 也可以直接以铝塑袋 密封制备规格为 10mg 的雷贝拉唑钠颗粒剂 )。 0070 本领域的技术人员还可以预料雷贝拉唑钠氧化镁甘露醇。
27、羟丙基纤维 素硬脂酸镁的重量比为 10 10 80 15 1.15、 10 30 60 15 1.15 或 10 50 40 15 1.15 的制剂也包含在本发明中。 0071 对比实施例 1 0072 表 5 ： 对比处方 0073 0074 制备工艺 ： 0075 照表 5 中的处方比例称取原辅料， 首先将氢氧化钠、 甘露醇、 羟丙基纤维素混和并 过60目筛至混合均匀， 再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀， 最后与硬脂酸镁混 和， 粉末直接压片制备规格为 10mg， 片重为 116.15mg， 片径为 7mm 的雷贝拉唑钠片剂 ( 也可 以直接灌装 3 号胶囊制备规格为 10mg 。
28、的雷贝拉唑钠胶囊 )。 0076 对比实施例 2 0077 表 6 ： 对比处方 0078 0079 制备工艺 ： 0080 照表 6 中的对比处方的比例称取原辅料， 将雷贝拉唑钠、 碳酸氢钠、 交联羧甲基 纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后， 直接压片， 所得片剂重量为 1170mg， 含主药雷贝拉唑钠 10mg。 0081 对比实施例 3 说 明 书 CN 102614144 A 9 7/10 页 10 0082 表 7 ： 对比处方 0083 0084 制备工艺 ： 0085 照表 7 中的对比处方的比例称取原辅料， 首先将甘露醇、 羟丙基纤维素混和并过 60 目筛至混合均匀， 再与处方量的主。
29、药混合并过 60 目筛至混合均匀， 最后与硬脂酸镁混 和， 粉末直接压片制备规格为 10mg， 片重为 116.15mg， 片径为 7mm 的雷贝拉唑钠片剂 ( 也可 以直接灌装 3 号胶囊制备规格为 10mg 的雷贝拉唑钠胶囊 )。 0086 实验例 1 未包装样品高温高湿影响因素稳定性比较 0087 将实施例和对比实施例的所有处方样品 ( 处方 1 至处方 17) 裸置于高温 60， 相 对湿度 RH75条件下， 分别于 0h、 4h、 8h、 12h、 24h 取样， 观察制剂的外观颜色变化， 并采用 下列方法测定其降解产物含量的变化。 0088 有关物质的测定方法 ( 高效液相色谱法 。
30、) ： 0089 有关物质是指药品中除主药成分以外其他相关物质的总称， 其中主要包括合成工 艺中引入的杂质与存贮过程产生的降解产物， 有关物质是药品稳定性的重要表征指标， 有 关物质的相对含量越大， 药品越不稳定。 0090 1、 色谱条件 ： 固定相为 ZORBAX SB-C18(4.6250mm， 5m) ； 以 0.05molL-1磷酸 二氢钾溶液 ( 以 NaOH 溶液调节 pH 值至 7.0) 和甲醇为流动相， 其中磷酸二氢钾溶液与甲醇 的体积比为 40 60 ； 检测波长为 285nm。流速为 1ml/min， 进样量为 20l。 0091 2、 有关物质的测定方法 ： 分别于 0。
31、h、 4h、 8h、 12h、 24h 取样， 每种处方取试验样品 5 片， 于 250ml 棕色容量瓶中， 加流动相适量， 振摇使主药 ( 雷贝拉唑钠 ) 溶解， 加流动相至刻 度， 用 0.45m 有机滤膜过滤。取过滤液作为实验样品溶液。取实验样品溶液 20l， 注入 液相色谱仪， 记录色谱图至保留时间的 3 倍， 按峰面积归一化法测定有关物质的相对含量 ( )。 0092 制剂处方 1 至处方 17 的制剂外观颜色变化情况和有关物质的相对含量变化结果 见表 8 至表 15。 0093 表 8. 实施例 1 各处方样品的稳定性结果 0094 说 明 书 CN 102614144 A 10 。
