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1、(10)申请公布号 CN 103421001 A (43)申请公布日 2013.12.04 CN 103421001 A *CN103421001A* (21)申请号 201210160688.0 (22)申请日 2012.05.22 C07D 455/03(2006.01) A61K 31/4375(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/00(2006.01) (71)申请人 中国医学科学院药物研究所 。
2、地址 100050 北京市西城区南纬路甲 2 号 (72)发明人 杜冠华 吕扬 周浩辉 张恒艾 张丽 (74)专利代理机构 北京三高永信知识产权代理 有限责任公司 11138 代理人 何文彬 (54) 发明名称 盐酸小檗碱晶 E 型物质及制备方法和其药物 组合物与用途 (57) 摘要 本发明公开了盐酸小檗碱化合物 （化学名 ： 5,6- 二氢 -9,10 二甲氧苯基 g-1,3- 苯并间 二氧杂环戊烯 5,6-a 喹嗪盐酸盐， 英文名 ： Berberine hydrochloride） 的新晶 E 型物质及制 备方法和其药物组合物与用途。 具体而言， 本发明 公开了盐酸小檗碱化合物的一种新晶。
3、 E 型固体物 质状态 ； 一种新晶 E 型固体物质样品的制备方法 ； 利用盐酸小檗碱晶型物质作为活性成分在制备防 治神经系统疾病、 心脑血管系统疾病、 消化系统疾 病、 免疫系统疾病、 炎症和感染性疾病药物中的应 用。盐酸小檗 碱分子结构式。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 附图3页 (10)申请公布号 CN 103421001 A CN 103421001 A *CN103421001A* 1/2 页 2 1. 一种盐酸小檗碱的晶 E 型固体物质， 其特征在于，。
4、 当使用粉末 X 射线衍射分析时 （CuK辐射） ， 衍射峰位置 ： 2-Theta值 （） 或d值和衍射峰相对强度 ： 峰高值 （Height%） 或峰面积值 （Area%） 具有如下特征 ： 2.根据权利要求1中的盐酸小檗碱晶E型固体物质， 其特征在于， 使用红外光谱进行分 析 时 在 3211、 3109、 3045、 3013、 2959、 2942、 2899、 2844、 2819、 2788、 2352、 2094、 1861、 1739、 1634、 1617、 1599、 1567、 1504、 1478、 1457、 1421、 1388、 1362、 1329、 1297。
5、、 1267、 1232、 1212、 1184、 1173、 1141、 1100、 1057、 1035、 1005、 993、 973、 957、 940、 912、 892、 876、 846、 840、 832、 778、 767、 752、 736、 713、 692、 664cm-12cm-1的吸收峰为盐酸小檗碱晶型晶 E 型固体物质所 呈现的红外光谱特征峰位置。 3. 根据如权利要求 1 中的盐酸小檗碱晶 E 型固体物质， 其特征在于， 使用差示扫描量 热技术分析时， 表现为当升温速率为每分钟 10 C 的 DSC 图谱中含有 3 个吸热峰分别在 92 C3 C、 161 C3。
6、 C、 207 C3 C 处。 4. 一种盐酸小檗碱化合物的混晶固体物质， 其特征在于， 含有任意比例的权利要求 1 中所述的盐酸小檗碱晶 E 型成分。 5.权利要求1所述盐酸小檗碱晶E型的制备方法， 其特征在于， 使用异丙醇单一溶剂系 统或者异丙醇与甲醇、 乙醇、 丙酮、 水、 二氧六环按不同配比制成的混合溶剂系统将盐酸小 檗碱样品溶解后， 并经环境温度 10 C80 C、 环境湿度 10%75%、 常压或真空实验条件下 重结晶方法或喷雾方法获得晶 E 型固体样品。 6.一种药物组合物， 其特征在于， 含有有效剂量的如权利要求1所述的盐酸小檗碱晶E 型， 或含有如权利要求 4 所述的盐酸小檗。
