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1、10申请公布号CN101974021A43申请公布日20110216CN101974021ACN101974021A21申请号201010541293622申请日20101112C07D501/34200601C07D501/0420060171申请人山东建筑大学地址250101山东省济南市历城区凤鸣路申请人任会学72发明人任会学孙友敏贾祥风马永山74专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人赵会祥54发明名称一种头孢呋辛酸的合成方法57摘要本发明提供了一种头孢呋辛酸的合成方法。利用磷酰类活性酯进行水解反应与氨酰化反应，不需分离中间体，一锅法合成了中间体3去氨甲酰基头孢呋辛酸，既。
2、减少了头孢呋辛酸的合成的步骤，同时使产品的收率有了较大的提高。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书7页CN101974025A1/3页21一种头孢呋辛酸的合成方法，合成路线如下包括如下步骤1SMIFDP的制备在250ML的四口烧瓶中，加入Z22呋喃基2甲氧亚胺基乙酸铵186279G，溶于50100MLCH2CL2中，然后加入三丁胺6575G，搅拌降温至0，滴液漏斗内装入228342G二乙氧基硫代磷酰氯，3050MIN内滴加完成，继续保温反应23小时，HPLC检测SMIA全部反应完毕，用水洗涤2次，每次用水25ML，搅拌洗涤2030MIN，分液，有机。
3、相再在0继续用3080ML，3的NAHCO3水溶液和30100ML饱和食盐水洗涤、分液，有机相用无水硫酸镁干燥、过滤，得到淡黄色有机溶液化合物1二乙氧基硫代磷酰Z2呋喃基2甲氧亚胺乙酸酯，不用分离，HPLC检测产品的纯度98，低温保存备用；2DACA的制备将7ACA136408G加入五口瓶中，然后加入纯化水50150ML，甲醇80150ML，降温至20，在1530MIN内滴加氢氧化钠48G和纯化水1020ML配成的溶液，滴完保温搅拌1530MIN，再加入氢氧化钠24G和纯化水610ML配成的溶液，保温搅拌1530MIN，用4MOLL1的盐酸调PH至78，得到白色粉末化合物23脱乙酰基7氨基头孢。
4、烷酸；3去氨甲酰基头孢呋辛酸的制备取化合物2345575G于500ML的三口瓶中，控温10，然后将化合物SMIFDP的溶液60100G加入到化合物DACA中，再滴加10的氢氧化钠溶液调节PH值，保持PH6575，保温反应23小时至HPLC检测7DACA的残留面积10，加入纯化水150250ML，用10氢氧化钠溶液调整PH至80；搅拌30MIN后分出上层的水相，在水相中权利要求书CN101974021ACN101974025A2/3页3加入1525G乙醇，搅拌均匀后加入活性碳35G，脱色3040MIN，过滤，得到的溶液再降温到0；然后滴加4MOLL1盐酸调溶液的PH至1922，保温搅拌2H，析出。
5、晶体，抽滤，固体用用12甲醇洗涤，真空干燥得到白色粉末的产品去氨甲酰基头孢呋辛酸；4头孢呋辛酸的制备在500ML的三口瓶中，加入3540GDCCF和150200ML丙酮搅拌溶解，控制反应温度于20左右，缓慢向反应瓶中滴加1020ML三氯乙酰异氰酸酯和丙酮3050ML的混合液，在15左右搅拌反应12H，加入冰水3080ML，再加入饱和NAHCO3溶液80120ML，调节PH至6570，溶液转清；上述溶液用乙醇洗涤3次，每次10ML，保留水相，加入少量活性碳搅拌过滤，水洗滤渣，合并滤液洗液；水相用2MOL/LHCL进行酸化，滴加至刚析出结晶，停止加酸，搅拌051H后，再继续加酸至PH2025，冰浴。
