42-（二甲基亚膦酰） 雷帕霉素液体组合物 【技术领域】
本发明涉及一种药物组合物， 具体涉及一种 42-( 二甲基亚膦酰 ) 雷帕霉素液体组 合物。 【背景技术】
mTOR( 雷帕霉素靶蛋白 ) 抑制剂是最近扩展的治疗多种癌症和其他疾病的药物， 42-( 二甲基亚膦酰 ) 雷帕霉素即 AP23573 是雷帕霉素的一种衍生物。AP23573 为 mTOR 抑 制剂， 其结构式如下 ：
AP23573 与 FKBP12( 即 FK506 结合蛋白 12) 结合， 形成复合物后再与 mTOR 结合， 从 而抑制 mTOR 的活性， 使得 PI3K-Akt-TSC1/2-mTOR 信号传导途径受阻， 肿瘤细胞难以生长增 殖。AP23573 有效抑制多种肿瘤细胞系如前列腺癌、 子宫内膜癌、 软组织和骨肉瘤、 白血病、 淋巴瘤和成胶质细胞瘤等的增殖。
AP23573 也可用于开发 AP23573 涂层支架， 在该内容中 AP23573 的作用在于在支架 引入后防止血管再狭窄。AP23573 也可用于治疗和预防真菌感染、 多发性硬化， 类风湿关节 炎、 系统性红斑狼疮、 肺部炎症、 胰岛素依赖型糖尿病、 皮肤疾病 ( 如牛皮癣 )、 肠道疾病、 心 脏炎性疾病和贫血等。
AP23573 在水中的溶解性极低， 属于疏水性化合物， 存在难溶性、 稳定性差和吸收 不好等问题， 从而导致生物利用度低， 因而其药用价值可能因其生物利用度问题而受到限 制。
目前有关 AP23573 的药物有多种给药方式， 有口服和非胃肠道给药等剂型， 其中 口服给药多见以固体药物组合物形式， 未见公开 AP23573 药物以液体组合物形式的口服给 药方式。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题在于提供一种 42-( 二甲基亚膦酰 ) 雷帕霉素液体组 合物， 解决了现有的 AP23573 药物存在的难溶性、 稳定性差和吸收不好的问题。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的 ： 一种 42-( 二甲基亚膦酰 ) 雷帕 霉素液体组合物， 包括 0.01 ～ 20 重量份的 AP23573、 0.1 ～ 99.7 重量份的能与水互溶的溶剂、 0.1 ～ 99.7 重量份的表面活性剂、 0.01 ～ 2 重量份的抗氧剂 ；
所述溶剂为无水乙醇、 丙二醇中的一种或多种 ；
所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、 卵磷脂、 泊洛沙姆 188、 聚山梨酯 80、 聚 乙二醇 400、 维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种 ；
所述抗氧剂为 α- 维生素 E、 丁羟甲苯、 抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种。
进一步地， 所述溶剂还包括 30 ～ 70 重量份的油类溶剂， 该油类溶剂为大豆油、 氢 化玉米油、 橄榄油、 肉豆寇酸异丙酯中的一种或多种。
进一步地， 所述 AP23573 的含量优选为 0.1 ～ 5 重量份。
本发明的优点在于 ： 本发明是一种非水的溶液系统， 以非水溶液形式保存， 并选择 合适的抗氧剂， 提高了 AP23573 稳定性 ； 本发明采用与水互溶的有机溶剂溶解 AP23573、 选 择合适的表面活性剂， 制得的 42-( 二甲基亚膦酰 ) 雷帕霉素液体组合物可以与水互溶， 或 与水乳化或自乳化， 提高了 AP23573 的溶解性、 吸收性能和生物利用度。 【具体实施方式】
一种 42-( 二甲基亚膦酰 ) 雷帕霉素液体组合物， 在本专利中申请人为描述方便， 将该 42-( 二甲基亚膦酰 ) 雷帕霉素液体组合物简称 AP23573 液体组合物， 该 AP23573 液体 组合物包括 0.01 ～ 20 重量份的 AP23573、 0.1 ～ 99.7 重量份的能与水互溶的溶剂、 0.1 ～ 99.7 重量份的表面活性剂、 0.01 ～ 2.0 重量份的抗氧剂。 所述 AP23573 的含量优选为 0.1 ～ 5 重量份。所述溶剂为有机溶剂无水乙醇、 丙二醇、 异丙醇、 甘油中一种或多种， 上述几种有 机溶剂能与水互溶， 也能溶解 AP23573。 所述表面活性剂包含脂肪酸甘油酯、 多元醇型、 聚氧乙烯型、 聚氧乙烯 - 聚氧丙烯 共聚物等类表面活性剂， 具体为聚氧乙烯氢化蓖麻油、 卵磷脂、 泊洛沙姆 188、 聚山梨酯 80、 聚乙二醇 400、 维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种。 