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1、(10)申请公布号 CN 103435530 A (43)申请公布日 2013.12.11 CN 103435530 A *CN103435530A* (21)申请号 201310389262.7 (22)申请日 2013.08.30 C07D 209/20(2006.01) (71)申请人 张家港市华昌药业有限公司 地址 215600 江苏省苏州市张家港市省经济 开发区国泰北路 10 号 (72)发明人 庞靖 李苑 陈绘如 庞宝华 王平 (74)专利代理机构 苏州创元专利商标事务所有 限公司 32103 代理人 汪青 (54) 发明名称 一种高光学纯度的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸 盐的制备方。
2、法 (57) 摘要 本发明涉及一种高光学纯度的 D- 色氨酸低 级醇酯盐酸盐的制备方法， 它包括 （1） 、 使 D- 色 氨酸与磺酸低级醇酯在溶剂中、 温度 25 100 下反应生成 D- 色氨酸低级醇酯磺酸盐 ；（2） 、 将 D- 色氨酸低级醇酯磺酸盐溶解在水中， 并用碱调 节 pH 至碱性， 使 D- 色氨酸酯磺酸盐转化成 D- 色 氨酸低级醇酯， 反应结束后， 用有机溶剂萃取， 加 干燥剂脱水， 得到含有 D- 色氨酸低级醇酯的萃取 液 ；（3） 、 向含有D-色氨酸低级醇酯的萃取液中通 入干燥的氯化氢气体进行反应， 使生成 D- 色氨酸 低级醇酯盐酸盐。 本发明方法生产过程稳定， 。
3、避免 了色氨酸的分解和其它副反应， 既提高了 D- 色氨 酸低级醇酯盐酸盐产品的收率又提高了其光学纯 度。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103435530 A CN 103435530 A *CN103435530A* 1/2 页 2 1. 一种 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 它包括如下步骤 ： （1） 、 使 D- 色氨酸 （化合物 1） 与磺酸低级醇酯 （化合物 2） 在溶剂中、 温度 25 100下 反应生成 D- 色。
4、氨酸低级醇酯磺酸盐 （化合物 3） ， 反应方程式如下 ： （2） 、 将步骤 （1） 所得 D- 色氨酸低级醇酯磺酸盐溶解在水中， 并用碱调节 pH 至碱性， 使 D- 色氨酸酯磺酸盐转化成 D- 色氨酸低级醇酯 （化合物 4） ， 反应方程式如下 ： 反应结束后， 用有机溶剂萃取， 加干燥剂脱水， 得到含有 D- 色氨酸低级醇酯的萃取液， 其中， 所述碱为选自无机碱及有机碱中的一种或多种的组合 ； （3） 、 向步骤 （2） 所得含有 D- 色氨酸低级醇酯的萃取液中通入干燥的氯化氢气体进行 反应， 使生成所述 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐 （化合物 5） ， 反应方程式如下 ： 上述式中， 。
5、R1代表任意烃基， R2代表 C1 C6的烃基。 2. 根据权利要求 1 所述的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： R2代表 甲基、 乙基或丙基。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： R1 代表苯基、 对甲苯基或甲基。 4. 根据权利要求 1 所述的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （1） 中， 所述的溶剂为四氢呋喃， 所述的反应温度为 55 60。 5. 根据权利要求 1 所述的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （1） 中， D- 色氨酸与磺酸低级醇酯。
6、的投料摩尔比为 1:1.1 1.3。 6. 根据权利要求 1 所述的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （2） 中， 将 pH 调节至 9 10。 7. 根据权利要求 1 或 6 所述的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 步 骤 （2） 中， 所述的碱为选自碱金属的氧化物、 碱金属的氢氧化物及碱金属的碳酸盐中的一种 或多种的组合。 权 利 要 求 书 CN 103435530 A 2 2/2 页 3 8. 根据权利要求 7 所述的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （2） 中， 所述的碱为氢氧化钠， 且将其以 5wt。
