一种4氨基N,N二甲基苄胺的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201210500876.3	申请日：	2012.11.28
公开号：	CN102964256A	公开日：	2013.03.13
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07C 211/49申请日:20121128\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C211/49; C07C209/36	主分类号：	C07C211/49
申请人：	浙江海翔药业股份有限公司
发明人：	唐方辉; 张群辉; 王晓艳; 叶彬彬; 孙常磊; 陈文斌
地址：	318000 浙江省台州市椒江区外沙支路100号
优先权：
专利代理机构：	北京邦信阳专利商标代理有限公司 11012	代理人：	黄泽雄;鲁云博
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内容摘要

本发明提供了一种4-氨基-N,N-二甲基苄胺的制备方法，包括以下步骤：（1）将对硝基苄溴或者对硝基苄溴在有机溶剂中的溶液分批添加到含有二甲胺和三乙胺的有机溶剂中，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于7％，制得4-硝基-N,N-二甲基苄胺；（2）4-硝基-N,N-二甲基苄胺经还原剂还原得到4-氨基-N,N-二甲基苄胺。本发明研究了副反应的机理和新杂质二(4-硝基苄基)-二甲基溴化铵的有效控制方法，优化了各反应条件，整条工艺简单易行，产物具有高纯度和高收率，适于产业化生产。

权利要求书

权利要求书一种4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

（1）将对硝基苄溴或者对硝基苄溴在有机溶剂中的溶液分批添加到含有二甲胺和三乙胺的有机溶剂中，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于7％，制得4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺；
（2）4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺经还原剂还原得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺。
根据权利要求1所述的4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于4%。
根据权利要求1或2所述的4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述对硝基苄溴为溶液时，滴加到含有二甲胺和三乙胺的有机溶剂中。
根据权利要求1~3中任一项所述的4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述二甲胺由二甲胺盐酸盐与三乙胺在所述有机溶剂中反应得到，且对硝基苄溴、二甲胺盐酸盐与三乙胺的摩尔比为1.0:1.3~3.5:2.5~5.5，优选为1.0:1.5~2.5:2.5~3.5。
根据权利要求1~4中任一项所述的4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂为不含水的氯代烷烃、甲苯、醚或酯，优选为不含水的二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯。
根据权利要求1~5中任一项所述的4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，在三价铁盐催化下，非必须地加入活性炭，将4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺经水合肼还原得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺；其中，所述三价铁盐为氯化铁、硫酸铁、硝酸铁、硫酸铁铵或它们的水合物。
根据权利要求6所述的4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，所述三价铁盐为六水合氯化铁；所述水合肼的质量分数为64%~80%。
根据权利要求6或7所述的4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺、水合肼与三价铁盐的摩尔比为1:2~8:0.01~0.33；优选为1:3~5:0.05~0.10。
根据权利要求1~8中任一项所述的4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括：
步骤（1）完成后，加水萃取反应液，除去水相，有机相浓缩得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺粗品；将该粗品在‑20℃~0℃保温搅拌5~20小时；或者将该粗品在纯化溶剂中于‑20℃~0℃保温搅拌5~20小时，所述纯化溶剂为正庚烷或正己烷；之后过滤，滤液蒸馏除溶剂，得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺纯品；或者
步骤（2）完成后，将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂，静置分层，分去下层，上层油状物用饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩干溶剂，残余物即为4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺；真空蒸馏，收集95‑98℃/1kPa馏分，得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺纯品。
根据权利要求6~9中任一项所述的4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述还原反应的溶剂为C2~4脂肪醇或C2~4脂肪醇的水溶液，优选为乙醇或乙醇的水溶液；所述水合肼滴加到含有三价铁盐和4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺的反应液中，滴加时该反应液的温度为40~65℃，滴加时间2~5小时；所述水合肼滴加完毕后，保温65~80℃，继续反应3~8小时。

说明书

说明书一种4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体地说，涉及一种4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法。
背景技术
4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺是一种重要的化合物，作为染料、农药或药物的中间体，要求纯度高，可产业化生产。其结构式如下所示：