所述表面活性剂也可为三甘油 辛酸酯、 三甘油癸酸酯、 聚氧乙烯 (8) 硬脂酸酯、 聚氧乙烯 (25) 甘油三油酸酯、 聚氧乙烯化 油酸甘油酯、 聚氧乙烯化糖解甘油酯、 聚乙二醇 200、 聚乙二醇 -25- 甘油三酯、 聚乙二醇辛 酸甘油酯、 聚乙二醇癸酸甘油酯、 聚乙二醇硬脂酸甘油酯、 聚乙二醇月桂酸甘油酯、 椰子油 辛聚乙二醇甘油酯、 椰子油癸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种。
所述抗氧剂为 α- 维生素 E、 丁羟甲苯、 抗坏血酸棕榈酸酯中一种或多种， 所述抗 氧剂还可为没食子酸丙酯、 抗坏血酸、 硫代硫酸钠、 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠中一 种或多种。
本发明一种 42-( 二甲基亚膦酰 ) 雷帕霉素液体组合物中， 所述溶剂还可包括 30 ～ 70 重量份的油类溶剂。 所述油类溶剂为蓖麻油、 大豆油、 橄榄油、 花生油、 氢化玉米油、 月见草油、 肉豆寇酸异丙酯、 油酸、 油酸乙酯、 中链饱和脂肪酸、 中链甘油三酸酯中一种或多 种， 优选为大豆油、 氢化玉米油、 橄榄油、 肉豆寇酸异丙酯。
本发明通过 AP23573、 表面活性剂、 抗氧剂和有机溶剂的组合， 可制成一种能与水 互溶的非水液体组合物即 AP23573 液体组合物， 通过 AP23573、 表面活性剂、 抗氧剂、 有机溶 剂和油类溶剂的组合， 可制成一种与水乳化或自乳化的非水液体组合物即 AP23573 液体组 合物。
根据实际需要， 本发明还可包括 0 ～ 10 重量份的其他成分， 所述其他成分可包括
pH 调节剂、 芳香剂、 甜味剂等。所述 pH 调节剂可为稀盐酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 柠檬酸 钠、 氢氧化钠、 碳酸钠等其他酸碱中一种或多种。所述芳香剂可以是香橙香精、 薄荷香精中 一种或多种。所述甜味剂可以是葡萄糖、 果糖、 蔗糖、 麦芽糖、 山梨糖醇、 甘露糖醇、 麦芽糖 醇、 木糖醇一种或多种。
以下内容提供了本发明的代表性实施例， 这些实施例仅是示例性的， 且不用于限 制本文所述的本发明的范围， 这些实施例仅用于说明本发明的实施方法 ：
实施例 1
表1
组分 AP23573 无水乙醇 聚乙二醇 400 丁羟甲苯
重量份 0.01 0.1 99.7 0.01依据表 1 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入无水乙醇进行搅拌溶解， 再加入聚乙 二醇 400、 丁羟甲苯搅拌混合、 溶解， 即得 AP23573 液体组合物。
实施例 2
组分 AP23573 无水乙醇 维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯 丁羟甲苯 重量份 0.1 99.7 0.1 0.01表2
依据表 2 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入无水乙醇进行搅拌溶解， 再加入 维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯、 丁羟甲苯搅拌溶解， 即得 AP23573 液体组合物。
实施例 3
表3
组分 AP23573 无水乙醇 聚乙二醇 400 维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯 抗坏血酸棕榈酸酯
重量份 20 68 5 5 2依据表 3 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入聚乙二醇 400、 维生素 E 聚乙二醇琥 珀酸酯进行搅拌、 混合， 再加入无水乙醇、 抗坏血酸棕榈酸酯搅拌溶解， 即得 AP23573 液体 组合物。
实施例 4
表4
组分 AP23573 无水乙醇 5 重量份 15 35102319207 A CN 102319210说明书20 29.2 0.84/10 页聚乙二醇 400 聚山梨酯 80 α- 维生素 E
依据表 4 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入无水乙醇进行搅拌溶解， 再加入 聚乙二醇 400、 聚山梨酯 80、 α- 维生素 E 搅拌、 混匀， 即得 AP23573 液体组合物。