7、% 20wt% 的水溶液形式使用。 9. 根据权利要求 1 所述的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （2） 中， 萃取所用的有机溶剂为乙酸丁酯， 干燥所用的干燥剂为分子筛 A3。 10. 根据权利要求 1 所述的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （3） 中， 当体系 pH 为 4 5 时， 停止通入氯化氢气体， 蒸出大部分溶剂， 冷却后析出大部分晶 体， 依次经过滤、 真空干燥， 得白色固体， 即为光学纯度大于99.50%的D-色氨酸低级醇酯盐 酸盐。 权 利 要 求 书 CN 103435530 A 3 1/4 页 4 一种高光学纯。
8、度的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及他达那非中间体的制备方法， 具体涉及一种 D- 色氨酸低级醇酯盐酸 盐的制备方法。 背景技术 0002 D- 色氨酸低级醇 （C1 C6） 酯盐酸盐是合成他达那非 （又名西力士） 的极其重要 的中间体， 它的纯度尤其是光学纯度直接关系到他达那非的品质。 0003 现有技术中， D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐通常采用常规的氨基酸酯盐酸盐的合成方 法来制备， 具体主要有酸催化直接酯化法和氯化亚砜法。 由于色氨酸对酸比较敏感， 在强酸 性体系中易发生分解和消旋， 采取常规方法所来制备 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐， 不仅收率 低且产。
9、品的光学纯度低。 发明内容 0004 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足， 提供一种新的高光学纯度的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法。 0005 为解决以上技术问题， 本发明采取如下技术方案 ： 0006 一种 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法， 它包括如下步骤 ： 0007 （1） 、 使 D- 色氨酸 （化合物 1）与磺酸低级醇酯 （化合物 2）在溶剂中、 温度 25 100下反应生成 D- 色氨酸低级醇酯磺酸盐 （化合物 3） ， 反应方程式如下 ： 0008 0009 （2） 、 将步骤 （1） 所得 D- 色氨酸低级醇酯磺酸盐溶解在水中， 并用碱调节 pH 至碱 。
10、性， 使 D- 色氨酸酯磺酸盐转化成 D- 色氨酸低级醇酯 （化合物 4） ， 反应方程式如下 ： 0010 0011 反应结束后， 用有机溶剂萃取， 加干燥剂脱水， 得到含有 D- 色氨酸低级醇酯的萃 取液， 其中， 所述碱为选自无机碱及有机碱中的一种或多种的组合 ； 0012 （3） 、 向步骤 （2） 所得含有 D- 色氨酸低级醇酯的萃取液中通入干燥的氯化氢气体 说 明 书 CN 103435530 A 4 2/4 页 5 进行反应， 使生成所述 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐 （化合物 5） ， 反应方程式如下 ： 0013 0014 上述式中， R1代表任意烃基， R2代表 C1 C6的。
11、烃基。 0015 根据本发明的一个具体方面， R2代表甲基、 乙基或丙基， 所对应制备的D-色氨酸低 级醇酯盐酸盐分别为 D- 色氨酸甲酯盐酸盐、 D- 色氨酸乙酯盐酸盐、 D- 色氨酸丙酯盐酸盐。 0016 优选地， R1代表苯基、 对甲苯基或甲基。 0017 根据本发明， 代表性的磺酸低级醇酯有苯磺酸甲酯、 对甲苯磺酸甲酯、 苯磺酸乙 酯、 对甲苯磺酸乙酯、 苯磺酸丙酯、 对甲苯磺酸丙酯、 甲磺酸乙酯等。 0018 根据一个具体且优选方面， 步骤 （1）中， 所述的溶剂为四氢呋喃， 反应温度为 55 60。 0019 进一步地， 步骤 （1） 中， D- 色氨酸与磺酸低级醇酯的投料摩尔比优。
