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1、(10)申请公布号 CN 103145610 A (43)申请公布日 2013.06.12 CN 103145610 A *CN103145610A* (21)申请号 201310019692.X (22)申请日 2013.01.21 C07D 213/74(2006.01) (71)申请人 上海应用技术学院 地址 200235 上海市徐汇区漕宝路 120 号 (72)发明人 任玉杰 徐文倩 王庆伟 (74)专利代理机构 上海申汇专利代理有限公司 31001 代理人 吴宝根 (54) 发明名称 一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法 (57) 摘要 本发明公开一种 3-(2- 吡啶。
2、氨基 ) 丙酸乙酯 的制备方法， 即以 2- 氨基吡啶与丙烯酸乙酯为原 料， 在无溶剂或有机溶剂中， 以布朗斯特酸为催 化剂， 通过油浴加热控制温度为 80 120进行 催化反应， 所得的反应液在温度为 40-45， 压力 为 0.09-0.1MPa 下进行减压浓缩、 浓缩液经硅胶 柱或三氧化二铝柱进行层析后即得 3-(2- 吡啶氨 基 ) 丙酸乙酯。本发明的一种 3-( 吡啶 -2 基氨 基 ) 丙酸乙酯的制备方法具有制备方法简单、 操 作方便、 生产成本低、 反应时间短的特点， 最终所 得的3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯产品收率达50 76%。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说。
3、明书 5 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103145610 A CN 103145610 A *CN103145610A* 1/1 页 2 1. 一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 其特征在于以 2- 氨基吡啶和丙烯 酸乙酯为原料， 以布朗斯特酸为催化剂， 在无溶剂或有机溶剂的条件下控制温度为 80 120进行催化反应， 所得的反应液进行减压浓缩后经硅胶柱或三氧化二铝柱进行柱层析， 得到白色固体产品即为 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯。 2. 如权利要求 1 所。
4、述的一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 其特征在于所述 的布朗斯特酸为盐酸、 硝酸、 硫酸、 甲酸、 乙酸、 三氟乙酸、 高氯酸、 对甲苯磺酸、 六水 - 三氯 化铁、 三溴化铁、 三氯化铝或氟硼酸。 3. 如权利要求 2 所述的一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 其特征在于所 用的原料 2- 氨基吡啶、 丙烯酸乙酯和催化剂布朗斯特酸的量， 按摩尔比计算， 即 2- 氨基吡 啶 : 丙烯酸乙酯 : 布朗斯特酸为 1:1.1-2:0.1。 4. 如权利要求 3 所述的一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 其特征在于所述 的原料2-氨基吡啶、 丙。
5、烯酸乙酯和催化剂布朗斯特酸的量， 按摩尔比计算， 即2-氨基吡啶: 丙烯酸乙酯 : 布朗斯特酸为 1:2:0.1。 5. 如权利要求 4 所述的一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 其特征在于所述 的减压浓缩过程控制温度为 40-45， 压力为 0.09-0.1Mpa。 6. 如权利要求 5 所述的一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 其特征在于所述 有机溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 氯苯、 二氯苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 二 氧六环、 甲苯、 二甲苯或乙腈。 7. 如权利要求 6 所述的一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的。
6、制备方法， 其特征在于所述 的催化反应控制温度为 100下反应 24h。 权 利 要 求 书 CN 103145610 A 2 1/5 页 3 一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法。 背景技术 0002 3-( 吡啶 -2- 基氨基 ) 丙酸乙酯是直接凝血酶抑制剂达比加群酯 （dabigatrau etexilate, 商品名为 Pradaxa） 药物合成中重要的中间体之一。达比加群酯是继华法林之 后 50 年第一个上市的新类别口服抗凝血药物。与华法林相比， 达比加群酯具有可以口服、 起效快、 无需。