6、冷却至5以下，051H后滤出晶体，冰水洗涤两次，室温风干再低温真空干燥至恒重得头孢呋辛酸。2如权利要求1所述的头孢呋辛酸的合成方法，步骤如下1SMIFDP的制备在250ML的四口烧瓶中，加入Z22呋喃基2甲氧亚胺基乙酸铵234G，溶于75MLCH2CL2中，然后加入三丁胺65G，搅拌降温至0，滴液漏斗内装入255G二乙氧基硫代磷酰氯，30MIN内滴加完成，继续保温反应2小时，HPLC检测SMIA全部反应完毕，用水洗涤2次，每次用水25ML，搅拌洗涤20MIN，分液，有机相再在0继续用50ML，3的NAHCO3水溶液和50ML饱和食盐水洗涤，分液、有机相用无水硫酸镁干燥、过滤，得到淡黄色有机溶液。
7、化合物1，二乙氧基硫代磷酰Z2呋喃基2甲氧亚胺乙酸酯，不用分离，HPLC检测产品的纯度98，低温保存备用；2DACA的制备将7ACA272G加入五口瓶中，然后加入纯化水80ML，甲醇100ML，降温至20，在15MIN内滴加氢氧化钠4G和纯化水12ML配成的溶液，滴完保温搅拌15MIN，再加入氢氧化钠2G和纯化水8ML配成的溶液，保温搅拌15MIN，用4MOLL1的盐酸调PH至78，得到白色粉末化合物23脱乙酰基7氨基头孢烷酸；3去氨甲酰基头孢呋辛酸的制备取化合物246G于500ML的三口瓶中，控温10，然后将化合物SMIFDP的溶液80G加入到化合物DACA中，再滴加10的氢氧化钠溶液调节P。
8、H值，保持PH6575，保温反应2H至HPLC检测7DACA的残留面积10，加入纯化水200ML，用10氢氧化钠溶液调整PH至80；搅拌30MIN后分出上层的水相，在水相中加入20G乙醇，搅拌均匀后加入活性碳4G，脱色30MIN，过滤，得到的溶液再降温到0；然后滴加4MOLL1盐酸调溶液的PH至19，保温搅拌2H，析出晶体，抽滤，固体用用12甲醇洗涤，真空干燥得到白色粉末的产品去氨甲酰基头孢呋辛酸；4头孢呋辛酸的制备在500ML的三口瓶中，加入381GDCCF和200ML丙酮搅拌溶解，控制反应温度于20左右，缓慢向反应瓶中滴加15ML三氯乙酰异氰酸酯和丙酮40ML的混合液，在15左右搅拌反应1。
9、H，加入冰水50ML，再加入饱和NAHCO3溶液100ML，调节PH至65，溶液转清；上述溶液用乙醇洗涤3次，每次10ML，保留水相，加入少量活性碳搅拌过滤，水洗滤渣，合并滤液洗液；水相用2MOL/LHCL进行酸化，滴加至刚析出结晶，停止加酸，搅拌05H后，再继续加酸权利要求书CN101974021ACN101974025A3/3页4至PH2025，冰浴冷却至5以下，05H后滤出晶体，冰水洗涤两次，室温风干再低温真空干燥至恒重得头孢呋辛酸。权利要求书CN101974021ACN101974025A1/7页5一种头孢呋辛酸的合成方法技术领域0001本发明涉及一种头孢呋辛酸的合成方法，特别是涉及一。
10、种利用磷酰类活性酯合成头孢呋辛酸的方法，属于化学技术领域。背景技术0002头孢呋辛CEFUROXIME是由英国GLAXO公司于1975年首先开发上市的二代头孢菌素。英、美、日等多国药典及我国2000年版药典均有收载。其良好和均衡的抗菌活性是其他各代的抗菌素所无法替代的。0003头孢呋辛酸的合成路线最早是以7ACA为原料，先后在中间步骤引入氨基和羧基的保护基团，并最终脱去保护基，共经过8步反应步骤而得到产品，此方法的收率特别低，仅为21。后经不断改进，目前通用的方法主要通过下列三个步骤进行制备，见下路线100040005路线1文献制备头孢呋辛酸的工艺路线00061第一步是水解反应，即7ACA的3。