32、8/10 页 11 0095 表 9. 实施例 2 各处方样品的稳定性结果 0096 0097 表 10. 实施例 3 各处方样品的稳定性结果 0098 0099 0100 表 11. 实施例 4 各处方样品的稳定性结果 ( 制备工艺 1) 0101 0102 表 12. 实施例 4 各处方样品的稳定性结果 ( 制备工艺 2) 0103 说 明 书 CN 102614144 A 11 9/10 页 12 0104 表 13. 对比实施例 1 各处方样品的稳定性结果 0105 0106 表 14. 对比实施例 2 各处方样品的稳定性结果 0107 0108 表 15. 对比实施例 3 各处方样品。
33、的稳定性结果 0109 0110 表 8 至表 15 中数据显示 ： 相对于对比实施例 3 中处方 17， 实施例 1 至实施例 4 的 稳定性均较优， 添加的稳定剂对药物稳定性有积极的作用， 并且在较短的稳定性考察期间 内 (24h)， 实施例 2 样品的稳定性较实施例 1、 实施例 3、 实施例 4 及对比实施例 1 的稳定性 均显示出一定的优势， 因此无水碳酸钠为更优选的稳定剂 ； 与对比实施例2中处方16(专利 申请201110000086.4权利要求中一个相同比例处方)相比， 同样在较短的稳定性考察期间 内(24h)， 实施例2的稳定性与对比实施例2相当或稍优， 但是对比实施例2中处。
34、方16中稳 定剂的用量较实施例 2 各处方均大很多， 稳定剂用量的增加不利于制剂的成型， 本发明使 用极小量的稳定剂， 即达到了对药物的稳定作用， 并且制备工艺简单 ； 并且本发明通过研究 还发现， 在所筛选的用量范围内， 增加稳定剂用量对药物的稳定性并无显著作用。 0111 同时， 同样剂量或规格的制剂 ( 例如规格为 10mg 雷贝拉唑钠的片剂或胶囊剂 ) 对 说 明 书 CN 102614144 A 12 10/10 页 13 比实施例 2 中的处方 16 的制剂重量为 1170mg， 而实施例 1 至实施例 4 中处方 1 至处方 12 的制剂重量仅为 116.15mg。因此， 相同剂。
35、量或规格的组合物， 本发明的制剂重量更小， 适合 患者吞服， 临床顺应性更好。 0112 另外， 本发明由于辅料的用量(特别是稳定剂的用量)减少， 使得本发明的组合物 的制备成本更低。 0113 实验例 2 经铝塑泡罩外加复合铝袋密封包装样品的高温高湿稳定性试验 0114 1、 对片芯进行包衣 0115 对实施例 2 中处方 5 和对比实施例 1 中处方 14， 以及对比实施例 3 中的处方 17 所 制备片剂以肠溶型薄膜包衣材料 ( 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯， HP55) 进行包衣， 包衣 增重为 3左右。 0116 2、 铝塑泡罩外加复合铝袋密封包装 0117 将步骤1中包衣后的片剂用。
36、铝塑泡罩外加复合铝袋密封包装后， 在高温(60)高 湿 (RH75 ) 条件下放置 6 个月， 分别于 0、 1、 2、 3、 6 个月取样分析， 观察制剂的片芯颜色变 化， 并采用试验例1的有关物质测定方法考察有关物质的相对含量的变化。 结果见表16， 结 果表明处方5的稳定性优于处方14及处方17， 可见添加本发明所述的稳定剂对药物稳定性 有积极的作用。 0118 表 16. 经铝塑泡罩外加复合铝袋密封包装后样品的稳定性结果 0119 0120 综上所述， 本发明的雷贝拉唑钠的药用组合物具有良好的稳定性， 并且工艺制备 简单， 稳定剂用量少， 有利于处方成型， 成本低， 所制得的雷贝拉唑钠口服固体制剂 ( 如片 剂、 胶囊、 颗粒剂等 ) 不仅能够解决主药雷贝拉唑钠易降解的技术问题， 而且更适合吞服。 说 明 书 CN 102614144 A 13 。