说明书氘代杂环化合物激酶抑制剂
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此发明申请继承2010年9月1日申报的美国临时专利申请号61/379，109的优先权，其全部内容以整合的方式并入本发明申请书作为本申请书的一部分。
背景介绍
蛋白激酶是人类酶蛋白的最大家族，有超过500个不同的蛋白成员组成。激酶在许多细胞基本生命过程中发挥着关键作用，包括但不局限于细胞增殖、存活、运动、形态发生、血管生成等方面。另外，多数激酶被发现参与许多病理过程，如癌症、自身免疫疾病、炎症性疾病、眼部疾病和心血管疾病等。通常情况下，激酶通过磷酸化信号通道的下游蛋白传递细胞‑细胞之间或者细胞内的信号。下游蛋白被激活，这样信号就可以在信号级联中一步一步往下传递。在正常的生理条件下，这些信号转导通道在细胞中受到很好的调节。他们被适当的激活或者关闭，以此来对细胞内或者细胞间环境的变化做出反应。但是，在许多病理过程中，一个或多个信号转导通道经常表现得过于活跃，从而导致疾病的发生和发展。因此，使用化学或者生物制剂来抑制疾病中激酶的功能，以此来截断病理过程中的信号通道，就可以阻断或者减缓疾病的发展，从而获得针对相关病人的临床治疗效果。在许多与疾病相关的激酶中，受体酪氨酸激酶(例如c‑Met(HGHSF的受体)、VEGFR(KDR，Flkl)、PDGFRβ和EphB4等)己经研究得比较多并认为这些激酶是治疗某些疾病(比如肿瘤、免疫和感染性疾病以及眼部疾病等)很有效的靶点。参见P.Carmeliet，Nature，2005，438：932‑936;N.Ferrara等，Nature，2005，438:967‑974;P.M.Comoglio等，Nature Reviews:DrugDiscovery，2008，7:504‑516.
血管生成(angiogenesis)是指在己有血管的基础上生成新血管的过程，在许多病理过程中，例如肿瘤、慢性炎症、糖尿病性视网膜病变、牛皮癣、风湿性关节炎和黄斑变性等，
血管生成都发挥着重要的作用。抗血管生成治疗法是一种针对实体瘤以及其他和血管过多生成有关的疾病的有效治疗手段。从目前己获得批准的计对癌症的一系列抗血管生成抑制剂药物来看，如Bevacizumab、sorafenib以及sunitinib，其抗血管生成的临床效果越来越多的得到证实。参见M.AtkhS等，Discovery,2006，5:279‑280;S.Wilhelm等，Nature Reviews.·Drug Discovery,2006，5:835‑844.
血管生成过程需要有多种血管生长调节因子以及各种类型的细胞共同参与。许多重要的血管生成调节因子己经被发现，例如VEGF、FGF和血管蛋白1和2(angiopoieth1和2或Angl和Ang2)，他们与内皮细胞表达的相应的受体(依次为VEGFRs，FGFRs和Tiel，Tie2)相结合。血小板源生长因于(PDGF)结合其受体PDGFRα和PDGFRβ，其中PDGFRα表达于分泌VEGF的血管基质细胞表面，而PDGFRβ则表达于血管周细胞核平滑肌细胞表面。以上各种分子包括VEGF、FGF、PDGF、VEGFRs、FGFRs、PDGFRs、Tie1和Tie2是多个不同信号通道的重要组分，这些信号通道共同调节生理和病理过程中的血管生成。在这些分子中，由VEGFR2介导的信号转导通道在肿瘤的血管生成过程中扮演着最为关键的角色。
许多针对单一血管生成信号通道组分分子如VEGF或FGF的单克隆抗体已经被研制出来并用于阻断血管生长过程，他们在临床前和临床中表现出延缓肿瘤生长的功效。但是，由于血管生成信号通道路径的冗余性，能同时阻断通道的多个组分而产生的抑制效果将优越于针对通道的单一组分而产生的抑制效果。因此，发展多元的小分子激酶抑制剂被认为能获得更佳的血管生成抑制效果。由于索拉非尼（sorafenib）和舒尼替尼(sunitinib)都能靶向抑制VEGFR2和PDGFRβ蛋白激酶，临床上用这两种药均已证实VEGFR2和/或PDGFRβ激酶是治疗肿瘤疾病的有效靶点。参见M.Atkins等，同上；S.Wilhelm等，同上。
EphB4酪氨酸激酶是另一个能够通过和特异性配体Ephrin‑B2结合并刺激血管生成过程从而进一步促进肿瘤细胞生长的细胞表面受体。EphB4在乳腺癌和其他癌症例如前列腺癌和胃癌等的血管生成过程中发挥着重要的作用。EphB4通过和其天然配体Ephrin‑B2的结合，除了能在肿瘤血管形成过程中被激活外，在胚胎发育功能性血管生成的过程中，EphB4也能够被激活。抑制各种肿瘤细胞中EphB4的活性就能够抑制成人血管的新生；用多克隆抗体来干扰EphB4和其受体Ephrin‑B2的结合也同样能抑制肿瘤细胞的生长。因此，很多实验结果表明EphB4也可以作为治疗肿瘤这类疾病的有效靶标。参见M.Heroult等,Exp Cell Res,2006,312:642‑650;N.EBPasquale等,Cell,2008,133:38‑52;Z.Kertesz等,Blood,2006,107:2330‑2338。
大量的证据表明c‑Met是癌症治疗中正在兴起的靶点之一。见，如Knudsen,B.S.等,Current Opinion in Genetics&Development,2008,18:87‑96。c‑Met酪氨酸激酶也是细胞表面受体，能够被肝细胞生长因子/散射因子（HGF/SF）激活，其信号通路的激活将导致广泛的不同的细胞应答，包括但不局限于增殖,存活,血管形成,伤口愈合,组织重生,分生,运动及侵袭等。参见P.M.Comoglio等,同上;and S.Benvenuti等,J.Cellular Physiology,2007,213:316‑325。c‑Met作为一个原癌基因，在许多类型的肿瘤中均能发现c‑Met基因的扩增，过度表达，变异或者异常激活，表明它在肿瘤生长，侵袭和转移过程中起着一定的作用。在对EGFR治疗而产生耐受性的实体瘤中能够发现c‑Met是过度激活的，提示c‑Met激活是EGFR信号通路的一个代偿途径（参见G.A.Smolen等，Proc.Natl Acad.Sci.USA,2006,103:2316‑2321;B.Lutterbach等，Cancer Res.,2007,67:2081–2088）。因此在那些完全或部分由c‑Met启动的肿瘤中，抑制c‑Met及其信号通路被认为可能是治疗实体瘤的有效途径（参见G.A.Smolen等，同上）。
此项发明专利提供了能针对一个或多个蛋白激酶（例如VEGFR2、PDGFRβ、EphB4和c‑Met）的小分子药物，能抑制其信号转导途径，而这些信号转导途径则是和由一个或多个激酶介导的疾病相关的。这样一来，本发明专利提供了除现有治疗方式以外的另一个治疗选择，也许能获得比现有治疗方式更好的临床疗效。
本发明内容的简要描述
元素周期表中的大部分元素在自然界中是以同位素混合物的形式存在的，这是本领域普通技术人员公知的常识。例如，氢元素在自然中由氕（H或1H）、氘（D或2H）以及痕量的氚（T或3H）组成。氕是最常见的氢元素同位素，自然丰度大约99.98%。氘是另一种稳定的氢元素同位素，自然丰度大约0.015%。氚是一种放射性氢元素同位素，半衰期为12.3年。不同于氚，氘不具备放射性，且没有明显的毒性。氢原子实际上是由氕（H）、氘（D）以及痕量的氚（T）组成，其中大约0.015%是氘（D）。因此，富集化合物中氘的丰度，使其含量大于自然丰度0.015%，这样得到的化合物在自然界中是不存在的，相较于非氘富集的化合物来说，氘富集的化合物应该被认为是新颖的化合物。
由于碳‑氘（C‑D）键比普通的碳‑氢（C‑H）键更稳定，更能耐受代谢降解，将氘加入到化合物中以取代常规碳‑氢键中的氢就能增加化合物的代谢稳定性，同时不会对其生物活性产生明显的不利影响。
本发明专利中的化合物，其特定位置上的氢被氘代替，这样，特定位置上的氘的丰度就要比自然界中的氘的丰度（0.015%）要高很多。一般来说，被设计成氘代的位置具有至少20%的丰度（也有比如至少50%、75%或90%的丰度），上述化合物该原子位置的其余组成部分是氕。所有的百分比都是以摩尔百分比表示的。
这项专利中的化合物，任何没有被指定替换成特定同位素的原子都表示这个原子是稳定的，非放射性的那种同位素。除非特别说明，当一个特定的位置表示为“H”或“hydrogen”时，就是指在自然界丰度最高的那种同位素形式。
一般来说，本发明专利提供了如分子式I表示的化合物及使用这些化合物治疗疾病的方案，这些疾病是由一种或多种蛋白激酶（如VEGFR2或PDGFRb或EphB4或c‑Met或其中两个或三个或四个组合）的异常活性引起，例如肿瘤、风湿性关节炎、自身性免疫疾病、急性炎症、肾炎、糖尿病性视网膜病变、牛皮癣或黄斑变性等等。
一方面，本发明提供了如分子式I所示的化合物、其晶体形式、螯合物、非共价复合物、前体药、立体异构体、溶剂合物、N‑氧化物、药学上可接受的盐以及混合物。
在分子式I中:
E是E1、E2或E3:
U、V、X、Y和Z各自独立地选自N或C‑R1:
L是一个C1‑8亚烷基，该亚烷基可选择性地富含氘元素，也可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；
R2是氢、C1‑8烷基、C6‑12芳基、C5‑12杂芳基、‑C(=O)‑C1‑8烷基、‑C(=O)‑C6‑12芳基或‑C(=O)‑C5‑12杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q1基团取代；
L’是一个共价键，‑C(=O)‑、‑C(=O)‑C1‑8亚烷基或C1‑8烯基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R4基团取代；
A是A2、A2或A3
其中B、D、E、G和J各自独立地选自N或CH；
A1、A2和A3各自可以选择性地被一个或多个独立的R5基团取代；
Ar是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；
R1、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、‑CN、‑CF3、‑NO2、‑NH2、–OH、–OCF3、C1‑8烷基–O–、–CO2H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑12环烷基、C3‑12杂环烷基、C6‑12芳基、C1‑8烷基、C5‑12杂芳基或者C1‑8烷基，任意上述基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代；
或者R6选自氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或者氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任何基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代；
Q1和Q2各自独立地选自氢、卤素、‑CN、–CF3、–OCF3、–NO2、氧基、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑12环烷基、C3‑12杂环烷基、C6‑12芳基、C5‑12杂芳基、C8‑12杂环芳基、‑OR7、‑S(O)nR8、‑NR9R10、‑SO2NR9R10、‑C(O)R11、‑C(O)NR9R10、‑C(O)OR7、‑OC(O)R11、‑NR9C(O)R11、‑NR9S(O)2R12、‑NR13C(O)NR9R10、‑NR13S(O)2NR9R10或者–NR13S(O)NR9R10，上述任何基团可选择性地被一个或多个独立的氢、卤素、‑CN、‑OH、‑NH2、‑NO2、氧基、‑CF3、‑OCF3、‑CO2H、‑S(O)nH、C1‑8烷基、C6‑12芳基、C5‑12杂芳基、C3‑12环烷基、C3‑12杂环烷基、C8‑12杂环芳基或者‑O‑C1‑8烷基取代，这些取代基可被部分或者全部卤化；
R7、R8、R9、R10、R11、R12或R13各自独立地选自氢、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑12环烷基、C3‑12杂环烷基、C6‑12芳基、C5‑12杂芳基或C8‑12杂环芳基；
或在‑NR9R10结构中时，R9和R10可与之连结的N原子一起形成3‑12个原子的饱和或不饱和环，这里所述环可选择性地包含一个或多个选自O、N或S（O）n的杂原子；
n为0、1或2；
在L没有经过氘富集处理的情况下，Ar必须被一个或多个独立的R6取代，并且其中至少一个R6是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或者氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任何基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。
在一些体现形式中、X、Y、Z、V和U是各自独立的C‑R1，因此给定如分子式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。其中R1基团可以是相同或不同。
在这些体现形式的一些例子中，L’是一个共价键
在这些体现形式的另一些例子中，Ar是C6‑12芳基或C5‑12杂芳基，上述任何基团可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代。Ar的例子包括苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、2‑氧代吲哚基或二氢吲哚基，上述任意基团皆可选择性地被一个或多个独立的卤素、烷氧基、烷基、卤代烷氧基、氰基、氧基或可选择性取代的杂环烷基取代。
在一些其他的例子中，Ar是被一个或多个独立的R6基团取代的C6‑12芳基或者C6‑12杂芳基；其中至少一个R6是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C3‑12环烷基–O–或者氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2取代。
在这些体现形式的另外一些例子中，L包含1至4个（比如1个或2个）碳原子，并且L可选择性地被氘富集化或者选择性地被一个或者多个独立的R3基团取代。这样的L的例子包括‑CD2‑、‑CHD‑和‑CD2CD2‑。其它的L的例子包括没有氘富集化的烷基（例如‑CH2‑），在这种情况下，Ar是被一个或多个独立的R6取代的C6‑12芳基或C5‑12杂芳基，其中至少一个R6是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。
此外，在其他一些例子中，A是A1‑a、A1‑b、A1‑c、A1‑d、A1‑e、A1‑f、A1‑g、A1‑h、A1‑i、A2‑a、A2‑b、A2‑c、A2‑d、A2‑e、A2‑f或者A2‑g(其化学结构式如下):
图示所有基团均可选择性地被一个或者多个独立的R5基团取代；
A的一类结构包括选择性地被一个或多个独立的R5基团取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑e、A1‑g、A2‑a、A2‑b、A2‑d和A2‑e。A的另一类结构包括选择性地被一个或多个独立的R5基团取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑g、A2‑a和A2‑d。A的再一类结构包括选择性地被一个或多个独立的R5基团取代的A1‑a和A2‑a。A的进一步结构包括不带取代基的A1‑a和A2‑a。
在这些体现形式中的一类例子中，L’是一个共价键；Ar是C6‑12芳基或C5‑12杂芳基，该基团可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；L包含1至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化或选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是A1‑a、A1‑b、A1‑c、A1‑d、A1‑e、A1‑f、A1‑g、A1‑h、A1‑i、A2‑a、A2‑b、A2‑c、A2‑d、A2‑e、A2‑f或A2‑g，上述任意基团可以选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
这些体现形式中的一类例子包括L包含1或2个碳原子，并且可选择性地被氘富集化或选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是可选择性地被一个或多个独立的R5取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑e、A1‑g、A2‑a、A2‑b、A2‑d或A2‑e。这些化合物的另外一类例子包括，L是‑CD2‑、‑CHD‑或‑CD2CD2‑；A是可选择性地被一个或多个独立的R5取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑g、A2‑a或A2‑d。这些化合物的再一类例子中，L是‑CH2‑;Ar是被一个或多个独立的R6取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基，其中至少一个R6是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2取代。
