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1、(10)申请公布号 CN 103788112 A (43)申请公布日 2014.05.14 CN 103788112 A (21)申请号 201210431160.2 (22)申请日 2012.11.02 C07D 495/04(2006.01) (71)申请人 菏泽市方明制药有限公司 地址 274000 山东省菏泽市牡丹区昆明路 1666 号 (72)发明人 王兴路 程晓峰 朱文祥 (54) 发明名称 一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法 (57) 摘要 本发明属于精细化工技术领域， 公开了一种 苄基生物素脱苄制备生物素的方法， 包括以下过 程 ： 将不同方法合成的二苄基生物素在分散剂协 助下。
2、充分分散在氢溴酸中， 快速搅拌、 加热蒸馏， 将蒸出的溴化苄和氢溴酸冷凝、 分液， 上层的氢溴 酸回流到反应液， 下层的溴化苄分出， 反应结束， 快速降温， 真空蒸馏回收氢溴酸， 残余固体加入定 量的水或母液升温溶解， 调节酸碱度后， 加活性炭 脱色， 降温析出生物素结晶 （理论量的 87%） ， 溴化 苄经干燥、 蒸馏提纯， 得合格的溴化苄， 结晶母液 中残余的开环物， 在母液连续套用 20 次后， 液碱 控制 PH 值， 三光气关环得回收生物素， 可平均提 高 5% 的收率。本工艺安全环保， 收率高、 质量好、 费用低， 适用于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明。
3、书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103788112 A CN 103788112 A 1/1 页 2 1. 一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法其特征在于将不同方法合成的二苄基生物 素在分散剂协助下充分分散在氢溴酸中， 快速搅拌、 加热蒸馏， 将蒸出的溴化苄和氢溴酸冷 凝、 分液， 上层的氢溴酸回流到反应液， 下层的溴化苄分出， 反应结束， 快速降温， 真空蒸馏 回收氢溴酸， 残余固体加入定量的水或母液升温溶解， 调节酸碱度后， 加活性炭脱色， 降温 析出生物素结晶， 溴化苄经干燥、 蒸馏提纯， 得合格。
4、的溴化苄， 结晶母液中残余的开环物， 在 母液连续套用 20 次后， 液碱控制 PH 值， 三光气关环得回收生物素， 可平均提高 5% 的收率， 本工艺安全环保， 收率高、 质量好、 费用低， 适合于工业化生产。 2. 根据权利要求 1 所述的一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法其特征在于使用的 分散剂是不溶解于氢溴酸的粉末状惰性物质， 包括硅胶、 玻璃粉等， 其细度在 50500 目。 3. 根据权利要求 1 所述的一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法其特征在于其脱苄 反应时要高速搅拌， 使得苄基生物素充分细化， 形成油滴直径在 0.11mm, 即该行从业人员 所熟知的区别于一般搅拌的反应。 4。