关于4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，现有文献报道的有：
US5852030A公开了4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺在甲醇中经氢氧化铂催化加氢还原或在乙醇中经氯化亚锡还原，得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺。
US6166006A公开了：在0℃将二甲胺水溶液加入到对硝基苄溴的四氢呋喃溶液中，反应60小时，柱色谱提纯得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺。之后经钯碳催化加氢20小时，柱色谱提纯得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺。总收率约50%。
US2003153570A1公开了：将对硝基苄溴、二甲胺的甲醇溶液、N,N‑二甲基甲酰胺和碳酸钾形成混合物，搅拌反应12小时，得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺，收率72%。之后钯碳催化加氢还原，得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺。没有公开产物的纯度。
WO2006040522A1公开了：将三乙胺滴加到对硝基苄溴、二甲胺盐酸盐和二氯甲烷的混合物中，反应得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺，收率74%。之后经雷尼镍（Raney‑Ni）催化加氢还原，硅胶柱色谱提纯，得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺，收率64%。
WO2006123145A1公开了：在0℃~5℃，向对硝基苄溴和碳酸钾的乙腈溶液中滴加浓度为40%的二甲胺水溶液，得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺，收率84%。再在乙酸中用铁粉还原得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺，收率85%。没有公开产物的纯度。
由此可见，现有的制备方法均存在不足：反应时间长，收率低；采用柱色谱提纯不能满足产业化需要；贵金属催化加氢还原，成本高，需要特种设备；采用氯化亚锡还原或铁粉还原，污染大，后处理困难。本发明人实验还发现，还原反应用钯炭加氢易产生4‑甲基苯胺的油状物杂质，很难通过常规蒸馏方法除去。因此，改进4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，很有必要。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种改进的4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，使得工艺更合理、更经济安全、适于产业化生产，并可获得高纯度、高收率、低成本的产品。
本发明提供的4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）将对硝基苄溴或者对硝基苄溴在有机溶剂中的溶液分批添加到含有二甲胺和三乙胺的有机溶剂中，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于7％，制得4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺；
（2）4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺经还原剂还原得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺。
优选地，步骤（1）中，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于4%。
优选地，步骤（1）中，所述对硝基苄溴为溶液时，滴加到含有二甲胺和三乙胺的有机溶剂中。
优选地，步骤（1）中，所述二甲胺由二甲胺盐酸盐与三乙胺在所述有机溶剂中反应得到，且对硝基苄溴、二甲胺盐酸盐与三乙胺的摩尔比为1.0:1.3~3.5:2.5~5.5，更优选为1.0:1.5~2.5:2.5~3.5。
优选地，步骤（1）中，所述有机溶剂为不含水的氯代烷烃、甲苯、醚或酯，更优选为不含水的二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯。
优选地，步骤（2）中，在三价铁盐催化下，非必须地加入活性炭，将4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺经水合肼还原得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺；其中，所述三价铁盐为氯化铁、硫酸铁、硝酸铁、硫酸铁铵或它们的水合物。
更优选地，所述三价铁盐为六水合氯化铁；所述水合肼的质量分数为64%~80%。
优选地，步骤（2）中，4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺、水合肼与三价铁盐的摩尔比为1:2~8:0.01~0.33；优选为1:3~5:0.05~0.10。
优选地，所述制备方法进一步包括：
步骤（1）完成后，加水萃取反应液，除去水相，有机相浓缩得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺粗品；将该粗品在‑20℃~0℃保温搅拌5~20小时；或者将该粗品在纯化溶剂中于‑20℃~0℃保温搅拌5~20小时，所述纯化溶剂为正庚烷或正己烷；之后过滤，滤液蒸馏除溶剂，得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺纯品；其气相色谱（GC）含量≥99.5%，不含杂质A，收率≥90%。或者
步骤（2）完成后，将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂，静置分层，分去下层，上层油状物用饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩干溶剂，残余物即为4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺；真空蒸馏，收集95‑98℃/1kPa馏分，得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺纯品。其气相色谱（GC）含量≥99.0%，收率≥88%。
优选地，步骤（2）中，所述还原反应使用的溶剂为C2~4脂肪醇（例如，乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇）或C2~4脂肪醇的水溶液，优选为乙醇或乙醇的水溶液；所述水合肼滴加到含有三价铁盐和4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺的反应液中，滴加时该反应液的温度为40~65℃，滴加时间2~5小时；所述水合肼滴加完毕后，保温65~80℃，继续反应3~8小时。
本发明的4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺的制备方法，是在研究了副反应的机理和新杂质二(4‑硝基苄基)‑二甲基溴化铵的有效控制方法的基础上得到的，优化了各反应条件，整条工艺简单易行，产物具有高纯度和高收率，适于产业化生产。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
本发明实施例中的原材料和试剂均为市售产品。
本发明人研究发现，某些情况下，步骤（1）中对硝基苄溴与二甲胺的正反应伴随着一个竞争性的副反应，即起始原料对硝基苄溴与产物4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺发生副反应，生成二(4‑硝基苄基)‑二甲基溴化铵杂质（以下简称“杂质A”）。该副反应如下：