在一些别的体现形式中，E是E1或E2；Y是氮；X、Z、V和U分别独立地选自C‑R1，从而得到下图所示（Id）或（Ie）的化合物结构：
在这些体现形式的一些例子中，L’是一个共价键。
在这些体现形式的一些例子中，Ar是一个C6‑12芳基或C5‑12杂芳基，上述任意基团可以选择性地被一个或多个独立的R6基团取代。Ar的举例包括苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、2‑氧带吲哚基或二氢吲哚基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的卤素、烷氧基、烷基、卤代烷氧基、氰基、氧基或可被选择性地取代的杂环烷基取代。
在另一些例子中，Ar是C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基，并且可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。
这些体现形式的另外例子包括L包含1至4个（例如1或2个）碳原子，并且L可选择性地被氘富集化或者选择性地被一个或多个独立的R3取代。这些体现形式的另一种情形是：L可以是‑CD2‑、‑CHD‑或者‑CD2CD2‑。
这些体现形式中的别的例子中，A是A1‑a、A1‑b、A1‑c、A1‑d、A1‑e、A1‑f、A1‑g、A1‑h、A1‑i、A2‑a、A2‑b、A2‑c、A2‑d、A2‑e、A2‑f或A2‑g:
上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
A的一类例子包括可选择性地被一个或多个独立的R5取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑e、A1‑g、A2‑a、A2‑b、A2‑d和A2‑e。
A的另一类例子包括可选择性地被一个或多个独立的R5取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑g、A2‑a或者A2‑d。A的再一类例子包括可选择性地被一个或多个独立的R5取代的A1‑a和A2‑a。A的进一步例子包括不带取代基的A1‑a和A2‑a。
在这种体现形式的进一步例子中，L’是一个共价键；Ar是C6‑12芳基或C5‑12杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R6取代；L包含1至4个碳原子，并且可选择性地被一个或多个R3取代；其中A是A1‑a、A1‑b、A1‑c、A1‑d、A1‑e、A1‑f、A1‑g、A1‑h、A1‑i、A2‑a、A2‑b、A2‑c、A2‑d、A2‑e、A2‑f或A2‑g，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5取代。此种体现形式中的一类例子包括分子式I代表的化合物中，L包含1或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化或选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑e、A1‑g、A2‑a、A2‑b、A2‑d或A2‑e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。另一类例子中的化合物包括其中的L是‑CD2‑、‑CHD‑或‑CD2CD2‑；A是A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑g、A2‑a或A2‑d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5取代。这些化合物中的再一类例子其中L是‑CH2‑;Ar是被一个或多个独立的R6取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基；其中至少一个R6是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2取代。
在本发明化合物的另一些体现形式中，Z是氮；X、Y、V及U分别独立地选自C‑R1，从而得到如下图所示的化合物分子式(If)、(Ig)或(Ih)：
在这些体现形式的一些例子中，L’是一个共价键。在另一些例子中，Ar是可选择性被一个或多个独立的R6基团取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基。再一些例子中，Ar被一个或多个独立R6基团取代；其中至少一个R6基团是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。在进一步的例子中，L包含1至4个（例如1个或2个）碳原子，并且可选择性地被氘富集化或者选择性地被一个或者多个独立的R3取代。更具体的L的例子包括‑CD2‑、‑CHD‑和‑CD2CD2‑。L的其他例子包括没有氘富集化的烷基（例如‑CH2‑），在这种情况下，Ar是被一个或多个独立的R6取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基；其中至少一个R6是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。
在这些体现形式中的一些别的例子中，A是A1‑a、A1‑b、A1‑c、A1‑d、A1‑e、A1‑f、A1‑g、A1‑h、A1‑i、A2‑a、A2‑b、A2‑c、A2‑d、A2‑e、A2‑f或A2‑g：
上述任意基团可选择性地被一个或者多个独立的R5基团取代。A的一类例子包括可选择性地被一个或者多个独立的R5取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑e、A1‑g、A2‑a、A2‑b、A2‑d和A2‑e、A的另一类例子包括可被选择性被一个或者多个独立的R5取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑g、A2‑a和A2‑d。A的再一类例子包括可选择性地被一个或多个独立的R5取代的A1‑a和A2‑a。A的进一步例子包括不带取代基的A1‑a和A2‑a。
上述的一些体现形式中的一些例子中，L’是一个共价键；Ar是被一个或多个独立的R6取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基；L包含1至4个碳原子，而且选择性地被氘富集化或者选择性地被一个或者多个独立的R3基团取代；A是可选择性地被一个或者多个独立的R5基团取代的A1‑a、A1‑b、A1‑c、A1‑d、A1‑e、A1‑f、A1‑g、A1‑h、A1‑i、A2‑a、A2‑b、A2‑c、A2‑d、A2‑e、A2‑f或A2‑g。在一些别的例子中，L包含1个或2个碳原子，而且可选择性地被氘富集化或者选择性地被一个或者多个独立的R3取代；A是可选择性地被一个或者多个独立的R5取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑e、A1‑g、A2‑a、A2‑b、A2‑d或者A2‑e。在更进一步的例子中，L是‑CD2‑、‑CHD‑或者‑CD2CD2‑；A是可选择性地被一个或者多个独立的R5取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑g、A2‑a或A2‑d。另外的一类L包括没有经过氘富集化的烷基（例如‑CH2‑），在这种情况下，Ar是可选择性地被一个或者多个独立的R6取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基，其中至少一个R6是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2取代。
本发明化合物的其他一类体现形式中，X是氮；Y、Z和V各自独立地选自C‑R1，从而得到如分子式（Ii）或（Ij）的化合物：
这种体现形式的一些例子中，L’是一个共价键。
这种体现形式的另一些例子中，Ar是可选择性地被一个或多个独立的R6取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基。Ar的举例包括苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、2‑氧吲哚基或二氢吲哚基，上述任意基团皆可选择性地被一个或多个独立的卤素、烷氧基、烷基、卤代烷氧基、氰基、氧基或可被选择性取代的杂环烷基取代。在一些例子中，Ar被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。
在这些体现形式的进一步的例子中，L包含1至4个（例如2个）碳原子，而且可选择性地被氘富集化或者选择性地被一个或者多个独立的R3取代。具体的L的举例包括‑CD2‑、‑CHD‑和‑CD2CD2‑。在其他一些例子中，L是没有经过氘富集化的烷基（例如‑CH2‑）；Ar是可选择性地被一个或者多个独立的R6取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基，其中至少一个R6是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。
这些体现形式的一些别的例子中，A是A1‑a、A1‑b、A1‑c、A1‑d、A1‑e、A1‑f、A1‑g、A1‑h、A1‑i、A2‑a、A2‑b、A2‑c、A2‑d、A2‑e、A2‑f或A2‑g:
上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的R5基团取代。
一类A的例子包括可选择性地被一个或多个独立的R5取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑e、A1‑g、A2‑a、A2‑b、A2‑d和A2‑e。另一类A的例子包括可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑g、A2‑a和A2‑d。再一类A的例子包括可被一个或多个独立的R5基团选择性取代的A1‑a和A2‑a，A的进一步例子包括不带取代基的A1‑a和A2‑a。
在一些体现形式的一些例子中，L’是一个共价键；Ar是可以选择性地被一个或者多个独立的R6基团取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基；L包含1至4个碳原子，而且L可选择性地被氘富集化或者选择性地被一个或者多个独立的R3基团取代；A是可选择性地被一个或者多个独立的R5基团取代的A1‑a、A1‑b、A1‑c、A1‑d、A1‑e、A1‑f、A1‑g、A1‑h、A1‑i、A2‑a、A2‑b、A2‑c、A2‑d、A2‑e、A2‑f或A2‑g。
在一些例子中，L包含1或2个碳原子，而且L可选择性地被氘富集化或者选择性地被一个或者多个独立的R3基团取代；A是可选择性地被一个或者多个独立的R5基团取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑e、A1‑g、A2‑a、A2‑b、A2‑d或A2‑e。
在进一步的一些例子中，L是‑CD2‑、‑CHD‑或‑CD2CD2‑；A是可选择性地被一个或者多个独立的R5基团取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑g、A2‑a或A2‑d。在其它一些例子中，L是‑CH2‑，而Ar是可选择性地被一个或者多个独立的R6基团取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基，其中至少一个R6是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。
本发明化合物的一些别的体现形式中，X和Z是氮；Y和V各自独立地选自C‑R1，从而得到分子式（Ik）或（Il）所示的化合物：
这些体现形式的一些例子中，L’是一个共价键。
这些体现形式的其他一些例子中，Ar是可选择性地被一个或者多个独立的R6基团取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基。Ar的举例包括苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、2‑氧吲哚基或二氢吲哚基，上述任意基团皆可选择性地被一个或多个独立的卤素、烷氧基、烷基、卤代烷氧基、氰基、氧基或可选择性地被取代的杂环烷基取代。在另一些例子中，Ar被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。
在进一步的一些例子中，L包含1至4个（例如1个或2个）碳原子，而且L可选择性地被氘富集化或者选择性地被一个或者多个独立的R3基团取代。L具体的例子包括‑CD2‑、‑CHD‑和‑CD2CD2‑。在另一些例子中，L是‑CH2‑；Ar是可选择性地被一个或者多个独立的R6基团取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基，其中至少一个R6基团是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。
这些体现形式中进一步的例子中，A是A1‑a、A1‑b、A1‑c、A1‑d、A1‑e、A1‑f、A1‑g、A1‑h、A1‑i、A2‑a、A2‑b、A2‑c、A2‑d、A2‑e、A2‑f或者A2‑g：
上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的R5基团取代。
A的一类例子包括可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑e、A1‑g、A2‑a、A2‑b、A2‑d和A2‑e。A的另一类例子包括可选择性地被一个或多个独立的R5取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑g、A2‑a和A2‑d。A的再一类例子包括可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代的A1‑a和A2‑a；A的进一步例子包括不带取代基的A1‑a和A2‑a。
在这种体现形式的一些例子中，L’是一个共价键；Ar是可以选择性地被一个或者多个独立的R6取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基；L包含1至4个碳原子，而且L可选择性地被氘富集化或者选择性地被一个或者多个独立的R3取代；A是可选择性地被一个或者多个独立的R5取代的A1‑a、A1‑b、A1‑c、A1‑d、A1‑e、A1‑f、A1‑g、A1‑h、A1‑i、A2‑a、A2‑b、A2‑c、A2‑d、A2‑e、A2‑f或A2‑g。
在一些例子中，L包含1或2个碳原子，而且L可选择性地被氘富集化或者选择性地被一个或者多个独立的R3基团取代；A是可选择性地被一个或者多个独立的R5基团取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑e、A1‑g、A2‑a、A2‑b、A2‑d或A2‑e。L的例子还可以是‑CD2‑、‑CHD‑或者‑CD2CD2‑；A是可选择性地被一个或者多个独立的R5基团取代的A1‑a、A1‑b、A1‑d、A1‑g、A2‑a或A2‑d。在其它一些例子中，L是‑CH2‑，而Ar是可选择性地被一个或者多个独立的R6取代的C6‑12芳基或者C5‑12杂芳基，其中至少一个R6是氘富集的C1‑8烷基，氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。
在一些体现形式中，本发明的化合物有以下结构：
在另一些体现形式中，本发明的化合物有如下结构：
在一些体现形式中，Ar是苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、2‑氧吲哚基或二氢吲哚基，上述任意基团皆可选择性地被一个或多个独立的卤素、烷氧基、烷基、卤代烷氧基、氰基、氧基或可选择性被取代的杂环烷基取代。在另外一些例子中，Ar被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。
在一些体现形式中，所述化合物如下：
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑苯基脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑溴苯基)脲