5、. 根据权利要求 1 所述的一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法其特征在于及时通 过共沸蒸馏蒸出出新生成的溴化苄， 使苄基生物素直接与氢溴酸接触， 而不是逐渐溶解于 自身生成的溴化苄液滴中或事先加入的惰性溶剂中， 因而脱苄速度快。 5. 根据权利要求 1 所述的一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法其特征在于其结晶 母液在套用 1040 次以后， 通过光气法闭环反应回收生物素。 6. 根据权利要求 1 所述的一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法其特征在于其结晶 母液在光气法闭环反应时， 三光气不加惰性溶剂溶解， 而是加入粉末状的三光气， 简化了操 作， 节省了有机溶剂。 权 利 要 求 书 CN 10。
6、3788112 A 2 1/4 页 3 一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法 技术领域 0001 本发明属于精细化工技术领域。尤其是一种生物素中间体 “单苄基生物素或二苄 基生物素” 选择性脱苄基制备生物素的工艺方法。 。 背景技术 0002 D-生物素 （D-Biotin） 又名维生素 H、 辅酶 R、 生物素、 维生素 B7， 是一种水溶性 B 族维生素， 为无色结晶性粉末。天然 D- 生物素广泛存在于动物的肾、 肝、 胰等器官中以及 蛋黄、 酵母、 牛奶中。生物素主要用于饲料添加剂， 但随着生物素在保健方面有越来越多的 功能被发现， 生物素在医药保健方面的应用越来越广泛。 0003 过去对。
7、 D- 生物素的生产方法主要有直接提取法、 微生物合成法、 化学合成法三 种。其中随着化学合成法工艺的日益完善， 生产成本的降低， 化学合成法成为 D- 生物素的 主要来源。化学合成法主要有 Sternbach 全合成法和立体专一性全合成方法。但都要经 过同一个中间体 “二苄基生物素” （式） ， 二苄基生物素再脱苄得到生物素 （式） 将二苄基生物素的两个苄基脱去， 在各种专利文献中， 使用过多种方法 ： 现在工业化生产使用的脱苄方法也是传统的氢溴酸法或其改进的方法， 传统的氢溴酸 脱苄方法， 是二苄基生物素和浓的氢溴酸一起加热到 120 -145以上， 反应 24 到 36 个小 时， 这过。
8、程导致大约 60% 以上的生物素开环， 即意味着要用光气和液碱对开环物进行关环 （如式） ， 这过程要产生大量的废水， 还要用有机溶剂提取生成的溴化苄， 给溴化苄的回收 造成难度， 因为反应温度高、 时间长， 致使生物素的收率较低和回收溴化苄的量较少。 说 明 书 CN 103788112 A 3 2/4 页 4 0004 国内有一些企业对传统的氢溴酸脱苄方法进行改进， 2010 年有专利对二苄基生 物素的衍生物进行脱苄时， 使用盐酸和氢溴酸的混合物， 并同时加上甲苯等惰性溶剂， 于 150左右加压反应 8 到 10 个小时反应完全， 该过程约有 50% 左右的生物素开环， 在回收过 量的酸后。
9、， 要经过光气法闭环回收过分解产物。 0005 默克公司在1998年的专利中使用80%硫酸作为脱苄剂， 硫酸加入量是二苄基生物 素质量的二倍， 在 115条件下反应 3 个小时， 反应完毕后要用液碱中和所加的硫酸， 经处 理后得到生物素。据说该方法的优点是在脱苄时几乎不产生开环物， 事实证明该过程仍然 产生开环副产物， 只不过比例较少而已， 而且过量的硫酸无法回收， 需要大量的液碱中和， 并副产较多的废水。 0006 以上国内外对二苄基生物素及其衍生物的脱苄方法有一个共同的特点就是在脱 苄时苄基生物素和脱苄催化剂在存在或者没有惰性溶剂的情况下， 在同一体系下进行搅拌 脱苄反应， 即在该反应过程。