现有文献都没有研究过该副反应；杂质A也是一种新化合物，之前未见报道。本发明人研究发现，杂质A的基本性质是：淡黄色粉末，不溶于非极性溶剂，微溶于水、氯代烷烃、醚或酯，易溶于DMF和DMSO。杂质A的生成是造成步骤（1）的产物纯度和收率下降的主要原因。
本发明人进一步研究发现，对硝基苄溴与二甲胺的混合方式对步骤（1）中副反应的产生有显著影响。以对硝基苄溴为底物加入二甲胺溶液，或者将对硝基苄溴一次性地加入到二甲胺溶液中，都会产生大量的杂质A。重复实验发现，现有文献的工艺都会生成较高浓度的杂质A，例如WO2006040522A1工艺的杂质A浓度达到15%。
本发明人进一步研究发现，将对硝基苄溴分批加入到二甲胺溶液中，可以降低杂质A的浓度。对硝基苄溴可以固体加入，也可以用步骤（1）的有机溶剂配制成溶液加入。与杂质A浓度密切相关的因素是对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比。反应体系内三乙胺的存在、产物4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺的浓度对杂质A的浓度影响不大。所以有效地控制对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比，可以有效地控制杂质A的浓度。相关实验数据如表1：
表1单批投料下对硝基苄溴与二甲胺的摩尔百分比对杂质A摩尔浓度的影响
单批投料下对硝基苄溴与二甲胺的摩尔百分比杂质A的摩尔浓度 20% 8.5% 15% 6.5% 10% 5.0% 9% 3.0% 8% 2.3% 7% 1.5% 6% 1.0% 5% 0.8% 4% 0.5% 3% 0.4%
2% 0.3% 1% 0.3%
从表1可以看出，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比高，则杂质A浓度高；随着该摩尔比的增大，杂质A浓度明显上升，例如对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比＞10%时，杂质A浓度＞5%。
从表1可以看出，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比低，则杂质A浓度低；随着该摩尔比的减小，杂质A浓度下降。例如对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比＜7%时，杂质A浓度＜1.5%；对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比＜小于4%时，杂质A浓度＜0.5%。
因此，本发明的制备方法的步骤（1）的反应过程中需要控制对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均要小于7%，优选小于4%，更优选滴加对硝基苄溴溶液，制得4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺。这些情况下微量的杂质A可以通过常规后处理方法除去，例如在反应结束后对产物进行萃取、浓缩，得到含有少量杂质A的粗产物，该粗产物可以溶解于非极性有机溶剂中，如饱和烷烃，优选正庚烷或正己烷，而不溶性的杂质A通过过滤去除。
本发明人进一步研究发现，步骤（1）不能含水。如果有水存在，则二甲胺易溶于水，对硝基苄溴易溶于有机相，更易发生对硝基苄溴与产物4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺的副反应，生成大量杂质A。因此本发明采用无水的有机溶剂，所述有机溶剂为不含水的氯代烷烃、甲苯、醚或酯，优选为不含水的二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯。
步骤（1）中的二甲胺优选来自于二甲胺盐酸盐与三乙胺在无水的有机溶剂中反应得到。以二甲胺盐酸盐作为起始原料，优点是固体原料易得，与三乙胺反应得到的二甲胺便于定量控制。此时步骤（1）的操作过程是：将二甲胺盐酸盐溶解于步骤（1）的有机溶剂中，加入三乙胺游离出二甲胺，然后分批加入对硝基苄溴与二甲胺反应得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺。三乙胺还可以作为二甲胺与对硝基苄溴反应的缚酸剂。
本发明步骤（1）的反应温度没有特别地限制，一般为5℃~40℃。
步骤（1）的反应过程中，通过薄层色谱TLC监测原料对硝基苄溴的消失，便于控制对硝基苄溴的分批加入时间。通常单批加入的对硝基苄溴加入5分钟即可反应完全。
本发明人进一步研究发现，步骤（2）中，在三价铁盐催化下，非必须地加入活性炭，4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺与水合肼发生还原反应，可以高收率地获得高纯度4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺。
优选地，步骤（2）中加入活性炭，一般加入量是4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺质量的6~11％。所述活性炭能更好的分散催化剂三价铁盐，提高其催化活性。
本领域技术人员可以理解，本发明的各个步骤，均在充分搅拌条件下进行。
本发明产物的相关检测有：
气相色谱检测：安捷伦7890A气相色谱仪；色谱柱：DB‑624；柱温：60~250℃梯度升温；分流比：1:150；进样器温度：220℃；检测器温度：280℃；载气：40mL/min H2 400mL/min Ar；检测时间：30分钟；样品：乙腈溶液。
核磁共振氢谱检测：400MHz核磁共振波谱仪Bruker Avance 400
实施例1
在500mL四口烧瓶中，加入150mL不含水的氯仿，32g（0.379摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，冷却到5℃，滴加三乙胺59g（0.584摩尔），然后每隔10分钟依次分批加入对硝基苄溴5.7g、5.3g、4.9g、4.5g、4.1g、3.8g、3.5g、3.2g、1.0g，以保证反应体系中对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于7％，共加入对硝基苄溴36g（0.167摩尔）。温度控制在15℃，加完后再搅拌2小时，反应完毕。4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺GC含量98.3%，杂质A 1.5％。加入水150mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入100mL正庚烷，在‑20℃冷却6小时，过滤，除去滤饼，滤液蒸馏除溶剂，得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺27.1g，收率90％，GC含量99.8％，杂质A未检出。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9.0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz)
在250mL四口烧瓶中加入异丙醇125g，4.1g（0.015摩尔）六水合氯化铁、3g活性炭，4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺27.1g（0.15摩尔），升温到40℃，滴加质量分数为80%的水合肼47g（0.75摩尔），滴加4小时，然后控制70℃反应6小时，TLC显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉约125g溶剂，冷却到室温，分层，有机层用20mL饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集95‑98℃/1kPa馏分。得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺21.2g，收率94％，GC含量99.9%。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53‑3.70(2H,br),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz).
实施例2
在500mL四口烧瓶中，加入150mL不含水的氯仿，32g（0.379摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，冷却到5℃，滴加三乙胺59g（0.584摩尔），然后每隔10分钟依次分批加入对硝基苄溴3.2g、3.0g、2.8g、2.6g、2.4g、2.3g、2.2g、2.1g、2.0g、1.9g、1.8g、1.7g、1.6g、1.5g、1.4g、1.3g、1.2g、1.0g，以保证反应体系中对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于4%，共加入对硝基苄溴36g（0.167摩尔）。温度控制在15℃，加完后再搅拌2小时，反应完毕。4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺GC含量99.3％，杂质A 0.5%。加入水150mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入100mL正庚烷，在‑20℃冷却6小时，过滤，除去滤饼，滤液蒸馏除溶剂，得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺28.2g，收率94％，GC含量99.8%，杂质A未检出。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9.0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz)
在250mL四口烧瓶中加入异丙醇125g，3g（0.011摩尔）六水合氯化铁、3g活性炭，4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺28.2g（0.156摩尔），升温到40℃，滴加质量分数为80%的水合肼38g（0.607摩尔），滴加4小时，然后控制75℃反应6小时，TLC显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉约125g溶剂，冷却到室温，分层，有机层用20mL饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集95‑98℃/1kPa馏分。得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺22.6g，收率96％，GC含量99.9％。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53‑3.70(2H,br),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz).
实施例3
在500mL四口烧瓶中，加入150mL不含水的氯仿，34g（0.402摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，冷却到5℃，滴加三乙胺50g（0.494摩尔），然后在3小时内滴加对硝基苄溴36g（0.167摩尔）溶于100mL氯仿的溶液，反应体系温度控制在15℃，加完后再搅拌2小时。反应完毕，加入水150mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入100mL正庚烷，在‑20℃冷却6小时，过滤，除去滤饼，滤液蒸馏除溶剂，得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺28.8g，收率96％，GC含量99.8％，杂质A未检出。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9.0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz)
在250mL四口烧瓶中加入异丙醇125g，2.2g（0.008摩尔）六水合氯化铁、3g活性炭，4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺28.8g（0.16摩尔），升温到40℃，滴加质量分数为80%的水合肼30g（0.48摩尔），滴加4小时，然后控制75℃反应6小时，TLC显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉约125g溶剂，冷却到室温，分层，有机层用20mL饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集95‑98℃/1kPa馏分。得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺22.6g，收率94％，GC含量99.8%。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53‑3.70(2H,br),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz).