实施例 5
表5
组分 AP23573 无水乙醇 丙二醇 聚乙二醇 400 聚山梨酯 80 丁羟甲苯
重量份 1 1.5 1.5 48 47.9 0.1依据表 5 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入无水乙醇、 丙二醇进行搅拌溶解， 再 加入聚乙二醇 400、 聚山梨酯 80、 丁羟甲苯搅拌溶解， 即得 AP23573 液体组合物。
实施例 6
表6
组分 AP23573 无水乙醇 丙二醇 聚山梨酯 80 大豆油 α- 维生素 E 重量份 1 2 3 23.9 70 0.1
依据表 6 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入无水乙醇、 丙二醇进行搅拌溶解， 再加入聚山梨酯 80、 α- 维生素 E 搅拌溶解， 最后加入大豆油搅拌混匀， 即得 AP23573 液体 组合物。
实施例 7
表7
组分 AP23573 无水乙醇 丙二醇 聚氧乙烯氢化蓖麻油 肉豆寇酸异丙酯 α- 维生素 E
重量份 1.0 2.0 3.0 45.0 48.9 0.1依据表 7 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入无水乙醇、 丙二醇进行搅拌溶解， 再 加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、 α- 维生素 E 搅拌溶解， 最后加入肉豆寇酸异丙酯搅拌混匀， 即 得 AP23573 液体组合物。
实施例 8
表86102319207 A CN 102319210
说明书重量份 1.0 2.0 5.0 30.0 15.0 46.9 0.15/10 页组分 AP23573 无水乙醇 丙二醇 聚氧乙烯氢化蓖麻油 卵磷脂
氢化玉米油 α- 维生素 E
依据表 8 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入无水乙醇、 丙二醇进行搅拌溶解， 再 加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、 α- 维生素 E 搅拌溶解， 最后加入氢化玉米油搅拌、 混匀， 即得 AP23573 液体组合物。
实施例 9
表9
组分 AP23573 无水乙醇 丙二醇 聚氧乙烯氢化蓖麻油 泊洛沙姆 188 橄榄油 丁羟甲苯
重量份 1 2 5 30 20 41.9 0.1依据表 9 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入无水乙醇、 丙二醇进行搅拌溶解， 再 加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、 泊洛沙姆 188、 丁羟甲苯搅拌溶解， 最后加入橄榄油搅拌、 混匀， 即得 AP23573 液体组合物。
实施例 10
表 10
组分 AP23573 无水乙醇 丙二醇 重量份 1 2 8 20 25 43.9 0.1
卵磷脂 泊洛沙姆 188 大豆油 α- 维生素 E
依据表 10 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入无水乙醇、 丙二醇进行搅拌溶解， 再加入卵磷脂、 泊洛沙姆 188、 α- 维生素 E 搅拌溶解， 最后加入大豆油搅拌、 混匀， 即得 AP23573 液体组合物。
实施例 11
表 11
7102319207 A CN 102319210说明书重量份 10 5 8 26.5 20 30 0.56/10 页组分 AP23573 无水乙醇 丙二醇 聚山梨酯 80 维生素 E 聚乙二醇琥珀 橄榄油 α- 维生素 E
依据表 11 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入无水乙醇、 丙二醇进行搅拌溶解， 再 加入聚山梨酯 80、 维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯、 α- 维生素 E 搅拌溶解， 最后加入橄榄油搅 拌、 混匀， 即得 AP23573 液体组合物。
实施例 12
表 12
组分 AP23573 无水乙醇 重量份 1 2 3 30 20 43.9 0.1
丙二醇 聚山梨酯 80 聚乙二醇 400 橄榄油 抗坏血酸棕榈酸酯