7、碱混晶固体物质和药学上可接受的载体。 7. 根据权利要求 6 的药物组合物， 其特征在于， 盐酸小檗碱晶型原料药的每日用药剂 权 利 要 求 书 CN 103421001 A 2 2/2 页 3 量在 1001000mg 范围内。 8. 根据权利要求 6 的药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物是片剂、 胶囊、 丸剂、 针剂、 缓释制剂或控释制剂。 9. 权利要求 1 所述的盐酸小檗碱晶 E 型成分在制备防治神经系统疾病、 心脑血管系统 疾病、 消化系统疾病、 免疫系统疾病、 炎症和感染性疾病药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 103421001 A 3 1/6 页 4 盐酸小檗碱。
8、晶 E 型物质及制备方法和其药物组合物与用途 技术领域 0001 本发明涉及发现了盐酸小檗碱化合物在固体状态下存在的一种新晶 E 型物质存 在形式 ； 涉及发明了一种盐酸小檗碱新晶 E 型的制备方法 ； 涉及发明了含有盐酸小檗碱新 晶 E 型及含任意比例晶 E 型的混合晶型的药物组合物 ； 本发明还涉及盐酸小檗碱晶型物质 作为药物有效成分， 在制备防治神经系统疾病、 心脑血管系统疾病、 消化系统疾病、 免疫系 统疾病、 炎症和感染性疾病药物中的应用。 背景技术 0002 盐酸小檗碱化合物 （化学名 ： 5,6- 二氢 -9,10 二甲氧苯基 g-1,3- 苯并间二氧杂 环戊烯 5,6-a 喹嗪。
9、盐酸盐 ； 英文名 ： Berberine hydrochloride） 0003 盐酸小檗碱分子结构式 0004 在中国专利 CN101245064（公开号） 中记载了陈再新等发明的 “盐酸小檗碱的制备 方法” 1， 其中涉及了盐酸小檗碱的制备方法。 0005 在中国专利 CN101812061A（公开号） 中记载了付建明等发明的 “由盐酸小檗碱生 产四氢小檗碱的方法” 2， 其中涉及对盐酸小檗碱衍生物的制备方法。 0006 在中国专利 CN1634048（公开号） 中记载了孙亚洲发明的 “掩味盐酸小檗碱颗粒及 其制剂” 3， 其中涉及掩味盐酸小檗碱颗粒及其制剂的制备， 属于药剂学领域。 0。
10、007 在中国专利 CN101467999（公开号） 中记载了吴红云等发明的 “一种盐酸小檗碱复 方制剂” 4， 其中涉及到涉及一种盐酸小檗碱复方制剂组成及应用。 0008 在中国专利 CN1682720（公开号） 中记载了陈小坚等发明的 “一种盐酸小檗碱分散 片及其制备方法” 5， 其中涉及了一种盐酸小檗碱分散片及其制备方法。 0009 在中国专利 CN1582926（公开号） 中记载了吴海燕等发明的 “盐酸小檗碱微囊及其 制备方法” 6， 其中涉及盐酸小檗碱微囊的制备及其应用。 0010 在中国专利 CN1931137（公开号） 中记载了韩志强等发明的 “盐酸小檗碱掩味微丸 及其制剂” 7。
11、， 其中涉及了一种用于盐酸小檗碱掩味微丸包括一系列的药物辅料。 0011 在中国专利 CN101683322（公开号） 中记载了华东理工大学的安学勤等发明的 “超 临界二氧化碳法制备纳米盐酸小檗碱脂质体的方法” 8， 其中涉及了一种超临界二氧化碳 法制备纳米盐酸小檗碱脂质体的方法。 0012 在中国专利 CN101108167（公开号） 中记载了南京师范大学的安学勤等发明的 “硫 酸铵梯度法 - 薄膜蒸发法制备盐酸小檗碱长循环脂质体的方法” 9， 其中涉及了硫酸铵梯度 法 - 薄膜蒸发法制备盐酸小檗碱长循环脂质体的方法。 说 明 书 CN 103421001 A 4 2/6 页 5 0013 。
12、在中国期刊 天然产物与开发 中记载了林翔等人发表的文章 “黄连中原小檗碱型 生物碱分子构型和结构研究 10” ， 其中涉及了盐酸小檗碱晶 A 型的制备方法。 0014 在国外期刊 Acta.Cryst.C 中记载了 B.M.Kajiuki 等人发表的文章 “Five Salts of Berberine” ， 其中涉及到盐酸小檗碱含 4 分子结晶水的晶 B 型， 以及含 1 分子乙醇半分 子水的晶 C 型 11。 0015 本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种盐酸小檗碱新晶 E 型 固体物质状态和制备方法。 0016 本发明的研究目的是从盐酸小檗碱的晶型固体物质存在状态研究入手，。