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑溴‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑甲基‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2,5‑二甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑三氟甲基‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑溴苯基)脲，或者
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲基‑5‑甲基苯基)脲。
在一些体现形式中，所述化合物如下：
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑苯基脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲盐酸盐；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑溴‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑甲基‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2,5‑二甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑三氟甲基‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑溴苯基)脲，或者
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲基‑5‑甲基苯基)脲。
在一些体现形式中，所述化合物如下：
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑苯基脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑溴‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑甲基‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2,5‑二甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑三氟甲基‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑溴苯基)脲，或者
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲基‑5‑甲基苯基)脲。
在一些体现形式中，所述化合物如下：
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑苯基脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(间甲苯基)脲盐酸盐；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(3‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(4‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲盐酸盐；
1‑[5‑氯‑2‑甲氧基苯基]‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲盐酸盐；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑溴‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑甲基‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2,5‑二甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑三氟甲基‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑氯苯基)脲；
1‑(5‑氯‑2氟苯基)‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲盐酸盐；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑溴苯基)脲；或者
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲基‑5‑甲基苯基)脲。
在一些体现形式中、所述化合物如下：
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑苯基脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑氟苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑溴苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑三氟甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(3‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(4‑氰基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)脲盐酸盐；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑溴‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑甲基‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2、5‑二甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑三氟甲基‑2‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑甲基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑甲氧基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑三氟甲基苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑氯苯基)脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑5‑溴苯基)脲，或者
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲基‑5‑甲基苯基)脲。
在一些体现形式中，所述化合物如下：
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[3‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[4‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑氟‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑溴‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑甲基‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[2,5‑(双三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑三氟甲基‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；或者
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[2‑氟‑5‑(三氘代甲氧基)苯基]脲。
在一些体现形式中，所述化合物如下：
1‑(5‑氯‑2‑氟苯基)‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲盐酸盐；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(间甲苯基)脲盐酸盐；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[3‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[4‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑氟‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲盐酸盐；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑溴‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑甲基‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[2,5‑(双三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑三氟甲基‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；或者
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[2‑氟‑5‑(三氘代甲氧基)苯基]脲。
在一些体现形式中，所述化合物如下：
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[3‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[4‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑氟‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑溴‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑甲基‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[2,5‑(双三氘代甲氧基)苯基]脲；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑三氟甲基‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲；或者
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[2‑氟‑5‑(三氘代甲氧基)苯基]脲。
在一些体现形式中，所述化合物为：
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)脲，或者
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲。
在一些体现形式中，所述化合物为：
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基)脲；或者
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基)脲。
在一些体现形式中，所述化合物为：
1‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]‑3‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲；
1‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑3‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲；
1‑(5‑氯‑2‑氟苯基)‑3‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲；或者
1‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(间甲苯基)脲。
在一些体现形式中，所述化合物如下：
1‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑3‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲；
1‑(5‑氯‑2‑氟苯基)‑3‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲或者
1‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(间甲苯基)脲；
在一些体现形式中，所述化合物如下：
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)脲盐酸盐；
1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲盐酸盐；
1‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲盐酸盐；
1‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲盐酸盐；
1‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲盐酸盐；
1‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲盐酸盐
1‑(5‑氯‑2‑氟苯基)‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲盐酸盐；
1‑(5‑氯‑2‑氟苯基)‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲盐酸盐；
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑间甲苯基脲盐酸盐；或者
1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑间甲苯基脲盐酸盐。
本发明的另一方面提供了药学组合物，每一种组合物包含了临床有效剂量的上述任何化合物和药学上可接受的载体。药学组合物可以是适合于预期给药方式的任意剂型，如注射、气溶剂、乳膏、胶体、胶囊、丸剂、片剂、糖浆剂、眼部滴剂或软膏。
上述化合物对一个或多个激酶表现出抑制效果，如VEGFR2、PDGFRβ、c‑Met或EphB4。
相较于非氘代的同类化合物，上述化合物在多数情况下（例如，不低于50%、不低于70%以及不低于90%）表现出有更好的代谢稳定性，能有效地减缓由各种种属（例如大鼠和小鼠）肝脏蛋白酶所引起的化合物降解。
与之相符地，本发明另一方面提供了一种方法，该方法用于治疗由于蛋白激酶活性异常（如，蛋白激酶的过度表达）而引发疾病的患者。该方法包括对有需求的患者使用具有治疗效果剂量的上述任意化合物或药学组合物。任意化合物或药学组合物可以以适合的形式给药，如静脉内、皮下、口服、注射或表面给药。这些蛋白激酶的举例包括VEGFR2、c‑Met、RON、PDGFRα、PDGFRβ、EphB4、Alk、Tie‑1、Tie‑2、Flt3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、EGFR、Her2、Abl、AuroraA、AuroraB、AuroraC、Src、Lck、IGF‑1R和IR。疾病例子包括癌症、肿瘤、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、急性炎症、肾炎、糖尿病视网膜症、银屑病和黄斑病变等疾病。肿瘤或癌症可以是，例如：骨癌（如，尤因氏肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤或儿童肿瘤）、脑部或CNS肿瘤（如听觉神经瘤、脊索瘤或脑瘤、乳腺癌、结肠直肠癌（如，肛门癌）、内分泌腺癌（即肾上腺皮质癌、胰脏癌（即胰脏癌如外分泌胰脏癌）、脑垂体癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、胸腺癌、多发性内分泌腺瘤或其他内分泌腺癌）、胃肠癌（如胃癌、食道癌、小肠癌、胆囊癌、肝癌、肝外胆管癌或胃肠内类癌瘤）、泌尿生殖器癌症（如、睾丸癌、阴茎癌或前列腺癌）、妇科癌症（如，子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、外阴癌、妊娠滋养层癌、输卵管癌或子宫瘤）、头部和颈部癌（即口腔、嘴唇、唾液腺癌、喉头、咽下部、口咽癌、鼻、鼻旁或鼻咽癌）、白血病（如急性淋巴白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴白血病、慢性骨髓白血病、毛细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、浆细胞白血病）、肺癌（如，腺癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌）、淋巴瘤（如，霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、AIDS‑相关的淋巴瘤）、眼癌（如，成视网膜细胞瘤或眼内黑色素瘤）、皮肤癌（如，黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、Merkel细胞癌）、软组织肉瘤（如，卡波西肉瘤）、泌尿系统癌（如，肾癌、Wilm氏肿瘤、膀胱癌、尿道癌或移行细胞癌）以及其他的类型或相关疾病（如，组织细胞增多症、间皮瘤、类癌、神经纤维瘤、生殖细胞肿瘤、促纤维增生性小园细胞瘤、恶性横纹肌样瘤、硬纤维瘤、共济失调毛细血管扩张症、Nijmegen断裂综合征、罗‑汤二氏综合征、李弗劳明综合征、vonHipple‑Lindau疾病、Beckwith‑Wiedemann综合征、唐氏综合征、Denys‑Drash综合征、WAGR综合征或CIN子宫颈上皮内瘤样病变）。