7、特殊用药监测、 药物相互作用少等特点， 体内、 体外试验和临床各项研究均表 明其具有良好的疗效及药动学特性， 具有较好的临床应用前景。结构式示意图如图 1 所示 的达比加群酯的上市， 是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展， 具 有里程碑意义。 作为达比加群酯药物重要中间体的 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 目前主要 通过两种方法。 0003 一种是先合成2-氯吡啶N-氧化物 （收率87） 和-氨基丙酸乙酯盐酸盐 （收率 ： 93） ； 再由 2- 氯吡啶 N- 氧化物与 - 氨基丙酸乙酯盐酸盐反应生成 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙 酸乙酯 N- 氧化物 （收率。
8、 ： 70） ； 最后经 Pd/C 催化氢化生成 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯 （收 率 ： 92） ， 总收率 52， 共耗时约 100h。 0004 另一种是直接由2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯于100回流24h一步生成3-(2-吡啶 氨基 ) 丙酸乙酯， 但其产率仅有 30左右。由于以上方法生产成本较高， 产率较低， 一般为 30 52， 反应时间较长， 一般长达 24 100h。 0005 但作为达比加群酯的重要原料， 又需要大量的生产。故降低生产成本， 提高反应 收率， 缩短反应时间， 是各生产企业首先要考虑的问题。本专利的目的就是要提高生产 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯该反应。
9、的产率， 缩短反应时间， 以降低其生产成本， 使具有更好 的市场竞争力， 同时也减轻患者的经济负担。 发明内容 0006 本发明的目的是为解决达比加群酯合成过程中所用的中间产物 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备过程中合成步骤较长、 操作复杂、 产率较低、 生产成本高等问题而提供了一 种原料成本较低廉， 合成步骤短、 操作简单、 操作时间短且产率较高的 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙 酸乙酯的制备方法。 0007 本发明的技术方案 一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 即以 2- 氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原料， 在无溶剂或有机溶剂的条件下， 以布朗斯特酸为催化剂， 通过直接油。
10、浴加热的方法控制温 度为 80 120， 优选为 100下进行催化反应， 其反应过程的示意图如图 2 所示， 所得的 反应液优选在温度为 40-45， 压力为 0.09-0.1MPa 下进行减压浓缩、 浓缩液经硅胶柱或三 氧化二铝柱进行层析后即得 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯 ； 说 明 书 CN 103145610 A 3 2/5 页 4 上述催化反应所用的原料 2- 氨基吡啶、 丙烯酸乙酯和催化剂布朗斯特酸的量， 按摩尔 比计算， 即 2- 氨基吡啶 : 丙烯酸乙酯 : 布朗斯特酸为 1:1.1-2:0.1， 优选为 1:2:0.1 ； 所述的布朗斯特酸为盐酸、 硝酸、 硫酸、 甲酸。
11、、 乙酸、 三氟乙酸、 高氯酸、 对甲苯磺酸、 六 水 - 三氯化铁、 三溴化铁、 三氯化铝或氟硼酸等， 优选为硝酸或六水合三氯化铁 ； 所述的有机溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 氯苯、 二氯苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基 乙酰胺、 二氧六环、 甲苯、 二甲苯或乙腈等， 优选为 N,N- 二甲基甲酰胺 ； 所述的三氧化二铝柱使用的是 200-300 目的碱性氧化铝 ； 所述的硅胶柱使用的是 100 400 目的硅胶。 0008 本发明的有益效果 本发明的一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 由于采用了 2- 氨基吡啶、 丙烯 酸乙酯作为原料， 采用布朗斯特酸为。