11、位酰基基团利用碱性水解的方法水解，生成去乙酰基7氨基头孢烷酸3DEACETYL7AMINOCEPHALOSPORINACID，DACA；00072第二步是酰氯化反应，即DACA与中间体Z2呋喃基2甲氧亚胺乙酰氯SMIACL进行7位上的反应得到3去氨甲酰基头孢呋辛酸3DECARBAMOYLCEFUROXIME，DCCF；00083最后一步利用氯磺酰异氰酸酯与DCCF进行3位醇羟基的氨甲酰化反应，得到头孢呋辛酸CEFUROXIMEACID。0009较之原来的工艺，上述工艺虽然反应收率有了较大的提高，但仍然存在着一定的不足。主要表现在1第一步的水解反应是在强碱性条件下进行，而在此条件下7ACA的内酰。
12、胺环也能水解开环，导致水解的收率很低；2第二步的酰氯化反应，反应试剂常用草酰氯、光气、对甲基苯磺酰氯等试剂，这些试剂反应活性太高，易生成较多的副反应，使产物颜色较深；且反应要求为无水反应，操作要求较高，特别是该工艺有刺激性非常强的酸雾产说明书CN101974021ACN101974025A2/7页6生，对环境污染严重；3第三步中的3位醇羟基的氨甲酰化反应，利用氯磺酰异氰酸酯进行反应，反应的活性偏低、效率差反应产率仅为75，而且此原料还不易得到。因此，对上述工艺的改进措施的攻关一直是头孢呋辛酸生产的关键。对第一步水解和第三步的3位氨甲酰化工艺的改进已有较为详细的报道。而对于第二步7位的氨酰化反应。
13、，虽也有文献报道利用活性相对较高且反应较温和的苯并噻唑类的活性酯AE活性酯替代酰氯的方法，但此类活性酯与7ACA反应后会同时放出2巯基苯并噻唑促进剂M，而促进剂M在药物中的残留对人体有一定的影响，因此欧、美国家都已经对头孢类产品中的促进剂M的含量进行了严格的规定。0010以2甲氧亚氨基22氨基4噻唑基Z乙酸二乙基磷酰活性酯为代表的新型磷酰活性酯，具有高的活性且无残留毒物，现已在头孢吡肟、头孢曲松等产品中应用并得到较好的结果。发明内容0011针对现有技术的不足，本发明提供一种头孢呋辛酸的合成方法，特别是利用磷酰类活性酯合成头孢呋辛酸的方法。0012术语解释00137ACA7氨基头孢烯酸；0014。
14、DCCF6R，7R72呋喃基乙酰氨基3羟甲基头孢烷酸；0015DACA3脱乙酰基7氨基头孢烷酸；0016SMIAZ22呋喃基2甲氧亚胺基乙酸铵；0017SMIACLZ2呋喃基2甲氧亚胺乙酰氯；0018SMIFDP二乙氧基硫代磷酰Z2呋喃基2甲氧亚胺乙酸酯；0019CEFUROXIMEACID头孢呋辛酸。0020发明概述0021本发明根据头孢呋辛酸合成的工艺特点，改进了头孢呋辛酸的合成方法。主要是将原反应步骤中的7位氨酰化反应改进为用新方法合成得到高活性中间体SMIFDP，利用此活性酯将第一步的水解反应与第三步的氨酰化反应，未经分离中间体，一锅法合成了中间体3去氨甲酰基头孢呋辛酸DCCF，这样既。
15、减少了头孢呋辛酸的合成的步骤，同时使产品的收率有了较大的提高。0022本发明通过以下技术方案实现0023本发明的制备头孢呋辛酸的合成路线如下路线2所示0024说明书CN101974021ACN101974025A3/7页70025路线2本发明制备头孢呋辛酸的工艺路线0026一种头孢呋辛酸的合成方法，包括如下步骤00271SMIFDP的制备0028在250ML的四口烧瓶中，加入Z22呋喃基2甲氧亚胺基乙酸铵SMIA186279G010015MOL，溶于50100MLCH2CL2中，然后加入三丁胺6575G00350040MOL，搅拌降温至0，滴液漏斗内装入228342G012018MOL二乙氧基。