实施例4
在500mL四口烧瓶中，加入150mL不含水的氯仿，21.1g（0.250摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，冷却到5℃，滴加三乙胺42g（0.416摩尔），然后在3小时内滴加对硝基苄溴36g（0.167摩尔）溶于100mL氯仿的溶液，反应体系温度控制在15℃，加完后再搅拌2小时。反应完毕，加入水250mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入100mL正庚烷，在‑20℃冷却6小时，过滤，除去滤饼，滤液蒸馏除溶剂，得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺28.5g，收率95%，GC含量99.8％，杂质A未检出。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9.0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz)
在250mL四口烧瓶中加入异丙醇125g，3g（0.011摩尔）六水合氯化铁、3g活性炭，4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺28.5g（0.158摩尔），升温到40℃，滴加质量分数为80%的水合肼38g（0.608摩尔），滴加4小时，然后控制75℃反应6小时，TLC显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉约125g溶剂，冷却到室温，分层，有机层用20mL饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集95‑98℃/1kPa馏分。得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺22.6g，收率94%，GC含量99.9%。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53‑3.70(2H,br),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz).
实施例5
在500mL四口烧瓶中，加入200mL不含水的甲苯，19g（0.225摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，滴加三乙胺45g（0.445摩尔），然后在2小时内滴加对硝基苄溴36g（0.167摩尔）溶于150mL不含水的甲苯的溶液，温度控制在40℃，加完后再搅拌2小时。反应完毕，加入水100mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入100mL正己烷，在0℃冷却20小时，过滤，滤液蒸馏除溶剂，得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺28.2g，收率94%，GC含量99.6%，杂质A未检出。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9.0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz)
在250mL四口烧瓶中加入80%的乙醇水溶液125g，0.8g（0.002摩尔）硫酸铁、4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺28.2g（0.156摩尔），升温到65℃，滴加质量分数为64%的水合肼24g（0.307摩尔），滴加3小时，然后控制在80℃反应8小时，TLC显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉约100g溶剂，冷却到室温，分层，有机层用20mL饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集95‑98℃/1kPa馏分。得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺20.7g，收率88％，GC含量99.7%。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53‑3.70(2H,br),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz).
实施例6
在500mL四口烧瓶中，加入200mL不含水的四氢呋喃，49.3g（0.584摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，滴加三乙胺93g（0.919摩尔），然后在2小时内滴加对硝基苄溴36g（0.167摩尔）溶于100mL不含水的四氢呋喃的溶液，反应体系温度控制在15℃，加完后再搅拌1小时。反应完毕，加入水150mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入100mL正己烷，在0℃冷却5小时，过滤，滤液蒸馏除溶剂，得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺27.8g，收率93％，GC含量99.5％，杂质A未检出。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9.0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz)
在250mL四口烧瓶中加入95%的乙醇水溶液150g，20g（0.05摩尔）硫酸铁、2g活性炭，4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺27.8g（0.154摩尔），升温到50℃，滴加质量分数为80%的水合肼75g（1.20摩尔），滴加5小时，然后控制在70℃反应3小时，TLC显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉约150g溶剂，冷却到室温，分层，有机层用20mL饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集95‑98℃/1kPa馏分。得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺20.7g，收率89％，GC含量99.7％。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53‑3.70(2H,br),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz).
实施例7
在500mL四口烧瓶中，加入200mL不含水的二氯甲烷，28.1g（0.332摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，滴加三乙胺50g（0.494摩尔），然后在2小时内滴加对硝基苄溴36g（0.167摩尔）溶于100mL不含水的二氯甲烷的溶液，反应体系温度控制在20℃，加完后再搅拌2小时。反应完毕，加入水150mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入100mL正庚烷，在‑20℃冷却8小时，过滤，滤液蒸馏除溶剂，得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺29g，收率97％，GC含量99.8%，杂质A未检出。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9.0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz)
在250mL四口烧瓶中加入无水乙醇90g，0.8g（0.003摩尔）六水氯化铁，2g活性炭，4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺29g（0.161摩尔），升温到50℃，滴加质量分数为80%的水合肼20g（0.32摩尔），滴加2小时，然后控制在65℃反应5小时，TLC显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉约85g溶剂，冷却到室温，分层，有机层用20mL饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集95‑98℃/1kPa馏分。得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺20.7g，收率88％，GC含量99.7％。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53‑3.70(2H,br),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz).
实施例8
在500mL四口烧瓶中，加入200mL不含水的二氯甲烷，36g（0.426摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，滴加三乙胺63g（0.622摩尔），然后在2小时内滴加对硝基苄溴36g（0.167摩尔）溶于100mL不含水的二氯甲烷的溶液，反应体系温度控制在20℃，加完后再搅拌2小时。反应完毕，加入水250mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物在‑10℃冷却16小时，过滤，滤液蒸馏除溶剂，得到4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺27.6g，收率92％，GC含量99.5％，杂质A未检出。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9.0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz)
在250mL四口烧瓶中加入80%的乙醇水溶液125g，8.1g（0.050摩尔）无水氯化铁，4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺27.6g（0.153摩尔），升温到60℃，滴加质量分数为80%的水合肼48g（0.767摩尔），滴加4小时，然后控制在80℃反应3小时，TLC显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉溶剂，残余物真空精馏，收集95‑98℃/1kPa馏分。得到4‑氨基‑N,N‑二甲基苄胺20.5g，收率91％，GC含量99.7％。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53‑3.70(2H,br),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz).
实施例9
二(4‑硝基苄基)‑二甲基溴化铵（杂质A）的制备
在250mL四口烧瓶中，加入14.4g对硝基苄溴，12g 4‑硝基‑N,N‑二甲基苄胺，80mL乙酸乙酯，室温搅拌5小时，过滤，加入少量丙酮洗涤，滤饼在50℃真空干燥4小时，得到17.6g浅黄色粉末，即杂质A。
1H‑NMR数据：1H‑NMR(DMSO‑d6)δ：3.00(s,6H),4.87(s,4H),7.89‑7.91(d,4H,J=8.0Hz),8.32‑8.34(d,4H,J=8.4Hz)。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 102964256 A (43)申请公布日 2013.03.13 CN 102964256 A *CN102964256A* (21)申请号 201210500876.3 (22)申请日 2012.11.28 C07C 211/49(2006.01) C07C 209/36(2006.01) (71)申请人浙江海翔药业股份有限公司地址 318000 浙江省台州市椒江区外沙支路 100 号 (72)发明人唐方辉张群辉王晓艳叶彬彬孙常磊陈文斌 (74)专利代理机构北京邦信阳专利商标代理有限公司 11012 代理人黄泽雄鲁云博 (54) 发明名称一。