12、催化剂， 直接一步合成 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯， 因 此本发明的一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法具有制备过程简单， 操作方便。进 一步， 由于所用原料 2- 氨基吡啶和丙烯酸乙酯的价格便宜， 因此也具有生产成本较低的特 点。 0009 另外， 本发明的一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 反应时间短， 仅为 12 24h， 且最终所得到的 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的总收率也较高， 为 50-76。 0010 综上所述， 本发明的一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法具有原料成本较 低廉， 合成步骤短、 操作简单、 操作时间短且。
13、产率较高的特点。 附图说明 0011 图 1、 达比加群酯的结构式示意图 ； 图 2、 以 2- 氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原料， 在无溶剂或有机溶剂的条件下， 以布朗斯特 酸为催化剂进行催化反应制备 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的反应过程的示意图。 具体实施方式 0012 下面通过具体实施例对本发明进一步阐述， 但并不限制本发明。 0013 本发明所用的原料、 试剂为市售 AR、 CP 级。 0014 本发明所得 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的产率的计算公式如下 ： 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯相对于 2- 氨基吡啶的产率 ： W= 实际产量 / 理论产量 100% 本发明所用。
14、的核磁共振光谱仪， Avance 500M， 瑞士 Bruker 公司生产。 0015 实施例 1 一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 即以 2- 氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原 料， 在无溶剂的条件下， 以对甲苯磺酸为催化剂， 控制温度为 100下反应 24h， 反应得到 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯， 具体步骤如下 ： 在 25mL 圆底烧瓶或 15mL 封管中加入 2- 氨基吡啶 (0.47g, 5mmol) 和丙烯酸乙酯 (1.0g, 10mmol)， 在无溶剂的条件下， 以对甲苯磺酸 （0.5mmol,10mol） 为催化剂， 控制温 度为 100下反应 24h。所。
15、得的反应液在温度为 40-45， 压力为 0.09-0.1MPa 下进行减压 浓缩， 浓缩液经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚 : 乙酸乙酯比例为 8:1 至 5:1 的洗脱液 说 明 书 CN 103145610 A 4 3/5 页 5 进行柱层析后， 收集5:1时洗脱液， 旋干得到的白色固体产品即为3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙 酯， 产率为 61%。 0016 上述所得的白色固体产品经过核磁共振鉴定， 结果如下 ： 1H NMR (500 MHz, DMSO) : 7.95 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.57 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.45 (d, 。
16、J =5.5 Hz, 1H),6.43 (d, J =6.4 Hz, 1H) 4.06 (q，J=21.5Hz,2H), 3.45 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.54(t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.17 (t,J=14Hz, 3H)。 0017 上述的结果与 达比加群酯的合成工艺改进 中所报道的 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸 乙酯的核磁数据一致， 该结果表明上述所得的白色固体即为 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯。 0018 实施例 2 一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 即以 2- 氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原料， 在无溶剂的条件下， 以硝。