16、硫代磷酰氯，3050MIN内滴加完成，继续保温反应23小时，HPLC检测SMIA全部反应完毕，用水洗涤2次，每次用水25ML，搅拌洗涤2030MIN，分液，有机相再在0继续用3080ML，3的NAHCO3水溶液和30100ML饱和食盐水洗涤、分液，有机相用无水硫酸镁干燥、过滤，得到淡黄色有机溶液化合物1二乙氧基硫代磷酰Z2呋喃基2甲氧亚胺乙酸酯SMIFDP，不用分离，HPLC检测产品的纯度98，低温保存备用。00292DACA的制备0030将7ACA136408G，005015MOL加入五口瓶中，然后加入纯化水50150ML，甲醇80150ML，降温至20，在1530MIN内滴加氢氧化钠48G。
17、和纯化水1020ML配成的溶液，滴完保温搅拌1530MIN，再加入氢氧化钠24G和纯化水610ML配成的溶液，保温搅拌1530MIN，用4MOLL1的盐酸调PH至78，得到白色粉末化合物23脱乙酰基7氨基头孢烷酸DACA。00313去氨甲酰基头孢呋辛酸的制备0032取化合物2DACA345575G015025MOL于500ML的三口瓶中，控温10，然后将化合物SMIFDP的溶液60100G加入到化合物DACA中，再滴加10的氢氧化钠溶液调节PH值，保持PH6575，保温反应23小时至HPLC检测7DACA的残留说明书CN101974021ACN101974025A4/7页8面积10，加入纯化水。
18、150250ML，用10氢氧化钠溶液调整PH至80。搅拌30MIN后分出上层的水相，在水相中加入1525G乙醇，搅拌均匀后加入活性碳35G，脱色3040MIN，过滤，得到的溶液再降温到0。然后滴加4MOLL1盐酸调溶液的PH至1922，保温搅拌2H，析出晶体，抽滤，固体用用12甲醇洗涤，真空干燥得到白色粉末的产品去氨甲酰基头孢呋辛酸DCCF；00334头孢呋辛酸的制备0034在500ML的三口瓶中，加入3540GDCCF和150200ML丙酮搅拌溶解，控制反应温度于20左右，缓慢向反应瓶中滴加1020ML三氯乙酰异氰酸酯和丙酮3050ML的混合液，在15左右搅拌反应12H，加入冰水3080ML。
19、，再加入饱和NAHCO3溶液80120ML，调节PH至6570，溶液转清。上述溶液用乙醇洗涤3次，每次10ML，保留水相，加入少量活性碳搅拌过滤，水洗滤渣，合并滤液洗液。水相用2MOL/LHCL进行酸化，滴加至刚析出结晶，停止加酸，搅拌051H后，再继续加酸至PH2025，冰浴冷却至5以下，051H后滤出晶体，冰水洗涤两次，室温风干再低温真空干燥至恒重得头孢呋辛酸CEFUROXIMEACID。0035优选的，一种头孢呋辛酸的合成方法，步骤如下00361SMIFDP的制备0037在250ML的四口烧瓶中，加入Z22呋喃基2甲氧亚胺基乙酸铵SMIA234G0125MOL，溶于75MLCH2CL2中。
20、，然后加入三丁胺65G0035MOL，搅拌降温至0，滴液漏斗内装入255G013MOL二乙氧基硫代磷酰氯，30MIN内滴加完成，继续保温反应2小时，HPLC检测SMIA全部反应完毕，用水洗涤2次，每次用水25ML，搅拌洗涤20MIN，分液，有机相再在0继续用50ML，3的NAHCO3水溶液和50ML饱和食盐水洗涤，分液、有机相用无水硫酸镁干燥、过滤，得到淡黄色有机溶液化合物1SMIFDP，二乙氧基硫代磷酰Z2呋喃基2甲氧亚胺乙酸酯SMIFDP，不用分离，HPLC检测产品的纯度98，低温保存备用。00382DACA的制备0039将7ACA272G01MOL加入五口瓶中，然后加入纯化水80ML，甲。