本发明的化合物实体包括但不限于如分子式I的化合物及其所有形式的可药用制剂。这里引述的化合物的可药用制剂包括可药用盐、溶剂合物、晶型（包括多晶和包合物）、螯合物、非共价复合物、前体药及其混合物。在某些体现形式中，所述化合物以可药用盐形式存在。因此，“化合物实体”和其复数形式一词也包含了可药用盐、溶剂合物、晶型、螯合物、非共价复合物、前体药和混合物。
如上所述，前体药也属于化合物实体的范围，例如分子式I的化合物的酯或酰胺衍生物。“前体药”一词包含了任何化合物，这些化合物在对病人给药后，即通过代谢过程变成为分子式I所示化合物。前体药的举例包括但不限于分子式I所示化合物的醋酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐和类似官能团的衍生物（如乙醇或者胺）。
如本文所用，“溶剂合物”一词指通过溶剂和化合物相互作用形成的化合物。合适的溶剂为可药用的溶剂，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
如这里所使用的，“螯合物”一词指化合物与金属离子以两个或多个点配位形成的化合物。
如本文所用，“非共价复合物”一词指化合物和其他分子通过相互作用形成的化合物实体，其中化合物和该分子之间并无共价键形成。例如，复合化可以通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用（也被称为离子键）而发生。
“有活性的化合物”一词被用于表明化合物实体具有生物活性。在某些体现形式中，“有活性的化合物”是具有药学用途的化合物。例如有活性的化合物可能是抗癌药物。
如本文所用，“烷基”一词，可单独使用或作为大取代基的一部分使用（如，在“环烯基烷基”或“卤代烷氧基”中），指饱和的脂肪族碳氢化合物基团。烷基可包含1‑8个（如，1‑6或1‑4）碳原子。作为一个基团，烷基可被写成‑CnH2n+1。烷基基团可以是直链或分支链。烷基基团的举例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2‑乙基己基。烷基基团可被一个或多个基团取代（即，选择性取代）。
如本文所用，“亚烷基”一词，可单独使用或作为大取代基的一部分使用（如，在“芳基亚烷氧基”或“卤代芳基亚烷氧基”中），指饱和脂肪族碳氢化合物基团，这些基团带有两个可与其他基团形成两个共价键的连接点。亚烷基可包含1‑8个（如，1‑6或1‑4）碳原子。作为一个基团，亚烷基可被写为‑CnH2n‑亚烷基的举例包括但不限于亚甲基（‑CH2‑）、亚乙基（‑CH2CH2‑）和亚丙基(–CH2CH2CH2–)。
如本文所用，“炔基”一词，可单独使用或作为大取代基的一部分使用（如，在“炔基烷基”或“卤代炔基烷氧基”中），指至少具有一个叁键的脂肪族碳氢化合物基团。炔基可包含2‑8个（如，2‑6或2‑4个）碳原子。一个炔基基团可以是直链或支链。炔基基团的举例包括但不限于炔丙基和丁炔基。
如本文所用，“烯基”一词，可单独使用或作为大取代基的一部分使用（如，在“烯基烷基”或“烯基基烷氧基”中），指至少具有一个双键的脂肪族碳氢化合物基团。烯基可包含2‑8个（如，2‑6或2‑4个）碳原子。具有一个双键的烯基基团可以写为‑CnH2n‑1或具有两个双键的可以写为‑CnH2n‑3。类似烷基基团，烯基基团可以是直链或支链。烯基基团的举例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基、2‑丁烯基和2‑己烯基。
如本文所用，“环烷基”一词，可单独使用或作为大取代基的一部分使用（如，在“环烷基烷基”或“卤代环烷基烷氧基”中），指饱和的单个、两个或三个碳环系（稠合或桥连或螺环）。环烷基可包含3‑12个（如，3‑10或5‑10个）碳原子。环烷基的举例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基、八氢茚基、十氢萘基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[2.2.2]辛烷基、二环[3.3.1]壬烷基、二环[3.3.2]葵烷基、二环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基、氮杂环基或（（酰胺）环烷基）环烷基。
如本文所用，“环烯基”一词，可单独使用或作为大取代基的一部分使用（如，在“环烯基烷基”或“氰基环烯基烷氧基”中），指具有一个或多个双键的非芳香碳环体系。环烯基包含3‑12个（即3‑10或5‑10个）碳原子。环烷烯基的举例包括环戊烯基、1,4‑环己烷‑二烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢茚基、八氢萘基、环己烯基、环戊烯基、双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。
如本文所用，“杂环烷基”一词可单独使用或作为大基团的一部分使用（如，在“杂环烷基烷基”或“杂环烷氧基”中），指饱和的3到16元单环、双环或三环（稠合或桥连或螺环）结构，其中一个或多个环上的原子为杂原子（如，N、O、S及其组合）。除了杂原子，杂环烷基可以包含3到15个碳原子（如，3到12个或5到10个）。杂环烷基的举例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4‑二氧六环基、1,4‑二噻烷基、1,3‑二氧六环基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、硫代吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢吡喃基、八氢硫代吡喃基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、九氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2‑氧代双环[2.2.2]辛烷基、1‑氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3‑氮杂双环[3.2.1]辛烷基、和2,6‑二氧代三环[3.3.1.03、7]壬烷。一个单环的杂环烷基基团可以与苯环稠合，如四氢异喹啉。
如本文所用，“芳基”一词，单独使用或作为大基团的一部分使用（如，在“烷芳基”、“烷氧芳基”或“卤代烷氧芳基”），指单环（如苯环）、双环（如茚基、萘基、四氢萘基、苯并咪唑、苯并噻唑或四氢茚基）、三环（如，芴基、四氢芴基、四氢蒽基或蒽基）环系、其中单环是一个芳基（如，苯环）或在双环或三环环系中至少有一个环是芳基（如，苯环）。双环和三环基团包括苯并2或3个碳环。例如，苯并基团包括苯环和两个或多个C4‑8碳环基团稠合。
如本文所用，“杂芳基”一词指具有5到15个原子的单环、双环或三环体系，其中至少一个环上的原子包含杂原子（如，N、O、S或它们的组合），以及单环体系是芳环或者双环或三环中至少有一个环是芳环。杂芳基包含如5到12个或8到10个碳原子。杂芳基包括具有2到3个环的苯并环体系。例如，苯并基团包括苯与一个或两个4到8元的杂环烷基（如，吲哚基、异吲哚基、3H‑吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫代苯基、喹啉基或异喹啉基）稠合。一些杂环芳基的例子有吡啶基、1H‑吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨基、噻吨基、吩噻嗪基、二氢吲哚基、苯并[1,3]二氧杂环戊二烯基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H‑喹啉基、苯并‑1,2,5‑噻二唑基和1,8‑萘基。
如本文所用，“桥连双环体系”一词指双环杂环烷基体系或双环环烷基体系，环中具有至少两个共用的原子。桥连双环体系的例子包括但不限于金刚烷基、降冰片基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[3.2.3]壬烷基、2‑氧代双环[2.2.2]辛烷基、1‑氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3‑氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2,6‑二氧代三环[3.3.1.03,7]壬烷基。
如本文所用，“卤素”一词指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“独立的”一词，如，在“选择性地被一个或多个独立的R3基团取代”中，意指当取代基的数目多于一个（如，两个或三个）时，这些多个取代基可以是相同或者不同的。
如本文所用，“选择性地”一词，如在“选择性地被取代”中，意指这些论及的基团可以被取代或不被取代，而且取代仅发生在化学上可能的位置。例如，H原子不能被取代基取代，共价键或者‑C(=O)‑基团不能被取代基取代。
如本文所用，“氧基”指=O。
如本文所用，“羰基”指‑C(O)‑或‑C(=O)‑。
如本文所用，“氰基”指‑CN。
如本文所用，当在化合物末端时，“脲基”基团指结构‑NRX‑CO‑NRYRZ，当在化合物中间时，指结构–NRX–CO–NRY–。
如本文所用，“取代”一词不管前面是否有“选择性”一词，都指用特定取代基替换给定结构中的氢原子。具体的取代基在上面的定义中以及在下面的化合物描述及其实例中进行了描述。除非另外说明，在每个可能发生取代的位点上，被选择性取代的基团可以具有取代基；当任何给定结构中有多于一个位置可被多于一个选自特定基团的取代基取代时，每一个取代位置的取代基可以是相同或不同的。环上的取代，如杂环烷基，可以连接到另一个环，如环烷基，形成一种螺旋‑双环体系，即，两个环共用同一个原子。作为现有领域普通技术人员之一可以认识到，本发明构思的取代基的组合是可获得稳定的或化学上可行的化合物组合。
如本文所用，“稳定”或“化学上可行”一词指化合物在生产、检验、甚至回收、纯化等条件下其本质不发生改变，而且在上述一个或多个目的下，其本质不发生改变。在一些具体实例中，一个稳定的或化学上可行的化合物指的是这样的化合物，它在40摄氏度或40摄氏度以下，在不潮湿或缺失其他的化学反应条件的情况下，可保存至少一周。
如本文所用，“或”一词，即，在“一个或多个独立的卤代基、烷氧基、烷基、氰基、氧基或选择性取代的杂环烷基”（加了强调的）中可以指“或”或“和”。换句话说，在这种语境中，例如，取代基（多于一个时）可以是两个卤基或一个卤基和一个烷基。在另一个例子中，“VEGFR2或c‑Met”可意指“VEGFR2”、“c‑Met”或“VEGFR2和c‑Met”。
如本文所用，词组“可药用盐”意指本发明中化合物的盐，这些盐可以安全有效地内用（或局部使用）于客体（如，哺乳动物如人类病人、狗或猫），并且具有预想的生物活性。可药用盐包括本发明化合物的酸或者碱基团所成的盐。可药用酸性盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、乙酰葡萄糖酯、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐，对苯甲磺酸盐和巴莫酸盐（即，1,1’‑甲基‑二‑(2‑羟基‑3‑萘甲酸)盐）。发明中的某些化合物可与不同氨基酸形成可药用盐。合适的碱性盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于可药用盐的综述可见BERGE等，J.PHARM.SCI.,66,1‑19(1977)，包括参考文献在内。
如本文所用，“客体”一词在治疗中一般指“患者”，也可互换，如动物（如，哺乳动物如人、猫或狗）。
如本文所用，“有效剂量”被定义为在被治疗患者中可产生临床效果所需要的剂量。典型状况下，该剂量由年龄、表面积、体重和病人的状况所决定。在Freireich等，Cancer Chemother.Rep.,50:219(1966)一文中描述了动物和人剂量之间的内在关系（基于毫克每平方米身体表面积）。身体表面积可通过病人的身高和体重大致地测定。见，如，Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,New York,537(1970)。
除非另外指明，否则本文所确定的所有环基部分均可与本文所包括的任何化学式中的另一部分在其任何环原子上键合。
除非另外说明，本文所描述的结构意指包括该结构所有的立体异构形式（如，对映异构体、非对映异构体以及几何（或构象）异构），例如，每一个非对称中心的R和S构型、（Z）和（E）双键异构体以及（Z）和（E）的构象异构体。因此，当前化合物的单个立体化学异构体或对映异构体，非对映异构体和几何（或构象）异构体的混合物均在本发明包括的范围内。除非另外说明，本发明化合物的所有互变异构体均在本发明包括的范围内。而且，除非另外说明，本文所描述的结构也意指包括仅在一个或多个同位素富集原子含量上有区别的化合物。例如，具有所述结构的化合物除了氢原子由氘或氚替换以外或碳原子由13C‑或14C‑富集的碳原子替换也在本发明包括的范围内。这种化合物在例如作为生物化学实验的分析工具或探针时有用。
如本文所用，本发明化合物的“治疗上的有效剂量”一词指为了治疗疾病而用药于人类或者非人类患者的有效剂量。如，治疗上的有效剂量可以是足以治疗对激酶抑制敏感的疾病或病症的用量。治疗上的有效剂量可以是由实验确定，例如通过测量化合物的血药浓度或通过对生物可利用度的理论计算获得。
如本文所用，“显著的”一词指任何可检测到的具有统计学显著性的变化，在标准的参数假设检验或非参数假设检验中，例如Student’s检验中p<0.05。
如本文所用，“患者”或“客体”一词指动物，如哺乳动物、例如人、狗或猫，这些动物已经或将要成为治疗、观察和实验的对象。本发明的方法可同时用于治疗人类和兽医的应用。
如本文所用，“血管生成的激酶”一词指在血管发生中起作用的激酶。其例子包括VEGFR2、PDGFR、EphB4和c‑Met。
如本文所用，”抑制”一词指相比于缺失化合物情况下的酶活性，作为对分子式I所示化合物存在的直接或间接反应，表现出的酶活性降低。这种下降可能由化合物与酶的直接相互作用引起，也可能由化合物与一个或多个其他影响酶活性的因子的相互作用引起。例如，化合物的存在可以通过直接结合酶而降低酶的活性，也可通过（直接或间接地）其他因子而降低酶活性或通过（直接或间接地）降低酶在细胞或器官中的存在量而降低酶活性。
如本文所用，“治疗（treatment）”或“治疗（treating）”一词指对患者疾病的任何治疗，包括：（a）阻止疾病的发展，即疾病引起的临床症状不再发展；（b）抑制疾病；（c）使临床症状的发展放慢或抑制；或（d）缓解疾病，即使得临床症状的复原。
如本文所用，“对激酶抑制敏感的疾病或病症”一词指至少部分依赖于一个或多个蛋白激酶活性的病理状况，例如，血管生成激酶。激酶直接或间接地参与了许多细胞活动的信号转导通道，这些细胞活动包括细胞增殖、分化和侵染。对激酶抑制敏感的疾病包括但不限于肿瘤生长，支持实体瘤生长的血管生成和以局部血管过度增长为特征的疾病如糖尿病视网膜症、黄斑病变和炎症。
如本文所用，“血管生成的变化”一词指血管网络或血管系统治疗的变化。血管生成的变化可使用多种参数测量，例如，评估新生血管结构的延迟出现，新生血管结构的放慢发展，新生血管结构发生的降低，血管通透性的变化，血流的变化，血管发生依赖性疾病效应严重性的放慢或降低，血管生长的抑制或先前血管系统的复原。
关于本发明的详细描述
本发明提供了如分子式I的化合物及其可药用盐。
在分子式I中：
E选自E1、E2或E3.：
U、V、X、Y和Z各自独立选自N或C‑R1；
L是氘富集的C1‑8亚烷基，它可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；