2、种 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法 (57) 摘要本发明提供了一种 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法，包括以下步骤：（1）将对硝基苄溴或者对硝基苄溴在有机溶剂中的溶液分批添加到含有二甲胺和三乙胺的有机溶剂中，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于 7，制得 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺；（2） 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺经还原剂还原得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺。本发明研究了副反应的机理和新杂质二(4-硝基苄基)-二甲基溴化铵的有效控制方法，优化了各反应条件，整条工艺简单易行，产物具有高。

3、纯度和高收率，适于产业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 2 页说明书 9 页 1/2 页 2 1. 一种 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：（1）将对硝基苄溴或者对硝基苄溴在有机溶剂中的溶液分批添加到含有二甲胺和三乙胺的有机溶剂中，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于 7，制得 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺；（2） 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺经还原剂还原得到 4- 氨基 -N。

4、,N- 二甲基苄胺。 2.根据权利要求1所述的4-氨基-N,N-二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于 4%。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述对硝基苄溴为溶液时，滴加到含有二甲胺和三乙胺的有机溶剂中。 4. 根据权利要求 13 中任一项所述的 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述二甲胺由二甲胺盐酸盐与三乙胺在所述有机溶剂中反应得到，且对硝基苄溴、二甲胺盐酸盐与三乙。

5、胺的摩尔比为 1.0:1.33.5:2.55.5，优选为 1.0:1.52.5:2.53.5。 5.根据权利要求14中任一项所述的4-氨基-N,N-二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂为不含水的氯代烷烃、甲苯、醚或酯，优选为不含水的二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯。 6. 根据权利要求 15 中任一项所述的 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，在三价铁盐催化下，非必须地加入活性炭，将 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺经水合肼还原得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺；其中，。

6、所述三价铁盐为氯化铁、硫酸铁、硝酸铁、硫酸铁铵或它们的水合物。 7. 根据权利要求 6 所述的 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，所述三价铁盐为六水合氯化铁；所述水合肼的质量分数为 64%80%。 8. 根据权利要求 6 或 7 所述的 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中， 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺、水合肼与三价铁盐的摩尔比为 1:28:0.010.33 ；优选为 1:35:0.050.10。 9.根据权利要求18中任一项所述的4-氨基-N,N-二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，所述。

7、制备方法进一步包括：步骤（1）完成后，加水萃取反应液，除去水相，有机相浓缩得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺粗品；将该粗品在 -20 0保温搅拌 520 小时；或者将该粗品在纯化溶剂中于-200保温搅拌520小时，所述纯化溶剂为正庚烷或正己烷；之后过滤，滤液蒸馏除权利要求书 CN 102964256 A 2 2/2 页 3 溶剂，得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺纯品；或者步骤（2）完成后，将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂，静置分层，分去下层，上层油状物用饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩干溶剂，残余物即为4-氨基-N。

8、,N-二甲基苄胺；真空蒸馏，收集 95-98 /1kPa 馏分，得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺纯品。 10. 根据权利要求 69 中任一项所述的 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述还原反应的溶剂为 C24脂肪醇或 C24脂肪醇的水溶液，优选为乙醇或乙醇的水溶液；所述水合肼滴加到含有三价铁盐和 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺的反应液中，滴加时该反应液的温度为 4065，滴加时间 25 小时；所述水合肼滴加完毕后，保温 6580，继续反应 38 小时。权利要求书 CN 102964256 。

9、A 3 1/9 页 4 一种 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法技术领域 0001 本发明属于有机化学合成领域，具体地说，涉及一种 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法。背景技术 0002 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺是一种重要的化合物，作为染料、农药或药物的中间体，要求纯度高，可产业化生产。其结构式如下所示： 0003 0004 关于 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法，现有文献报道的有： 0005 US5852030A 公开了 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺在甲醇中经氢氧化铂催化加氢还原或在乙醇中经氯化亚锡还原，得到 4- 。

10、氨基 -N,N- 二甲基苄胺。 0006 US6166006A 公开了：在 0将二甲胺水溶液加入到对硝基苄溴的四氢呋喃溶液中，反应 60 小时，柱色谱提纯得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺。之后经钯碳催化加氢 20 小时，柱色谱提纯得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺。总收率约 50%。 0007 US2003153570A1 公开了：将对硝基苄溴、二甲胺的甲醇溶液、 N,N- 二甲基甲酰胺和碳酸钾形成混合物，搅拌反应 12 小时，得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺，收率 72%。之后钯碳催化加氢还原，得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺。没。

11、有公开产物的纯度。 0008 WO2006040522A1 公开了：将三乙胺滴加到对硝基苄溴、二甲胺盐酸盐和二氯甲烷的混合物中，反应得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺，收率 74%。之后经雷尼镍（Raney-Ni）催化加氢还原，硅胶柱色谱提纯，得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺，收率 64%。 0009 WO2006123145A1 公开了：在 0 5，向对硝基苄溴和碳酸钾的乙腈溶液中滴加浓度为 40% 的二甲胺水溶液，得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺，收率 84%。再在乙酸中用铁粉还原得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺，收率。

12、85%。没有公开产物的纯度。 0010 由此可见，现有的制备方法均存在不足：反应时间长，收率低；采用柱色谱提纯不能满足产业化需要；贵金属催化加氢还原，成本高，需要特种设备；采用氯化亚锡还原或铁粉还原，污染大，后处理困难。本发明人实验还发现，还原反应用钯炭加氢易产生 4- 甲基苯胺的油状物杂质，很难通过常规蒸馏方法除去。因此，改进 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法，很有必要。发明内容 0011 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种改进的4-氨基-N,N-二甲基苄胺的制备方法，使得工艺更合理、更经济安全、适于产业化生产，并。

13、可获得高纯度、高收率、低成本的产品。说明书 CN 102964256 A 4 2/9 页 5 0012 本发明提供的 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺的制备方法，包括以下步骤： 0013 0014 （1）将对硝基苄溴或者对硝基苄溴在有机溶剂中的溶液分批添加到含有二甲胺和三乙胺的有机溶剂中，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于 7，制得 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺； 0015 （2） 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺经还原剂还原得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺。 0016 优选地，步骤（1）中，对硝基苄溴的单批投料量与反。

14、应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于 4%。 0017 优选地，步骤（1）中，所述对硝基苄溴为溶液时，滴加到含有二甲胺和三乙胺的有机溶剂中。 0018 优选地，步骤（1）中，所述二甲胺由二甲胺盐酸盐与三乙胺在所述有机溶剂中反应得到，且对硝基苄溴、二甲胺盐酸盐与三乙胺的摩尔比为 1.0:1.33.5:2.55.5，更优选为 1.0:1.52.5:2.53.5。 0019 优选地，步骤（1）中，所述有机溶剂为不含水的氯代烷烃、甲苯、醚或酯，更优选为不含水的二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯。 0020 优选地，步骤（2）中，在三价铁盐催。

15、化下，非必须地加入活性炭，将4-硝基-N,N-二甲基苄胺经水合肼还原得到4-氨基-N,N-二甲基苄胺；其中，所述三价铁盐为氯化铁、硫酸铁、硝酸铁、硫酸铁铵或它们的水合物。 0021 更优选地，所述三价铁盐为六水合氯化铁；所述水合肼的质量分数为 64%80%。 0022 优选地，步骤（2）中， 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺、水合肼与三价铁盐的摩尔比为 1:28:0.010.33 ；优选为 1:35:0.050.10。 0023 优选地，所述制备方法进一步包括： 0024 步骤（1）完成后，加水萃取反应液，除去水相，有机相浓缩得到 4- 硝基。