10、中只有开环时生成的二氧化碳才有可能脱离反应体系， 该过程 生成的副产物溴化苄以油状物形式存在或溶解于惰性溶剂中， 使得二苄基生物素多溶解于 有机相中， 不利于反应物二苄基生物素和脱苄催化剂充分接触和由于副产物溴化苄的存 在， 使得脱苄反应进行的完全程度受到抑制， 致使延长了脱苄反应时间， 加大了开环副产物 的产生量， 并不可避免地增加了光气化闭环的负担， 也影响了生物素的总收率， 实际也只有 85% 左右。 发明内容 0007 (1) 发明目的 ： 本发明的目的就是为了提供一种比较合理的物料配比和反应环 境， 及时将副产物溴化苄脱离出体系体系， 反应物高度分散， 总收率较高， 安全环保， 应用。
11、共 沸分馏技术合成添加剂原料生物素的技术工艺。 0008 (2) 技术方案 ： 本发明的二苄基生物素的脱苄工艺是将不同工艺和方法合成的二 苄基生物素在分散剂协助下充分分散在一定体积和浓度的氢溴酸中， 在快速搅拌下加热蒸 馏， 将蒸出的溴化苄和氢溴酸经过冷凝器冷凝， 集中到一个分液器中， 经分层后， 上层的氢 溴酸回流到反应混合液中， 以维持体系中氢溴酸的浓度和配比， 下层的溴化苄在2到5个小 时内累积到理论产量的体积后， 反应结束， 生成的溴化苄经集中、 干燥、 蒸馏提纯后， 可作为 合格的溴化苄出售， 反应液快速降温， 在真空条件下回收氢溴酸， 残余固体加入定量的水或 说 明 书 CN 10。
12、3788112 A 4 3/4 页 5 上批母液升温溶解， 调节酸碱度后， 加活性炭脱色， 降温后析出生物素结晶 （理论量的 87%） ， 结晶母液中残余少量开环生物素， 在结晶母液作为溶解水连续套用 20 次后， 经液碱调节 PH 值， 三光气关环得回收生物素， 可平均提高 5% 的收率。 0009 下面具体结合反应条件、 物料配比、 操作方法， 分项叙述工艺流程如下 ： 第一项 ： 脱苄 在常压下， 于反应釜内加入一定量的二苄基生物素、 氢溴酸和分散剂， 二苄基生物素 ： 氢溴酸 =1 ： 220 ： 0.010.1 （最好是 1 ： 1015:0.05）（质量比） ， 氢溴酸浓度为 33。
13、.5%47.5 （最 好为 38%42%） , 快速搅拌使二苄基生物素充分分散， 升温到 110130 度 （最好是 115125） 在此温度保持蒸馏速度， 流出液经分液器， 溴化苄沉入下层， 氢溴酸经溢流口回流到反应釜 内继续参与反应， 在 2 到 5 小时内， 流出液不再有油状物分出， 分液器中溴化苄层体积也已 经达到理论产量， 说明脱苄完全， 迅速降温至 80一下， 逐渐带真空浓缩至干， 彻底回收氢 溴酸。 0010 第二项 ： 结晶 浓缩后的脱苄物加入纯净水 40100 倍的水， 加热到 80100溶解， 用稀的氢溴酸或液 碱调节 PH 值在 13, 后加入 15% 的活性炭搅拌 15。
14、 小时， 趁热压滤到结晶反应釜， 降温到 05结晶、 过滤， 加纯净水洗涤， 干燥后得生物素， 收率达 87%， 纯度 98.2% 第三项 ： 回收溴化苄 将分液器分出的溴化苄集中储存， 达到一定量之后， 真空抽到一干燥的反应釜， 避免带 入水层， 加入无水硫酸钠搅拌干燥， 压滤到精馏釜， 升温真空精馏， 切除前后馏分后得到合 格的溴化苄成品。 0011 第四项 ： 回收生物素 将生物素结晶母液， 连续套用 1040 次后， 根据分析计算开环生物素的含量， 用液碱控 制 PH911， 在 30逐渐滴加 1.53 摩尔当量的双光气或连续加入粉末状三光气， 后维持反 应 35 小时后， 升温到 8。