21、醇100ML，降温至20，在15MIN内滴加氢氧化钠4G和纯化水12ML配成的溶液，滴完保温搅拌15MIN，再加入氢氧化钠2G和纯化水8ML配成的溶液，保温搅拌15MIN，用4MOLL1的盐酸调PH至78，得到白色粉末化合物23脱乙酰基7氨基头孢烷酸3DEACTYL7AMINOCEPHALOSPORINACID，DACA。00403去氨甲酰基头孢呋辛酸的制备0041取化合物2DACA46G02MOL于500ML的三口瓶中，控温10，然后将化合物SMIFDP的溶液80G加入到化合物DACA中，再滴加10的氢氧化钠溶液调节PH值，保持PH6575，保温反应2H至HPLC检测7DACA的残留面积10。
22、，加入纯化水200ML，用10氢氧化钠溶液调整PH至80。搅拌30MIN后分出上层的水相，在水相中加入20G乙醇，搅拌均匀后加入活性碳4G，脱色30MIN，过滤，得到的溶液再降温到0。然后滴加4MOLL1盐酸调溶液的PH至19，保温搅拌2H，析出晶体，抽滤，固体用用12甲醇洗涤，真空干燥得到白色粉末的产品去氨甲酰基头孢呋辛酸3DECARBAMOYLCEFUROXIME，DCCF。00424头孢呋辛酸的制备0043在500ML的三口瓶中，加入381G01MOLDCCF和200ML丙酮搅拌溶解，控制反应说明书CN101974021ACN101974025A5/7页9温度于20左右，缓慢向反应瓶中滴。
23、加15ML三氯乙酰异氰酸酯CL3CONCO和丙酮40ML的混合液，在15左右搅拌反应1H，加入冰水50ML，再加入饱和NAHCO3溶液100ML，调节PH至65，溶液转清。上述溶液用乙醇洗涤3次，每次10ML，保留水相，加入少量活性碳搅拌过滤，水洗滤渣，合并滤液洗液。水相用2MOL/LHCL进行酸化，滴加至刚析出结晶，停止加酸，搅拌05H后，再继续加酸至PH2025，冰浴冷却至5以下，05H后滤出晶体，冰水洗涤两次，室温风干再低温真空干燥至恒重得头孢呋辛酸。0044本发明的优良效果如下00451、采用磷酰类活性酯制备去氨甲酰基头孢呋辛酸DCCF，反应的选择性高，提高了产品的收率，头孢呋辛酸产品。
24、的总收率达到677，比文献李爱军，周雪琴，刘东志头孢呋辛钠合成工艺优化J天津大学学报，2007，401113421345的收率446提高了23。00462、磷酰类活性酯反应中，反应中的过量的二乙基硫代磷酰氯遇水分解，后与三丁胺形成铵盐而溶于水相，同时微量的SMIA本身就是铵盐，可溶于水而被分离，因此制备的活性酯在有机相中的纯度可达到98，因此无需把活性酯产品分离结晶出来，可直接将其作为原料液与水解完成的3脱乙酰基7氨基头孢烷酸DACA进行制备DCCF的反应，从而可节省一步反应，制备的DCCF的纯度为98599，含量975100。00473、选用了较为便宜且活性适中的三氯乙酰异氰酸酯替代氯磺酰异。