17、酸为催化剂， 控制温度为 100下反应 24h 得到 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯， 具体步骤如下 ： 在25mL圆底烧瓶或15mL封管中加入2-氨基吡啶(0.47g,5mmol)和丙烯酸乙酯(1.0g ,10mmol)， 无溶剂的条件下 , 以硝酸 (0.5mmol,10mol ) 为催化剂， 100下反应 24h。所 得的反应液在温度为 40-45， 压力为 0.09-0.1MPa 下进行减压浓缩， 浓缩液经硅胶柱或三 氧化二铝柱配以石油醚 : 乙酸乙酯比例为 8:1 至 5:1 的洗脱液进行柱层析后， 收集 5:1 时 的洗脱液， 旋干得到的白色固体即为 3-(2- 吡啶氨基 ) 。
18、丙酸乙酯， 产率为 73%。 0019 实施例 3 一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 即以 2- 氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原 料， 在乙醇为溶剂的条件下， 以对甲苯磺酸为催化剂， 控制温度为 100下反应 24h 得到 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯， 具体步骤如下 ： 在 25mL 圆底烧瓶或 15mL 封管中分别加入 2- 氨基吡啶 (0.47g， 5mmol) 和丙烯酸乙 酯 (1.0g ,10mmol)， 在乙醇 （1mL） 为溶剂的条件下， 以对甲苯磺酸 （0.5mmol,10mol） 为 催化剂， 控制温度为 100下分别反应 24h， 所得的反应液均在温度为。
19、 40-45， 压力为 0.09-0.1MPa 下进行减压浓缩， 浓缩液均经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚 : 乙酸乙酯 比例为 8:1 至 5:1 的洗脱液进行柱层析后， 分别收集 5:1 时的洗脱液， 旋干得到的白色固体 产品即为 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯， 产率为 65%。 0020 实施例 4 反应温度对催化反应产率的影响 在3个25mL圆底烧瓶或15mL封管中分别加入2-氨基吡啶(0.47g， 5mmol)和丙烯酸乙 酯(1.0g ,10mmol)， 无溶剂条件下， 均以硝酸 （0.5mmol, 10mol） 为催化剂， 分别控制温度 为 90、 100、 110下反应 2。
20、4h， 所得的反应液均在温度为 40-45， 压力为 0.09-0.1MPa 下进行减压浓缩， 浓缩液均经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚 : 乙酸乙酯比例为 8:1 至 5:1 的洗脱液进行柱层析后， 分别收集 5:1 时的洗脱液， 旋干得到的白色固体产品即为 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯， 产率分别为 64%、 73%、 55%。 0021 从上述的结果可以看出， 本发明的一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法的 最佳反应温度为 100。 0022 实施例 5 反应时间对催化反应产率的影响 说 明 书 CN 103145610 A 5 4/5 页 6 在3个25mL圆底烧瓶。
21、或15mL封管中分别加入2-氨基吡啶(0.47g， 5mmol)和丙烯酸乙 酯(1.0g ,10mmol)， 无溶剂条件下， 均以硝酸(0.5mmol, 10mol） 为催化剂， 均控制温度为 100下分别反应12h、 24h、 36h， 所得的反应液均在温度为40-45， 压力为0.09-0.1MPa下 进行减压浓缩， 浓缩液均经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚:乙酸乙酯比例为8:1至5:1 的洗脱液进行柱层析后， 分别收集5:1时洗脱液， 旋干得到的白色固体产品即为3-(2-吡啶 氨基 ) 丙酸乙酯， 产率分别为 46%、 73%、 48%。 0023 从上述的结果可以看出， 本发明的一种 。
22、3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法的 最佳反应时间为 24h。 0024 实施例 6 不同反应物比例对反应产率的影响 在 3 个 25mL 圆底烧瓶或 15mL 封管中分别加入 2- 氨基吡啶 (0.47g， 5mmol) 和丙烯酸 乙酯 (0.55g ,5.5mmol) 、 2- 氨基吡啶 (0.47g， 5mmol) 和丙烯酸乙酯 (0.75g ,7.5mmol) 、 2- 氨基吡啶 (0.47g， 5mmol) 和丙烯酸乙酯 (1.0g ,10mmol)， 无溶剂条件下， 均以硝酸 （0.5mmol,10mol） 为催化剂， 均控制温度为 100下分别反应 24h， 所得的反应。