15、0100， 用稀的氢溴酸或液碱调节 PH 值在 13, 后加入 15% 的活 性炭搅拌 15 小时， 趁热压滤到结晶反应釜， 降温到 05结晶、 过滤， 加纯净水洗涤， 干燥 后得生物素， 平均分配到各批收率增加 5%， 纯度 98.6%。 0012 (3) 技术效果 ： 本发明的优点在于， 以易于回收的氢溴酸作为脱苄剂， 在沸点温度下加入分散剂， 快速 搅拌及时蒸馏脱出生成的溴化苄， 使得二苄基生物素于氢溴酸接触充分， 脱苄速度快， 开环 物及其它副反应都少 ； 结晶母液在套用几十次后光气法闭环， 无需有机溶剂， 回收生物素， 提高了收率 ； 分出的溴化苄提纯容易， 本工艺安全环保， 收率高。
16、、 质量好、 成本低， 能用于工 业化生产。具体体现在一下几方面 ： 1.本发明以易于回收的氢溴酸作为脱苄剂， 除了部分生成溴化苄外， 其余回收套用。 氢 溴酸利用率高， 不产生废水。 0013 2. 本发明在脱苄时加入固体分散剂， 阻止二苄基生物素油滴的集合， 同时快速搅 拌并及时蒸馏脱出生成的溴化苄， 以免溴化苄油滴包藏苄基生物素， 使得二苄基生物素与 氢溴酸接触充分， 脱苄速度快、 时间短， 开环物及其它副反应都少， 收率高、 废水少。 0014 3. 本发明结晶母液在套用几十次后光气法闭环， 无需有机溶剂， 回收生物素， 提高 了收率。 说 明 书 CN 103788112 A 5 4。
17、/4 页 6 0015 4. 本发明在于直接分出的溴化苄纯度高， 只需简单干燥一下， 经精馏塔蒸馏便可 提纯出合格的溴化苄， 作为成品出售。 0016 5. 本发明的优点还体现在由于对以上各优化过程的共同使用， 使得该二苄基生物 素的脱苄工艺非常适合于工业化生产， 并且费用很低。 0017 四、 本发明具体实施方式如下 ： 在常压下， 于 1000ML 烧瓶内加入 80 克二苄基生物素 （含量 94%、 0.1773mol） 、 530ML40% 的氢溴酸和 4 克硅胶， 在分水器内加满氢溴酸， 启动四氟搅拌 600 转每分， 用电热套加热快 速升温， 于 115开始流出， 在分水器内， 溴化。
18、苄沉入水底， 氢溴酸回流到烧瓶内。2 个小时 后脱出的溴化苄体积达到43ML， 流出物不在有油滴落下， 脱苄完全， 迅速降温。 收集溴化苄， 改蒸馏装置逐渐带真空 -0.09MPa 以上， 于 80水浴蒸馏回收氢溴酸， 加少量水夹带后得固 体物质， 后加入 2300ML 纯净水， 加热将固体物溶解到 3000ML 烧瓶内， 维持 80调节 PH=2， 加入 1 克粉状活性炭， 搅拌脱色 2 小时， 后趁热过滤， 滤液缓慢降温， 当析出较多晶体后， 再 降温到 5， 过滤， 加 80ML 纯净水分 4 次洗涤滤饼， 后于 60烘干 3 小时， 得生物素 37.4 克 （含量 98.2%， 0.1。
19、545mol， 相当于理论量的 87.1%， 熔点 230.5， 比旋度 89.8） 。 0018 将分液器分出的溴化苄脱出 43ml， 加入 2 克无水硫酸钠， 震荡后放置过夜， 抽滤 到 250ml 三口烧瓶内， 加刺形分馏柱， 于 -0.095MPa 收集 9295馏分 54 克 （纯度 98.5%， 0.311mol, 相当于理论量的 87.7%） 。 0019 将以上生物素结晶母液， 如此连续套用 10 次后总重量达到 2580ml， 取样分析计算 开环生物素的含量 20.3 克， 用 30% 液碱调节 PH11， 在 30逐渐滴加 38 克 （0.189mol） 的双 光气， 后维持 30反应 5 小时后， 升温到 80， 用 30% 的盐酸调节 PH 值在 2, 后加入 1 克的 活性炭搅拌 2 小时， 趁热压滤过滤， 降温到 05结晶、 过滤， 加纯净水洗涤， 干燥后得生物 素 21.2 克 （纯度 98.0%， 0.085mol， 分配到每一批相当于提高收率约 4.8%， 熔点 231.3， 比旋 度 90.6） 。 说 明 书 CN 103788112 A 6 。