25、氰酸酯，使反应较为温和，容易控制。三氯乙酰异氰酸酯既可与羟基反应也可与羧基反应，为避免其与羧基的副反应，反应体系应保持在碱性环境中，同时要严格控制在无水的环境，以保证产品的收率和纯度。具体实施方式0048下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。仪器与试剂说明如下0049WATERS515HPLCPUMP，BRUKERARX300型核磁共振仪，元素分析仪CARLOERBA1106，7氨基头孢烷酸7ACA华北中润油脂有限公司产售，Z22呋喃基2甲氧亚胺基乙酸铵SMIA，河北柏齐药业有限公司，二乙氧基磷代硫酰氯上海巴迪生物医药公司产售，其余试剂均为化学纯。0050实施例00511SMIFD。
26、P的制备0052在250ML的四口烧瓶中，加入Z22呋喃基2甲氧亚胺基乙酸铵SMIA234G0125MOL，溶于75MLCH2CL2中，然后加入三丁胺65G0035MOL，搅拌降温至0，滴液漏斗内装入255G013MOL二乙氧基硫代磷酰氯，30MIN内滴加完成，继续保温反应2小时，HPLC检测SMIA全部反应完毕，用水洗涤2次，每次用水25ML，搅拌洗涤20MIN，分液，有机相再在0继续用50ML，3的NAHCO3水溶液和50ML饱和食盐水洗涤，分液、有机相用无水硫酸镁干燥、过滤，得到淡黄色有机溶液化合物1二乙氧基硫代磷酰Z2呋喃基2甲氧亚胺乙酸酯SMIFDP，不用分离，HPLC检测产品的纯度。
27、98，低温保存备用。00532DACA的制备0054将7ACA272G01MOL加入五口瓶中，然后加入纯化水80ML，甲醇100ML，降温说明书CN101974021ACN101974025A6/7页10至20，在15MIN内滴加氢氧化钠4G和纯化水12ML配成的溶液，滴完保温搅拌15MIN，再加入氢氧化钠2G和纯化水8ML配成的溶液，保温搅拌15MIN，用4MOLL1的盐酸调PH至78，得到白色粉末化合物23脱乙酰基7氨基头孢烷酸DACA，211G，收率92。HPLC检测产品纯度为9899，含量985100。1HNMRDMSO，1231S，1H，881D，2H，556M，1H，470M，1H。
28、，448M，1H，420S，2H，310BS，2H。00553去氨甲酰基头孢呋辛酸3DECARBAMOYLCEFUROXIME，DCCF的制备0056取化合物2DACA46G02MOL于500ML的三口瓶中，控温10，然后将化合物SMIFDP的溶液80G加入到化合物DACA中，再滴加10的氢氧化钠溶液调节PH值，保持PH6575，保温反应2H至HPLC检测7DACA的残留面积10，加入纯化水200ML，用10氢氧化钠溶液调整PH至80。搅拌30MIN后分出上层的水相，在水相中加入20G乙醇，搅拌均匀后加入活性碳4G，脱色30MIN，过滤，得到的溶液再降温到0。然后滴加4MOLL1盐酸调溶液的P。
29、H至19，保温搅拌2H，析出晶体，抽滤，固体用用12甲醇洗涤，真空干燥得到白色粉末的产品去氨甲酰基头孢呋辛酸3DECARBAMOYLCEFUROXIME，DCCF，663G，产率87，文献77，HPLC检测产品纯度为98599，含量975100。00571HNMRDMSO，984D，1H，7761H，BS，0058681M，2H，571S，1H，510M，1H，475M，2H，382S，3H，199S，3H00594头孢呋辛酸的制备0060在500ML的三口瓶中，加入381G01MOLDCCF和200ML丙酮搅拌溶解，控制反应温度于20左右，缓慢向反应瓶中滴加15ML三氯乙酰异氰酸酯CL3CO。