13、 通过晶型 筛选技术、 晶型生物活性评价技术， 在药物的有效成分原料层面上寻找、 发现晶型固体物质 存在种类与状态特征， 将晶型物质与药效学研究相结合， 为寻找、 发现、 开发具有最佳临床 疗效的盐酸小檗碱的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据 ； 同时， 也为从盐酸小檗碱 固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。 发明内容 0017 本发明目的之一 ： 是提供盐酸小檗碱晶 E 型的一种新晶型固体物质状态和描述方 式。 0018 本发明目的之二 ： 是提供了盐酸小檗碱晶 E 型的一种新晶型固体物质的制备方 法。 0019 本发明目的之三 ： 是提供含有盐酸小檗碱。
14、晶E型纯品、 或含有任意比例晶E型的混 合晶型的固体药物及其组合物。 0020 本发明目的之四 ： 是提供了使用盐酸小檗碱晶型固体物质作为药物活性成分的每 日用药剂量在 1001000mg 范围内。 0021 本发明目的之五 ： 是提供了使用盐酸小檗碱晶型固体物质作为药物活性成分而制 备开发出的各种供临床使用的片剂、 胶囊、 丸剂、 针剂、 缓释或控释制剂药物。 0022 本发明目的之六 ： 是提供盐酸小檗碱晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而 提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。 0023 本发明目的之七 ： 是提供了使用盐酸小檗碱晶 E 型及晶 E 型的混合晶型固体物质 作为药物。
15、有效成分的原料， 在制备防治神经系统疾病、 心脑血管系统疾病、 消化系统疾病、 免疫系统疾病或及其他类疾病药物中的应用。 0024 本专利发明了盐酸小檗碱化合物的一种新晶 E 型固体物质存在状态， 并发明了该 晶型样品的制备方法 ； 此外， 本发明发现了盐酸小檗碱在制备防治神经系统疾病、 心脑血管 系统疾病、 消化系统疾病、 免疫系统疾病、 炎症和感染性疾病药物中的应用。 0025 技术特征 0026 1. 盐酸小檗碱的晶 E 型样品形态特征 ： 0027 1.1本发明的盐酸小檗碱晶E型固体物质， 其特征在于当使用粉末X射线衍射分析 时 （CuK辐射） ， 表现为衍射峰位置 ： 2-Theta。
16、 值 （） 或 d 值 和衍射峰相对强度 ： 峰高 值 （Height%） 或峰面积值 （Area%） 具有如下特征峰值时的固体物质 （表 1， 图 1） ： 0028 表 1 盐酸小檗碱晶 E 型样品的粉末 X 射线衍射峰值 0029 说 明 书 CN 103421001 A 5 3/6 页 6 0030 0031 1.2 本发明的盐酸小檗碱晶 E 型固体样品， 其特征在于， 使用红外光谱进行分析时 在 3211、 3109、 3045、 3013、 2959、 2942、 2899、 2844、 2819、 2788、 2352、 2094、 1861、 1739、 1634、 1617、。
17、 1599、 1567、 1504、 1478、 1457、 1421、 1388、 1362、 1329、 1297、 1267、 1232、 1212、 1184、 1173、 1141、 1100、 1057、 1035、 1005、 993、 973、 957、 940、 912、 892、 876、 846、 840、 832、 778、 767、 752、 736、 713、 692、 664cm-12cm-1的吸收峰为盐酸小檗碱晶型晶 E 型固体物质所呈现 的红外光谱特征峰位置 （图 2） 。 0032 1.3 本发明的盐酸小檗碱晶 E 型固体物质， 其特征是在使用差示扫描量热技。
18、 术分析时， 表现为当升温速率为每分钟 10 C 的 DSC 图谱中含有 3 个吸热峰分别在 92 C3 C、 161 C3 C、 207 C3 C 处 （图 3） 。 0033 2. 盐酸小檗碱晶 E 型样品的制备方法特征 ： 0034 2.1本发明涉及的如权利要求1所述盐酸小檗碱晶E型的制备方法， 其特征在于使 用异丙醇单一溶剂系统或者异丙醇与甲醇、 乙醇、 丙酮、 水、 二氧六环按不同配比制成的混 合溶剂系统将盐酸小檗碱样品溶解后， 并经环境温度 10 C80 C、 环境湿度 10%75%、 常 压或真空实验条件下重结晶方法或喷雾方法获得晶 E 型固体样品。 0035 3. 盐酸小檗碱的。