R2为氢、C1‑8烷基、C6‑12芳基、C5‑12杂芳基、‑C(=O)‑C1‑8烷基、‑C(=O)‑C6‑12芳基或‑C(=O)‑C5‑12杂芳基，上述任何基团可选择性地被一个或多个独立的Q1基团取代。
L’选自共价键，‑C(=O)‑、‑C(=O)‑C1‑8亚烷基或C1‑8亚烷基，它可选择性地被一个或多个独立的R4基团取代；
A选自A1、A2或A3:
其中、B、D、E、G和J各自独立地选自N或CH；
A1、A2和A3可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代；
Ar是芳基或杂芳基，它可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；
R1、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、–CN、–CF3、–NO2、–NH2、–OH、–OCF3、–OCH3、–CO2H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑12环烷基、C3‑12杂环烷基、C6‑12芳基C1‑8烷基或C5‑12杂芳基C1‑8烷基，上述任何基团可选择性被一个或多个独立的Q2取代基取代；
或者R6基团选自氘富集的C1‑8烷基、氘富集的C3‑12环烷基、氘富集的C3‑12杂环烷基、氘富集的C1‑8烷基–O–、氘富集的C3‑12环烷基–O–或氘富集的C3‑12杂环烷基–O–，上述任何基团可选择性被一个或多个独立的Q2取代基取代；
Q1和Q2各自独立地选自氢、卤素、–CN、–CF3、–OCF3、–NO2、氧基、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑12环烷基、C3‑12杂环烷基、C6‑12芳基、C5‑12杂芳基、C8‑12杂环芳基、‑OR7、‑S(O)nR8、‑NR9R10、‑SO2NR9R10、‑C(O)R11、‑C(O)NR9R10、‑C(O)OR7、‑OC(O)R11、‑NR9C(O)R11、‑NR9S(O)2R12、‑NR13C(O)NR9R10、‑NR13S(O)2NR9R10或–NR13S(O)NR9R10，上述任何基团可选择性地被一个或多个独立的氢、卤素、‑CN、‑OH、‑NH2、‑NO2、氧基、‑CF3、‑OCF3、‑CO2H、‑S(O)nH、C1‑8烷基、C6‑12芳基、C5‑12杂芳基、C3‑12环烷基、C3‑12杂环烷基、C8‑12杂环芳基或‑O‑C1‑8烷基取代，这些取代基团可部分或全部被卤代。
R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑12环烷基、C3‑12杂环烷基、C6‑12芳基、C5‑12杂芳基或C8‑12杂环芳基；
或在‑NR9R10结构中时，R9和R10可与之连结的N原子一起形成3‑12个原子的饱和或不饱和环，这里所述环可选择性地包含一个或多个选自O、N或S(O)n的杂原子；这里，n取值0、1或者2。
通用合成路线：
本发明中的化合物通过工业原料或者已知起始物经由已知方法合成得到。制备这些化合物的示范通用合成路线在下面的图表中列出，其中的取代基除另外说明外均已明确定义。这些通用合成路线仅做说明，不具限制作用，并且可以应用来制备以下没有明确列出的其他包括不同取代的化合物。
下表所列为所使用的简称：
NMR = 核磁共振
TMS = 四甲基硅烷
DCM = 二氯甲烷
THF = 四氢呋喃
EtOAc = 乙酸乙酯
MeCN = 乙腈
DMSO = 二甲亚砜
Boc = 叔丁氧羰基
DMF = N,N‑二甲基甲酰胺
DME = 乙二醇二甲基醚
TFA = 三氟乙酸
CDCl3 = 氘代氯仿
DMSO‑d6 = 氘代二甲亚砜
TLC = 薄板层析
HPLC = 高效液相色谱
Min = 分钟
h = 小时
d = 天
RT或rt = 室温
tR = 保留时间
L = 升
mL = 毫升
Mmol或mM = 毫摩尔
g = 克
mg = 毫克
LG = 离去基团
PG = 保护基
BFEE = 三氟化硼乙醚
DMAP = 4‑二甲基氨基吡啶
Ts或TS或p‑Ts = 对甲苯磺酰
(Boc)2O = 二碳酸二叔丁酯
DDQ = 2,3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌
反应路线1
中间体4可以从工业原料7‑氮杂吲哚(1)按反应路线1所示经数步合成得到。起始原料1经氧化，氧化剂可以是间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢或者其它过氧酸，氧化后以POCl3或者SOCl2氯代得到4‑氯‑7‑氮杂吲哚(2)。化合物2经钯催化氰化、碱（或酸）水解、酯化、NaBD4或LiAlD4还原后得到醇3。化合物3中的醇羟基可以与SOCl2、CBr4+PPh3、PBr3、MeSO2Cl、Tf2O、TsCl等反应转化成离去基团(LG)，如Cl、Br、I、MeSO3‑、TfO‑或者TsO‑。氮杂吲哚环上的NH的保护可以通过常用的氮保护基(PG)，如，Boc、Cbz、其它碳酰胺、PhSO2‑或者其它有机磺酸酯、对甲氧苄基(PMB)、甲氧甲基(MOM)、[β‑(三甲硅基)乙氧甲基]甲基(SEM)等等。
反应路线2
中间体7可以很方便地从工业原料7‑氮杂吲哚(1)按反应路线2合成得到。化合物1经DMF或DCONMe2或DCO2Me与POCl3处理后，然后再以Boc或者Ts保护得到化合物5，5经NaBD4还原得到醇6，化合物6与CCl4+PPh3或者CBr4+PPh3反应得到氯化物或者溴化物7。
反应路线3：
中间体11可以从工业原料2‑氨基‑4‑甲基吡啶(8)按反应路线3合成得到。化合物8经过乙酰基保护氨基然后甲基氧化得到酸9。化合物9再经成酯；用BF3.OEt2脱去酰基；而后通过氨基的Boc保护以及NaBD4还原到醇10。化合物10中的醇羟基可以与SOCl2、CBr4+PPh3、PBr3、MeSO2Cl、Tf2O、TsCl等反应转化成离去基团(LG)，如Cl、Br、I、MeSO3‑、TfO‑或者TsO‑。
反应路线4：
路线4列出了化合物式I的一种合成方法。工业原料4‑硝基吲哚(A)经还原得到4‑氨基吲哚(B)，然后B与异氰酸酯C‑1或胺C‑2在光气或三光气或羰基二咪唑条件下得到脲化合物D。D经过NaBH3CN在AcOH溶液中还原得到化合物E。E与中间体F(合成路线1‑3列出)进行烷基化反应得到化合物G。G再经在酸性或者碱性条件下脱去保护基(PG)可得到化合物H。中间体E可以由A→J→K→L→M→N→E的合成路径制备。首先，4‑硝基吲哚(A)还原得到J，然后通过Boc的氨基保护以及NO2还原得到L。同过化合物L可以得到碳酰胺类化合物M，M经过与胺Ar‑L’‑NH2反应得到脲N，最后使用TFA或者盐酸脱去Boc保护基制得目标产物E。
通用实验和分析方法：
除非特别说明，所有原料与试剂都是直接购买得到，未经进一步纯化。核磁共振光谱图在Bruker或者Varian300或400MHz仪器上室温测定，以TMS或残留溶剂峰作为内标。化学位移坐标位置和多重度分别以ppm(δ)和偶合常数(J)表示(Hz)。氢核磁共振谱中的峰信号缩写分别为：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quintet(五重峰)、m(多重峰)、mc(居中多重峰)、br(宽峰)表示。质谱(MS)以ESI方式测定。反应检测所用薄层层析(TLC)采用硅胶60F‑254(0.2mm)，紫外显示。快速柱层析用230～400目硅胶填充的玻璃柱进行。
制备I：2‑甲氧基‑5‑氯苯基异氰酸酯(Int‑4)
氮气保护下，在2‑甲氧基‑5‑氯苯甲酸(Int‑1，18.7g，100毫摩)的干燥二氯甲烷溶液(120毫升)中滴加二氯亚砜(25毫升，130毫摩)。滴加完毕，回流2小时后反应液变澄清，浓缩后得到的固体即为Int‑2，不经纯化直接进行下一步反应。
氮气保护下，在酰氯Int‑2的丙酮(100毫升)溶液中加入叠氮化钠(7.8克，120毫摩)和50毫升水。室温搅拌2小时后再加入50毫升水。过滤、滤饼水洗、干燥即得白色固体酰基叠氮Int‑3，不经纯化直接进行下一步反应。
将上一步得到的酰基叠氮Int‑3溶于干燥的甲苯(100毫升)中，缓慢升温至回流，体系中放出氮气，继续加热1小时。冷却到室温，浓缩，得到黄色固体，以石油醚重结晶得到白色晶体，即为产物Int‑4（10.3克，三步56%产率），久置会变成黄色。
MS(ESI+)：m/z238.0[M+MeOH+Na35Cl]+,240.0[M+MeOH+Na37Cl]+。
制备II：4‑溴二氘代甲基‑2‑Boc‑氨基吡啶(Int‑11)
圆底烧瓶内加入Int‑5(10.8克，0.1mol)、乙酸（10mL）和乙酸酐(12毫升)。将混合物升温回流至反应完全（使用TLC鉴别）；将产物倒入冰水中，用氨水调节pH值至9，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到Int‑6(13.5克，90%)。
将15克高锰酸钾溶于水(60毫升)中并加入Int‑6(10克，67毫摩)加热至60°C后，再加入高锰酸钾（34g），升温至90°C，搅拌至反应完全（使用TLC鉴别）。得到的混合物趁热过滤，滤液冷却至室温后用浓盐酸中和酸化。过滤得到的固体为Int‑7(4.2克，35%)，不经纯化直接进行下一步反应。
将BF3·OEt2(BFEE，7.3毫升，46毫摩)滴加至Int‑7(3.6克，20毫摩)的无水乙醇(50毫升)溶液中，加热回流过夜至反应完全，加入80毫升的10%NaHCO3溶液、乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得Int‑8(2.5g，75%)。
将Int‑8(2.4g，14.5毫摩)、(Boc)2O(4.3克，20毫摩)以及叔丁醇(30毫升)的混合物加热至60°C反应16h至反应完全、浓缩、残留物柱层析得到Int‑9(3.4克，88%)。1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.07(s,1H),8.42(dd,J=5.1,0.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.44(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),1.48(s,9H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
将无水氯化钙(330毫克，3毫摩)加入到Int‑9(533毫克，2毫摩)的四氘代甲醇(5毫升)溶液中，冰水浴冷却；十分钟后一次加入硼氘化钠（420毫克，10毫摩），搅拌五分钟后撤去冰水浴，自然升至室温，继续反应4小时；反应结束后，加水、乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥；减压浓缩即得产品Int‑10。
1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.66(s,1H),8.14(dd,J=5.1,0.5Hz,1H),7.80(s,1H),6.94(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),5.36(s,1H),1.47(s,9H)
将Int‑10(450毫克，2毫摩)的10毫升二氯甲烷溶液加入到烧瓶中，冰水冷却，再加入三苯基磷（630毫克，2.4毫摩），最后滴加四溴化碳（800毫克，2.4毫摩）的二氯甲烷（5毫升）溶液，搅拌5分钟后撤去冰水浴，自然升至室温，继续搅拌4小时，干燥，柱层析即得产品Int‑11（450毫克，产率78%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J=4.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.93(s,1H),6.92(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),1.47(s,9H).
制备III：4‑二氘代氯甲基吡咯[2,3‑b]吡啶‑1‑羧酸叔丁酯(Int‑15)
在1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑羧酸乙酯(Int‑12,制备方法参考:WO2011/023081,950毫克，5毫摩)的一氘代甲醇(10毫升)溶液中分次加入硼氘化钠(1.05克，25mmol)，在室温下搅拌2小时，加热回流过夜，浓缩后加水(50mL)，用EtOAc/MeOH(10:1，3次，每次50毫升)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得产品Int‑13(0.75克，产率：100%)，不经纯化直接进行下一步反应。
将Int‑13(750毫克，5毫摩)的10毫升二氯甲烷溶液加入到氯化亚砜(1.2g，10mmol)中。在室温下搅拌一小时，浓缩后加水（10mL）和乙酸乙酯（25mL）。饱和碳酸氢钠水溶液洗，乙酸乙酯(25mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得产品Int‑14(0.76克，产率:91%)，不经纯化直接进行下一步反应
在Int‑14（670mg，4mmol）、三乙胺(1.17g，11.6mmol)和催化量的4‑二甲氨基吡啶的二氯甲烷(10毫升)溶液中，加入二碳酸二叔丁基酯(0.96克，4.4毫摩)。室温下搅拌30分钟，浓缩后经柱层析纯化得Int‑15(0.5克，产率:47%).
1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.38(d,J=4.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.33(d,J=4.9Hz,1H),6.87(d,J=4.1Hz,1H),1.59(s,9H).
制备IV：3‑(氘代溴甲基)‑1‑(对甲基苯磺酰基)吡咯[2,3‑b]吡啶(Int‑19)
在0°C下，往Int‑16(4.5克，30.8毫摩)的无水四氢呋喃(50毫升)溶液中加入氢氧化钠(2.0克，61毫摩)，在0°C下搅拌30分钟后，加入对甲基苯磺酰氯(7.05克，36.9毫摩)。当反应温度升至室温一小时后加冰水(50毫升)搅拌冷却。用乙酸乙酯(3x50毫升)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。经石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比10:1，30mL)打浆过滤后过滤得到浅黄色固体即为Int‑17(5.4克，产率:58%).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.44(t,J=5.7Hz,2H),8.32(s,1H),8.09(d,J=8.3Hz,2H),7.25(m,3H),2.33(s,3H).
在Int‑17(5.4克，18.03毫摩)的一氘代甲醇(20毫升)溶液中分次加入硼氘化钠(0.9克，21.6mmol)，室温下搅拌30分钟，然后60°C下搅拌1小时。将冰水(50mL)加入浓缩后混合物中，经乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，经乙酸乙酯打浆后过滤，得到的淡黄色固体即为Int‑18(4.0克，产率:73%)。
在Int‑18(4.0克，13毫摩)的50毫升二氯甲烷溶液中分次加入三溴化磷(7.18克，26毫摩)，在室温下搅拌30分钟后倒入冰水（50mL）中。经饱和碳酸氢钠水溶液调节混合物pH值在7至8之间。水层液体经二氯甲烷(25mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析(石油醚和乙酸乙酯体积比10:1)纯化得到的白色固体即为产物Int‑19(3.2克，产率:67%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=4.7Hz,1H),8.02(d,J=8.2Hz,2H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.26‑7.13(m,3H),4.53(s,1H),2.31(s,3H)。
制备V：4‑(苯氧基羰基氨基)吲哚啉‑1‑羧酸叔丁酯(Int‑24)
在Int‑20(16.2克，100毫摩)的三氟乙酸(150毫升)溶液中加入三乙基硅烷(30.2克，260mmol)后，在50°C下搅拌1小时。减压去掉溶剂后得到的固体溶于二氯甲烷(100mL)。使用饱和碳酸氢钠水溶液小心调节pH值至中性。将有机相浓缩干燥后经石油醚打浆后过滤得到固体Int‑21(16克，产率:97%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=7.7Hz,1H),4.05(s,1H),3.68(t,J=8.5Hz,2H),3.54(t,J=8.4Hz,2H).