30、NCO和丙酮40ML的混合液，在15左右搅拌反应1H，加入冰水50ML，再加入饱和NAHCO3溶液100ML，调节PH至65，溶液转清。上述溶液用乙醇洗涤3次，每次10ML，保留水相，加入少量活性碳搅拌过滤，水洗滤渣，合并滤液洗液。水相用2MOL/LHCL进行酸化，滴加至刚析出结晶，停止加酸，搅拌05H后，再继续加酸至PH2025，冰浴冷却至5以下，05H后滤出晶体，冰水洗涤两次，室温风干再低温真空干燥至恒重得头孢呋辛酸CEFUROXIMEACID316G，收率845，熔点174175，文献，75，1735175，HPLC归一法纯度98以上，含量98599。元素分析C16H16N4O8S理论值。
31、实测值，C45284530，H370376，N13251325，O30203010，S757759。1HNMRD2O，7551H，D，呋喃5H，6611H，D，呋喃3H，6621H，Q，呋喃4H，5881H，D，头孢主环6CH，4622H，Q，头孢主环C3CH2，4053H，S，NOCH3，3232H，Q，头孢主环4CH2。0061对比例1去氨甲酰基头孢呋辛酸DCCF的制备0062取化合物DACA1150G05MOL于1000ML的三口瓶中，控温10，然后将化合物SMIFCL的溶液200G加入到化合物DACA中，再滴加10的氢氧化钠溶液调节PH值，保持PH65，保温反应5H至HPLC检测7DA。
32、CA的残留面积10，加入纯化水500ML，用10氢氧化钠溶液调整PH至80。搅拌90MIN后分出上层的水相，在水相中加入50G乙醇，搅拌均匀后加入活性碳10G，脱色60MIN，过滤，得到的溶液再降温到0。然后滴加4MOLL1盐酸调溶液的PH至19，保温搅拌3H，析出晶体，抽滤，固体用用12甲醇洗涤，真空干燥得到白色粉末的产品去氨甲酰基头孢呋辛酸DCCF，1003G，产率77，专利US，5084568P1992128077，HPLC检测产品纯度为975，含量985。说明书CN101974021ACN101974025A7/7页110063对比例2头孢呋辛酸的制备0064在2000ML的三口瓶中，。
33、加入1901G05MOLDCCF和1000ML丙酮搅拌溶解，控制反应温度于20左右，缓慢向反应瓶中滴加80ML氯磺酰异氰酸酯CL3CONCO和丙酮200ML的混合液，在15左右搅拌反应1H，加入冰水250ML，再加入饱和NAHCO3溶液500ML，调节PH至65，溶液转清。上述溶液用乙醇洗涤3次，每次50ML，保留水相，加入少量活性碳搅拌过滤，水洗滤渣，合并滤液洗液。水相用2MOL/LHCL进行酸化，滴加至刚析出结晶，停止加酸，搅拌20H后，再继续加酸至PH2025，冰浴冷却至5以下，10H后滤出晶体，冰水洗涤两次，室温风干再低温真空干燥至恒重得头孢呋辛酸1406G，收率735，熔点17417。
34、5，专利US，4284767P1981081875，1735175，HPLC归一法纯度98以上，含量985。0065结论0066对比例1采用传统的酰氯的方法制备中间体DCCF，该方法与本发明中的实施例3对比，反应的条件苛刻要求在完全无水的条件下进行，释放出的氯化氢气体对环境的污染严重，特别是该方法的选择性差，产品的杂质多，产品的收率和纯度均低于本发明中利用磷酰活性酯制备的DCCF。不同的活化方法制备DCCF的实验数据对比见表1。0067表1不同的活化方法制备DCCF的比较0068活化方法DCCF的收率产品的纯度“三废”情况酰氯法77975985酸性废水、气磷酰活性酯法87985990无三废物质0069对比例2中选用的氯磺酰异氰酸酯与DCCF进行3位醇羟基的氨甲酰化反应，此工艺与本发明中的三氯乙酰异氰酸酯相比，原料较难获得，而且反应的活性偏低，产品的收率低于本发明10。说明书CN101974021A。