23、液均在温 度为 40-45， 压力为 0.09-0.1MPa 下进行减压浓缩， 浓缩液均经硅胶柱或三氧化二铝柱配 以石油醚 : 乙酸乙酯比例为 8:1 至 5:1 的洗脱液进行柱层析后， 分别收集 5:1 时的洗脱液， 旋干得到的白色固体产品即为 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯， 产率分别为 57%、 63%， 73%。 0025 从上述的结果可以看出， 本发明的一种 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 所用原料量按摩尔比计算， 即 2- 氨基吡啶 : 丙烯酸乙酯优选为 1:2。 0026 实施例 7 不同的布朗斯特酸催化对反应产率的影响 在 11 个 25mL 圆底烧瓶或 1。
24、5mL 封管中分别加入 2- 氨基吡啶 (0.47g， 5mmol) 和丙烯 酸乙酯 (1.0g ,10mmol)， 无溶剂条件下， 分别在无酸 (0mmol)、 盐酸 (0.5mmol,10mol )、 高氯酸 (0.5mmol,10mol )、 硫酸 (0.5mmol,10mol )、 乙酸 (0.5mmol,10mol )、 甲酸 (0.5mmol,10mol)、 三溴化铁 (0.5mmol,10mol)、 六水-三氯化铁(0.5mmol,10mol)、 三氯化铝(0.5mmol,10mol)、 对甲苯磺酸(0.5mmol,10mol)、 硝酸 (0.5mmol,10mol) 为催化剂，。
25、 均控制温度为 100下分别反应 24h， 所得的反应液均在温度为 40-45， 压力为 0.09-0.1MPa 下进行减压浓缩， 浓缩液均经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚 : 乙酸乙酯 比例为 8:1 至 5:1 的洗脱液进行柱层析后， 分别收集 5:1 时的洗脱液， 旋干得到的白色固体 产品即为 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯， 产率分别为 33%、 39%， 51%， 43%， 51%， 46%， 66%、 76%， 10%， 61%， 73%， 具体见下表 ： 不同的酸催化下的反应结果 序号 酸 (mol )反应物比例温度产率 1无 (0）1:2100 33 2HCl（10）1:2。
26、100 39 3HClO4（10）1:2100 51 4H2SO4（10）1:2100 43 5 CH3COOH（10）1:2100 51 6HCOOH（10）1:2100 46 7FeBr3（10）1:2100 66 8 FeCl3-6H2O（5）1:2100 76 说 明 书 CN 103145610 A 6 5/5 页 7 9AlCl3（10）1:2100 10 10TsOH（10）1:2100 61 11HNO3（10）1:2100 73 从上表可以看出， 加入布朗斯特酸作催化剂时可使反应产率提高约 20-40， 特别是硝 酸和六水合三氯化铁为催化剂时效果最好， 比不加催化剂时最终反应。
27、所得的 3-(2- 吡啶氨 基 ) 丙酸乙酯产率提高了一倍。 0027 实施例 8 不同溶剂对反应产率的影响 在 7 个 25mL 圆底烧瓶或 15mL 封管中分别加入 2- 氨基吡啶 (0.47g， 5mmol) 和丙烯酸 乙酯 (1.0g ,10mmol)， 分别在甲醇 （1mL） 、 乙醇 (1mL)、 N,N- 二甲基甲酰胺 （1mL） 、 N,N- 二 甲基乙酰胺 （1mL） 、 二氧六环 （1mL） 、 甲苯 （1mL） 、 乙腈 （1mL）为溶剂的条件下， 均以硝酸 （0.5mmol,10mol） 为催化剂， 均控制温度为 100下分别反应 24h， 所得的反应液均在温 度为 4。
28、0-45， 压力为 0.09-0.1MPa 下进行减压浓缩， 浓缩液均经硅胶柱或三氧化二铝柱配 以石油醚 : 乙酸乙酯比例为 8:1 至 5:1 的洗脱液进行柱层析后， 分别收集 5:1 时的洗脱液， 旋干得到的白色固体产品即为3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯， 产率分别为50%、 55%、 70%、 57%、 63%、 67、 58， 具体见下表 ： 不同溶剂对反应产率的影响 序号 催化剂溶剂产率 1硝酸甲醇50 2硝酸乙醇55 3硝酸N,N- 二甲基甲酰胺70 4硝酸N,N- 二甲基乙酰胺57 5硝酸二氧六环63 6硝酸甲苯67 7硝酸乙腈58 从上表中可以看出， 当硝酸为催化剂时， 在不同。
29、的溶剂中反应， 其中以 N,N- 二甲基甲 酰胺作为溶剂时， 最终反应所得的 3-(2- 吡啶氨基 ) 丙酸乙酯产率最高， 为 70%。 0028 综上所述， 本发明的一种 3-( 吡啶 -2- 基 - 氨基 ) 丙酸乙酯的制备方法， 由于反应 所用的原料 2- 氨基吡啶和丙烯酸乙酯价格低廉、 合成步骤短、 操作简单、 操作时间较短， 仅 为 12-24h， 且产率较高， 为 5076%， 因此最终生产成本较低， 适于规模化生产。 0029 上述内容仅为本发明构思下的基本说明， 而依据本发明的技术方案所作的任何等 效变换， 均应属于本发明的保护范围。 说 明 书 CN 103145610 A 7 1/1 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103145610 A 8 。