将二碳酸二叔丁酯(23.4克，107.3毫摩)加入到Int‑21(16克，97.5毫摩)和三乙胺以及4‑二甲基氨基吡啶(催化剂)的二氯甲烷(75mL)溶液中并在室温下搅拌2天。得到的混合物用二氯甲烷和水各150mL稀释，分层后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到粗产物。粗产物经EtOH(50毫升)打浆后过滤得到固体产物Int‑22(19.6克，产率:75%).1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.17‑7.84(m,1H),7.71(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),7.43(t,J=8.2Hz,1H),3.98(t,J=8.7Hz,2H),3.48(t,J=8.7Hz,2H),1.51(s,9H)。
Int‑22(18.6克，70.4毫摩)和10%Pd/C(2克)以及甲醇(450毫升)的混合物在常压下使用氢气加氢24小时。过滤除去催化剂，滤液经浓缩得到产物Int‑23(16.5克，产率:100%).1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ7.20‑7.13(m,1H),6.82(t,J=7.9Hz,1H),6.22(d,J=8.8Hz,1H),4.91(s,br,2H),3.92‑3.80(m,2H),2.78(t,J=6.9Hz,2H),1.48(s,9H).
在氯甲酸苯酯(13.4克，85.2毫摩)的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入Int‑23(13.3克，56.8毫摩)和三乙胺(6.9克，68.2毫摩)的二氯甲烷溶液(70毫升)，整个过程约3.5小时。当反应完全后（TLC鉴定），反应后的混合物经水洗(50毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到粗产品，再经柱层析提纯得到Int‑24(16克，产率:80%)
制备VI：5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯胺（Int‑27）
在0°C下，将氢化钠(60%矿物油中，2.0克，51.7毫摩)分次加入全氘代甲醇(2.5克，70.5毫摩)中，搅拌30分钟。分次加入1‑溴‑4氯‑2‑硝基苯(Int‑25，11.3克，46.3毫摩)，该反应可在室温下进行，搅拌5小时后过滤，滤液经浓缩后得到粗产物，用体积比20:1的石油醚和乙酸乙酯升温回流，打浆后过滤。冷却至室温得到淡红色固体即为Int‑26(7.2克，产率:81%)。
Int‑26(6.7克，35毫摩)和铁粉(9.8克，175毫摩)加入乙醇(70mL)中加热回流，小心地滴加浓盐酸(1毫升)，4小时至反应结束(TLC鉴定)。过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化得到Int‑27(5.0克，产率:88%).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(q,J=1.2Hz,1H),6.60(t,J=0.8Hz,2H),3.34(s,2H).
制备VII:1‑(5‑氯‑2甲氧基苯基)‑3‑吲哚啉‑4‑基脲(Int‑30)
圆底烧瓶中加入4‑硝基吲哚(4.8克，30毫摩)、钯碳(10%，480毫克)和四氢呋喃(50毫升)，在常压氢气环境下搅拌过夜。TLC鉴定反应结束后，滤出催化剂，浓缩滤液得到4‑氨基‑1H‑吲哚(Q‑1)，不经纯化直接进行下一步反应。
将5‑氯‑2甲氧基苯基异氰酸酯(Int‑4，5.5克，30毫摩)的二氯甲烷(20mL)溶液滴入4‑氨基‑1H‑吲哚的二氯甲烷溶液(30mL)中，搅拌过夜后过滤得到固体粗产品1‑(5‑氯‑2甲氧基苯基)‑3‑(1氢‑吲哚‑4‑基)脲(Int‑29，6.6克，产率：70%.
将1‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑3‑(1H‑吲哚‑4‑基)脲(Int‑29，6.3克，20毫摩)溶解于50mL乙酸，分次加入氰基硼氢化钠(1.9克，30毫摩)，室温下搅拌1小时，蒸干溶剂后将得到的残留物加水稀释，用碳酸氢钠中和后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和食盐水洗，干燥后得到1‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑3‑吲哚啉‑4‑基‑脲(Int‑30，6.3克，产率：100%)，不经纯化直接进行下一步反应。1HNMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.72(s,1H),8.65(s,1H),8.22(d,J=1.8Hz,1H),7.14(d,J=6.3Hz,1H),7.03‑6.94(m,2H),6.83(t,J=6.0Hz,1H),6.20(d,J=5.7Hz,1H),5.47(s,1H),3.88(s,3H),3.44‑3.40(m,2H),2.86(t,J=6.3Hz,2H)。
制备VIII:1‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑3‑吲哚啉‑4‑基‑脲三氟乙酸盐(Int‑30.TFA)
在100°C下，2‑甲氧基‑5氯苯胺(Int‑31，0.64克，4毫摩)和Int‑24(1.42克，4.0毫摩)的N，N‑二甲基甲酰胺(10毫升)溶液搅拌两小时后冷却至室温，减压除去溶剂，经柱层析纯化残留物得到Int‑32(1.0克，产率:60%),产品为白色固体.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.80‑6.85(m,7H),6.57(s,1H),3.97(t,J=8.7Hz,2H),2.98(t,J=8.7Hz,2H),1.51(d,J=9.4Hz,9H).
在Int‑32(1.0克，2.4毫摩)的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三氟乙酸(10当量)，室温下搅拌2天，减压除去溶剂即得Int‑30.TFA(1.0克，产率:100%),不经纯化直接进行下一步反应。
制备IX:1‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]‑3‑吲哚啉‑4‑基脲三氟乙酸盐(Int‑34.TFA)
使用制备XIII中同样的方法，以Int‑27和Int‑24作为起始物制备Int‑34.TFA。
实施例1和2:1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)‑二氘代甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑甲氧苯基)脲(Q‑4或实施例1)以及1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)‑二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑甲氧苯基)脲盐酸盐(Q‑3或实施例2)
向Int‑30(445毫克，1.4毫摩)、碳酸钾(230毫克，1.65毫摩)和N、N‑二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物中分次加入Int‑11(430毫克，1.5毫摩)，在80°C下搅拌至反应结束(TLC鉴定)。向得到的混合物中加水并使用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相后，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经过柱层析得到产物Q‑1(500毫克，产率:68%).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J=4.8Hz,1H),8.29(d,J=2.4Hz,1H),7.65(d,J=4.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.22(d,J=5.2Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,2H),6.91(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=8.8Hz,1H),6.64(d,J=4.0Hz,1H),6.36(d,J=8.0Hz,1H),6.32(s,1H),4.51(s,2H),3.78(s,3H),3.40(t,J=8.4Hz,2H),2.98(t,J=8.0Hz,2H),1.67(s,9H)。
往Q‑1(480毫克，0.9毫摩)的丙酮（20mL）溶液中分次加入二氯二氰基苯醌(410毫克，1.8毫摩)，室温下搅拌过夜，蒸发除去溶剂，所得残留物经柱层析纯化后得到产品Q‑2(280毫克，产率:60%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.65(s,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.31(t,J=6.8Hz,2H),7.26‑7.25(m,1H),7.14(s,1H),7.09(t,J=6.0Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),6.71‑6.68(m,2H),6.57(s,1H),5.41(s,2H),3.64(s,3H),1.67(s,9H).
将化合物Q‑2(260毫克，0.5毫摩)加入浓度为25%的HCl甲醇溶液中，在60°C下搅拌过夜,浓缩后得到产品1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)‑二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)脲盐酸盐(Q‑3，190毫克，产率:83%).1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.08(s,1H),9.23(s,1H),8.79(s,1H),8.28(d,J=2.8Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),7.70(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J=3.2Hz,1H),7.05‑6.96(m,4H),6.79(d,J=3.2Hz,1H),6.73(d,J=5.6Hz,1H),6.47(t,J=2.0Hz,1H),5.80(s,2H),3.91(s,3H)。
将Q‑1(100毫克，0.19毫摩)的三氟乙酸(1毫升)溶液在室温下搅拌1小时，反应结束(TLC鉴定)后，减压除去溶剂，往得到的残留物中加入5mL冰水后,使用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH值介于7‑8之间，再加入1毫升二氯甲烷.搅拌30分钟后过滤得到的固体即为Q‑4(64毫克，产率:79%)。1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.68(s,1H),8.65(s,1H),8.23(d,J=2.6Hz,1H),7.83(d,J=5.2Hz,1H),7.19(d,J=7.7Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),6.99‑6.86(m,2H),6.50‑6.38(m,2H),6.22(d,J=7.7Hz,1H),5.84(br,s,2H),3.88(s,3H),3.32‑3.26(m,2H),2.89(t,J=8.4Hz,2H)。
实施例3和4:1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)‑二氘代甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲(Q‑6或实施例3)以及1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)‑二氘代甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲(Q‑8或实施例4)
在室温下，将Int‑34.TFA(600毫克，1.37毫摩)溶解于N,N‑二甲基甲酰胺(6毫升)，加入NaHCO3(345毫克，4.11毫摩)，搅拌10分钟后，再加入Int‑11(475毫克，1.65毫摩),继续搅拌约3小时至反应结束(TLC鉴定)。向所得混合物中加入20mL冰水后搅拌10分钟，经过过滤后得到粗产品，再经过柱层析纯化(体积比为20:1的DCM/EtoAc)得到产品Q‑5(700毫克，产率:96%)。
在室温下，Q‑5(100毫克，0.19毫摩)和三氟乙酸(1毫升)的混合物搅拌约1小时至反应结束(TLC鉴定)，减压除去溶剂，往得到的残留物中加入5mL冰水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至7‑8后，加入1mL二氯甲烷。将该混合物搅拌30分钟后过滤即得产品Q‑6(62毫克，产率：77%)。
1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.68(s,1H),8.65(s,1H),8.21(t,J=11.8Hz,1H),7.83(d,J=5.1Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,1H),6.94(dt,J=16.0,4.7Hz,2H),6.49‑6.38(m,2H),6.22(d,J=7.6Hz,1H),5.85(br,s,2H),3.31(t,J=8.3Hz,2H),2.89(t,J=8.3Hz,2H).
室温下，将Q‑5(300毫克，0.5毫摩)溶解于四氢呋喃(20mL)中，加入二氯二氰基苯醌(260毫克，1.1毫摩)，所得混合物搅拌约10分钟至反应结束(TLC鉴定)。加入40mL冰水以及浓度为5N的NaOH(aq，0.5毫升)后，经二氯甲烷(3x50毫升)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。所得物质与3毫升甲醇一起打浆后过滤，得到固体产品Q‑7(200毫克，产率：67%)。
在室温下，Q‑7（200毫克，0.38毫摩）和三氟乙酸（2毫升）的混合物搅拌约1小时至反应结束（TLC鉴定）。减压除去溶剂后，向残留物中加入5毫升冰水，使用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH值至7‑8之间，再加入1mL二氯甲烷，搅拌30分钟后，过滤即得产品Q‑8（120毫克，产率：74%）。
1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.18(s,1H),8.79(s,1H),8.29(d,J=2.4Hz,1H),7.80(d,J=5.3Hz,1H),7.77‑7.64(m,1H),7.41(t,J=6.8Hz,1H),7.11‑6.93(m,4H),6.72(d,J=3.2Hz,1H),6.28(d,J=4.1Hz,1H),6.05(s,1H),5.88(br,s,2H)。
实施例5和6：1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲(Q‑9或实施例5)以及1‑[1‑[(2‑氨基‑4‑吡啶基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]脲(Q‑10或实施例6)
化合物Q‑9和Q‑10的制备方法与上述实施例3和4中描述的合成路线相同。起始原料为Int‑34.TFA和4‑溴甲基‑2‑Boc‑氨基吡啶（根据文献M.O.Pollaetal,Bioorg.Med.Chem.2004,12(5),1151‑1175中的方法合成获得）。
对于化合物Q‑9:1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.68(s,1H),8.66(s,1H),8.23(d,J=2.2Hz,1H),7.83(d,J=5.1Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.08‑6.85(m,3H),6.54‑6.34(m,2H),6.21(d,J=7.8Hz,1H),5.86(br,s,2H),4.10(s,2H),3.34(t,J=8.3Hz,2H),2.89(t,J=8.3Hz,2H)。
对于化合物Q‑10:1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.18(s,1H),8.79(s,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H),7.79(d,J=5.2Hz,1H),7.71(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.11‑6.91(m,4H),6.72(d,J=3.1Hz,1H),6.26(d,J=4.3Hz,1H),6.04(s,1H),5.84(br,s,2H),5.27(s,2H)。
实施例7和8：1‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲盐酸盐(Q‑12或实施例7)以及1‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲盐酸盐(Q‑14或实施例8)
在室温下，将Int‑34.TFA(650毫克，1.5毫摩)溶解于10mLN,N‑二甲基甲酰胺中，加入NaHCO3(500毫克，6毫摩)，搅拌10分钟后再加入Int‑15(400毫克，1.5毫摩)，继续搅拌2天至反应结束(TLC鉴定)。加入水和乙酸乙酯各100毫升，溶液分层后，用50毫升乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得480毫克粗产品，再经过甲醇（5毫升）打浆后过滤，得到白色固体产品Q‑11（350毫克，产率42%）。
1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.69(s,1H),8.66(s,1H),8.34(d,J=4.9Hz,1H),8.23(d,J=2.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.25(dd,J=10.2,6.6Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),6.95(ddd,J=11.4,8.0,4.7Hz,2H),6.32(d,J=7.4Hz,1H),3.31(t,J=8.5Hz,2H),2.88(t,J=8.3Hz,2H),1.61(s,9H).