12、选为 1:1 3， 更优选为 1:1.1 1.3， 最优选为 1:1.2。 0020 优选地， 步骤 （2） 中， 将 pH 调节至 9 10。 0021 步骤 （2） 中， 所用的碱可以为选自碱金属的氧化物、 碱金属的氢氧化物及碱金属的 碳酸盐中的一种或多种的组合。 根据一个具体且优选方面， 所用的碱为氢氧化钠， 且将其以 5wt% 20wt% 的水溶液形式使用。在一个具体的实施方式中， 使 10wt% 氢氧化钠水溶液来 调节 pH 至 9 10。 0022 步骤 （2） 中， 萃取所用的有机溶剂优选为乙酸丁酯。干燥所用的干燥剂优选为分 子筛 A3。 0023 进一步地， 步骤 （3） 中，。
13、 当体系pH为45时， 停止通入氯化氢气体， 蒸出大部分溶 剂， 冷却后析出大部分晶体， 依次经过滤、 真空干燥， 得白色固体， 即为光学纯度大于 99.50% 的 D- 色氨酸低级醇酯盐酸盐。 0024 由于上述技术方案的采用， 本发明与现有技术相比具有以下优点 ： 0025 本发明方法生产过程稳定， 避免了色氨酸的分解和其它副反应， 大大提高了 D- 色 氨酸低级醇酯盐酸盐产品的光学纯度 （大于 99.50%） 和收率 （大于 80%） 。 具体实施方式 0026 下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明， 但本发明不限于以下实施 例。 0027 实施例 1 0028 本例提供一种 。
14、D- 色氨酸甲酯盐酸盐的制备方法， 具体如下 ： 0029 将1molD-色氨酸 （204g） 加入到400mL四氢呋喃中， 搅拌， 分批加入1.2mol苯磺酸 甲酯206克， 加热至60， 反应8小时， 蒸出四氢呋喃， 加纯化水300mL， 搅匀后用10wt%NaOH 溶液调至 pH9.5 左右， 用乙酸丁酯萃取 （250mL*3） ， 合并乙酸丁酯萃取液， 用纯化水洗涤 说 明 书 CN 103435530 A 5 3/4 页 6 （150mL*2） ， 乙酸丁酯萃取液用分子筛 A3 脱水过夜。滤除分子筛， 将干燥的氯化氢气体通 入到乙酸丁酯萃取液中， 使 pH 至 4.5 左右， 蒸出大。
15、部分乙酸丁酯， 冷却后析出大部分晶体， 过滤后晶体真空干燥， 得白色固体 228 克， 即为 D- 色氨酸甲酯盐酸盐， 光学纯度 99.61% （HPLC） ， 计算收率为 89.5%。 0030 实施例 2 0031 本例提供一种 D- 色氨酸乙酯盐酸盐的制备方法， 具体如下 ： 0032 将1molD-色氨酸 （204g） 加入到400mL四氢呋喃中， 搅拌， 分批加入1.2mol苯磺酸 乙酯223克， 加热至60， 反应8小时， 蒸出四氢呋喃， 加纯化水300mL， 搅匀后用10wt%NaOH 溶液调至 pH9.0 左右， 用乙酸丁酯萃取 （250mL*3） ， 合并乙酸丁酯萃取液， 用。
16、纯化水洗涤 （150mL*2） ， 乙酸丁酯萃取液用分子筛 A3 脱水过夜。滤除分子筛， 将干燥的氯化氢气体通 入到乙酸丁酯萃取液中， 使 pH 至 4.5 左右， 蒸出大部分乙酸丁酯， 冷却后析出大部分晶体， 过滤后晶体真空干燥， 得白色固体 236 克， 即为 D- 色氨酸乙酯盐酸盐， 光学纯度 99.56% （HPLC） ， 计算收率为 87.8%。 0033 实施例 3 0034 本例提供一种 D- 色氨酸丙酯盐酸盐的制备方法， 具体如下 ： 0035 将1molD-色氨酸 （204g） 加入到400mL四氢呋喃中， 搅拌， 分批加入1.2mol苯磺酸 丙酯240克， 加热至60， 反。
17、应8小时， 蒸出四氢呋喃， 加纯化水300mL， 搅匀后用10wt%NaOH 溶液调至 pH10 左右， 用乙酸丁酯萃取 （250mL*3） ， 合并乙酸丁酯萃取液， 用纯化水洗涤 （150mL*2） ， 乙酸丁酯萃取液用无水硫酸钠干燥， 脱水过夜。 滤除无水硫酸钠， 将干燥的氯化 氢气体通入到乙酸丁酯萃取液中， 使 pH 至 4.5 左右， 蒸出大部分乙酸丁酯， 冷却后析出大 部分晶体， 过滤后晶体真空干燥， 得白色固体 245 克， 即为 D- 色氨酸丙酯盐酸盐， 光学纯度 99.53%（HPLC） ， 计算收率为 86.7%。 0036 实施例 4 0037 本例提供一种 D- 色氨酸甲。
18、酯盐酸盐的制备方法， 具体如下 ： 0038 将 1molD- 色氨酸 （204g） 加入到 400mL 四氢呋喃中， 搅拌， 分批加入 1.1mol 对甲 苯磺酸甲酯 205 克， 加热至 60， 反应 10 小时， 蒸出四氢呋喃， 加纯化水 300mL， 搅匀后用 10wt%NaOH 溶液调至 pH10 左右， 用乙酸乙酯萃取 （250mL*3） ， 合并乙酸乙酯萃取液， 用纯化 水洗涤 （150mL*2） ， 乙酸乙酯萃取液用分子筛A3脱水过夜。 滤除分子筛， 将干燥的氯化氢气 体通入到乙酸乙酯萃取液中， 使pH至4.5左右， 蒸出大部分乙酸乙酯， 冷却后析出大部分晶 体， 过滤后晶体真。