16、 -N,N- 二甲基苄胺粗品；将该粗品在 -20 0保温搅拌 520 小时；或者将该粗品在纯化溶剂中于-200保温搅拌520小时，所述纯化溶剂为正庚烷或正己烷；之后过滤，滤液蒸馏除溶剂，得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺纯品；其气相色谱（GC）含量 99.5%，不含杂质 A，收率 90%。或者 0025 步骤（2）完成后，将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂，静置分层，分去下层，上层油状物用饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩干溶剂，残余物即为4-氨基-N,N-二甲基苄胺；真空蒸馏，收集 95-98 /1kPa 馏分，得到 4- 氨。

17、基 -N,N- 二甲基苄胺纯品。其气相色谱（GC）含量 99.0%，收率 88%。说明书 CN 102964256 A 5 3/9 页 6 0026 优选地，步骤（2）中，所述还原反应使用的溶剂为 C24脂肪醇（例如，乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇）或 C24脂肪醇的水溶液，优选为乙醇或乙醇的水溶液；所述水合肼滴加到含有三价铁盐和 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺的反应液中，滴加时该反应液的温度为 4065，滴加时间 25 小时；所述水合肼滴加完毕后，保温 6580，继续反应 38 小时。 0027 本发明的4-氨基-N,N-二甲基。

18、苄胺的制备方法，是在研究了副反应的机理和新杂质二 (4- 硝基苄基 )- 二甲基溴化铵的有效控制方法的基础上得到的，优化了各反应条件，整条工艺简单易行，产物具有高纯度和高收率，适于产业化生产。具体实施方式 0028 通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。 0029 本发明实施例中的原材料和试剂均为市售产品。 0030 本发明人研究发现，某些情况下，步骤（1）中对硝基苄溴与二甲胺的正反应伴随着一个竞争性的副反应，即起始原料对硝基苄溴与产物 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺发生副反应，生成二 (4- 硝基苄基 )- 二甲基溴化铵杂质。

19、（以下简称 “杂质 A” ）。该副反应如下： 0031 0032 现有文献都没有研究过该副反应；杂质 A 也是一种新化合物，之前未见报道。本发明人研究发现，杂质 A 的基本性质是：淡黄色粉末，不溶于非极性溶剂，微溶于水、氯代烷烃、醚或酯，易溶于 DMF 和 DMSO。杂质 A 的生成是造成步骤（1）的产物纯度和收率下降的主要原因。 0033 本发明人进一步研究发现，对硝基苄溴与二甲胺的混合方式对步骤（1）中副反应的产生有显著影响。以对硝基苄溴为底物加入二甲胺溶液，或者将对硝基苄溴一次性地加入到二甲胺溶液中，都会产生大量的杂质 A。重复实验发现，。

20、现有文献的工艺都会生成较高浓度的杂质 A，例如 WO2006040522A1 工艺的杂质 A 浓度达到 15%。 0034 本发明人进一步研究发现，将对硝基苄溴分批加入到二甲胺溶液中，可以降低杂质 A 的浓度。对硝基苄溴可以固体加入，也可以用步骤（1）的有机溶剂配制成溶液加入。与杂质 A 浓度密切相关的因素是对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比。反应体系内三乙胺的存在、产物 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺的浓度对杂质 A 的浓度影响不大。所以有效地控制对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比，可以有效地控制杂质 A 的浓度。相关实验。

21、数据如表 1 ： 0035 表 1 单批投料下对硝基苄溴与二甲胺的摩尔百分比对杂质 A 摩尔浓度的影响 0036 单批投料下对硝基苄溴与二甲胺的摩尔百分比杂质 A 的摩尔浓度 20% 8.5% 说明书 CN 102964256 A 6 4/9 页 7 15% 6.5% 10% 5.0% 9% 3.0% 8% 2.3% 7% 1.5% 6% 1.0% 5% 0.8% 4% 0.5% 3% 0.4% 2% 0.3% 1% 0.3% 0037 0038 从表 1 可以看出，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比高，则杂质A浓度高；随着该摩尔比的增大，杂质A浓度明显上升。

22、，例如对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比 10% 时，杂质 A 浓度 5%。 0039 从表 1 可以看出，对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比低，则杂质 A 浓度低；随着该摩尔比的减小，杂质 A 浓度下降。例如对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比 7% 时，杂质 A 浓度 1.5% ；对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比小于 4% 时，杂质 A 浓度 0.5%。 0040 因此，本发明的制备方法的步骤（1）的反应过程中需要控制对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均要小于 7%。

23、，优选小于 4%，更优选滴加对硝基苄溴溶液，制得 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺。这些情况下微量的杂质 A 可以通过常规后处理方法除去，例如在反应结束后对产物进行萃取、浓缩，得到含有少量杂质 A 的粗产物，该粗产物可以溶解于非极性有机溶剂中，如饱和烷烃，优选正庚烷或正己烷，而不溶性的杂质 A 通过过滤去除。 0041 本发明人进一步研究发现，步骤（1）不能含水。如果有水存在，则二甲胺易溶于水，对硝基苄溴易溶于有机相，更易发生对硝基苄溴与产物 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺的副反应，生成大量杂质 A。因此本发明采用无水的有机溶剂，所述有机溶。

24、剂为不含水的氯代烷烃、甲苯、醚或酯，优选为不含水的二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯。 0042 步骤（1）中的二甲胺优选来自于二甲胺盐酸盐与三乙胺在无水的有机溶剂中反应得到。以二甲胺盐酸盐作为起始原料，优点是固体原料易得，与三乙胺反应得到的二甲胺便于定量控制。此时步骤（1）的操作过程是：将二甲胺盐酸盐溶解于步骤（1）的有机溶剂中，说明书 CN 102964256 A 7 5/9 页 8 加入三乙胺游离出二甲胺，然后分批加入对硝基苄溴与二甲胺反应得到4-硝基-N,N-二甲基苄胺。三乙胺还可以作为二甲胺与对硝基苄溴反应的缚酸剂。 0043 。