将Q‑11（60毫克，0.11毫摩）溶解于0.2MHCl的甲醇溶液（10毫升，2毫摩）中，室温下搅拌2天至反应结束（TLC鉴定）。减压除去溶剂后得到的粗产品与乙酸乙酯一起打浆后过滤得到固体盐酸盐Q‑12。
1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.60(s,1H),8.78(s,1H),8.74(s,1H),8.37(d,J=5.6Hz,1H),8.23(d,J=2.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.37(d,J=5.5Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),6.95(ddd,J=32.9,25.4,14.4Hz,4H),6.29(d,J=7.7Hz,1H),3.40(t,J=5.9Hz,2H),2.94(t,J=8.4Hz,2H)。
MS(ESI+)：m/z475.2[M+Na,35Cl]+，477.2[M+Na,37Cl]+。
室温下，将Q‑11(110毫克，0.2毫摩)溶解于10mL四氢呋喃中，加入二氯二氰基苯醌(90.8毫克，0.4毫摩)，搅拌至反应结束(TLC鉴定)，再依次加入50mL二氯甲烷，25mL水和5NNaOH(aq，0.5毫升)。溶液分层后水相经50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩与1毫升甲醇打浆后过滤可得固体产品Q‑13(100毫克，产率：90%)。
1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.20(s,1H),8.79(s,1H),8.28(d,J=5.0Hz,2H),7.78(s,1H),7.74‑7.65(m,1H),7.50(d,J=3.2Hz,1H),7.09‑6.93(m,4H),6.82(d,J=5.0Hz,1H),6.76(d,J=3.2Hz,1H),1.59(s,9H)。
将Q‑13(100毫克，0.18毫摩)溶解于浓度为0.2M的HCl甲醇溶液(7毫升，1.4毫摩)中，在室温下搅拌两天至反应完全(TLC鉴定)。过滤收集固体产品，得到盐酸盐Q‑14。
1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.43(s,1H),9.31(s,1H),8.86(s,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.72(dd,J=5.2,3.4Hz,1H),7.62(d,J=2.1Hz,1H),7.53(d,J=3.2Hz,1H),7.08‑6.93(m,4H),6.82(dd,J=12.6,4.4Hz,2H),6.54(d,J=2.1Hz,1H).
MS(ESI+):m/z473.1[M+Na,35Cl]+，475.2[M+Na,37Cl]+。
实施例9和10：1‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲盐酸盐(Q‑15或实施例9)以及1‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲盐酸盐(Q‑16或实施例10)
化合物Q‑15和Q‑16的制备方法与上述实施例7和8的制备方法相同，只不过起始原料为Int‑30.TFA和Int‑15。
对于化合物Q‑15:1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.48(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.21(dd,J=9.3,2.9Hz,2H),7.98(d,J=7.1Hz,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.07‑6.92(m,4H),6.50(d,J=7.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.24(t,J=8.4Hz,2H),2.78(t,J=8.3Hz,2H)。
MS(ESI+):m/z472.1[M+Na,35Cl]+,474.2[M+Na,37Cl]+.
对于化合物Q‑16:1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.58(s,1H),9.12(s,1H),8.76(s,1H),8.27(d,J=2.4Hz,1H),8.17(d,J=3.2Hz,1H),7.85(d,J=6.7Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(d,J=3.0Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.09‑6.93(m,4H),6.64(d,J=2.7Hz,1H),5.48(s,1H),3.90(s,3H)。
MS(ESI+):m/z470.1[M+Na,35Cl]+,472.1[M+Na,37Cl]+。
实施例11和12：1‑(5‑氯‑2‑氟苯基)‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲盐酸盐(Q‑17或实施例11)以及1‑(5‑氯‑2‑氟苯基)‑3‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲盐酸盐(Q‑18或实施例12)
化合物Q‑17和Q‑18的制备方法与上述实施例7和8的制备方法相同。
对于化合物Q‑17:MS(ESI+):m/z460.1[M+Na,35Cl]+,462.1[M+Na,37Cl]+.
对于化合物Q‑18:MS(ESI+):m/z458.1[M+Na,35Cl]+,460.1[M+Na,37Cl]+.
实施例13和14：1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(间甲苯基)脲盐酸盐(Q‑19或实施例13)以及1‑[1‑[二氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑4‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(间甲苯基)脲盐酸盐(Q‑20或实施例14)
化合物Q‑19和Q‑20的制备方法与上述实施例7和8的制备方法相同。
对于化合物Q‑19:1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.63(s,1H),8.78(s,1H),8.16(d,J=4.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.44(d,J=2.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.18(dt,J=27.1,7.8Hz,3H),7.03(d,J=4.8Hz,1H),6.93(t,J=8.0Hz,1H),6.78(d,J=7.4Hz,1H),6.64(s,1H),6.56(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.30(d,J=7.2Hz,1H),3.32(t,J=8.3Hz,2H),2.86(t,J=8.3Hz,2H),2.28(s,3H).
MS(ESI+):m/z422.2[M+Na]+.
ForQ‑20:1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.29(s,1H),9.32(s,1H),8.87(s,1H),8.24(d,J=5.5Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.51(d,J=3.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.16(s,1H),7.00‑6.97(m,2H),6.86(d,J=3.2Hz,1H),6.78(dd,J=5.4,1.2Hz,2H),6.50(dd,J=3.5,1.7Hz,1H),2.28(s,3H).
MS(ESI+):m/z420.2[M+Na]+。
实施例15和16:1‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]‑3‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲(Q‑23或实施例15)以及1‑[5‑氯‑2‑(三氘代甲氧基)苯基]‑3‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲(Q‑24或实施例16)
在室温下,将Int‑34.TFA(592.2毫克，1.36毫摩)溶解于10毫升N,N‑二甲基甲酰胺中，加入NaHCO3(343毫克，4.08毫摩)，搅拌10分钟后再加入Int‑19(500毫克，1.36毫摩)，继续搅拌约1小时至反应结束（TLC鉴定）。向反应混合物中加冰水30毫升,过滤得到的白色固体即为产品Q‑21(700毫克，产率:85%)，不经过纯化直接进行下一步反应。
将Q‑21(100毫克，0.164毫摩)溶解于四氢呋喃(5毫升)中，加入甲醇(5毫升)，再加入KOH(40毫克，0.714毫摩)。在室温下搅拌约3小时至反应结束（TLC鉴定）。减压除去溶剂后，向残留物中加入10毫升冰水，搅拌10分钟，过滤，得到的固体与3毫升甲醇一起打浆后过滤，得到的固体即为产品Q‑22(60毫克，产率:81%)。1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.49(s,1H),8.67(s,1H),8.60(s,1H),8.21(dd,J=9.2,2.9Hz,2H),7.98(d,J=7.7Hz,1H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.07‑6.92(m,4H),6.50(d,J=7.9Hz,1H),4.34(s,1H),3.24(t,J=8.4Hz,2H),2.78(t,J=8.5Hz,2H)。MS(ESI+):m/z474.1[M+Na,35Cl]+,476.1[M+Na,37Cl]+.
向Q‑21(340毫克，0.56毫摩)的四氢呋喃溶液(20毫升)中加入二氯二氰基苯醌（255毫克，1.12毫摩），室温下搅拌约10分钟至反应结束(TLC鉴定)。向反应混合物中加入30堆mL冰水和5NNaOH调节溶液pH值至11‑12，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后与3毫升甲醇一起打浆后过滤，即得到固体产品Q‑23(240毫克，产率71%)。
向Q‑23(140毫克，0.237毫摩)的THF(30毫升)溶液中加入10毫升甲醇和KOH(50毫克，0.892毫摩)后，在室温下搅拌约3小时至反应结束(TLC鉴定)。减压除去溶剂，向残留物中加入10毫升冰水，搅拌10分钟后过滤，过滤所得固体中加入3毫升甲醇打浆，过滤后所得固体为产品Q‑24(90毫克，产率:87%)。1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.58(s,1H),9.11(s,1H),8.76(s,1H),8.27(d,J=2.5Hz,1H),8.16(d,J=3.3Hz,1H),7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.48(d,J=3.2Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.01(ddt,J=20.9,12.9,8.2Hz,4H),6.64(d,J=2.8Hz,1H),5.47(s,1H)。MS(ESI+):m/z472.1[M+Na,35Cl]+,474.1[M+Na,37Cl]+.
实施例17和18：1‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑3‑[1‑[氘代(1H‑‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲(Q‑25或实施例17)以及1‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑3‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲(Q‑26或实施例18)
化合物Q‑25和Q‑26的制备方法与上述实施例15和16中的制备方法相同。对于化合物Q‑25:1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.48(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.21(dd,J=9.3,2.9Hz,2H),7.98(d,J=7.1Hz,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.07‑6.92(m,4H),6.50(d,J=7.8Hz,1H),4.34(s,1H),3.87(s,3H),3.24(t,J=8.4Hz,2H),2.78(t,J=8.3Hz,2H)。MS(ESI+):m/z471.1[M+Na,35Cl]+,473.1[M+Na,37Cl]+。
对于化合物Q‑26:1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.58(s,1H),9.12(s,1H),8.76(s,1H),8.27(d,J=2.4Hz,1H),8.17(d,J=3.2Hz,1H),7.85(d,J=6.7Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(d,J=3.0Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.09‑6.93(m,4H),6.64(d,J=2.7Hz,1H),5.48(s,1H),3.90(s,3H)。MS(ESI+):m/z469.1[M+Na,35Cl]+,471.1[M+Na,37Cl]+。
实施例19和20：1‑(5‑氯‑2‑氟苯基)‑3‑[1‑[氘代(1H‑‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]脲(Q‑27或实施例19)以及1‑(5‑氯‑2‑氟苯基)‑3‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]脲(Q‑28或实施例20)
化合物Q‑27和Q‑28的制备方法与上述实施例15和16中的制备方法相同。
对于Q‑27:1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.49(s,1H),9.01(d,J=2.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.29(dd,J=7.1,2.6Hz,1H),8.20(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),7.98(d,J=6.9Hz,1H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),7.33‑7.18(m,2H),7.07‑6.94(m,3H),6.51(d,J=7.5Hz,1H),4.35(s,1H),3.26(t,J=8.4Hz,2H),2.78(t,J=8.4Hz,2H)。MS(ESI+):m/z459.1[M+Na,35Cl]+,461.1[M+Na,37Cl]+。
对于Q‑28:1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.58(s,1H),9.06(s,1H),8.95(s,1H),8.34(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),8.16(d,J=3.5Hz,1H),7.85(d,J=7.0Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J=3.1Hz,1H),7.39‑7.25(m,2H),7.02(ddd,J=12.6,11.8,6.3Hz,3H),6.56(d,J=2.9Hz,1H),5.48(s,1H)。MS(ESI+):m/z457.1[M+Na,35Cl]+,459.1[M+Na,37Cl]+。
实施例21和22：1‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚啉‑4‑基]‑3‑(间甲苯基)脲(Q‑29或实施例21)以及1‑[1‑[氘代(1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶‑3‑基)甲基]吲哚‑4‑基]‑3‑(间甲苯基)脲(Q‑30或实施例22)
化合物Q‑29和Q‑30的制备方法与上述实施例15和16的制备方法相同。
对于化合物Q‑29:1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.48(s,1H),8.76(s,1H),8.20(d,J=3.4Hz,1H),7.98(d,J=7.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.43(s,1H),7.27(s,1H),7.16(dt,J=25.5,7.9Hz,3H),7.04(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),6.96(t,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=7.1Hz,1H),6.48(d,J=7.7Hz,1H),4.34(s,1H),3.25(t,J=8.3Hz,2H),2.76(t,J=8.2Hz,2H),2.26(s,3H)。
MS(ESI+):m/z421.2[M+Na]+。
对于化合物Q‑30:1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.58(s,1H),8.80(s,1H),8.43(s,1H),8.16(d,J=3.5Hz,1H),7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.69‑7.57(m,2H),7.49(d,J=2.9Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),7.08‑6.94(m,2H),6.78(d,J=7.0Hz,1H),6.54(d,J=3.0Hz,1H),5.47(s,1H),2.28(s,3H).
MS(ESI+):m/z419.2[M+Na]+.