19、空干燥， 得白色固体 225 克， 即为 D- 色氨酸甲酯盐酸盐， 光学纯度 99.64% （HPLC） ， 计算收率为 88.3%。 0039 实施例 5 0040 本例提供一种 D- 色氨酸乙酯盐酸盐的制备方法， 具体如下 ： 0041 将 1molD- 色氨酸 （204g）加入到 400mL 四氢呋喃中， 搅拌， 分批加入 1mol 对甲 苯磺酸乙酯 200 克， 加热至 60， 反应 8 小时， 蒸出四氢呋喃， 加纯化水 300mL， 搅匀后用 10wt%NaOH 溶液调至 pH9.0 左右， 用乙酸丁酯萃取 （250mL*3） ， 合并乙酸丁酯萃取液， 用纯化 水洗涤 （150mL*。
20、2） ， 乙酸丁酯萃取液用分子筛 A3 脱水过夜。滤除分子筛， 将干燥的氯化氢 气体通入到乙酸丁酯萃取液中， 使pH至5左右， 蒸出大部分乙酸丁酯， 冷却后析出大部分晶 体， 过滤后晶体真空干燥， 得白色固体 238 克， 即为 D- 色氨酸乙酯盐酸盐， 光学纯度 99.55% 说 明 书 CN 103435530 A 6 4/4 页 7 （HPLC， 计算收率为 88.6%。 0042 实施例 6 0043 本例提供一种 D- 色氨酸丙酯盐酸盐的制备方法， 具体如下 ： 0044 将 1molD- 色氨酸 （204g）加入到 400mL 四氢呋喃中， 搅拌， 分批加入 1mol 对甲 苯磺酸。
21、丙酯 214 克， 加热至 60， 反应 10 小时， 蒸出四氢呋喃， 加纯化水 300mL， 搅匀后用 10wt%NaOH 溶液调至 pH9.5 左右， 用乙酸乙酯萃取 （250mL*3） ， 合并乙酸乙酯萃取液， 用纯化 水洗涤 （150mL*2） ， 乙酸乙酯萃取液用分子筛A3脱水过夜。 滤除分子筛， 将干燥的氯化氢气 体通入到乙酸乙酯萃取液中， 使pH至4.5左右， 蒸出大部分乙酸乙酯， 冷却后析出大部分晶 体， 过滤后晶体真空干燥， 得白色固体 241 克， 即为 D- 色氨酸丙酯盐酸盐， 光学纯度 99.58% （HPLC） ， 计算收率为 85.2%。 0045 实施例 7 00。
22、46 本例提供一种 D- 色氨酸甲酯盐酸盐的制备方法， 具体如下 ： 0047 将 1molD- 色氨酸 （204g）加入到 400mL 四氢呋喃中， 搅拌， 分批加入 1.2mol 对 甲磺酸甲酯 132 克， 加热至 60， 反应 8 小时， 蒸出四氢呋喃， 加纯化水 300mL， 搅匀后用 10wt%NaOH 溶液调至 pH9.5 左右， 用乙酸丁酯萃取 （250mL*3） ， 合并乙酸丁酯萃取液， 用纯化 水洗涤 （150mL*2） ， 乙酸丁酯萃取液用分子筛A3脱水过夜。 滤除分子筛， 将干燥的氯化氢气 体通入到乙酸丁酯萃取液中， 使pH至4.0左右， 蒸出大部分乙酸丁酯， 冷却后析。
23、出大部分晶 体， 过滤后晶体真空干燥， 得白色固体 208 克， 即为 D- 色氨酸甲酯盐酸盐， 光学纯度 99.62% （HPLC） ， 计算收率为 81.7%。 0048 实施例 8 0049 本例提供一种 D- 色氨酸乙酯盐酸盐的制备方法， 具体如下 ： 0050 将 1molD- 色氨酸 （204g）加入到 400mL 四氢呋喃中， 搅拌， 分批加入 1.1mol 甲 磺酸乙酯 200 克， 加热至 60， 反应 10 小时， 蒸出四氢呋喃， 加纯化水 300mL， 搅匀后用 10wt%NaOH 溶液调至 pH10 左右， 用乙酸乙酯萃取 （250mL*3） ， 合并乙酸乙酯萃取液， 。
24、用纯化 水洗涤 （150mL*2） ， 乙酸乙酯萃取液用分子筛A3脱水过夜。 滤除分子筛， 将干燥的氯化氢气 体通入到乙酸乙酯萃取液中， 使pH至4.5左右， 蒸出大部分乙酸乙酯， 冷却后析出大部分晶 体， 过滤后晶体真空干燥， 得白色固体 219 克， 光学纯度 99.52% （HPLC） ， 计算收率为 81.5%。 0051 上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点， 其目的在于让熟悉此项技术的人 士能够了解本发明的内容并据以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围， 凡根据本发明 精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103435530 A 7 。