19、晶型成分、 给药剂量及药物制剂组合物特征 ： 0036 3.1 一种盐酸小檗碱化合物的混晶固体物质， 含有任意比例的盐酸小檗碱晶 E 型 成分。 0037 3.2 本发明涉及的药物组合物， 其特征在于， 含有有效剂量的盐酸小檗碱晶 E 型， 或含有盐酸小檗碱混晶固体物质和药学上可接受的载体。 0038 3.3 本发明涉及的药物组合物， 以盐酸小檗碱晶型固体物质作为药物活性成分， 每 说 明 书 CN 103421001 A 6 4/6 页 7 日用药剂量在 1001000mg 范围内。 0039 3.4 本发明涉及的药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物是片剂、 胶囊、 丸 剂、 针剂、。
20、 缓释制剂、 控释制剂。 0040 3.5 本发明涉及盐酸小檗碱晶 E 型或含有任意比例的盐酸小檗碱晶 E 型混晶成分 在制备防治神经系统疾病、 心脑血管系统疾病、 消化系统疾病、 免疫系统疾病、 炎症和感染 性疾病药物中的应用。 附图说明 0041 图 1 盐酸小檗碱晶 E 型样品的粉末 X 射线衍射图谱 0042 图 2 盐酸小檗碱晶 E 型样品的红外吸收光谱图 0043 图 3 盐酸小檗碱晶 E 型样品的 DSC 图谱 具体实施方式 0044 为更好说明本发明的技术方案， 特给出以下实施例， 但本发明并不仅限于此。 0045 实施例 1 0046 盐酸小檗碱晶 E 型样品的制备方法 1 。
21、： 0047 盐酸小檗碱的晶 E 型样品制备方法， 其特征是常压， 湿度 45% 的环境下， 将 5g 盐酸 小檗碱原料药50C加热溶解在300ml异丙醇溶剂中， 过滤得澄清溶液， 静置714天析晶， 获得 4g 盐酸小檗碱固体物质， 对获得的样品进行粉末 X 射线衍射分析， 其衍射图谱与图 1 一致， 表明所得样品为盐酸小檗碱晶 E 型固体物质。 0048 盐酸小檗碱晶 E 型样品的制备方法 2 ： 0049 盐酸小檗碱的晶 E 型样品制备方法， 其特征是常压， 湿度 45% 的环境下， 将 10g 盐 酸小檗碱原料药 50 C 加热溶解在甲醇和异丙醇 1 2 的混合溶剂共 300ml 中，。
22、 过滤得澄 清溶液， 静置 714 天析晶， 获得 9g 盐酸小檗碱固体物质， 对获得的样品进行粉末 X 射线衍 射分析， 其衍射图谱与图 1 一致， 表明所得样品为盐酸小檗碱晶 E 型固体物质。 0050 实施例 2 0051 组合药物制剂的制备方法 1（片剂） ： 0052 一种组合药物片剂的制备方法， 其特征是使用盐酸小檗碱晶 E 型纯品、 或含有任 意比例晶 E 型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、 使用几种赋形剂作为制备组合药物 片剂的辅料成分， 按照一定比例配比制成每片含药量在 50500mg 的片剂样品， 表 2 给出片 剂配方 比例 ： 0053 表 2 盐酸小檗碱合药物片剂。
23、的制备配方 0054 说 明 书 CN 103421001 A 7 5/6 页 8 0055 将盐酸小檗碱晶E型纯品或含有任意比例晶E型的混晶原料药制备成片剂制剂的 方法是 ： 将几种赋形剂与原料药混合均匀， 加入 1% 羟甲基纤维素钠溶液适量， 制成软料， 过 筛制粒， 湿粒烘干， 过筛整粒， 加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀， 压片， 即得。 0056 组合药物制剂的制备方法 2（胶囊） ： 0057 一种组合药物胶囊的制备方法， 其特征是使用盐酸小檗碱晶 E 型纯品、 或含有任 意比例晶 E 型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、 使用几种赋形剂作为制备组合药物 胶囊的辅料成分， 按照一定比。