实施例23：细胞水平上检测VEGFR2
本发明化合物可用标准细胞水平检测法来检测或筛选其对VEGFR2激酶活性的作用，同时此方法用来发现VEGFR2的抑制剂。在本实施例中使用的ELISA试剂盒从R&D购买（R&DSystems,Inc.,Minneapolis,MN55413,USA）。
细胞内VEGFR2的活性是由包括生长因子在内的不同因子的刺激所引起自身磷酸化的水平变化所决定。为诱导细胞产生VEGFR2，VEGFR2的DNA全部序列被克隆到PC‑DNA3.1载体中，并将质粒转染进CHO细胞，48小时后，细胞内表达的VEGFR2的蛋白量可用常规westernblotting来检测。
具体地说，需要检测的化合物需先溶解于10mM的DMSO中，并储存在‑20度冰箱内。ELISA试剂盒被用来检测筛选本发明化合物(R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN55413,USA)。在筛选前，带有VEGFR2DNA序列的质粒被全部转染进CHO细胞。在筛选前一天，这些CHO细胞被换成在无血清的培养基中继续生长，检测当天，各种不同浓度的化合物（浓度从0.5nM到500nM）被分别加入培养基中，两小时后，20%的小牛血清加入进培养基，并刺激细胞内VEGFR2蛋白的磷酸化表达，大约有5x105转染的CHO细胞最终被降解，并在96孔板内与磷酸化VEGFR2抗体或VEGFR2抗体进行抗原抗体反应，并在检测抗体存在的情况下，磷酸化VEGFR2以及VEGFR2的蛋白表达量可通过Streptavidin‑HRP用化学发光检测法来检测出来。VEGFR2的活性水平可通过计算磷酸化VEGFR2与全部VEGFR2的比率而定量计算出来。
下表表明各个发明化合物在100nM的浓度下，对VEGFR2激酶的磷酸化抑制作用，用剩余活性的百分比来表示，A表明剩余VEGFR2蛋白激酶活性的百分比低于70%，B表明高于或等于70%。
例子VEGFR2剩余激酶活性百分比
1A
2A
3A
例子VEGFR2剩余激酶活性百分比
4A
5A
6B
7A
8A
9A
10A
11A
12A
13A
14A
15A
16A
17A
18A
19A
20A
21A
22A
实施例24：细胞水平上检测PDGFRβ
本发明化合物可用标准细胞水平检测法来检测其对PDGFRβ激酶活性的作用，同时此方法还可用于发现PDGFRβ的抑制剂。在本实施例中使用的ELISA试剂盒从R&D购买(R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN55413,USA)。
细胞内PDGFRβ的活性是由包括生长因子在内的不同因子的刺激所引起自身磷酸化的水平变化所决定。为诱导细胞产生VPDGFRβ，PDGFRβ的DNA全部序列被克隆到PC‑DNA载体中，并将质粒转染进CHO细胞，48小时后，细胞内表达的PDGFRβ蛋白量可用常规westernblotting来检测。
具体地说，需要检测的化合物需先溶解于10mM的DMSO中，并储存在‑20度冰箱内。ELISA试剂盒被用来检测筛选本发明化合物(R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN 55413,USA)。在筛选前，带有PDGFRβDNA序列的质粒被全部转染进CHO细胞。在筛选前一天，这些CHO细胞换成在无血清的培养基中继续生长，检测当天，各种不同浓度的化合物（浓度从0.5nM到500nM）被分别加入培养基中，两小时后，20%的小牛血清加入进培养基，并刺激细胞内PDGFRβ蛋白的磷酸化表达，大约有5x105转染的CHO细胞最终被降解，并在96孔板内与磷酸化PDGFRβ抗体或PDGFRβ抗体进行抗原抗体反应，并在检测抗体存在的情况下，磷酸化PDGFRβ以及PDGFRβ的蛋白表达量可通过Streptavidin‑HRP用化学发光检测法来检测出来。PDGFRβ的活性水平可通过计算磷酸化PDGFRβ与全部PDGFRβ的比率而定量计算出来。
下表表明各个发明化合物在100nM的浓度下，对PDGFRβ激酶的磷酸化抑制作用，用剩余活性的百分比来表示，A表明剩余PDGFRβ蛋白激酶活性的百分比低于70%，B表明高于或等于70%。
例子PDGFRβ剩余激酶活性百分比
1A
2A
3B
4B
5A
6A
7A
8A
9A
10B
11A
12B
13A
14A
15B
16B
17A
18A
19B
20A
21A
22A
实施例25：细胞水平上检测c‑Met
本发明化合物可用标准细胞水平检测法来检测其对c‑Met激酶活性的作用，同时此方法还可用于发现c‑Met的抑制剂。在本实施例中使用的ELISA试剂盒从R&D购买（R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN55413,USA）。
细胞内c‑Met的活性是由其特异性的生长因子肝源生长因子的刺激所引起自身磷酸化的水平变化所决定。为诱导细胞产生c‑Met，c‑Met的DNA全部序列被克隆到PC‑DNA3.1载体中，并将质粒转染进CHO细胞，48小时后，细胞内表达的c‑Met蛋白量可用常规western blotting来检测。
具体地说，需要检测的化合物需先溶解于10mM的DMSO中，并储存在‑20度冰箱内。ELISA试剂盒被用来检测筛选本发明化合物(R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN55413,USA)。在筛选前，带有c‑MetDNA序列的质粒被全部转染进CHO细胞。在筛选前一天，这些CHO细胞换成在无血清的培养基中继续生长，检测当天，各种不同浓度的化合物（浓度从0.5nM到500nM）被分别加入培养基中，两小时后，20%的小牛血清加入进培养基，并刺激细胞内c‑Met蛋白的磷酸化表达，大约有5x105转染的CHO细胞最终被降解，并在96孔板内与磷酸化c‑Met抗体或c‑Met抗体进行抗原抗体反应，并在检测抗体存在的情况下，磷酸化c‑Met以及c‑Met的蛋白表达量可通过Streptavidin‑HRP用化学发光检测法来检测出来。c‑Met的活性水平可通过计算磷酸化c‑Met与全部c‑Met的比率而定量计算出来。
下表表明各个发明化合物在100nM的浓度下，对c‑Met激酶的磷酸化抑制作用，用剩余活性的百分比来表示，A表明剩余c‑Met蛋白激酶活性的百分比低于70%，B表明高于或等于70%。
例子c‑Met剩余激酶活性百分比
1B
2B
3A
4A
5A
6A
7A
8A
9A
10A
11A
12A
13A
14A
15A
16A
17A
18A
19B
20A
21B
22A
实施例26：细胞水平上检测EphB4
本发明化合物可用标准细胞水平定量Western Blotting(蛋白免疫印迹)检测法来检测其对EphB4激酶活性的作用，同时此方法还可用于发现EphB4的抑制剂。
细胞内EphB4的活性是通过与其特异性的配体（Ephrin‑B2）相互结合并刺激引起自身磷酸化。常规Western blotting（蛋白免疫印迹）方法就能够发现由Ephrin‑B2的刺激所引起的人类前列腺癌细胞（ATCC,USA）PC‑3中磷酸化EphB4的高度表达。
具体地说，需要检测的化合物需先溶解于10mM的DMSO中，并储存在‑20度冰箱内。筛选实验当天，将DMSO溶解的化合物加到DMEM细胞培养基中至100nM终浓度。两小时后，(4mg/ml)的Ephrin‑B2加入进培养基，并刺激细胞内EphB4蛋白的磷酸化表达，大约5x105的PC‑3细胞被裂解并同时进行Western blotting检测及其图像定量分析，通过抗磷酸化蛋白抗体PY20及EphB4的分子量大小来确定磷酸化EphB4的表达量。结合磷酸化的EphB4的表达量与细胞内肌动蛋白总量（Actin）的比值来定量计算EphB4激酶活性的相对水平。
下表表明各个发明化合物在100nM的浓度下，对EphB4激酶的磷酸化抑制作用，用剩余活性的百分比来表示，A表明剩余EphB4蛋白激酶活性的百分比低于70%，B表明高于或等于70%。
例子EphB4剩余激酶活性百分比
1A
2A
3A
4A
5A
6A
7B
8B
9B
10B
11A
12A
13B
14A
15B
16B
17A
18A
19B
20B
21B
22B
实施例27：肝微粒体稳定性分析
通过标准肝微粒体稳定性实验来检测本发明化合物，并筛选出由于氘富集而提高代谢稳定性的化合物。来自不同种属的如大鼠和小鼠的肝微粒体蛋白(Research Institute for Liver Diseases,Shanghai,China)（1mg/ml）在含有NADH生成体系（3.3mM NADPH、3.3mM6‑磷酸葡萄糖、6units/ml G6PDaseand 3.3mM氯化镁）的1.5%磷酸氢二钾溶液中与待测化合物（40uM）起反应，在37度条件下孵育0或30分钟。而后，添加20μM联苯苄唑/CAN终止反应。14000rpm离心10分钟沉淀样品，将上清液转移至微量离心管中，并用反相HPLC分析确定待测化合物浓度。
孵育30分钟后化合物残留总量与0分钟化合物总量的比值来说明37°C孵育30分钟后该化合物的残留比。待测化合物的测试结果如下表所示，A表示化合物的残留百分比高于其同类缺少氘代基团的化合物的残留百分比，B则表示的相反的结果。
实施例28：口服生物利用度‑第一组
我们针对实施例2中的化合物进行了药代动力学研究，该化合物溶解于PEG‑400（将PEG400与0.01N的HCl以2:1的体积比混合），以50mg/kg的剂量给雄性ICR小鼠口服。在给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12及24小时通过眼球摘除取血。应用合适的内参以反相HPLC结合紫外检测来确定血液中例2化合物的浓度。
对照血样本还被用来确定化合物特异峰。在静注和口服小鼠中，实施例2中的化合物口服生物利用度的确定是以在血清‑浓度时间曲线（AUC）下方剂量修正区域得到的。
研究表明在口服给药0.25小时后，大部分的实施例2中的化合物进入血液。而且例2化合物有良好的药动学特性：小鼠口服生物利用度超过88%。此外，较长的半衰期（2.3‑3.5小时）可以维持较长的药物作用，从而减少给药频率。所有的药动学特性表明本发明的实施例2中的化合物有良好的药物特性，尤其是较高的口服生物利用度和低毒性。
实施例29：口服生物利用度‑第二组
我们针对实施例2中的化合物进行了另一组药代动力学研究，该化合物溶解于PEG‑400（将PEG400与0.01N的HCl以2:1的体积比混合），以50mg/kg的剂量给雄性SD大鼠口服。在给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12及24小时通过尾静脉取血。应用合适的内参以反相HPLC结合紫外检测来确定血液中实施例2中的化合物的浓度。
对照血样本还被用来确定化合物特异峰。大鼠口服和静注给予实施例2中的化合物的外推至无限大的血药浓度‑时间曲线（AUC），经剂量折算后进行比较，计算大鼠口服生物利用度。
研究表明在口服给药后0.25小时，大部分实施例2中的化合物进入血液。而且实施例2中的化合物也有良好的药动学特性，大鼠口服生物利用度超过67%。此外，较长的半衰期（2‑3小时）可以维持较长的药物作用，从而减少给药频率。所有的药动学特性表明这个发明的实施例2中的化合物有良好的药物特性，尤其是较高的口服有效性和低毒性。
实施例30，体内抗肿瘤效果
将人乳腺癌肿瘤细胞MDA‑MB‑231，人非小细胞肺癌细胞A549，人大肠癌细胞HT‑29，人肝癌细胞BEL7404和人胃癌细胞MKN‑45(从ATCC购买的各类肿瘤细胞5x105悬浮于100ul DMEM培养液中)分别注射入雌性裸鼠（Balb/cathymic mice）皮下，并在肿瘤生长至平均200‑400mm3大小左右的时候开始口服给药，裸鼠被随机分成数组，在药效学试验中，每组包含裸鼠3只，各组的肿瘤大小平均值基本相差不多，裸鼠被分为用药组和非用药组，用药剂量为50mg/kg。用药方式为口服，每天一次。肿瘤大小可用卡尺来测量，从用药开始时每周两次；其测量公式为1/2×L×W2（L:肿瘤长轴长度，W:肿瘤短轴长度）。给药时间不少于两周或者至少等到肿瘤大小达到2500mm3甚至更大。试验完成后，裸鼠被人道处死。
用肿瘤生长抑制率（TGI）来表示化合物对肿瘤生长的抑制效果。在治疗期间肿瘤生长抑制率（TGI）可根据每组肿瘤测量的平均大小通过下面的公式来计算：
TGI=100×(VVehicle_group–VTreatment_group)÷VVehicle_group
在这里，VVehicle_group表明在非用药组中的肿瘤平均大小。VTreatmenf_group表明在用药组中的肿瘤平均大小。
在体内药效学试验中，每个化合物的肿瘤生长抑制率（TGI）在下面用表格形式表示，B表明化合物的肿瘤生长抑制率在0%至50%之间。A表明化合物的肿瘤生长抑制率在50%或者以上。
下面表格表明了实施例2中的化合物的药效学实验结果：
其他体现形式
可以理解的是，在具体描述本发明专利时，上述详细描述的目的是说明而不是限制本发明的范围，而范围在附加的权利要求中进行了定义。在接下来的权利要求范围中还包含本发明的其他方面，各种优势和改进。本文所有引用的发表出版物都作为参考而纳入本专利的整体性。