依据表 12 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入无水乙醇、 丙二醇进行搅拌溶解， 再 加入聚山梨酯 80、 聚乙二醇 400、 抗坏血酸棕榈酸酯搅拌溶解， 最后加入橄榄油搅拌、 混匀， 即得 AP23573 液体组合物。
实施例 13
表 13
组分 AP23573 无水乙醇 丙二醇 聚乙二醇 400 维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯 氢化玉米油 α- 维生素 E
重量份 5 5 5 27.8 20 36.9 0.3依据表 13 准备各组分， 之后在 AP23573 中加入无水乙醇、 丙二醇搅拌溶解， 再加入 聚乙二醇 400、 维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯、 α- 维生素 E 搅拌溶解， 最后加入氢化玉米油搅 拌、 混匀， 即得 AP23573 液体组合物。
上述实施例制得的 AP23573 液体组合物可进一步加工制成能口服给药的口服液 或软胶囊。
上述实施例制得的 AP23573 液体组合物的外观、 乳粒平均粒径如表 14 所示 ：
表 14AP23573 液体组合物的的外观等性能
其中， 乳粒平均粒径是指将 AP23573 液体组合物加入水中， 与水乳化或自乳化形 成微乳， 对微乳粒径测定的数值。由表 14 可见， 按各实施例处方制得的 AP23573 液体组合 物均为淡黄色透明均一的液体， 实施例 1-5 是通过 AP23573、 表面活性剂、 抗氧剂、 有机溶剂 的组合制得 AP23573 液体组合物， 得到的 AP23573 液体组合物能与水互溶 ； 而实施例 6-13 是通过 AP23573、 表面活性剂、 抗氧剂、 有机溶剂和油类溶剂的组合制得 AP23573 液体组合 物， 得到的 AP23573 液体组合物为微乳组成体系， 将其加入水中， 可与水乳化或 自乳化， 形 成微乳， 微乳平均粒径均达纳米级， 因而有利于改善 AP23573 的吸收性能。
本发明选取实施例 1、 5、 6、 8、 9、 10、 11、 12、 13 制得的 AP23573 液体组合物进行稳定 性试验， 以考察本发明 AP23573 液体组合物的稳定性， 在温度 30℃ ±2℃的条件下放置 6 个
月， 定时取样， 进行外观、 含量等考察， 具体结果见表 15。
表 15AP23573 液体固体组合物制剂的稳定性试验结果
由表 15 可见， 本发明的 AP23573 液体组合物的外观、 含量等指标未发生明显变化， 结果表明 AP23573 液体组合物质量稳定， 具有良好的稳定性。此外， 为了考察 AP23573 液体组合物的吸收情况， 申请人将 AP23573 液体组合物进 行体外透过率试验， 具体试验内容如下 ：
试验制剂 ： 实施例 2、 5-13 所述的 AP23573 液体组合物和 AP23573 混悬液。
测定方法 ： 采用扩散池法进行体外透过试验。
建立扩散池模型， 以大鼠小肠为生物膜。将试验制剂稀释至 500ug/mL， 放入药池 中， 以 0.9％氯化钠溶液为接受液， 于一定时间在接受池中取样， 样品处理后， 按 HPLC 方法 测定， 计算其透过率， 试验结果见表 16。
表 16AP23573 液体组合物对大鼠小肠的体外透过率试验结果
AP23573 混悬液是将 AP23573 与水混合后获得的， 由表 16 可见， AP23573 液体组 合物对大鼠小肠的透过率优于 AP23573 混悬液， 说明本发明 AP23573 液体组合物提高了 AP23573 被大鼠小肠的吸收性能， 因此可推知， 本发明 AP23573 液体组合物也能被人体很好 地吸收。
综上所述， 本发明是一种非水的溶液系统， 以非水溶液形式保存， 并选择合适的 抗氧剂， 提高了 AP23573 稳定性 ； 本发明采用与水互溶的有机溶剂溶解 AP23573、 选择合适 的表面活性剂， 制得的 AP23573 液体组合物可以与水互溶， 或与水乳化或自乳化， 提高了 AP23573 的溶解性、 吸收性能和生物利用度， 解决了 AP23573 存在的溶解性、 稳定性和吸收 问题。本发明提供了一种新的具有合适的储存稳定性、 吸收良好的 AP23573 液体组合物， 本 发明经过进一步加工可制成能口服给药的口服液或软胶囊， 具有良好实施性和应用价值。
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