24、例配比制成每片含药量在 50500mg 的胶囊样品， 表 3 给出胶 囊配方比例 ： 0058 表 3 盐酸小檗碱晶 E 型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方 0059 0060 0061 将盐酸小檗碱晶E型纯品或含有任意比例晶E型的混晶原料药制备成片剂制剂的 方法是 ： 将几种赋形剂与原料药混合均匀， 加入 1% 羟甲基纤维素钠溶液适量， 制成湿粒烘 干过筛整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 插入胶囊制得 ； 或不使用制粒步骤， 而直接将盐酸小 说 明 书 CN 103421001 A 8 6/6 页 9 檗碱原料药与几种赋形剂辅料混合均匀， 过筛后， 直接装入胶囊制得。 0062 实施例 3 。
25、0063 盐酸小檗碱晶型组合药物的给药剂量 1（片剂） ： 0064 使用晶型盐酸小檗碱样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物， 其特征是使 用晶 E 型盐酸小檗碱作为药物的活性成分， 每日给药剂量为 600mg， 可分别制备成每日 3 次 / 每次 1 片 200mg 普通片剂， 每日 2 次 / 每次 1 片 200mg 普通片剂或每日 1 次 / 每次 1 片 600mg 的片剂类型。 0065 盐酸小檗碱晶型组合药物的给药剂量 2（胶囊） ： 0066 使用晶型盐酸小檗碱样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物， 其特征是使 用晶 E 型盐酸小檗碱作为药物的活性成分， 每日给药剂量为。
26、 100mg， 可分别制备成每日 2 次 / 每次 1 粒 50mg 胶囊， 每日 1 次 / 每次 1 粒 100mg 胶囊。 0067 需要说明的问题 ： 本发明涉及的盐酸小檗碱晶型药物组合物在有效成分的给药剂 量上存在有许多因素影响， 例如 ： 用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同 ； 患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同 ； 患者性别、 年龄、 体表面积的不 同， 给药途径、 给药次数、 治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同 ； 此外， 晶型样品间存在 的吸收和血药浓度不同等， 亦造成本发明在使用晶型盐酸小檗碱成分的每日合适剂量范围 为 0.01-150mg/。
27、kg 体重， 优选为 1-100mg/kg 体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情 况需求制定不同的晶 E 型盐酸小檗碱有效成分总剂量方案， 并可分为多次或一次给药方式 完成。 0068 参考文献 0069 1. 中国专利， 公开号 CN101245064 0070 2. 中国专利， 公开号 CN101812061A 0071 3. 中国专利， 公开号 CN1634048 0072 4. 中国专利， 公开号 CN101467999 0073 5. 中国专利， 公开号 CN1682720 0074 6. 中国专利， 公开号 CN1582926 0075 7. 中国专利， 公开号 CN19311。
28、37 0076 8. 中国专利， 公开号 CN101683322 0077 9. 中国专利， 公开号 CN101108167 0078 10. 林翔， 雷先荣， 杨建华， 李晖， 黄连中原小檗碱型生物碱分子构型和结构研究 J; 天然产物研究与开发 ； 2009,21:87-90 0079 11.B.M.Kajiuki,W.Jones.Five Salts ofBerberine.Acta.Cryst.(1995). C51,1234-1240。 说 明 书 CN 103421001 A 9 1/3 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 103421001 A 10 2/3 页 11 图 2 说 明 书 附 图 CN 103421001 A 11 3/3 页 12 图 3 说 明 书 附 图 CN 103421001 A 12 。