25、本发明步骤（1）的反应温度没有特别地限制，一般为 5 40。 0044 步骤（1）的反应过程中，通过薄层色谱 TLC 监测原料对硝基苄溴的消失，便于控制对硝基苄溴的分批加入时间。通常单批加入的对硝基苄溴加入 5 分钟即可反应完全。 0045 本发明人进一步研究发现，步骤（2）中，在三价铁盐催化下，非必须地加入活性炭， 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺与水合肼发生还原反应，可以高收率地获得高纯度 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺。 0046 优选地，步骤（2）中加入活性炭，一般加入量是 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺质量的 611。所述活性炭能更好。

26、的分散催化剂三价铁盐，提高其催化活性。 0047 本领域技术人员可以理解，本发明的各个步骤，均在充分搅拌条件下进行。 0048 本发明产物的相关检测有： 0049 气相色谱检测：安捷伦 7890A 气相色谱仪；色谱柱： DB-624 ；柱温： 60250梯度升温；分流比： 1:150 ；进样器温度： 220 ；检测器温度： 280 ；载气： 40mL/min H2 400mL/ min Ar ；检测时间： 30 分钟；样品：乙腈溶液。 0050 核磁共振氢谱检测： 400MHz 核磁共振波谱仪 Bruker Avance 400 0051。

27、实施例 1 0052 在 500mL 四口烧瓶中，加入 150mL 不含水的氯仿， 32g （0.379 摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，冷却到 5，滴加三乙胺 59g（0.584 摩尔），然后每隔 10 分钟依次分批加入对硝基苄溴 5.7g、 5.3g、 4.9g、 4.5g、 4.1g、 3.8g、 3.5g、 3.2g、 1.0g，以保证反应体系中对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于 7，共加入对硝基苄溴 36g（0.167 摩尔）。温度控制在 15，加完后再搅拌 2 小时，反应完毕。4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 GC 含量 98.。

28、3%，杂质 A 1.5。加入水 150mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入 100mL 正庚烷，在 -20冷却 6 小时，过滤，除去滤饼，滤液蒸馏除溶剂，得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 27.1g，收率 90， GC 含量 99.8，杂质 A 未检出。 0053 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9. 0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz) 0054 在 250mL 四口烧瓶中加入异丙醇 125g， 4.1g（0.015 摩。

29、尔）六水合氯化铁、 3g 活性炭， 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 27.1g（0.15 摩尔），升温到 40，滴加质量分数为 80% 的水合肼 47g（0.75 摩尔），滴加 4 小时，然后控制 70反应 6 小时， TLC 显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉约 125g 溶剂，冷却到室温，分层，有机层用 20mL 饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集 95-98 /1kPa 馏分。得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺 21.2g，收率 94， GC 含量 99.9%。 0055 1H-NMR 数据：1H-NM。

30、R(400MHz,CDCl 3):2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53-3.70(2H,b r),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz). 0056 实施例 2 0057 在 500mL 四口烧瓶中，加入 150mL 不含水的氯仿， 32g （0.379 摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，冷却到 5，滴加三乙胺 59g（0.584 摩尔），然后每隔 10 分钟依次分批加入对硝基苄溴 3.2g、 3.0g、 2.8g、 2.6g、 2.4g、 2.3g、 2.2g、 2.1g、 2.0g、 1.9g、 1.8g、 1.7g、 1.6g、。

31、 1.5g、 1.4g、说明书 CN 102964256 A 8 6/9 页 9 1.3g、 1.2g、 1.0g，以保证反应体系中对硝基苄溴的单批投料量与反应体系内二甲胺的摩尔百分比均小于 4%，共加入对硝基苄溴 36g （0.167 摩尔）。温度控制在 15，加完后再搅拌 2 小时，反应完毕。4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 GC 含量 99.3，杂质 A 0.5%。加入水 150mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入100mL正庚烷，在-20冷却6小时，过滤，除去滤饼，滤液蒸馏除溶剂，得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄。

32、胺 28.2g，收率 94， GC 含量 99.8%，杂质 A 未检出。 0058 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9. 0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz) 0059 在 250mL 四口烧瓶中加入异丙醇 125g， 3g（0.011 摩尔）六水合氯化铁、 3g 活性炭， 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 28.2g（0.156 摩尔），升温到 40，滴加质量分数为 80% 的水合肼 38g（0.607 摩尔），滴加 4 小时，然后控制 75反应 6 小时，。

33、 TLC 显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉约 125g 溶剂，冷却到室温，分层，有机层用 20mL 饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集 95-98 /1kPa 馏分。得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺 22.6g，收率 96， GC 含量 99.9。 0060 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53-3.70(2H,b r),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz). 0061 实施例 3 0062 在 500mL 四。

34、口烧瓶中，加入 150mL 不含水的氯仿， 34g（0.402 摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，冷却到 5，滴加三乙胺 50g（0.494 摩尔），然后在 3 小时内滴加对硝基苄溴 36g （0.167 摩尔）溶于 100mL 氯仿的溶液，反应体系温度控制在 15，加完后再搅拌 2 小时。反应完毕，加入水 150mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入 100mL 正庚烷，在 -20冷却 6 小时，过滤，除去滤饼，滤液蒸馏除溶剂，得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 28.8g，收率 96， GC 含量 99.8，杂质 A。

35、未检出。 0063 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9. 0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz) 0064 在 250mL 四口烧瓶中加入异丙醇 125g， 2.2g（0.008 摩尔）六水合氯化铁、 3g 活性炭， 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 28.8g（0.16 摩尔），升温到 40，滴加质量分数为 80% 的水合肼 30g（0.48 摩尔），滴加 4 小时，然后控制 75反应 6 小时， TLC 显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓。

36、缩掉约 125g 溶剂，冷却到室温，分层，有机层用 20mL 饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集 95-98 /1kPa 馏分。得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺 22.6g，收率 94， GC 含量 99.8%。 0065 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53-3.70(2H,b r),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz). 0066 实施例 4 0067 在 500mL 四口烧瓶中，加入 150mL 不含水的氯仿， 21.1g（0.2。

37、50 摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，冷却到 5，滴加三乙胺 42g（0.416 摩尔），然后在 3 小时内滴加对硝基苄溴 36g （0.167 摩尔）溶于 100mL 氯仿的溶液，反应体系温度控制在 15，加完后再搅拌 2 小时。反应完毕，加入水 250mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入 100mL 正庚烷，在 -20冷却 6 小时，过滤，除去滤饼，滤液蒸馏除溶剂，得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄说明书 CN 102964256 A 9 7/9 页 10 胺 28.5g，收率 95%， GC 含量 99.8，杂。

38、质 A 未检出。 0068 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9. 0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz) 0069 在 250mL 四口烧瓶中加入异丙醇 125g， 3g（0.011 摩尔）六水合氯化铁、 3g 活性炭， 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 28.5g（0.158 摩尔），升温到 40，滴加质量分数为 80% 的水合肼 38g（0.608 摩尔），滴加 4 小时，然后控制 75反应 6 小时， TLC 显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，。

39、滤液浓缩掉约 125g 溶剂，冷却到室温，分层，有机层用 20mL 饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集 95-98 /1kPa 馏分。得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺 22.6g，收率 94%， GC 含量 99.9%。 0070 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53-3.70(2H,b r),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz). 0071 实施例 5 0072 在 500mL 四口烧瓶中，加入 200mL 不含水的甲苯， 19g （。

40、0.225 摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，滴加三乙胺 45g（0.445 摩尔），然后在 2 小时内滴加对硝基苄溴 36g（0.167 摩尔）溶于 150mL 不含水的甲苯的溶液，温度控制在 40，加完后再搅拌 2 小时。反应完毕，加入水 100mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入 100mL 正己烷，在 0冷却 20 小时，过滤，滤液蒸馏除溶剂，得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 28.2g，收率 94%， GC 含量 99.6%，杂质 A 未检出。 0073 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 。

41、3):2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9. 0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz) 0074 在250mL四口烧瓶中加入80%的乙醇水溶液125g， 0.8g （0.002摩尔）硫酸铁、 4-硝基 -N,N- 二甲基苄胺 28.2g（0.156 摩尔），升温到 65，滴加质量分数为 64% 的水合肼 24g （0.307 摩尔），滴加 3 小时，然后控制在 80反应 8 小时， TLC 显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉约 100g 溶剂，冷却到室温，分层，有机层用 20mL 饱和食盐水洗涤一次，分。

42、层，有机层真空精馏，收集 95-98 /1kPa 馏分。得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺 20.7g，收率 88， GC 含量 99.7%。 0075 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53-3.70(2H,b r),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz). 0076 实施例 6 0077 在500mL四口烧瓶中，加入200mL不含水的四氢呋喃， 49.3g （0.584摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，滴加三乙胺 93g（0.919 摩尔），然后在 2 小时。

43、内滴加对硝基苄溴 36g（0.167 摩尔）溶于100mL不含水的四氢呋喃的溶液，反应体系温度控制在15，加完后再搅拌1小时。反应完毕，加入水 150mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入 100mL 正己烷，在 0冷却 5 小时，过滤，滤液蒸馏除溶剂，得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 27.8g，收率 93， GC 含量 99.5，杂质 A 未检出。 0078 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9. 0Hz),8.18(2H,d,。

44、J=8.7Hz) 0079 在 250mL 四口烧瓶中加入 95% 的乙醇水溶液 150g， 20g（0.05 摩尔）硫酸铁、 2g 活性炭， 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 27.8g（0.154 摩尔），升温到 50，滴加质量分数为 80% 的说明书 CN 102964256 A 10 8/9 页 11 水合肼 75g（1.20 摩尔），滴加 5 小时，然后控制在 70反应 3 小时， TLC 显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉约150g溶剂，冷却到室温，分层，有机层用20mL饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集。

45、 95-98 /1kPa 馏分。得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺 20.7g，收率 89， GC 含量 99.7。 0080 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53-3.70(2H,b r),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz). 0081 实施例 7 0082 在 500mL 四口烧瓶中，加入 200mL 不含水的二氯甲烷， 28.1g（0.332 摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，滴加三乙胺 50g（0.494 摩尔），然后在 2 小时内滴加对硝基苄溴 3。

46、6g（0.167 摩尔）溶于 100mL 不含水的二氯甲烷的溶液，反应体系温度控制在 20，加完后再搅拌 2 小时。反应完毕，加入水 150mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物加入 100mL 正庚烷，在 -20冷却 8 小时，过滤，滤液蒸馏除溶剂，得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 29g，收率 97， GC 含量 99.8%，杂质 A 未检出。 0083 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9. 0Hz),8.18(2H,d,J=8.7。

47、Hz) 0084 在 250mL 四口烧瓶中加入无水乙醇 90g， 0.8g（0.003 摩尔）六水氯化铁， 2g 活性炭， 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 29g（0.161 摩尔），升温到 50，滴加质量分数为 80% 的水合肼 20g（0.32 摩尔），滴加 2 小时，然后控制在 65反应 5 小时， TLC 显示原料消失，反应完成。冷却到室温，过滤，滤液浓缩掉约 85g 溶剂，冷却到室温，分层，有机层用 20mL 饱和食盐水洗涤一次，分层，有机层真空精馏，收集 95-98 /1kPa 馏分。得到 4- 氨基 -N,N- 二甲基苄胺 20.7。

48、g，收率 88， GC 含量 99.7。 0085 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.21(6H,s),3.31(2H,s),3.53-3.70(2H,b r),6.65(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz). 0086 实施例 8 0087 在 500mL 四口烧瓶中，加入 200mL 不含水的二氯甲烷， 36g（0.426 摩尔）二甲胺盐酸盐，搅拌，滴加三乙胺 63g（0.622 摩尔），然后在 2 小时内滴加对硝基苄溴 36g（0.167 摩尔）溶于100mL不含水的二氯甲烷的溶液，反应体系温度控制在20，加完后再搅拌2小时。反应完毕，加入水 250mL，搅拌分层，除去水相，有机相水洗，浓缩干溶剂，残余物在 -10冷却 16 小时，过滤，滤液蒸馏除溶剂，得到 4- 硝基 -N,N- 二甲基苄胺 27.6g，收率 92， GC 含量 99.5，杂质 A 未检出。 0088 1H-NMR 数据：1H-NMR(400MHz,CDCl 3):2.26(6H,s),3.51(2H,s),7.49(2H,d,J=9. 0Hz),8.18(2H,d,J=8.7Hz) 0089 在 250mL 四。

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